PL204079B1

PL204079B1 - Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania

Info

Publication number: PL204079B1
Application number: PL369566A
Authority: PL
Inventors: Lech Wiąckowki; Wiesław Szelejewski; Andrzej Zaremba; Edyta Pesta-Dynda; Zofia Marchlewska-Cela
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 2004-08-12
Filing date: 2004-08-12
Publication date: 2009-12-31
Also published as: PL1784161T3; US20070298101A1; DE602005004164D1; WO2006016829A1; ATE382332T1; EP1784161B1; DE602005004164T2; EP1784161A1; SI1784161T1; PL369566A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu i sposób jego wytwarzania.

Tamsulozyna, (-)-(R)-5-{2-[2-(o-etoksyfenoksy)etyloamino]propylo}-2-metoksybenzenosulfonamid, jest wybiórczym kompetycyjnym antagonistą postsynaptycznych receptorów adrenergicznych typu α1, a zwłaszcza podtypu a1A, stosowanym w objawowym leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

W badaniach klinicznych, przy podaniu zdrowym ochotnikom (n=14) pojedynczej dawki chlorowodorku tamsulozyny w postaci preparatu o konwencjonalnym uwalnianiu (0,05, 0,1 i 0,2 mg) maksymalne stężenie leku w osoczu pojawiało się po 0,96 do 1,25 godziny, a okres półtrwania t1/2 wynosił 3,8 do 5,5 godzin, podczas gdy po podaniu pojedynczej (0,1, 0,2, 0,4 i 0,8 mg) lub wielokrotnej (0,4 mg) dawki w postaci preparatu o kontrolowanym uwalnianiu zdrowym ochotnikom (n=56), obserwowano t1/2 od 8 do 11,6 godzin, a Cmax uzyskiwano po 4 do 8 godzin (Drugs, 1996, 52(6), 883-898).

Chlorowodorek tamsulozyny podaje się zatem pacjentom w postaci preparatu doustnego o przedłużonym uwalnianiu, odpowiedniego do stosowania raz dziennie.

Do lecznictwa wprowadzono preparat w postaci kapsułek wypełnionych peletkami, znany pod nazwami Flomax, Omnic i Harnal, którego skład został zastrzeżony w Patencie Europejskim EP 0 533 297 B1 i EP 0 194 838 B1.

Odpowiednie uwalnianie chlorowodorku tamsulozyny z peletek uzyskuje się w wyniku zastosowania matrycy utworzonej z wielkocząsteczkowego nierozpuszczalnego w wodzie środka kontrolującego uwalnianie, wybranego spośród polimerów i kopolimerów kwasu akrylowego, takich jak Eudragit. Środek ten, stosowany w postaci wodnej zawiesiny lub emulsji bądź roztworu w rozpuszczalniku wodno-organicznym, służy jednocześnie jako czynnik wiążący w procesie granulacji, zaś jako wypełniacz stosowana jest celuloza mikrokrystaliczna, stanowiąca co najmniej 50% preparatu. Otrzymywany granulat może być wykorzystywany do sporządzania tabletek lub napełniania kapsułek.

Kopolimery kwasów akrylowych jako czynnik kontrolujący uwalnianie wchodzą również w skład innych opisanych w literaturze patentowej preparatów chlorowodorku tamsulozyny w postaci peletek (WO 2004/043448, WO 2004/043449, WO 2004/056354) i tabletek (WO 03/039530).

Kopolimery kwasu metakrylowego, jakkolwiek często stosowane w preparatach farmaceutycznych w celu uzyskania kontrolowanego uwalniania leku i jako powłoczki ochronne, są w ostatnich latach przedmiotem obaw o bezpieczeństwo błony śluzowej układu pokarmowego, w związku z czym celowe wydaje się ich stopniowe eliminowanie, a przynajmniej ograniczanie ekspozycji pacjentów na ich działanie.

Preparaty chlorowodorku tamsulozyny uwalniające lek w dolnych odcinkach przewodu pokarmowego, zwłaszcza w okrężnicy, zaproponowano w publikacji WO 94/064414 (polski patent nr 175026). Oprócz substancji czynnej preparat ten zawiera środek stanowiący hydrofilową zasadę umożliwiający przenikanie wody do rdzenia preparatu, oraz polimer tworzący hydrożel. Odpowiedni wskaźnik żelowania uzyskuje się w wyniku zastosowania substancji hydrofilowej ulegającej rozpuszczaniu w ilości wody nie przekraczającej 5 ml (na 1 g substancji), takiej jak poliwinylopirolidon, D-sorbit lub PEG 6000, w połączeniu z polimerem tworzącym hydrożel o średniej masie cząsteczkowej powyżej 2 000 000 lub lepkości 1%-owego roztworu nie mniejszej niż 1000 cPs.

Jednakże dotychczas ani preparat typu hydrożelu ani żaden inny preparat w postaci tabletek zawierających chlorowodorek tamsulozyny nie został wprowadzony do lecznictwa, w związku z czym wciąż istnieje potrzeba opracowania alternatywnych dla kapsułek postaci leku, które byłyby proste w wykonaniu, a jednocześnie wykazywałyby równoważne parametry uwalniania substancji czynnej i działanie farmakologiczne.

Zamierzenie to zrealizowano w rozwiązaniu według wynalazku, którego istotę stanowi stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny w postaci tabletki powlekanej powłoczką dojelitową, charakteryzujący się tym, że rdzeń tabletki zawiera leczniczą dawkę chlorowodorku tamsulozyny rozproszonego w matrycy lipidowo-hydrofilowej, przy czym składnik lipidowy stanowi 20 - 40%, składnik hydrofilowy stanowi 5 - 12% masy całkowitej rdzenia, a stosunek wagowy składnika lipidowego do składnika hydrofilowego mieści się w zakresie 2:1 - 6:1, i dodatkowo preparat zawiera co najmniej jedną substancję wypełniającą i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze w uzupełnieniu do 100%.

PL 204 079 B1

Preparat zgodny z wynalazkiem spełnia następujące założenia odnośnie profilu uwalniania substancji czynnej, oznaczonego zgodnie z Ph. Eur. na aparacie II metodą łopatkową przy 100 obr/min w temp. 37°C ± 0,5:

po 2 godz. w środowisku kwaśnym (HCl) - 10 - 40% po 3 godz. w środowisku zasadowym (pH 7,2) - 35 - 70% po 5 godz. w środowisku zasadowym (pH 7,2) - nie mniej niż 70% deklarowanej ilości chlorowodorku tamsulozyny.

Składnik lipidowy matrycy zgodnie z rozwiązaniem według wynalazku mogą stanowić naturalne i syntetyczne substancje obejmujące kwasy tłuszczowe o długim łańcuchu C12-18 glicerydy kwasów tłuszczowych o średnim i długim łańcuchu C12-18 np. palmitylostearynian glicerolu, monostearynian glicerolu, behenian glicerolu; uwodornione oleje tłuszczowe, takie jak olej rycynowy; uwodornione lecytyny lub ich mieszaniny.

W korzystnym wykonaniu wynalazku składnik lipidowy matrycy stanowi gliceryd kwasu tłuszczowego, korzystnie gliceryd kwasu behenowego, taki jak na przykład dostępny w handlu Compritol 888 ATO.

Compritol 888 ATO, tworzący matryce w tabletkach o podtrzymywanym uwalnianiu oraz mikrosferach, stanowi naturalny produkt będący mieszaniną 12 do 18% mono-, 52 do 54% di- i 28 do 32% triglicerydów kwasu dokozanowego (ponad 87% frakcji kwasu tłuszczowego), i, podobnie jak glicerydy innych kwasów tłuszczowych, jest także stosowany w tabletkach i kapsułkach jako rozcieńczalnik, oraz, w mniejszych stężeniach, jako środek poślizgowy.

Składnik hydrofilowy matrycy preparatu może stanowić dowolna dopuszczona do stosowania w lecznictwie oboję tna substancja umoż liwiają ca przenikanie wody do rdzenia preparatu. Odpowiednie substancje tego typu mogą stanowić na przykład poliwinylopirolidon; alkohole poliwinylowe; glikole polietylenowe; etery i estry celulozy, zwłaszcza hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy; alginiany lub ich mieszaniny.

Korzystny składnik hydrofilowy matrycy stanowi poliwinylopirolidon, zwłaszcza poliwinylopirolidon o masie cząsteczkowej mieszczącej się w zakresie od 25 000 do 300 000. Szczególnie korzystny jest poliwinylopirolidon o masie cząsteczkowej około 50 000, taki jak PVP K30. Jednocześnie poliwinylopirolidon pełni w preparacie rolę substancji wiążącej.

Ilość składnika hydrofilowego w kompozycji rdzenia preparatu będzie zależeć od rodzaju zastosowanej substancji, a przede wszystkim, w przypadku substancji polimerycznych, od ich masy cząsteczkowej i w konsekwencji rozpuszczalności oraz innych własności fizycznych, i może być dobrana przez specjalistów na podstawie charakterystyki PVP oraz prac eksperymentalnych.

W przypadku zastosowania PVP K30, jego udział, w przeliczeniu na masę rdzenia preparatu, korzystnie wynosi 5 - 12% wagowych.

Pożądany efekt opóźnionego uwalniania substancji czynnej korzystnie uzyskuje się przy stosunku wagowym składnika lipidowego i hydrofilowego matrycy wynoszącym 4:1.

Substancję wypełniającą w tabletce może stanowić jedna substancja nadająca jej odpowiednią objętość, jednak korzystnie stosuje się dwie substancje o uzupełniających się własnościach, z jednej strony ułatwiających penetrację wody do rdzenia tabletki, a z drugiej zapewniających zachowanie jej struktury. Odpowiednie substancje wypełniające mogą stanowić na przykład alkohole cukrowe takie jak mannitol, sorbitol, ksylitol lub maltitol; cukry takie jak glukoza, laktoza, lewuloza, sacharoza, maltoza, glukoza i dekstroza; skrobie takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; pochodne celulozy takie jak celuloza mikrokrystaliczna, octan celulozy; krzemionka koloidalna; siarczan wapnia; dwuzasadowy i trójzasadowy fosforan wapnia; węglan wapnia; obojętne rdzenie; talk i inne.

Szczególnie korzystnie substancje wypełniające w preparacie według wynalazku stanowią sorbitol i laktoza.

Sorbitol, 1,2,3,4,5,6-heksaheksol, jest stosowany jako rozcieńczalnik w preparatach tabletkowych sporządzanych metodą granulacji na mokro lub przez bezpośrednie prasowanie. Sorbitol, który może występować w postaci amorficznej lub jednej z czterech krystalicznych postaci polimorficznych, posiada silne własności higroskopijne i oprócz nadania tabletce odpowiedniej objętości może ułatwiać erozję wody do szkieletu rdzenia.

Słabiej rozpuszczalna w wodzie laktoza (O-e-D-galaktopiranozylo-(1 >4)-a-D-glikopiranoza), stosowana jako wypełniacz i rozcieńczalnik w tabletkach i kapsułkach, występuje w dwu anomerycznych formach α i β, z których forma β jest bezwodna, a forma a bezwodna lub uwodniona, charakteryzujących się różnym rozkładem mas cząsteczkowych i charakterystykami płynięcia. W rozwiązaniu

PL 204 079 B1 według wynalazku korzystnie stosuje się laktozę jednowodną o silnie porowatej strukturze i dużej powierzchni właściwej.

Rdzeń preparatu według wynalazku może dodatkowo zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne obojętne substancje pomocnicze ułatwiające proces jego wytwarzania i nadające wymagane własności fizyczne i mechaniczne. Substancje te mogą stanowić dodatkowe substancje pełniące rolę matrycy, takie jak pochodne celulozy lub polimery akrylowe; substancje wiążące, takie jak wstępnie żelatynizowana skrobia, alginian sodu, polialkohol winylowy, guma akacjowa; substancje rozsadzające, takie jak metyloceluloza, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu, karboksymetyloceluloza wapnia, guma guar, crospovidone, kroskarmeloza sodu, koloidalny dwutlenek krzemu, kwas alginowy, poliakrylina potasu, glikolan sodowy skrobi; substancje hydrofobizujące, takie jak woski, a także substancje konserwujące i inne według potrzeby.

Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania preparatu chlorowodorku o przedłużonym uwalnianiu, polegający na tym, że mieszaninę składników matrycy, substancji wypełniających i wiążących granuluje się z wodną zawiesiną substancji czynnej, a następnie otrzymany granulat z dodatkiem substancji wypełniającej/hydrofilizującej, substancji poślizgowej i ewentualnie innych substancji pomocniczych poddaje się tabletkowaniu i powleka powłoczką dojelitową.

Dodatkowe substancje pomocnicze dodaje się do kompozycji rdzenia preparatu według wynalazku albo przed formowaniem granulatu wstępnego zawierającego substancję czynną, albo też do uformowanego granulatu bezpośrednio przed procesem tabletkowania. W szczególności przed procesem tabletkowania do granulatu dodaje się substancje poślizgowe, substancje ułatwiające nasyp oraz ewentualnie dodatkowe substancje wypełniające/hydrofilizujące.

Substancje poślizgowe mogą stanowić na przykład krzemionka koloidalna, stearynian magnezu, fumaran stearylomagnezowy lub talk, który również ułatwia nasyp. Dodatkowe substancje wypełniające/hydrofilizujące w procesie tabletkowania mogą generalnie stanowić te same substancje, jak dodane do granulatu wstępnego, lub inne. Korzystnie jako substancję wypełniającą/hydrofilizującą stosuje się zgranulowany sorbitol.

Leczniczą dawkę chlorowodorku tamsulozyny w stałym doustnym preparacie w postaci tabletki zgodnie z wynalazkiem stanowi, ustalona na podstawie badań klinicznych, dawka 0,4 mg substancji czynnej bądź jej część lub krotność.

W korzystnym wykonaniu wynalazku preparat zawiera, w procentach wagowych w przeliczeniu na masę rdzenia, 0,2% chlorowodorku tamsulozyny, 20 - 40% behenianu glicerolu, 5 - 12% PVP K30, 20 - 40% laktozy, 30 - 50% sorbitolu (łącznie w postaci proszku i granulatu) oraz 0,5-1,5% stearynianu magnezu, przy czym suma wszystkich składników wynosi 100%.

Rdzeń tabletki zabezpiecza się tradycyjnie stosowaną w tego typu preparatach powłoczką oporną na działanie soku żołądkowego, uwalniającą substancję czynną gdy pH środowiska przewyższa 6. Odpowiednie powłoczki zostały przykładowo opisane w Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, H.C.Ansel, L.V.Allen, N.G.Popovich, wyd. VII (1999), Lippincott Williams & Wilkins. Substancjami tworzącymi powłoczkę dojelitową mogą być polimery i kopolimery kwasu akrylowego lub metakrylowego na przykład z estrami kwasu metakrylowego, zwłaszcza anionowe polimery kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu zawierające grupy karboksylowe; ftalany, takie jak na przykład octanoftalan celulozy, polioctanoftalan celulozy, poliftalan acetylowinylu, bursztynian acetylocelulozy; kopolimery octanu winylu i kwasu krotonowego, w połączeniu z substancjami pomocniczymi, na przykład plastyfikatorami, wypełniaczami, substancjami rozpraszającymi, barwiącymi i nadającymi połysk.

Założony profil uwalniania chlorowodorku tamsulozyny z preparatu według wynalazku uzyskuje się powlekając rdzenie kopolimerami kwasu metakrylowego i jego estrów, takimi jak znane pod nazwą handlową Eudragit, na przykład Eudragit S100 lub Eudragit L30D-55 bądź ich mieszaninami.

Eudragit S100 zawiera metakrylan metylu i 30% jednostek kwasu metakrylowego. Do powlekania rdzeni stosuje się dyspersję Eudragitu S100 z zalecanym przez producenta dodatkiem około 50% plastyfikatora cytrynianu trietylu, laktozą jednowodną stanowiącą wypełniacz i talkiem jako substancją rozpraszającą, w wodzie amoniakalnej do zobojętnienia części grup kwasowych.

Masa powłoczki odpowiada zazwyczaj 3 - 12% wagowych rdzenia preparatu.

Stały preparat chlorowodorku tamsulozyny według wynalazku cechuje się odpowiednimi parametrami fizykochemicznymi oraz założonym profilem uwalniania.

PL 204 079 B1

Profil uwalniania substancji czynnej chlorowodorek tamsulozyny z preparatu oznaczano stosując metodykę zgodną z FP VI, Ph Eur., na aparacie II metodą łopatkową, przy obrotach mieszadła 100 obr/min, w temperaturze 37 ± 0,5°C. Uwalnianie prowadzono w dwu etapach:

I. w 0,1 mol/l roztworze kwasu solnego z dodatkiem 0,003% Tweenu w czasie 2 godzin. Według specyfikacji uwalnianie substancji czynnej w takich warunkach powinno wynosić 10 - 40% ilości deklarowanej;

II. w buforze fosforanowym o pH 7,2 - uwalnianie substancji czynnej po 3 godzinach: 35 - 70%, po 5 godzinach: min. 70% ilości deklarowanej.

Badanie przeprowadza się używając 6 tabletek umieszczonych w 6 osobnych naczyniach. Poszczególne tabletki umieszcza się w naczyniu pomiarowym aparatu zawierającym 500 ml kwasu solnego (0,1 mol/l) doprowadzonego do temperatury 37 ± 0,5°C.

Naczynie zamyka się pokrywą i wprowadza mieszadło w ruch. Po 2 godzinach pobiera się 20 ml roztworu i oznacza zawartość uwolnionego chlorowodorku tamsulozyny metodą HPLC z detekcją UV przy długości fali λ = 225. Następnie wylewa się cały kwas z naczyń aparatu i zastępuje go 500 ml buforu fosforanowego o pH 7,2 i temperaturze 37 ± 0,5°C. W określonym czasie (3 i 5 godzin) pobiera się po 10 ml roztworów i uzupełnia buforem fosforanowym o takim samym pH i temperaturze do objętości 500 ml. W każdej pobranej próbie oznacza się zawartość uwolnionego chlorowodorku tamsulozyny metodą HPLC z detekcją UV przy długości fali λ = 225.

Wyniki oznaczenia dla preparatu według wynalazku oraz dla preparatu referencyjnego Omnic®, zawierających po 0,4 mg substancji czynnej, przedstawiono w Tabeli 1 i na rysunku Fig. 1, w postaci wykresu zależności uwalnianego chlorowodorku tamsulozyny (w % wag.) od czasu.

Czas (h)	Wartości graniczne uwolnionej substancji czynnej (%)	% substancji czynnej uwolnionej z kapsułek Omnic	% substancji czynnej uwolnionej z tabletek według wynalazku
2	10 - 40	28,1	30,0
3	35 - 70	61,8	63,2
5	nie mniej niż70	92,9	86,2

Równoważność farmaceutyczną preparatu referencyjnego Omnic kapsułki i tabletek według wynalazku oceniono na podstawie współczynnika podobieństwa f2, zgodnie z wytycznymi Commitee for Proprietary Medicinal Products (Note for Guidance on Quality of Modified Release Products):

f2 = 50Jog{[1+(1/n^=iⁿ(Rt-Tt)²r°^,5^00} gdzie:

f2 = współczynnik podobieństwa n = liczba pomiarów czasowych

Rt = średni procent substancji czynnej uwolnionej z preparatu referencyjnego

Tt = średni procent substancji czynnej uwolnionej z preparatu badanego

Dla tabletek według wynalazku znaleziono f2 = 68,7, co według wytycznych EMEA dowodzi istnienia zasadniczego podobieństwa obu preparatów.

Wyniki oznaczenia wskazują, że stały preparat według wynalazku zapewnia odpowiedni profil uwalniania chlorowodorku tamsulozyny in vivo.

Wynalazek ilustruje, nieograniczający jego zakresu, przykład wykonania.

P r z y k ł a d

Tabletka chlorowodorku tamsulozyny a'0,4 mg

Skład rdzenia tabletki (w g/1000 tabletek):

Tamsulozyna, chlorowodorek 4,0

Laktoza 200/25 500,0

Compritol ATO 888 560,0

PVP K-30 140,0

Sorbitol - proszek 500,0

Sorbitol instant 276,0

Stearynian magnezu 20,0

Masa całkowita 2000,0

PL 204 079 B1

Substancje pomocnicze w razie potrzeby przesiewano przez sito o wielkości oczek 0,5 mm. Laktozę, sproszkowany sorbitol i Compritol ATO 888 z PVP K30 poddawano mieszaniu wstępnemu przez 4 minuty przy szybkości mieszadła planetarnego 300 obr/min, do uzyskania jednorodnej mieszaniny proszków. Zawiesinę do granulacji przygotowywano rozpuszczając chlorowodorek tamsulozyny (1% nadmiar wagowy w stosunku do ilości zamierzonej), po uprzednim przesianiu przez sito o wielkoś ci oczek 0,3 mm, w wodzie (40 ml na 10 000 tabletek). Naczynie, w którym sporzą dzono zawiesinę, przepłukiwano 50 ml wody i całość wprowadzano do granulatora. Granulowano przez 16 minut przy 300 obr/min mieszadła planetarnego i 1500 obr/min mieszadła bocznego (po 8 minutach 3000 obr/min). Otrzymany granulat suszono w suszarce fluidyzacyjnej przez 8 minut w temperaturze 30°C do wilgotności 0,5 - 2,0%, po czym ujednolicano wielkość ziaren za pomocą granulatora oscylacyjnego wyposażonego w sito o wielkości oczek 0,8 mm i ujednolicony granulat ważono. W zależ noś ci od masy otrzymanego granulatu wyliczano i odważano potrzebną ilość stearynianu magnezu i sorbitolu instant. Odważone substancje po dokładnym wymieszaniu w mieszalniku beczkowym (15 minut, 15 obr/min) dodawano do granulatu i dokładnie mieszano, a następnie tabletkowano na tabletkarce rotacyjnej, używając stempli obustronnie wklęsłych o średnicy 8 mm, zachowując odpowiednią masę tabletki.

Tak otrzymane rdzenie tabletek, po wykonaniu oznaczeń masy, twardości, ścieralności i uwalniania, odpylano i poddawano powlekaniu w aparacie do powlekania ogrzanym do temperatury około 40°C. Zawiesinę powlekającą o składzie:

Skład dyspersji powlekającej (w mg/500 mg):
Eudragit S100	60,0
Triacetyna	30,0
Talk	20,0
Laktoza	6,0
Woda amoniakalna	wg. potrzeby;
otrzymywano dyspergując w naczyniu wyposażonym w mieszadło szybkoobrotowe w wodzie

amoniakalnej do zobojętnienia części grup COOH wyliczoną ilość polimeru kwasu metakrylowego i cytrynianu trietylu (triacetyna), a następnie dodając homogeniczną zawiesinę laktozy i talku w pozostałej ilości wody. Podczas procesu powlekania utrzymywano temperaturę złoża tabletek na poziomie około 40°C, do osiągnięcia równomiernej powłoczki o masie 10 - 12 mg na tabletkę. Po zakończonym powlekaniu tabletki wstępnie podsuszano zmniejszając obroty bębna i temperaturę dolotową powietrza do 40 - 50°C na okres ok. 30 minut. Tabletki ułożone luźno na tacach suszono w suszarce półkowej w temperaturze 40°C przez 2 godziny.

Badania trwałości tak otrzymanych tabletek prowadzono przez okres 3 miesięcy w temperaturze 25°C przy wilgotności względnej 60% RH, zaś badania przyspieszone przez okres 3 miesięcy w temperaturze 40°C, przy wilgotności względnej 75% RH.

Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 2.

Oznaczenie	Bezpośrednio po sporządzeniu	3 miesiące
25°C 60% RH	40°C 75%RH
Wygląd	białe tabletki okrągłe, obustronnie wypukłe	b. z.	b. z.
średnia masa	200,0 mg	202,1	200,7
czystość metodą HPLC: poj. zanieczyszcz. < 0,1%, suma < 0,5%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%	poniżej 0,1%
zawartość tamsulozyny HCl	0,39 mg	0,40 mg	0,41 mg
uwalnianie: po 2 godz.	27,7	23,0%	20,9%
po 3 godz.	47,5	45,7%	49,6%
po 5 godz.	84,9	85,1%	80,0%

PL 204 079 B1

P r z y k ł a d 2

Rdzenie tabletek otrzymane w przykładzie 1 powlekano w analogiczny sposób 30%-ową wodną dyspersją powłokotwórczą, zawierającą (w gramach na 10.000 tabletek):

Eudragit L 30 D-55 113,3 g (34,0 g suchej substancji)

Cytrynian trietylu 3,4 g

Talk 5,0 g

Ditlenek tytanu 2,5 g

Lakę żółtą 0,39 g.

Rdzenie tabletek umieszczano w bębnie drażetkarki, odpylano i rozgrzewano złoże do ok. 30 - 34°C przy temp. wietrzą dolotowego 45°C i powlekano je równomiernym strumieniem, kontrolując przyrost masy powłoczki do osiągnięcia średniej masy powłoczki ok. 4,6 mg na tabletkę. Po zakończeniu powlekania tabletki suszono przez 5 minut w temperaturze powietrza dolotowego 35°C.

Tabletki chlorowodorku tamsulozyny mają współczynnik podobieństwa f2 = 70,01% w porównaniu z preparatem referencyjnym Omnic® kapsułki. Profile uwalniania chlorowodorku tamsulozyny z obu preparatów są przedstawione na Fig. 2.

Claims

1. Stały doustny preparat chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu w postaci tabletki powlekanej powłoczką dojelitową, znamienny tym, że rdzeń tabletki zawiera leczniczą dawkę chlorowodorku tamsulozyny rozproszonego w matrycy lipidowo-hydrofilowej, przy czym składnik lipidowy stanowi 20 - 40%, składnik hydrofilowy stanowi 5 - 12% masy całkowitej rdzenia, a stosunek wagowy składnika lipidowego do składnika hydrofilowego mieści się w zakresie 2:1 - 6:1, i dodatkowo preparat zawiera co najmniej jedną substancję wypełniającą i inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze w uzupełnieniu do 100%.

2. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że składnik lipidowy matrycy stanowi gliceryd kwasu tłuszczowego.

3. Stał y doustny preparat według zastrz. 2, znamienny tym, ż e gliceryd kwasu tł uszczowego stanowi gliceryd kwasu behenowego.

4. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e składnik lipidowy i składnik hydrofilowy występują w stosunku wagowym 4:1.

5. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e składnik hydrofilowy matrycy stanowi poliwinylopirolidon.

6. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dwie substancje wypełniające.

7. Stały doustny preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że substancje wypełniające stanowią laktoza i sorbitol.

8. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowe substancje matrycowe, wiążące, poślizgowe, ułatwiające nasyp, barwiące i inne.

9. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera 0,4 mg chlorowodorku tamsulozyny.

10. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera, w procentach wagowych w przeliczeniu na rdzeń tabletki, 0,2% chlorowodorku tamsulozyny, 20 - 40% behenianu glicerolu, 5-12% poliwinylopirolidonu, 20 - 40% laktozy, 30 - 50% sorbitolu i 0,5 - 1,5% stearynianu magnezu, przy czym suma wszystkich składników wynosi 100%.

11. Stały doustny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powłoczkę stanowi kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu.

12. Stały doustny preparat według zastrz.13, znamienny tym, że powłoczkę stanowi kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu zawierający 30% jednostek kwasu metakrylowego.

13. Stały doustny preparat według zastrz. 1 albo 13, znamienny tym, że masa powłoczki stanowi 3 - 12% wagowych masy rdzenia tabletki.

14. Sposób wytwarzania stałego doustnego preparatu chlorowodorku tamsulozyny o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że mieszaninę składników matrycy, w której składnik lipidowy

PL 204 079 B1 stanowi 20 - 40%, składnik hydrofilowy stanowi 5 - 12% masy całkowitej rdzenia, a stosunek wagowy składnika lipidowego do składnika hydrofilowego mieści się w zakresie 2:1 - 6:1, z dodatkiem substancji wypełniających i wiążących granuluje się z wodną zawiesiną substancji czynnej, a następnie otrzymany granulat z dodatkiem ewentualnej dodatkowej substancji wypełniającej/hydrofilizującej, substancji poślizgowej i innych substancji pomocniczych poddaje się tabletkowaniu i powleka dyspersją powłokotwórczą.

15. Sposób według zastrz.14, znamienny tym, że jako dodatkową substancję wypełniającą/hydrofilizującą stosuje się zgranulowany sorbitol.