CN102327250A - 调节释放坦洛新片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及调节释放片剂，它包含一种片剂基质，该基质中分散有坦洛新或其药物上可接受的盐，并且任选在所述基质上具有肠溶包衣，有这样一种溶出分布：在介质SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一种介质中，在50-100rpm桨速下使用500ml所述介质的USP 2装置中经过2小时时间时所述片剂释放不多于60％的所述坦洛新。

Description

调节释放坦洛新片剂
按照35U.S.C.§119(e)，本申请要求享有2001年11月7日提交的在先美国临时申请60/331,055的优先权，所述在先申请的全部内容并入本文作参考。
发明背景
本发明涉及显示很小的食物效应或者不显示食物效应的调节释放坦洛新片剂，还涉及由它们制备的单位剂型。
坦洛新是下式(1)的5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺的通用名。
Figure BSA00000583778400011
它作为具有α-肾上腺素能阻滞活性的药物活性物质被公开在EP 34432和US 4731478中，用于治疗心功能不全和良性前列腺增生。
盐酸(R)-坦洛新以各种商品名上市，包括在美国的
Figure BSA00000583778400012
(Boehringer Ingelheim)，在日本的(Yamanouchi)和在欧洲的
Figure BSA00000583778400014
(Yamanouchi)，用于治疗良性前列腺增生(也称BPH)的症状，例如尿量和尿频繁问题。上述已批准的药品包括口服胶囊剂型，它包含0.4mg的盐酸坦洛新。该胶囊剂提供坦洛新的控释而且是一种每天一次的剂型，虽然如果需要的话可服用两粒胶囊，即最多每天一次服用0.8mg。
控释或调节释放的商品化胶囊剂型存在一个缺点，因为它显示食物效应。食物效应是指由于给空腹患者(空胃)和给进食患者(胃中有食物)服用而引起的药物生物吸收度或生物利用度的差异。对于商品胶囊剂来说，食品效应是相当显著的。例如，在关于
Figure BSA00000583778400015
的标签信息中报道了，在空腹条件下，Tmax是4-5小时，而在进食条件下，Tmax是6-7小时。与进食条件相比，在空腹条件下服用胶囊剂导致生物利用度(AUC)提高30％、峰浓度(Cmax)提高40％-70％。于是，当餐后服用时，坦洛新达到较低的最大血浆浓度；而且达到该峰值的时间较迟。因此，与空腹条件下服用相比，餐后服用提供更加平滑和更为受控制释放的血浆分布，虽然具有生物利用度的损失。
商品胶囊剂的标签说明服用要在进食状态下进行：餐后(日本)、早餐后(欧洲)和每天在同样餐后的30分钟(美国)。据信，这种给药是推荐的，因为它提供更加一致的结果和更少的副作用。实际上，即使坦洛新的吸收度在空腹条件下(90+％)优于进食条件下，被批准的应用还是指示，坦洛新胶囊剂要在进食条件下服用。
据信，商品坦洛新胶囊剂型对应于U.S.4,772,475(EP 194838，EP533297)。U.S.4,772,475公开了包括多颗粒单位的控释药物剂型，所述颗粒单位包含坦洛新、微晶纤维素和释放控制剂。所述颗粒从颗粒基质中逐渐释放坦洛新。没有围绕食物效应问题的讨论。
由于商品胶囊坦洛新产品中的食物效应，空腹时(没有进餐的情况下)服用胶囊的患者更加可能感受不希望有的副作用，例如头晕、鼻炎和/或异常射精。有益的是，制造一种坦洛新药物剂型，它显示降低的食物效应、很小的食物效应、或者甚至不显示食物效应。这样，剂型就会更加安全；即，即使在空腹条件下服用，副作用的危险也减小了。虽然商品坦洛新胶囊的食物效应有很多资料证明，但是迄今还没有提出解决所述食物效应的方案。
发明概述
现已发现，可以形成一种具有降低的食物效应的调节释放坦洛新片剂。因此，本发明的一个方面涉及一种药物片剂，它包含一种片剂基质，该基质中分散有0.1至10mg坦洛新或其药物上可接受的盐，并且任选在所述基质上具有肠溶包衣。所述片剂是一种调节释放片剂而且显示这样一种溶出分布：在介质SIF、FaSSIF和FeSSIF(每一种介质在下文有定义)中的每一种介质中，在50-100rpm桨速下使用500ml所述介质的USP 2装置中经过2小时时间时所述片剂释放不多于60％的坦洛新。优选地，又是在三种介质中的每一种介质中，所述片剂在2小时标记以前释放至少20％的坦洛新。所述介质的作用是在体外模拟在体内遇到的肠条件，其中FaSSIF对应于空腹状态而FeSSIF对应于进食状态。通过在每一模拟条件下在2小时时释放少于60％的坦洛新，所述片剂证实，进食状态和空腹状态都不可能降低所述药品的调节释放性质。
本发明的另一方面涉及一种整体式药物片剂，它包含0.1至10mg坦洛新或其药物上可接受的盐，10wt％-90wt％羟丙基甲基纤维素，以及10-300mg的总片剂重量。所述片剂优选显示降低的食物效应，更优选满足上述的溶出分布要求。
在这些方面的每一方面中，片剂自身可以服用，任选具有肠溶包衣，但是优选没有肠溶包衣，或者可以将一个或多个片剂包封并且作为一颗或多颗胶囊服用。本发明的又一方面涉及一种治疗良性前列腺增生症状的方法，它包括对有需要的患者施用上述片剂中的一种或多种。
附图简述
图1是Yamanouchi Europe制造的坦洛新胶囊在所述四种介质中的释放曲线。
图2是坦洛新片剂(G批)在所述四种介质中的释放曲线。
图3是坦洛新片剂(H批)在所述四种介质中的释放曲线。
图4是坦洛新肠衣片剂(G批)在所述四种介质中的释放曲线。
图5是坦洛新肠衣片剂(H批)在所述四种介质中的释放曲线。
图6是坦洛新未包衣片剂和包衣片剂(N批)在选定介质中的释放曲线。
发明详述
本发明涉及调节释放坦洛新片剂并且涉及含有它们的胶囊剂。在本文中，“调节释放”在广义上使用并且表示不是立即释放剂型的任何剂型；即，不是在标准溶出试验中(即，USP装置2，50rpm桨速下，使用500mlSGF，37℃)前30分钟内在溶出试验中释放至少75％的坦洛新的那种剂型。与可商购的坦洛新胶囊相比，本发明的片剂显示降低的食物效应。不同于这些胶囊，本发明基于这一发现，即，坦洛新或其药物上可接受的盐可以被配制成具有可控食物效应特性的片剂。
所述坦洛新片剂优选地显示这样一种溶出分布：在SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一种介质中，在2小时时释放不多于60％、优选20％-60％的坦洛新。所述溶出试验是这样进行的：采用50-100rpm、优选100rpm下的桨，在USP装置2中，使用500ml在其中进行试验的介质。在某些实施方式中，特别是那些涉及未包衣片剂的实施方式中，所述溶出分布进一步包括，在50-100rpm、优选100rpm下的桨，USP装置2中2小时时在500ml的SGF中释放不多于60％、优选20％-60％的所述坦洛新。在为了本发明测定溶出分布的所有溶出试验中，所述介质都在37℃温度下。使用500ml的介质，假定将一个片剂置于所述装置中，因为据信能够提供体内结果的更精确的模拟/预测。
对本发明来说，溶出介质的定义如下：
SGF(USP模拟胃液，不含胃蛋白酶)组合物：
HCl      适量pH 1.2
NaCl     0.2％
水       适量1000ml
SIF(USP模拟肠液，不含胰酶)组合物：
KH2PO4    6.8g
NaOH      适量pH 6.8
水        适量1000ml
FeSSIF(模拟肠液，进食状态)组合物：
Figure BSA00000583778400041
Figure BSA00000583778400051
pH＝5
渗透性(osmolarity)＝485-535mOsm
缓冲容量＝75±2mEQ/L/pH
FaSSIF(模拟肠液，空腹状态)组合物：
Figure BSA00000583778400052
pH＝6.8
渗透性＝280-310mO sm
缓冲容量＝10±2mEQ/L/pH
SGF代表标准的胃条件。SIF代表标准的肠条件。设计了FeSSIF以更好地代表进食状态而设计了FaSSIF以更好地代表空腹状态。应注意，不仅pH是不同的，而且同样重要的是，渗透性也不同。FaSSIF和FeSSIF介质已经被普遍用于描述立即释放亲脂的、水溶性差的药物(即，酮康唑、达那唑、阿托喹酮、曲格列唑、甲芬那酸)的体外-体内关联，但是前述研究没有一项启示了应用于调节释放低剂量组合物，和可溶性药物如坦洛新HCl(溶解到10mg为止所需要的任何水性介质的体积不多于500ml)，也没有启示过用于调节释放配方(包括受控的、延长的或延迟的释放)。
如后续的参考例中所示，由Yamanouchi Europe制造的商品胶囊经过2小时时间时显示如下的坦洛新释放：在SIF中多于60％释放，在FaSSIF中多于75％释放，而少于40％在FeSSIF中释放，少于20％在SGF中释放(见图1)。在四种介质中结果的发散[在pH 6.8下太快而在pH1.2下太慢(延迟释放)]指出了前文所示坦洛新血浆浓度变化性的一个可能的原因；例如，由于不同的胃排空和/或胃肠pH的变化。当然，这种在FaSSIF中的更加迅速的释放与体内观察结果(与进食状态相比，空腹状态更快的Tmax和更高的Cmax)很好地吻合。因此，本发明的优选片剂[它显示在SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一种介质中不多于60％坦洛新释放，优选在SGF中也是如此]具有更好的食物效应，即，与商品胶囊剂相比，在进食和空腹条件之间的差异更小。
优选地，所述坦洛新片剂在所述溶出试验的前2个小时期间在SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一种介质中释放20％-60％的坦洛新。更优选地，2小时时在FeSSIF中的坦洛新释放量是在相同桨速条件、优选100rpm下2小时时在FaSSIF中的坦洛新释放量的至少40％、优选至少50％、更优选至少60％。所述片剂优选是一种每天一次给药的片剂，它显示如下范围内的SIF中溶出分布：
在30分钟内＜40％
在2小时内20-60％
在6小时内＞75％
使用USP装置2，100rpm下的桨。更优选地，所述片剂在至少FaSSIF和FeSSIF之一、最优选在FaSSIF和FeSSIF两者中也显示上述范围内的分布。在一些实施方式中，所述片剂在SGF中也显示上述范围内的分布。应理解的是，在符合上述范围的条件下，在每种介质中的溶出分布不必彼此相同，尽管这种情形被考虑为本发明的一个实施方式。
为了清楚起见，在一定时刻释放的坦洛新的数量或百分数是指从溶出试验开始一直到所述一定时刻从片剂中释放的坦洛新的累计总量。释放量被定义为六个试验结果的平均值；例如，对于每种介质或条件使用六个片剂。虽然规定了装置2和各种条件，但是这并不旨在暗示：采用不同的装置，例如USP装置1(篮)，或不同的条件，例如或多或少的介质等，就不能获得相同或相似的释放分布。相反，上述定义的装置和条件充当一种表征本发明片剂固有特性的便利方式。
在已知商品胶囊产品的性能的条件下，可以获得改善的食物效应这一发现就令人意外。总的来说，食物效应的程度取决于活性物质的类型和溶解度、活性物质的量/浓度、聚合物的类型和浓度以及组合物的总量。出乎意料的是，能够配制具有聚合物基质的调节释放低剂量坦洛新片剂，它具有降低的食物效应，特别是没有包衣。
所述片剂中存在的坦洛新一般是坦洛新的(R)-对映体，但是(S)-对映体以及包括等摩尔的各种比例的上述两种对映体的混合物或外消旋混合物也包括在坦洛新或其药物上可接受的盐的含义中。有用的坦洛新药物上可接受的盐的实例包括盐酸坦洛新、坦洛新氢溴化物、坦洛新甲磺酸盐、坦洛新甲苯磺酸盐、坦洛新苯磺酸盐、坦洛新乙酸盐、坦洛新马来酸盐、坦洛新酒石酸盐和坦洛新柠檬酸盐。通常使用所述盐酸盐。
所述片剂中存在的坦洛新活性物质的量较低，一般低于5％，通常为0.1至1.5％。如本文使用的所有百分比是指基于所述片剂全部重量的重量百分数，没有考虑其上面的任何包衣，除非另有说明。坦洛新活性物质的量一般是在0.1至1.2％的范围内，更典型地是在0.2至1.0％的范围内，优选地是在0.2至0.8％的范围内，以及在许多实施方式中是在0.3至0.6％的范围内。以绝对量来说，坦洛新活性物质的量在0.1至10mg的范围内，通常是在0.1至1.2mg的范围内，典型地是在0.3至1.2mg的范围内，以及优选地在0.3至0.8mg的范围内，用游离碱的量表示。例如，0.4mg坦洛新HCl是坦洛新的优选量，它相当于0.367mg坦洛新游离碱。本发明的一个优选实施方式含有0.4mg+/-0.04坦洛新HCl或其倍数；即0.2或0.8mg坦洛新HCl。
本发明的片剂进一步含有聚合基质。适合的聚合物质的例子包括水可溶胀性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素；藻酸钠；丙烯酸酯类、甲基丙烯酸酯类及其具有不同共聚单体的共聚物；以及聚乙烯吡咯烷酮类。
特别是，已经出乎意料地发现，尽管丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类例如
Figure BSA00000583778400071
(Rohm)以及纤维素类可以提供不依赖于pH的释放，纤维素类则一般保证更好的食物效应特性。羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、醋酸纤维素、藻酸钠、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)是优选的，其中HPMC是最优选的。HPMC的量一般在10-90％范围内、典型的是20-60％、优选25-40％、更优选30-40％、进一步更优选30-35％，基于片剂的总重量。
所述片剂一般含有其它的药物上可接受的赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、滑移剂、着色剂、防腐剂、pH调节剂等。基于最终形式的所需要的物理方面、活性物质摄取后其从组合物中释放所需要的速率以及生产的容易程度/成本，选择所述赋形剂。通常，本发明的片剂除了所述聚合基质外还含有至少一种碳水化合物和/或可压缩稀释剂。碳水化合物包括乳糖、甘露糖醇、麦芽糖糊精、环糊精、葡萄糖结合剂和糊精。可压缩稀释剂包括适合直接压片的任何药物上可接受的稀释剂，特别是磷酸钙类如磷酸氢钙二水合物和无水物形式。
在本发明的一个优选实施方式中，所述片剂包含HPMC和一种磷酸钙如无水磷酸二钙。该实施方式优选地另外含有碳水化合物例如乳糖无水物。润滑剂如硬脂酸镁也优选包含在内。相对的量不受特别限制，但优选的是，这两种或三种赋形剂(纤维素聚合物、稀释剂和润滑剂)占所述赋形剂的大部分，如95％或更多。例如，片剂可以包含25-45％HPMC、0-50％磷酸钙(或其它不溶性稀释剂)以及0-50％乳糖(或其它可溶性稀释剂)。下述量是优选的：25-40％HPMC，25-40％磷酸钙以及25-40％乳糖。更优选地，所述片剂含有约30至40％HPMC。基本上等量的HPMC、磷酸钙和乳糖，即对总的90-99.9％来说各约30至35％，是一种特别优选的实施方式。也可以存在包括润滑剂等的其它赋形剂。该优选的片剂通常显示上述优选的溶出分布。
本发明的片剂优选是一种整体式片剂，即该片剂摄取后不是崩解形成许多更小的粒子，活性成分最终从这些粒子中释放出来。而是，所述产品在体内受侵蚀和/或药物通过聚合物凝胶扩散，释放出活性物质。因此，在一个整体式片剂实施方式中，在本发明生产方法中使用的赋形剂中没有一种应当起崩解剂的作用。
任何片剂都可以被包衣，例如用肠溶包衣包衣，或者只是出于颜色或稳定性的原因而包衣。为治疗目的，坦洛新在体液中的生物吸收应优选在小肠中进行。因此，还可以用适合的抗胃包衣保护本发明的片剂，在所述片剂在胃中的通过期间该包衣延迟活性成分从片剂基质中释放的开始，但是对于获得所需分布来说这是不必要的。用于抗胃包衣的这类适合的物质的实例是醋酞纤维素(CAP)(Aquacoat CPDTM)、共加工的聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)(SureteticTM)、乙酸1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、Eudragit类聚合物(丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物)、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)。
还可以通过未包衣片剂的同一溶出试验测试所述包衣的释放性质。包衣片剂的优选性质是，例如：
-所述剂型在SGF中的溶出，在2小时内最多释放20％的坦洛新。
-在其它介质中，所述包衣片剂应遵循与上面规定相同的溶出分布。
本发明的片剂能直接被作为有或无包衣的单位剂型使用，或能够将两片或更多片组合例如在胶囊中以形成单位剂量。所述单位剂型含有对于治疗或改善与BPH、高血压或充血性心力衰竭有关的疾病、症状和/或状况而言有效量的坦洛新，有效量通常从0.01至10.0mg，优选0.1至1mg，按所述游离碱计。优选的是包含0.2、0.4或0.8mg盐酸坦洛新本身的单位剂量。通常，每天1至3次服用单位剂量，优选如上文所提到的每天一次。在胶囊的情况下，基于其中坦洛新活性物质的浓度提供足够数量的片，以便提供有效的量。
考虑到坦洛新的惯用治疗剂量，优选总质量不高于400mg、通常在10和300mg之间的片剂。因为坦洛新的治疗剂量较低，有利地保持所述片剂的总重量尽可能地低。总重量低的片剂增加了片剂中坦洛新的相对含量，因此改进了含量均一性。而且，小片将具有与颗粒化产品相似的胃肠转运速率；因此，从体外溶出试验中得到的结果可更好地预测与上市的多颗粒产品的实际生物等效性。从这方面来说，本发明内的优选片重是25-250mg，更优选是40-200mg，尽管它不限于该范围。最优选的片重在80-100mg范围内，特别是大约100mg。
因此，本发明的片剂可以是小片，借以-不管何时呈圆形生产-片的平均直径是从约1.5至约2.5mm，或者也可以作为普通的片生产它们，片的平均直径在2.5至15mm之间、更通常为2.5-10mm。除了圆形以外，可将坦洛新组合物压缩成椭圆、圆双凸面、五边形外接圆或其它适合的片形。
包含单位剂量量的坦洛新的本发明片剂可在适合的包装单位内送递用于即时应用，所述包装单位有利地包含5至100片。这种包装可包括有利地包含10、14、20、28或30片的泡罩，或含有相同数量(5至100)片的塑料或玻璃容器/瓶。在生产上述包装单位中可使用任何适合的药物上可接受的包装材料。
本发明的片剂可以通过任何适合的制片方法制造。例如，所述片剂可以通过湿法制粒制造，在所述方法中，首先形成颗粒，然后，任选在添加其它赋形剂的情况下，将颗粒压制成片剂。所述片剂也可以通过干法制造，例如直接压片或干法制粒，后者有时被称为干压紧法。鉴于生产的简便和经济性，优选通过干法制造所述片剂。由于片剂中存在的坦洛新的量小，优选的是，在任何干法中进行多个掺和和/或研磨步骤。
本发明的坦洛新口服片剂可用于症状良性前列腺肥大或增生(BPH)或坦洛新可治疗的其它障碍(下文简称所述障碍)的功能治疗的处理。因此，本发明进一步提供了一种治疗良性前列腺肥大的症状的方法，它包括给予需要它的患者上述任何片剂中的一种或多种。可以施用在单一胶囊内的所述片剂。
本发明的片剂组合物还可以与其它的物质组合应用于医疗应用中。可以单一组合制剂的形式或通过分开给予含有上述物质的药物来实现所述组合。
通过下面的非限制性实施例进一步阐述本发明。
参考例
在欧洲获得了可商购的盐酸坦洛新胶囊，在37℃下、USP装置2中、在SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一种介质中对其进行溶出试验，每种介质体积为500ml、桨速为100rpm，取六个试验的平均值。使用HPLCAgilent 1100系统，通过HPLC方法测定药物释放量。在230nm下用UV进行检测。图1中所示结果表明，经过2小时时间：在SGF中释放少于20％坦洛新，在SIF中释放多于60％坦洛新，在FaSSIF中释放多于75％坦洛新，而在FeSSIF中释放少于40％坦洛新。
实施例1
用逐步混合和直接压片法制备了三批整体式片剂，具有如下特性：
a)片剂组成
  (％)
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.5
  无水乳糖   26.4mg   33.0
  无水磷酸二钙   26.4mg   33.0
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   26.4mg   33.0
  硬脂酸镁   0.4mg   0.5
  总计   80mg   100
批与批之间的区别仅在于所选羟丙基甲基纤维素的粘度值：
A批含有METHOCEL K4M CR PREMIUM
B批含有METHOCEL K15M CR PREMIUM
C批含有METHOCEL K100M CR PREMIUM
b)操作方法
将盐酸坦洛新与无水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物质)掺合(15分钟)，研磨(15秒)然后再次掺合(5分钟)。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分、磷酸二钙和羟丙基甲基纤维素混合(10分钟)，最后加入硬脂酸镁并且混合(5分钟)，形成预压缩掺合物。这种逐步混合系统提供了坦洛新的均一性在预掺合物中为97.2-100.4％，在预压缩掺合物中为88.1-98.6％)。在Korsch EK0压片机上以标准速度和压力进行压片。
c)生产的片剂的特征
d)溶出度研究
使用标准的USP装置2、50rpm的桨，在500ml的SIF中进行了溶出试验。使用HPLC Agilent 1100系统，通过HPLC方法测定释放的药物。使用保护柱和C18分析柱进行分析，采用等度洗脱方式，以磷酸盐缓冲剂pH 6.5和乙腈(65∶35)为洗脱剂。在230nm下用UV进行检测。结果符合如下特性：
在30分钟内＜40％
在2小时内20-60％
在6小时内＞75％
实施例2
用逐步混合和直接压片法制备了三批整体式片剂，具有如下特性：
a)片剂组成
  D   E   F
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.4mg   0.4mg
  无水乳糖   35.2mg   30.8mg   22.0mg
  无水磷酸二钙   35.2mg   30.8mg   22.0mg
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   8.8mg   17.6mg   35.2mg
  硬脂酸镁   0.4mg   0.4mg   0.4mg
  总计   80mg   80mg   80mg
批与批之间的区别仅在于所用羟丙基甲基纤维素的浓度：
D批含有11％METHOCEL K100M CR PREMI UM
E批含有22％METHOCEL K100M CR PREMIUM
F批含有44％METHOCEL K100M CR PREMIUM
b)操作方法
将盐酸坦洛新与无水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物质)掺合(15分钟)，研磨(15秒)然后再次掺合(5分钟)。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分、磷酸二钙和羟丙基甲基纤维素混合(10分钟)，最后加入硬脂酸镁并且混合(5分钟)。在Korsch EK0压片机上进行压片。
c)生产的片剂的特征
Figure BSA00000583778400131
d)溶出度研究
使用USP装置1、以100rpm的篮以及USP装置2、以50rpm的桨，都在500ml的SIF中进行了溶出试验。使用HPLC Agilent 1100系统，通过HPLC方法测定释放的药物。使用保护柱和C18分析柱进行分析，采用等度洗脱方式，以磷酸盐缓冲剂pH6.5和乙腈(65∶35)为洗脱剂。在230nm下用UV进行检测。
结果根据HPMC浓度而变化，而且在每种情况下都有大量的符合预期特性的曲线。这些结果可以外推到其它生物相关的溶出条件。
实施例3
用逐步混合和直接压片法制备了两批整体式片剂，具有如下特性：
a)片剂组成
  (％)
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.5
  无水乳糖   25.6mg   32.0
  无水磷酸二钙   25.6mg   32.0
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   28.0mg   35.0
  硬脂酸镁   0.4mg   0.5
  总计   80mg   100
两批之间的区别主要在于放大、混合时间和物理参数。
G批放大到20000单位
H批放大到40000单位
b)操作方法
将盐酸坦洛新与无水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物质)掺合(Turbula；15分钟)，研磨(IKA；30秒)然后再次掺合(Turbula；5分钟)。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分、磷酸二钙和羟丙基甲基纤维素混合(Bohle LM40)。对D批评价三个逐步混合时间(15、30和45分钟)，在所有情况下的均一性都是优异的(坦洛新测定为101.2％、101.7％和102.1％)。将E批仅混合10分钟，也达到了可接受的均一性。按要求将干掺合物和赋形剂过筛，以获得均一性。最后，将硬脂酸镁过筛、加入并且混合(Bohle LM40；5分钟)。在偏心压片机Korsch EK0中或在旋转式压片机Korsch XL100中将上述预压缩掺合物压片(约15000-30000片)。在标准的预压缩和压力下在高速下在Korsch XL100装有测量仪表的旋转式压片机中进行压片。改变两批中的片剂硬度以研究溶出性能。
c)生产的片剂的特征
d)溶出度研究
使用标准的USP装置2、100rpm的桨，在500ml的SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中进行了溶出试验。使用HPLC Agilent 1100系统，通过HPLC方法测定释放的药物。使用保护柱和C18分析柱进行分析，采用等度洗脱方式，以磷酸盐缓冲剂pH6.5和乙腈(65∶35)为洗脱剂。在230nm下用UV进行检测。图2(G)和3(H)中给出了相应的曲线。SGF和SIF中的结果符合如下特性：
在30分钟内＜40％
在2小时内20-60％
在6小时内＞75％
e)包衣
然后用基于Eudragit L30D55的肠溶聚合物(C型聚甲基丙烯酸酯)、用包括柠檬酸三乙酯和滑石粉在内的添加剂、或者用Acryl-
Figure BSA00000583778400151
(可以得自Colorcon)将这些片剂包衣。
f)溶出度研究
使用标准的USP装置2、100rpm的桨，在500ml的SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中进行了包衣批次的溶出试验。使用HPLC Agilent 1100系统，通过HPLC方法测定释放的药物。使用保护柱和C18分析柱进行分析，采用等度洗脱方式，以磷酸盐缓冲剂pH6.5和乙腈(65∶35)为洗脱剂。在230nm下用UV进行检测。图4(包衣的G)和5(包衣的H)中给出了相应的曲线。SIF中的结果符合如下特性：
在30分钟内＜40％
在2小时内20-60％
在6小时内＞75％
实施例4
用包括干压紧、研磨、混合和压片的方法生产了两批片剂。
a)片剂组成
  I   J
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.4mg
  乳糖   65.6mg   215.6mg
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   33.0mg   33.0mg
  硬脂酸镁   1.0mg   1.0mg
  总计   100mg   250mg
I批：整体式片，6mm直径。含有33.0％HPMC K15M P
J批：整体式片，9mm直径。含有13.2％HPMC K15M P
b)操作方法
将坦洛新与无水乳糖以1∶9的比例(10％的活性物质)掺合(15分钟)，研磨(15秒)然后再次掺合(5分钟)。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分、羟丙基甲基纤维素和25％的硬脂酸镁混合(10分钟)，在Chilsonator(Fitz-Patrick)中压紧并且在Fitz-Mill(Fitz-Patrick)中研磨，最后加入硬脂酸镁的余下部分(75％)，然后混合(15分钟)。在Korsch EK0压片机中以标准速度和压力进行压片。
c)生产的片剂的特征
实施例5
制造了具有不同的活性物质浓度、片剂外形尺寸和总质量的两批片剂。
a)片剂组成
  K   L   M
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.2mg   0.2mg
  无水乳糖   25.6mg   12.9mg   129.0mg
  无水磷酸二钙   25.6mg   12.7mg   128.8mg
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   28.0mg   14.0mg   140.0mg
  硬脂酸镁   0.4mg   0.2mg   2.0mg
  总计   80mg   40mg   400mg
b)操作方法
将微粉化坦洛新与无水乳糖逐渐掺合。然后将该预掺合物与乳糖的余下部分和羟丙基甲基纤维素混合，之后与硬脂酸镁混合，在所有情况下提供足够的均一性。在Korsch EK0压片机上以标准速度和压力进行压片。
c)生产的片剂的特征
Figure BSA00000583778400171
实施例6
制造了一批整体式片剂以检验溶出特性。
a)片剂组成
  (％)
  盐酸坦洛新   0.4mg   0.5
  无水乳糖   31.6mg   39.5
  无水磷酸二钙   31.6mg   39.5
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   16.0mg   20.0
  硬脂酸镁   0.4mg   0.5
  总计   80mg   100
使用微粉化药物物质和较少的混合步骤进行了N批放大。生产了40000单位。
b)操作方法
将微粉化盐酸坦洛新与羟丙基甲基纤维素混合(Bohle LM40；15分钟)。然后将该预掺合物与乳糖和磷酸二钙混合(Bohle LM40；15分钟)。按要求将干掺合物和赋形剂过筛，以获得均一性。最后，将硬脂酸镁过筛、加入并且混合两次(Bohle LM40；5分钟和15分钟)。
然后将上述预压缩掺合物压片。在标准的预压缩和压力下在高速下在Korsch XL100装有测量仪表的旋转式压片机中进行压片。
片剂的特征如下：
c)生产的片剂的特征
Figure BSA00000583778400181
d)包衣
然后用肠溶聚合物(Acryl-
Figure BSA00000583778400182
可得自Colorcon)将该片剂包衣。
e)溶出度研究
使用标准的USP装置2、100rpm的桨，在500ml的SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中进行了包衣批次的溶出试验。使用HPLC Agilent 1100系统，通过HPLC方法测定释放的药物。使用保护柱和C18分析柱进行分析，采用等度洗脱方式，以磷酸盐缓冲剂pH6.5和乙腈(65∶35)为洗脱剂。在230nm下用UV进行检测。
图6中给出了相应的曲线。
所有介质中的结果都符合如下特性：
在30分钟内＜40％
在2小时内20-60％
在6小时内＞75％
现已描述了本发明，对本领域的技术人员来说显而易见的是，能够轻易地进行或者通过实施本发明获悉在实际实施本文描述的构思和方案中的进一步改变和修饰，而不背离如下面权利要求书所限定的发明实质和范围。

Claims (36)

1.一种药物片剂，它包含一种片剂基质，该基质中分散有0.1至10mg坦洛新或其药物上可接受的盐，并且任选在所述基质上具有肠溶包衣，其中所述片剂是一种调节释放片剂而且具有这样一种溶出分布：在介质SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一种介质中，在50-100rpm桨速下使用500ml所述介质的USP 2装置中经过2小时时间时所述片剂释放不多于60％的所述坦洛新。
2.根据权利要求1的药物片剂，其中所述溶出分布是使用100rpm桨速测定的。
3.根据权利要求1或2的药物片剂，其中所述溶出分布显示出在经过2小时时间时在所述每一种介质中至少20％的释放。
4.根据权利要求1-3的药物片剂，其中所述片剂具有一种溶出分布，其中在FeSSIF介质中在2小时时释放的坦洛新量至少是在FaSSIF介质中在2小时时释放的量的50％。
5.根据权利要求1-4的药物片剂，其中所述片剂具有一种溶出分布，其中在100r pm桨速下使用500ml的SGF介质的USP 2装置中经过2小时时间时所述片剂释放不多于60％的所述坦洛新。
6.根据权利要求1-5的药物片剂，其中所述溶出分布包括，在100rpm桨速下使用500ml的SIF介质的USP 2装置中，在30分钟内释放低于40％的坦洛新，在2小时内释放20-60％的坦洛新，在6小时内释放多于75％的坦洛新。
7.根据权利要求1-6的药物片剂，其中所述溶出分布包括，在100rpm桨速下使用500ml的SGF介质的USP 2装置中，在30分钟内释放低于40％的坦洛新，在2小时内释放20-60％的坦洛新，在6小时内释放多于75％的坦洛新。
8.根据权利要求1-7的药物片剂，其中所述片剂具有肠溶包衣。
9.根据权利要求1-7的药物片剂，其中所述片剂没有肠溶包衣。
10.根据权利要求9的药物片剂，其中所述片剂是未包衣的。
11.根据权利要求1-10的药物片剂，其中所述片剂基质包含水可溶胀性纤维素衍生物。
12.根据权利要求11的药物片剂，其中所述片剂基质包含羟丙基甲基纤维素。
13.根据权利要求11或12的药物片剂，其中所述片剂以10wt％-90wt％范围内的量包含所述羟丙基甲基纤维素。
14.根据权利要求13的药物片剂，其中所述片剂以25wt％-40wt％范围内的量包含所述羟丙基甲基纤维素。
15.根据权利要求14的药物片剂，其中所述片剂以30wt％-35wt％范围内的量包含所述羟丙基甲基纤维素。
16.根据权利要求1-15的药物片剂，其中所述坦洛新或其药物上可接受的盐的含量为0.2-1.0％。
17.根据权利要求16的药物片剂，其中所述坦洛新或其药物上可接受的盐的含量为0.2-0.8％。
18.根据权利要求1-17的药物片剂，其中所述坦洛或其药物上可接受的盐是盐酸坦洛新并且所述盐酸坦洛新的含量为0.4mg+/-0.04。
19.根据权利要求1-18的药物片剂，它还包含至少一种药物上可接受的赋形剂，该赋形剂选自由碳水化合物和可压缩稀释剂组成的组。
20.根据权利要求19的药物片剂，它还包含乳糖。
21.根据权利要求19或20的药物片剂，它包含磷酸钙。
22.根据权利要求1-21的药物片剂，它包含乳糖、HPMC、磷酸钙和硬脂酸镁。
23.根据权利要求1-22的药物片剂，其中所述片剂是每天一次给药的片剂。
24.一种整体式药物片剂，它包含0.1-10mg的坦洛新或其药物上可接受的盐，10wt％-90wt％羟丙基甲基纤维素，以及10-300mg的总片剂重量。
25.根据权利要求24的整体式片剂，其中所述总片剂重量在25-250mg范围内。
26.根据权利要求25的整体式片剂，其中所述总片剂重量在80-100mg范围内。
27.根据权利要求24-26的整体式片剂，以25wt％-40wt％范围内的量包含所述羟丙基甲基纤维素。
28.根据权利要求27的整体式片剂，以30wt％-40wt％范围内的量包含所述羟丙基甲基纤维素。
29.根据权利要求24-28的整体式片剂，其中所述片剂以30wt％-35wt％范围内的量包含所述羟丙基甲基纤维素。
30.根据权利要求24-29的整体式片剂，其中所述片剂还包含磷酸钙、乳糖、甘露糖醇或其组合。
31.根据权利要求30的整体式片剂，其中所述片剂包含无水磷酸氢钙。
32.根据权利要求24-31的整体式片剂，它不含肠溶包衣。
33.一种用于治疗或改善良性前列腺增生状况的单位剂型，它包含有效量的一片或多片按照权利要求1-32的片剂。
34.根据权利要求33的单位剂型，它包含两片或更多片置于胶囊中的所述片剂。
35.一种治疗良性前列腺增生症状的方法，它包括对需要它的患者施用一片或多片按照权利要求1-32的片剂或者按照权利要求33或34
Figure FSA00000583778300031
位剂量。
36.根据权利要求35的方法，其中所述一片或多片片剂含于施用给所述患者的单一胶囊内。
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