EA002806B1 - Многоединичные композиции с модифицированным высвобождением нестероидных противовоспалительных лекарственных веществ (nsaid) - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к пероральной фармацевтической многоединичной композиции модифицированного высвобождения для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (далее сокращаемого как "NSAID-вещество") для получения как относительно скорого или быстрого появления терапевтического эффекта, так и поддержания терапевтически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени. Многоединичная композиция модифицированного высвобождения содержит, по меньшей мере, две фракции множественных единиц, такие как первая и вторая фракции. Первая фракция содержит индивидуальные единицы, которые предназначены для быстрого высвобождения лекарственного вещества, а вторая фракция содержит индивидуальные единицы, которые предназначены для медленного высвобождения лекарственного вещества. Обычно вторая фракция содержит множественные единицы, которые покрыты покрытием пролонгированного высвобождения, предназначенного для высвобождения лекарственного вещества таким образом, что поддерживают терапевтически активную концентрацию в плазме в течение относительно продолжительного периода времени. Посредством подходящей корректировки характера высвобождения, по меньшей мере, первой и второй фракций получают композицию, которая адаптирована для введения один или два раза в день.

Description

Данное изобретение относится к пероральной фармацевтической много единичной композиции модифицированного высвобождения для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (далее сокращаемого как Ν8ΑΙΌвещество) для получения как относительно скорого или быстрого появления терапевтического эффекта, так и поддержания терапевтически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени. Многоединичная композиция модифицированного высвобождения содержит, по меньшей мере, две фракции множественных единиц, такие как первая и вторая фракции. Первая фракция содержит индивидуальные единицы, которые предназначены для быстрого высвобождения лекарственного вещества, а вторая фракция содержит индивидуальные единицы, которые предназначены для медленного высвобождения лекарственного вещества для создания возможности замедленного и продленного высвобождения лекарственного вещества. Обычно, вторая фракция содержит множественные единицы, покрытые покрытием с длительным высвобождением лекарственного вещества таким образом, что поддерживают терапевтически активную концентрацию в плазме в течение относительно продолжительного периода времени. Посредством подходящей корректировки характера высвобождения, по меньшей мере первой и второй фракций, получают композицию, которая приспособлена для введения один раз или два раза в день.

Область техники

Уровни лекарственного средства могут поддерживаться выше низкого уровня терапевтической концентрации в плазме в течение более продолжительных периодов времени предоставлением больших доз приготовленных общепринятым образом дозированных форм.

Однако подход увеличения дозы не является подходящим подходом, так как такие дозы могут вызывать токсические и нежелательные высокие уровни лекарственных средств. Альтернативно другой подход состоит во введении лекарственного средства при определенных интервалах времени, что приводит к колебанию уровней лекарственных средств, так называемому эффекту пика и провала. Этот подход обычно связан с несколькими потенциальными проблемами, такими как большой пик (токсический эффект) и эффект провала (неактивного уровня лекарственного средства) и отсутствие соблюдения пациентом режима и схемы лечения, приводящими к неэффективности или неблагоприятному исходу лекарственной терапии. Однако, если концентрация в плазме поддерживается постоянно выше терапевтического уровня с использованием общепринятых таблеток, требуется неприемлемо высокая суточная доза, если активное вещество не вводится очень часто.

Известны композиции регулируемого высвобождения, которые предназначены для быстрого высвобождения фракции общей дозы лекарственного средства. Ударная доза является количеством лекарственного средства, которое будет обеспечивать желательную фармакологическую реакцию так быстро, как это возможно, в соответствии с биофармацевтическими свойствами лекарственного вещества, обычно такие композиции в некотором более или менее сложном виде состоят из части длительного высвобождения и части, которая либо содержит свободное количество лекарственного вещества, либо высвобождает лекарственное вещество таким же образом, как если бы это лекарственное вещество было приготовлено в виде обычной композиции (например, в форме обычных таблеток или гранулятов). Такие композиции, которые сначала высвобождают терапевтический агент в виде выброса, а затем высвобождают этот агент при по существу постоянной скорости, описаны, например, в XVО 95/14460 (Еигосс10с.|ис 8.Α.), опубликованном 1 июня 1995 года. Описанная в этом патенте композиция относится к опиоидной композиции длительного высвобождения, содержащей множество субстратов, имеющих активный ингредиент в матриксе длительного высвобождения или имеющих покрытие длительного высвобождения, содержащее замедляющий высвобождение материал. Затем эти гранулы длительного высвобождения покрывают опиоидом в форме немедленного высвобождения или в случае, когда композиция находится в форме желатиновой капсулы, некоторое количество свободного опиоида (т.е. опиоид включен как таковой и не был обработан в специфический препарат, например, с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей) включают в эту желатиновую капсулу посредством заключения достаточного количества опиоида в капсулу. В следующей альтернативе сама желатиновая капсула покрыта слоем немедленного высвобождения опиоида.

Обычно целесообразность, которая стоит за типом композиций, которые были описаны, для обеспечения немедленного высвобождения лекарственного вещества, а также длительного высвобождения лекарственного вещества, состоит в комбинировании подхода традиционного препарата, такого как, например, ί) простые таблетки, которые имеют время дезинтеграции в воде самое большее около 15 мин для не имеющих покрытия таблеток, см. Р11. Еиг. (требования для имеющих покрытие таблеток или капсул составляют самое большее 30 мин), и) традиционно приготовляемый гранулят или ш) рыхлый порошок самого лекарственного вещества) с подходом регулируемого высвобождения. При таком подходе часть немедленного высвобождения этой композиции предназначена для высвобождения лекарственного вещества таким образом, который соответствует препарату простой таблетки или т.п., и термин немедленное в таком контексте предназначен для обозначения того, что это высвобождение лекарственного вещества является более быстрым, чем высвобождение из композиции длительного высвобождения. Это немедленное высвобождение ни в коей мере не предназначено для того, чтобы быть более быстрым, чем высвобождение традиционной или простой композиции.

В частности, в тех случаях, когда лекарственное вещество имеет низкую растворимость в кислой среде, имеющей рН от около 1 до около 3, т.е. рН, соответствующий рН желудка, этот традиционный подход приготовления будет приводить к фармацевтической композиции, которая имеет подходящее быстрое время дезинтеграции, но необязательно подходящую скорость растворения этого лекарственного вещества в кислых условиях, т. е. обычная таблетка будет быстро разрушаться до гранул, но растворение этого лекарственного вещества из этой композиции и/или дезинтегрированной композиции в кислых условиях может быть неприемлемо низким вследствие свойств растворимости самого лекарственного вещества. Доступность лекарственного вещества в отношении абсорбции, т.е. вхождения его в систему кровообращения, зависит от присутствия этого лекарственного вещества в растворенной форме, так как обычно признается, что только растворенные вещества способны проходить через слизистые мембраны в желудочно-кишечный тракт. Таким образом, важно, чтобы растворение лекарственного вещества было приемлемо быстрым даже при кислых условиях, для того чтобы обеспечить исходную абсорбцию уже в желудке, так чтобы была получена быстрая или немедленная терапевтическая ответная реакция. Кроме того, если лекарственное вещество - зависимое от рН - может существовать в виде неионизированной, а также ионизированной формы (например, ацетилсалициловая кислота, которая при рН ниже ее величины рК_а преимущественно присутствует в виде незаряженной, т.е. неионизированной формы, тогда как при рН выше ее величины рК_а присутствует преимущественно в. виде ионизированной формы). Для лекарственных веществ, которые являются слабыми кислотами, очень важным является обеспечение надлежащей биодоступности этого лекарственного вещества уже при кислых условиях, чтобы достичь действительно быстрого терапевтического действия. Однако, многочисленные подходы, описанные в отношении достижения комбинации быстрого и длительного действия (например, в публикациях, упомянутых выше), по-видимому, не учитывают вышеупомянутые факторы и, следовательно, существует необходимость в разработке композиций, которые позволяют получить ис тинно быстрое появление терапевтического эффекта, а также длительное действие. Для этой цели, мы сосредоточились особенно на композициях, содержащих лекарственное вещество, пригодное для применения в ситуациях, в которых требуется быстрый эффект, но также в ситуациях, в которых желателен пролонгированный эффект, для разработки композиций, пригодных для менее частого введения, чем это требуется для композиций, существующих в настоящее время в продаже, более конкретно, для возможности введения на основе одного раза или двух раз в день. Примерами подходящих лекарственных веществ являются, например, вещества, которые ослабляют боль. Более конкретно, представляющими интерес лекарственными веществами являются вещества, принадлежащие к классу лекарственных веществ, обычно называемых Ν8ΑΙΌ или Ν8ΑΙΌвеществами.

В ЕР-А-0 438 249А1 (ΕΕΑΝ Сотрогайои Р.Ь.С.) приводится другой пример композиции, которая предназначена для немедленного и длительного высвобождения напроксена. Однако, как показано в примере 18, так называемое немедленное высвобождение напроксена не происходит при кислых условиях, т.е. условиях, преобладающих в желудке. Поэтому такая композиция не входит в объем данного изобретения.

Как будет очевидно из нижеследующего описания, авторы данного изобретения разработали композицию в многоединичной форме для быстрого высвобождения, а также для замедленного и пролонгированного высвобождения.

Способы приготовления многоединичных композиций в соответствии с данным изобретением нацелены на модифицированное высвобождение лекарственного вещества в заранее заданной динамике для регуляции максимальной концентрации в плазме без влияния на биодоступность, т. е. на степень доступности лекарственного вещества. Высвобождение Ν8ΑΙΌвещества из композиции в соответствии с данным изобретением регулируется очень гибким образом, как описано ниже. Получены многочисленные преимущества, например, может быть уменьшена частота нежелательных побочных эффектов, и вследствие регуляции времени для получения максимальной концентрации в плазме и пролонгирования времени при терапевтически активной концентрации в плазме, частота введения может быть уменьшена до предоставления дозы только два раза или один раз в день. Это способствует также улучшению соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Другим преимуществом многоединичной дозированной формы с модифицированным высвобождением является то, что избегаются высокие локальные концентрации активного вещества в желудочно-кишечной системе вследствие того, что эти единицы распределяются свободно по всему желудочно-кишечному тракту независимо от опустошения желудка.

Кроме того, пациенты, страдающие от боли и/или воспалительных состояний и/или родственных состояний, очень часто нуждаются в высоких суточных дозах ΝδΆΙΌ-веществ. Если такая высокая доза ΝδΆΙΌ-вещества должна предоставляться только один раз в день, высвобождение из этой дозированной формы должно быть безопасным, предсказуемым и надежным. Эта композиция должна быть очень стабильной при хранении, поскольку немедленное высвобождение вследствие случайного повреждения, например, покрытия или капсулы с высокой дозой может привести к нежелательным высоким концентрациям, в плазме, так называемому сбрасыванию дозы, которое могло бы вызвать нежелательные побочные эффекты. Кроме того, с технической точки зрения, скорость высвобождения и характер высвобождения активного лекарственного вещества из этой композиции не должны значимо изменяться во время периода хранения этой композиции. Даже небольшое изменение в скорости высвобождения и/или характере высвобождения может оказывать значительное влияние на клинический эффект этой композиции ίη νίνο.

В результате использования дозированной формы с имеющими покрытие множественными единицами риск сбрасывания дозы, например, вследствие разрыва покрытия, уменьшается, поскольку количество активного ингредиента в каждой имеющей покрытие единице является незначительным.

Композиции в соответствии с данным изобретением предназначены для уменьшения или по существу устранения проблем, обнаруживаемых с композициями иного рода, предназначенными для введения один раз в день. Так, основной недостаток введения один раз в день в данной области может заключаться в низкой концентрации в плазме в конце периода введения и, следовательно, отсутствии терапевтического ответа. Когда лечение боли и/или воспалительных состояний и/или родственных состояний является балансом терапевтического действия, с одной стороны, и риска побочных действий, с другой стороны, например, вследствие накопления лекарственного средства, интервал введения дозы обычно рассчитывают таким образом, что концентрация лекарственного средства существенно уменьшена в момент приема следующей дозы. Таким образом, пациент будет очень часто страдать от симптомов заболевания, до того как концентрация лекарственного средства после следующего введения дозы достигнет терапевтического уровня. Кроме того, следует заметить, что в лечении боли и/или воспалительных состояний и/или родственных состояний относительно более высокие дозы, соответствующие относительно более высокой максимальной концентрации, часто требуются в случае внезапного проявления этих симптомов. Таким образом, относительно более высокая начальная концентрация в Ν8ΆΙΌвещества в плазме может быть необходимой в сравнении с концентрацией стационарного состояния в плазме.

Однако, насколько нам известно, не была описана пероральная нестероидная противовоспалительная фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением, которая в то же самое время может быть приготовлена легким, дешевым и надежным образом и которая обеспечивает подходящий профиль высвобождения активного вещества (при кислых, нейтральных и щелочных условиях), приводя к пролонгированному периоду действия, так что воспалительное условие как ослабляется быстро после введения, так и устраняется на период приблизительно 12-24 ч.

Таким образом, существует необходимость в разработке композиции, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное вещество, позволяющей вводить дозы только один или два раза в день безопасным и надежным образом, которая легка в приготовлении, предпочтительно с использованием общепринятых способов приготовления и по возможности небольшого числа стадий приготовления. Важно также, что композиция Ν8ΆΙΌ для ежедневного введения содержит активный ингредиент в таком виде, что эта композиция имеет надежную скорость растворения, так как изменение в характере растворения ΝδΆΙΌ-вещества могло бы быть неблагоприятным для пациента.

Краткое описание изобретения

Целью данного изобретения является обеспечение пероральной многоединичной композиции модифицированного высвобождения для введения суточной дозы ΝδΆΙΌ-вещества в дозированной форме, которая требует введения самое большее дважды в день, предпочтительно один раз в день, и которая преодолевает недостатки предлагаемых до сих пор композиций модифицированного высвобождения, содержащих ΝδΆΙΌ-вещество, благодаря тому, что эта дозированная форма обеспечивает как по существу быстрое высвобождение из первой фракции, содержащей множественные единицы, так и замедленное и продленное высвобождение из второй фракции множественных единиц ΝδΆΙΌ-вещества, посредством чего ослабление симптомов достигается вскоре после введения и поддерживается в течение, по меньшей мере, 12 ч, предпочтительно 24 ч, после введения.

Следующим аспектом этого изобретения является обеспечение способа приготовления пероральной фармацевтической многоединичной композиции модифицированного высвобождения, содержащей ΝδΆΙΌ-вещество, и, кроме того, способа лечения пациентов композицией данного изобретения, посредством которого интервал между каждым введением увеличивается до приблизительно 12-24 ч.

Таким образом, данное изобретение относится к пероральной фармацевтической многоединичной композиции модифицированного высвобождения в унифицированной (стандартной) дозированной форме для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (Ν8ΑΙΌвещества), причем стандартная дозированная форма содержит две ΝδΑΙΌ-содержащие фракции:

ί) первую ΝδΑΙΌ-содержащую фракцию множественных единиц для быстрого высвобождения ΝδΑΙΌ-вещества и ίί) вторую ΝδΑΙΌ-содержащую фракцию множественных единиц для продленного высвобождения ΝδΑΙΌ-вещества, причем первая фракция - при способе растворения II, описанном здесь, использующем 0,07н. НС1 в качестве среды растворения - высвобождает, по меньшей мере, 50% мас./мас.ΝδΑΙΌ-вещества, присутствующего в этой фракции, в пределах первых 20 мин испытания, и вторая фракция находится в форме имеющих покрытие множественных единиц замедленного высвобождения для пролонгированного высвобождения ΝδΑΙΌ-вещества.

Данное изобретение относится также к композиции для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества ΝδΑΙΌ-вещества для получения как относительно быстрого появления терапевтического эффекта, так и для поддержания терапевтически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени, причем унифицированная (стандартная) доза этой композиции содержит, по меньшей мере, две следующие фракции:

первую фракцию множественных единиц быстрого высвобождения для относительно быстрого высвобождения ίη νίνο ΝδΑΙΌ-вещества для получения терапевтически и/или профилактически активной концентрации в плазме в пределах относительно короткого периода времени, и вторую фракцию имеющих покрытие множественных единиц для пролонгированного высвобождения ίη νίνο ΝδΑΙΌ-вещества для поддержания терапевтически и/или профилактически активной концентрации в плазме для получения возможности введения дозы один раз или два раза в день, причем приготовление первой и второй фракций, в отношении высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной дозе, приспособлено таким образом, чтобы получить относительно быстрое высвобождение ίη νίίτο Ν8ΑΙΌ-вещества из первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения при измерении по способу растворения II, описанному здесь, пролонгированное высвобождение ίη νίίτο ΝδΑΙΌ-вещества из второй фракции множественных единиц пролонгированного высвобождения относительно высвобождения ίη νίίτο первой фракции Ν8ΑΙΌ-вещества при измерении по способу растворения III, описанному здесь, причем быстрое высвобождение и пролонгированное высвобождение ίη νίίτο приспособлены таким образом, что первая фракция по существу высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 50% мас./мас. высвобождению ΝδΑΙΌ-вещества, содержащегося в первой фракции, в момент высвобождения самое большее 15% мас./мас., например, самое большее около 10% мас./мас. или самое большее около 5% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества, содержащегося во второй фракции, при измерении по способу растворения III, описанному здесь.

Следует заметить, что способы растворения, упомянутые выше и во всем описании, могут быть приспособлены к конкретным лекарственным веществам и в некоторых случаях заменены другими способами растворения. Однако заявленные здесь требования все еще должны быть удовлетворены.

Многоединичные дозированные формы модифицированного высвобождения данного изобретения дают возможность получать и поддерживать терапевтические концентрации в плазме в течение пролонгированного периода времени. Для достижения относительно быстрой абсорбции для первой фракции необходимо, чтобы №АГО-вещества растворялись в желудке (см. обсуждение выше). Так как растворимость ΝδΑΙΌ-вещества, такого как, например, лорноксикам, равна <1 мг/100 мл в 0,1н. НС1 (водном растворе 0,1н. хлористо-водородной кислоты), авторы данного изобретения обнаружили, что включение такого ΝδΑΙΌ-вещества в свободной форме или в форме традиционного препарата не дает желательного быстрого высвобождения при кислых условиях для обеспечения быстрого появления терапевтического эффекта ίη νίνο. Однако, и это будет обсуждаться подробно ниже, быстрое высвобождение ΝδΑΙΌ-вещества (которое является слабой кислотой или имеет очень низкую растворимость при кислых условиях) имеет место при кислых условиях, при условии, что это лекарственное вещество предоставляется в композиции, когда использовались специальные средства для манипулирования скоростью высвобождения таким образом, что высвобождение становится гораздо более быстрым, чем высвобождение из традиционной композиции. Таким образом, в противоположность композициям известного уровня техники, в которых в центре внимания была часть, определяющая скорость пролонгированного высво бождения этих композиций, и возможность изменения высвобождения из этой части, авторы данного изобретения нашли, что необходимо корректировать скорость высвобождения как из части с быстрым высвобождением, так и из части с медленным высвобождением композиции, когда ΝδΑΙΌ-вещество либо имеет очень низкую растворимость в 0,1н. хлористо-водородной кислоте, либо имеет рК, ниже около 5,5, например около 4-5. Таким образом, как фракция быстрого высвобождения, так и фракция замедленного высвобождения должны манипулироваться в отношении высвобождения для достижения подходящей общей скорости высвобождения.

Первая фракция композиции состоит из части быстрого высвобождения этой композиции, тогда как вторая фракция композиции состоит из части замедленного и продленного высвобождения этой композиции. В первой фракции скорость высвобождения прежде всего определяется составом этой фракции, т.е. используемыми ингредиентами и обработкой этих ингредиентов для получения первой фракции (см. патентную заявку Дании, поданную 10 сентября 1998 года в Ыусотеб Эаптагк). В тех случаях, когда на единицах первой фракции присутствует покрытие, это покрытие может, конечно, также способствовать регуляции высвобождения активного лекарственного вещества из первой фракции. Во второй фракции скорость высвобождения прежде всего определяется составом и толщиной мембраны регулируемого высвобождения, которую наносят на центральные части (ядра) в виде шариков (также называемые шариками).

Фракция замедленного и продленного высвобождения основана на использовании регулирующей высвобождение мембраны. Высвобождение регулируется этой мембраной, что делает композицию более крепкой и более легкой для манипулирования и изготовления. В идеале не имеющие покрытия единицы второй фракции не обладают регулирующим высвобождение эффектом, т.е. не покрытые множественные единицы второй фракции по существу не способствуют какой-либо регуляции пролонгированного высвобождения активного лекарственного вещества, и не имеющие покрытия множественные единицы просто высвобождают активное лекарственное вещество свободно, без какого-либо существенного замедления.

Многоединичные дозированные формы модифицированного высвобождения данного изобретения позволяют получать и поддерживать терапевтические уровни и, в то же самое время, уменьшать риск какого-либо побочного действия, который, как считается, связан с высокими уровнями ΝδΑΙΌ-веществ в крови. Кроме того, свойства замедленного или продленного высвобождения покрытия, нанесенного на вторую фракцию многоединичных дози рованных форм данного изобретения, не подвергаются воздействию рН желудочно-кишечного тракта.

Первая фракция многоединичной дозированной формы этого изобретения может быть также в форме имеющих покрытие множественных единиц, при условии, что скорость высвобождения такой фракции является такой быстрой в среде растворения, используемой в способе растворения II, описанном здесь, что, по меньшей мере, 50% мас./мас. общей дозы первой фракции высвобождается в пределах первых 20 мин.

В случае присутствия покрытия на множественных единицах первой фракции это покрытие предпочтительно могло бы быть того же типа, что и наружное покрытие множественных единиц второй фракции. Использование покрытия одинакового типа для каждой фракции может быть осуществлено, по существу, одинаковыми процедурами и с использованием одинаковых материалов, и расходы по изготовлению могут поддерживаться на низком уровне.

Подробное описание изобретения

Таким образом, данное изобретение относится к пероральной фармацевтической многоединичной композиции модифицированного высвобождения в унифицированной (стандартной) дозированной форме для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (N8 АШ-вещества), причем унифицированная (стандартная) дозированная форма содержит две Ν8ΑΙΌсодержащие фракции:

ί) первую ΝδΑΙΌ-содержащую фракцию множественных единиц для быстрого высвобождения ΝδΑΙΌ-вещества и ίί) вторую ΝδΑΙΌ-содержащую фракцию множественных единиц для продленного высвобождения ΝδΑΙΌ-вещества, причем первая фракция - при способе растворения II, описанном здесь, использующем 0,07н. НС1 в качестве среды растворения - высвобождает, по меньшей мере, 50% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества, присутствующего в этой фракции, в пределах первых 20 мин испытания, и вторая фракция находится в форме имеющих покрытие множественных единиц замедленного высвобождения для пролонгированного высвобождения ΝδΑΙΌ-вещества.

Как обсуждалось выше, очень важным является обеспечение того, что характер высвобождения активного лекарственного вещества, содержащегося в этой композиции, является пригодным для введения композиции один раз или два раза в день. Применение, по меньшей мере, двух различных фракций множественных единиц дает очень гибкие параметры композиции. Так, возможным является варьирование 1) процента общей дозы ΝδΑΙΌ-вещества, содержащегося в каждой фракции, и й) весового со отношения между различными фракциями. Эта система (т.е. концепция композиции) является, таким образом, очень подходящей не только для одного специфического лекарственного вещества, но может быть применена в определенных границах к классу или многим классам активных лекарственных веществ после определения целевого профиля высвобождения. Конечно, изменение от одного активного лекарственного вещества к другому активному лекарственному веществу может требовать определенных корректировок состава индивидуальных фракций для конкретного вещества. Далее дается обсуждение того, каким образом определяют целевой профиль для активного лекарственного вещества, и требований высвобождения, обычно применимых для группы активных лекарственных веществ, принадлежащих к нестероидным противовоспалительным лекарственным веществам.

Требования к растворению

Как описано далее, целевой профиль высвобождения может быть построен для любого ΝδΑΙΌ-вещества. Ниже описан целевой профиль высвобождения для выбранного Ν8ΆΙΌвещества, а именно лорноксикама.

На основании знания фармакокинетики лорноксикама и проведенного авторами исследования с использованием простых таблетки и раствора (НйхспЬсгдсг 6, КайдоГег-ХУеНе 8, Такаск Е, Кокеиоте Ό.: Рйаттасоктейск оГ Ιοτηοχίсат ίη тап. Рок1дгай. Мей. 1. 1990, 66, рр. 822826) оценивали целевой профиль ίη νί\Ό для вводимого один раз в день продукта (фиг. 1).

В оценке этого целевого профиля были сделаны следующие предположения:

ί) двойной максимум и эффективная концентрация в течение 24 ч являются желательными с терапевтической точки зрения (т.е. концентрации лорноксикама в плазме при 24 ч должны быть одинаковыми с концентрацией в плазме, полученной через 8-12 ч после введения половины этой дозы в форме простой таблетки),

и) первая фракция композиции должна иметь скорость абсорбции (всасывания), одинаковую или более быструю в сравнении со скоростью простых таблеток,

ш) максимальная концентрация должна быть не выше, чем максимальная концентрация, наблюдаемая после введения половины этой дозы в форме простой таблетки и ίν) второй максимум должен появиться через приблизительно 5-6 ч после введения дозы.

Лицо с квалификацией в данной области способно определить эти фактические величины в отношении вышеупомянутых условий и, на основании таких величин, выполнить любую необходимую корректировку оцененного профиля (целевого профиля).

Оцененный целевой профиль плазмы, а также профиль простых таблеток были подвергнуты обращению свертки с концентрациями в плазме из перорального раствора с получением оцененного ίη νί\Ό профиля (фиг. 2). Все данные были нормализованы относительно дозы 16 мг. В обращении свертки использовали временной интервал 0,5 ч (см. ка^е^исНет Е., амй Н. Мо11ег: СоггсЕНюп оГ ίη νίΙΐΌ йгид ге1еаке тейй ίη νί\Ό гекроше ктебск. Рай I: Ма1йета1юа1 ИеаИпегИ оГ йте 1ипс1юп8. РНагт. 1пй. 1983, 45, рр. 623-8 и Επη^ηΡικΙκί' Е., аий Н. Мо11ег: СоггсЕШоп оГ ίη уйго йгид ге1еаке ινίΐΐι ίη νί\Ό гекроике ктейск. Рай II: Ике оГ Гипсйоп рагате1егк. РНагт. 1пй. 1983, 45, рр. 629-33).

Допущениями в осуществлении этого обращения свертки были допущения, что суточная доза лорноксикама является одной и той же независимой величиной в случае введения композиции для введения один раз в день или простой таблетки или раствора.

Оцененный ίη νί\Ό профиль растворения для продукта для введения один раз в день может быть использован в качестве целевого ίη νίΙΐΌ профиля для комбинации фракции быстрого или скорого высвобождения (т.е. первой фракции) и фракции продленного или медленного высвобождения (т.е. второй фракции, имеющих покрытие шариков). Оцененный ίη νί\Ό профиль для композиции для введения один раз в день может быть использован в качестве целевого ίη νίΙΐΌ профиля при проведении испытаний (тестов) растворения ίη νίΙΐΌ в течение 1 ч 0,1н. НС1 и затем переходом к фосфатному буферу с рН 7,3 или 7,4 (способы растворения III или IV, описанные здесь). Это знание было использовано для перехода к требованиям растворения, описанным далее.

Допущения, сделанные в применении оцененного ίη νί\Ό профиля в качестве целевого ίη νίΙΐΌ профиля, были следующими:

ί) что простая таблетка будет оставаться в желудке в течение приблизительно 1 ч перед прохождением в кишечник (получаемого из разности в Т_макс между раствором (0,5 ч) и простой таблеткой (1,5 ч), ίί) что корреляция между растворением ίη νίΙΐΌ и растворением ίη νί\Ό является корреляцией 1:1, и ϊϊΐ) что лорноксикам абсорбируется по всему желудочно-кишечному тракту (в том числе в ободочной кишке), чтобы не потерять какое-либо количество активного лекарственного вещества, готового для абсорбции в систему кровообращения.

Перед описанием деталей, касающихся требования высвобождения в отношении первой фракции, второй фракции и композиции в ее конечной форме, далее приведены подробности, касающиеся целевого профиля высвобождения для композиции лорноксикама для введения один раз в день.

Целевой ίη νί\Ό профиль высвобождения (соответствует целевому профилю высвобожде ния ίη νίίτο с использованием способов растворения III или IV, описанных здесь):

Время (ч) % мас./мас. высвобожденного лорноксикама

0,5 21 (диапазон: 10-25%)

29 (диапазон: 15-35%)

37 (диапазон: 25-45%)

42 (диапазон: 30-55%)

52 (диапазон: 40-65%)

62 (диапазон: 45-70%)

69 ( диапазон: 50-75%)

75 (диапазон 55-80%)

79 (диапазон 60-85%)

83 (диапазон 60-90%)

86 (диапазон 60-95%)

89 (диапазон 65-99%)

94 (диапазон, по меньшей мере, около 85%)

97 (диапазон, по меньшей мере, около 90%)

100 (диапазон, по меньшей мере, около 90%)

Как очевидно из приведенных выше данных, первая фракция должна высвобождать активное лекарственное вещество очень быстро в 0,1 г н. НС1 или среде растворения, используемой в способе растворения II, описанном здесь, т.е. в условиях, имитирующих условия в желудке, и в условиях, в которых вторая фракция не высвобождает какого-либо значимого количества активного лекарственного вещества. В связи с этим важно заметить, что даже, если вторые фракции не высвобождают какого-либо значимого количества активного вещества в пределах первых 20 мин или 1 ч в кислых условиях, то покрытие регулируемого высвобождения не является обязательно энтеросолюбильным покрытием, т. е. покрытием, которое является нерастворимым в кислых условиях и растворимым при нейтральном/щелочном рН. Композиции в соответствии с данным изобретением, приведенные в качестве примеров в экспериментальном разделе, являются примерами композиций, в которых покрытие регулируемого высвобождения не является энтеросолюбильным покрытием. Кроме того, нанесение энтеросолюбильного покрытия, например на шарики, не привело бы к продленному высвобождению активного лекарственного вещества. Высвобождение будет, конечно, задержанным (нет высвобождения при кислых условиях), но когда рН становится нейтральным и щелочным, энтеросолюбильное покрытие растворяется, т. е. не остается мембраны, регулирующей высвобождение.

Заслуживает внимания, что высвобождение активного лекарственного вещества из первой фракции составляет, по меньшей мере, 55% мас./мас., например, по меньшей мере около 60% мас./мас., по меньшей мере около 65% мас./мас., по меньшей мере около 70% мас./мас., по меньшей мере около 75% мас./мас. или, по меньшей мере, около 80% мас./мас. общего ΝδΑΙΌ-вещества, присутствующего в первой фракции, в пределах первых 20 мин испытания, т.е. способа растворения II (рН, соответствующий 0,07н. НС1), описанного в экспериментальном разделе.

В одном варианте эта композиция может содержать множественные единицы модифицированного высвобождения, в которых характеристики растворения ίη νίίτο первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения в пределах 0,5 ч обеспечивают высвобождение, определенное по способу растворения II, описанному здесь, по меньшей мере, около 50% мас./мас., по меньшей мере около 60% мас./мас., по меньшей мере около 70% мас./мас., по меньшей мере около 80% мас./мас., по меньшей мере около 85% мас./мас., по меньшей мере около 90% мас./мас. или, по меньшей мере, около 95% мас./мас., в расчете на общее количество активного лекарственного вещества, содержащегося в первой фракции.

Кроме того, эта композиция может содержать множественные единицы модифицированного высвобождения, в которых характеристики растворения ίη νίίτο первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения в пределах 1 ч обеспечивают высвобождение, определенное по способу растворения II, описанному здесь, по меньшей мере, около 50% мас./мас., например, по меньшей мере около 60% мас./мас., по меньшей мере около 70% мас./мас., по меньшей мере около 80% мас./мас., по меньшей мере около 85% мас./мас., по меньшей мере около 90% мас./мас. или, по меньшей мере, около 95% мас./мас., в расчете на общее количество активного лекарственного вещества, содержащегося в первой фракции.

Как очевидно из приведенного выше обсуждения, общие характеристики высвобождения, касающиеся высвобождения активного лекарственного вещества из конечной композиции, состоят из характеристик высвобождения первой и второй фракций множественных единиц, соответственно. Что касается композиций, содержащих ΝδΑΙΌ-вещество, предназначенных для введения один раз или два раза в день, авторы данного изобретения нашли, что характеристики высвобождения вторых фракций наиболее предпочтительно должны иметь следующий порядок размера, при условии, что характеристики высвобождения первой фракции являются такими, как обсужденные выше.

В соответствии с этим, характеристики растворения ίη νίίτο второй фракции множественных единиц продленного высвобождения могут в одном варианте обеспечивать в пределах 1 ч высвобождение, определяемое по способу III, описанному здесь, в диапазоне 0 - около 30% мас./мас., например в диапазоне 0 - около 20% мас./мас., в диапазоне 0 - около 10% мас./мас., например около 5% мас./мас., в расчете на общее количество активного лекарственного вещества во второй фракции.

Кроме того, характеристики растворения ίη νίίτο второй фракции множественных единиц продленного высвобождения могут в одном варианте обеспечивать в пределах 3 ч высвобож дение, определяемое по способу III, описанному здесь, в диапазоне около 10-70% мас./мас., например в диапазоне около 10-60% мас./мас., в диапазоне около 12-50% мас./мас., в диапазоне около 14-45% мас./мас., в диапазоне около 1530% мас./мас., в диапазоне около 15-20% мас./мас., например 17% мас./мас., Ν8ΆΙΌвещества.

В пределах 6 ч характеристики растворения ίη νίΐΓΟ второй фракции множественных единиц продленного высвобождения могут в одном варианте обеспечивать высвобождение, определяемое по способу III, описанному здесь, в диапазоне около 35-95% мас./мас., например в диапазоне около 50-90% мас./мас., в диапазоне около 50-80% мас./мас., в диапазоне около 5075% мас./мас., в диапазоне около 50-60%, в диапазоне около 53-59% мас./мас., например около 56% мас./мас., ΝδΆΙΌ-вещества.

Кроме того, в пределах 9 ч характеристики растворения ίη νίΐτο второй фракции множественных единиц продленного высвобождения могут в одном варианте обеспечивать высвобождение, определяемое по способу III, описанному здесь, в диапазоне около 50-100% мас./мас., например в диапазоне около ~60-98% мас./мас., в диапазоне около 65-95% мас./мас., в диапазоне около 70-90% мас./мас., в диапазоне около 70-80% мас./мас., например 76 мас./мас., ΝδΆΙΌ-вещества.

Для гарантии того, что конечная композиция имеет правильный состав в отношении весового количества первой фракции относительно количества второй фракции, ίη νίΐτο характеристики растворения первой и второй фракций в одном варианте приспосабливаются таким образом, что первая фракция по существу высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 50% мас./мас. высвобождению первой фракции в момент высвобождения, по меньшей мере, самое большее около 15%, например, самое большее около 10% или в самое большее около 5% мас./мас. второй фракции, при измерении по способу растворения III, описанному здесь. Кроме того, ίη νίΐτο характеристики растворения первой и второй фракций в том же самом или втором варианте, упомянутом выше, приспосабливаются таким образом, что первая фракция по существу высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 70% мас./мас. высвобождению первой фракции в момент высвобождения, по меньшей мере, самое большее около 20%, например самое большее около 15% или самое большее около 10% мас./мас. второй фракции, при измерении по способу растворения III, описанному здесь.

Кроме требований для индивидуальных фракций, содержащихся в этой композиции, самое важное значение имеет, конечно, гарантия того, что эта композиция в ее конечной форме имеет ίη νίΐτο характеристики растворения, которые дают доказательство пригодного ίη νίνο поведения, т.е. быстрого появления эффекта вместе с продленным высвобождением активного лекарственного вещества для обеспечения терапевтического и/или профилактического эффекта при введении один раз или два раза в день.

Две фракции множественных единиц могут быть выбраны, в отношении высвобождения из каждой фракции и соотношения между этими двумя фракциями, таким образом, что ίη νίΐτο характеристики растворения этой композиции в пределах 1 ч обеспечивают высвобождение ΝδΆΙΌ-вещества в первой и второй фракциях от около 5 до около 50% мас./мас., например в диапазоне от около 5 до около 45% мас./мас., в диапазоне от около 15 до около 40% мас./мас., в диапазоне от около 20 до около 35% мас./мас., например около 29% мас./мас., при определении способом растворения III, описанным здесь.

Кроме того, могут быть выбраны две фракции множественных единиц, в отношении высвобождения из каждой фракции и соотношения между этими двумя фракциями, таким образом, что ίη νίΐτο характеристики растворения этой композиции в пределах 3 ч обеспечивают высвобождение при определении способом растворения III, описанным здесь, в диапазоне от около 20 до 80% мас./мас., например, в диапазоне от около 25 до около 70% мас./мас., в диапазоне от около 30 до около 60% мас./мас., в диапазоне от около 35 до около 55% мас./мас., например около 42% мас./мас.

В дополнительном аспекте могут быть выбраны две фракции множественных единиц в отношении высвобождения из каждой фракции и соотношения между этими двумя фракциями, таким образом, что ίη νίΐτο характеристики растворения этой композиции в пределах 6 ч обеспечивают высвобождение при определении способом растворения III, описанным здесь, в диапазоне от около 40 до около 98% мас./мас., например в диапазоне от около 50 до около 95% мас./мас., в диапазоне от около 60 до около 90% мас./мас., в диапазоне от около 60 до около 85% мас./мас., в диапазоне от около 60 до около 83%, например около 69-70% мас./мас.

Кроме того, могут быть выбраны две фракции множественных единиц, в отношении высвобождения из каждой фракции и соотношения между этими двумя фракциями, таким образом, что ίη νίΐτο характеристики растворения этой композиции в пределах 9 ч обеспечивают высвобождение при определении способом растворения III, описанным здесь, в диапазоне от около 50 до около 100% мас./мас., например в диапазоне от около 60 до около 99% мас./мас., в диапазоне от около 70 до около 98% мас./мас., в диапазоне от около 70 до около 97% мас./мас., в диапазоне от около 75 до около 96%, например в диапазоне от около 80 до около 96% мас./мас., например около 80-85% мас./мас.

В предпочтительном варианте эта композиция удовлетворяет вышеупомянутым критериям в отношении характеристик растворения этой композиции во всем вышеописанном промежутке времени.

Процент ΝδΆΙΌ-вещества в первой фракции находится в диапазоне около 5-50% мас./мас., например в диапазоне около 10-45% мас./мас., в диапазоне около 15-45% мас./мас., в диапазоне около 20-40% мас./мас., в диапазоне около 25-40% мас./мас., в диапазоне около 2535% мас./мас., например около 30% мас./мас., в расчете на общее количество ΝδΆΙΌ-вещества в этой композиции.

Процент ΝδΆΙΌ-вещества во второй фракции находится в диапазоне около 30-99% мас./мас., например, в диапазоне около 40-98% мас./мас., в диапазоне около 45-95% мас./мас., в диапазоне около 50-95% мас./мас., в диапазоне около 55-85% мас./мас., в диапазоне около 6080% мас./мас., в диапазоне около 60-75% мас./мас., в диапазоне около 65-75% мас./мас., например около 70% мас./мас., в расчете на общее количество ΝδΛΙΟ-вещества в этой композиции.

В предпочтительном варианте множественные единицы второй и, если желательно, первой фракции являются имеющими покрытие в поперечном сечении, по существу, гомогенными шариками.

Предпочтительно, чтобы множественные единицы первой фракции давали максимальную концентрацию в плазме ΝδΛΙΟ-вещества. которая является, по существу, такой же, какой является максимальная концентрация, получаемая из второй фракции. Так как максимальная концентрация в плазме второй фракции приспособлена таким образом, что эта концентрация в плазме имеет пролонгированный характер вследствие описанных здесь характеристик растворения этой фракции, максимум этой второй фракции должен предпочтительно по существу представлять верхний уровень терапевтической концентрации в плазме. В предпочтительном варианте уровень концентрации в плазме является таким, что нет избытка ΝδΆΙΌ-вещества.

Поскольку общее количество Ν8ΆΙΌвещества, содержащееся в первой фракции, является сбалансированным в сравнении с общим количеством ΝδΆΙΌ-вещества в композиции, максимальная концентрация в плазме Ν8ΆΙΌвещества из первой фракции, которая является более высокой, чем максимальная концентрация, полученная из второй фракции, не представляет собой обязательно существенной потери ΝδΆΙΌ-вещества.

Однако, если только пациент не страдает от тяжелых проявившихся симптомов, в которых часто, по-видимому, необходима более высокая концентрация в плазме, чем концентрация в плазме, требующаяся для поддержания облегчения симптомов, то концентрации, полученные из первой фракции, не должны превышать максимума из второй фракции.

Даже в обстоятельствах, в которых максимум первой фракции является предпочтительно более высоким, чем максимум из второй фракции, неподходящие высокие концентрации (в пределах токсического уровня), полученные из первой фракции, могут быть легко устранены корректировкой количества активного лекарственного вещества, содержащегося в первой фракции.

В другом варианте, например, в обстоятельствах, в которых пациент хорошо отвечает на лечение введением один раз или два раза в день композиции данного изобретения, первая фракция может быть адаптирована таким образом, что она приводит к максимальной концентрации в плазме NδΑI^-вещества. которая является более низкой, чем максимальная концентрация, полученная из второй фракции. Это необязательно привело бы к появляющимся симптомам, так как ΝδΛΙΟ-вещество, оставшееся в плазме от предыдущего введения дозы, может способствовать поддержанию концентрации в плазме достаточно высокой до тех пор, пока не высвободится вторая фракция композиции. В других случаях дневную дозу можно вводить в подходящее время дня, когда пациент испытывает меньшую необходимость в отношении Ν8ΆΙΌ, например, перед отходом ко сну.

Таким образом, важным аспектом этого изобретения является вариант, в котором первая фракция приводит к терапевтически активной концентрации в плазме ΝδΛΙΟ-вещества до тех пор, пока задержанное высвобождение Ν8ΆΙΌвещества из второй фракции множественных единиц модифицированного высвобождения не начинает поддерживать терапевтически активную концентрацию ΝδΆΙΌ-вещества в плазме.

Как обсуждалось выше, множественные единицы первой фракции могут быть в форме не имеющих покрытия ядер-шариков, имеющих покрытие шариков, гранул, гранулята или небольших простых таблеток, при условии, что удовлетворены требования в отношении высвобождения активного лекарственного вещества в 0,1н. НС1 и в условиях, описанных здесь для способа растворения ΙΙ. В тех случаях, когда эта первая фракция находится в форме шариков с покрытием, временной лаг высвобождения из второй фракции относительно первой фракции может быть получен с использованием покрытия модифицированного высвобождения второй фракции, которое присутствует в диапазоне около 2-80%, например около 2-70%, около 260%, около 3-50%, около 3-40%, около 4-30%, около 5-20% или около 2-5% относительно не имеющей покрытия единицы.

Предпочтительно также, чтобы это покрытие модифицированного высвобождения фрак ции (фракций) было по существу не растворимым в воде, но диффундируемым в воде и по существу рН-независимым, что будет облегчать абсорбцию, независимую от присутствия пищи в желудке.

Доза

В общем, доза активного лекарственного вещества, присутствующая в композиции в соответствии с данным изобретением, зависит кроме прочего от конкретного лекарственного вещества, возраста и состояния пациента и заболевания, которое подлежит лечению.

Композиции в соответствии с данным изобретением, предназначенные для введения один раз в день, будут обычно содержать суточную дозу активного лекарственного вещества, тогда как композиции в соответствии с данным изобретением, предназначенные для введения дважды в день, будут обычно содержать половину суточной дозы активного лекарственного вещества. Однако суточная доза может быть разделена на несколько дозированных форм.

Далее перечислены рекомендуемые суточные дозы для выбранных ΝδΑΙΌ-веществ.

Ацеклофенак: 200 мг

Диклофенак: 100 мг

Этодолак: 400 мг

Фенбуфен: 900 мг

Фенопрофен: 1,5 г

Флурбипрофен: 200 мг

Ибупрофен: 1,6 мг Индометацин: 100 мг Кетопрофен: 200 мг Мелоксикам: 15 мг Набуметон: 1 г Напроксен: 750 мг Пироксикам:20 мг Сулиндак: 300 мг Теноксикам: 20 мг Тиапрофеновая кислота: 600 мг Толфенамовая кислота: 400 мг Толметин: 800 мг

Количество ΝδΑΙΌ-вещества многоединичной композиции модифицированного высвобождения в соответствии с данным изобретением может быть выбрано таким образом, что оно соответствует ~1, 2, 3, 4, 5, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 25, 30, 32, 50, 60, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 мг, 1; 1,1; 1,2; 1,3 или 1,6 г Ν8ΆΙΌвещества, причем эти дозы являются дозами, как правило, известными в данной области. Однако композиция в соответствии с данным изобретением предпочтительно содержит количество ΝδΑΙΌ-вещества, которое является суточным терапевтически эффективным количеством ΝδΑΙΌ-вещества.

Как правило, с общепринятыми дозированными формами, такими как простые таблетки, содержащие ΝδΑΙΌ-вещество, не всегда можно получать идентичные профили высвобождения при введении различных доз вместе, так как нагрузка активного ингредиента может раз личаться в зависимости от размера таблетки. Профиль высвобождения для 100 мг, предоставляемых в виде однократной дозы, может, следовательно, отличаться от профиля высвобождения 100 мг, предоставляемых в виде 5 доз, содержащих 20 мг каждая. Даже с коммерчески доступными дозированными формами модифицированного высвобождения не всегда наблюдается по существу идентичный профиль высвобождения в пределах различных доз.

С композицией в соответствии с данным изобретением теперь можно вводить различные дозы с идентичными профилями высвобождения (срав. результаты, сообщенные в экспериментальном разделе). Например, если каждая многоединичная композиция модифицированного высвобождения в соответствии с данным изобретением приготовлена с одним и тем же типом множественных единиц первой и второй фракций и с одними и теми же соотношениями, каждая из этих дозированных форм может быть введена вместе с другими для получения любой желательной общей дозы без изменения общего профиля высвобождения из этой общей дозы. Таким образом, надежные и предсказуемые концентрации в плазме во время всего промежутка времени между введениями могут быть получены независимо от общей дозы.

Таким образом, дополнительное преимущество композиции в соответствии с данным изобретением заключается в том, что эта композиция может быть приготовлена в различных сериях дозированных форм, например, 4, 8, 12, 16, 24, 32 мг и т.д., причем каждая из этих серий имеет индивидуальные свойства, являющиеся результатом конструирования модифицированного высвобождения первой и второй фракций, а также соотношения между этими фракциями. Затем любая желательная общая доза может быть выбрана из соответствующих дозированных форм в каждой из этих серий.

Предпочтительная дозированная форма в соответствии с данным изобретением является формой капсулы, таблетки, подушечки и т.д. Размер этой дозированной формы адаптирован к количеству ΝδΆΙΠ-вещества композиции.

Предлагаемые выше дозированные количества не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, так как для специалиста в данной области является очевидным, что любое желательное количество Ν8ΆΙΌвещества может быть применено и оно ограничивается только размером композиции и типом ΝδΑΙΌ-вещества.

Общей целью данного изобретения является обеспечение композиции в унифицированной (стандартной) форме для введения терапевтически эффективного количества ΝδΑΙΌ-вещества один раз в день. Однако, так как некоторые пациенты могут все еще нуждаться во введении (или предпочитать введение) два раза в день, изобретение не должно быть ограничено компо зицией для введения один раз в день до тех пор, пока каждая из унифицированных (стандартных) форм удовлетворяет всем критериям в отношении вышеупомянутого растворения.

В следующем аспекте изобретение относится к способу приготовления пероральной фармацевтической композиции модифицированного высвобождения, предусматривающему включение в эту унифицированную дозу, по меньшей мере, двух следующих фракций:

первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения для относительно быстрого высвобождения ίη νίνο ΝδΑΙΌ-вещества для получения терапевтически и/или профилактически активной концентрации в плазме в пределах относительно короткого периода времени, и второй фракции имеющих покрытие множественных единиц продленного высвобождения для пролонгированного высвобождения ίη νίνο ΝδΑΙΌ-вещества для поддержания терапевтически активной концентрации в плазме для получения возможности введения дозы один раз или два раза в день, причем приготовление первой и второй фракций, в отношении высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в унифицированной (стандартной) дозе, приспособлено таким образом, чтобы получить:

относительно быстрое высвобождение ίη νίίτο ΝδΑΙΌ-вещества из первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения при измерении по способу растворения II, описанному здесь, пролонгированное высвобождение ίη νίίτο ΝδΑΙΌ-вещества из второй фракции множественных единиц пролонгированного высвобождения относительно высвобождения ίη νίίτο первой фракции N8 ΑΙΌ-вещества при измерении по способу растворения III, описанному здесь, причем быстрое высвобождение и пролонгированное высвобождение ίη νίίτο приспособлены таким образом, что первая фракция по существу высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, около 50% мас./мас. высвобождению №А1Э-вещества, содержащего в первой фракции, в момент высвобождения около 5% N8ΑΙΌ-вещества, содержащегося во второй фракции, при измерении по способу растворения III, описанному здесь. Определения используемых здесь выбранных терминов.

Термин лекарственная форма означает композицию, включающую множественные единицы . Таким образом, лекарственная форма, как она определена в описании, может называться также композицией .

Термин лекарственная форма модифицированного высвобождения, используемый в данном контексте, определяется как высвобождение лекарственного средства, которое отлича ется от высвобождения традиционной композиции. Другими словами, скорость высвобождения регулируется, и можно манипулировать скоростью высвобождения посредством, например, изменения параметров композиции. Эта скорость часто регулируется таким образом, что уровни концентрации в плазме поддерживаются в течение самого длительного возможного периода выше терапевтического (терапевтически активного) уровня, но ниже токсического уровня. Однако термин модифицированное не ограничивается продленным или пролонгированным эффектом, термин модифицированное может также включать в себя ситуацию, когда скорость высвобождения манипулируется таким образом, что может быть получено более быстрое высвобождение, чем нормально ожидаемое. Таким образом, в данном контексте термины скорое, быстрое и ускоренное высвобождение, а также регулируемое, задержанное, длительное, пролонгированное, продленное и другие синонимы, хорошо известные специалисту с квалификацией в данной области, включены в термин модифицированное.

Термин модифицированное высвобождение в данном контексте относится к композиции, которая может иметь покрытие или не иметь покрытия и которая приготовлена с использованием фармацевтически приемлемых наполнителей и/или конкретных процедур, которые отдельно или вместе предназначены для модификации скорости или места, при которых высвобождаются активный ингредиент или ингредиенты (Рй. Еиг. 97).

Термин продленное высвобождение в данном контексте относится к композиции модифицированного высвобождения, высвобождение активного ингредиента которой и его последующая абсорбция пролонгированы в сравнении с общепринятой немодифицированной формой (Τ’οιηίκκίοη ο£ 1йс Ειποροπη ί.’οιηιηι.ιηίΙίθ8).

Термины быстрое высвобождение, скорое высвобождение или ускоренное высвобождение в данном контексте относятся к композиции модифицированного высвобождения, высвобождение активного ингредиента из которой и его последующая абсорбция являются быстрыми. Более конкретно, термины быстрое высвобождение, скорое высвобождение или ускоренное высвобождение обозначают, что для композиции при применении к ней способа растворения II, описанного здесь - по меньшей мере около 50% мас./мас. активного ингредиента растворяется в пределах первых 20 мин этого испытания (теста).

Термин фракция множественных единиц в данном контексте относится к части множественных единиц дозированной единицы. Одна фракция будет обычно отличаться от другой фракции множественных единиц этой дозированной единицы. Даже хотя определены только две фракции, возможность содержания более двух фракций в одной дозированной единице находится также в объеме данного изобретения. Таким образом, дозированная единица данного изобретения содержит, по меньшей мере, две фракции.

Термин дозированная единица в данном контексте относится к одной разовой единице, например, капсуле, таблетке, подушечке или другой соответствующей дозированной форме, известной в данной области. Дозированная единица обозначает множество отдельных единиц, которые в соответствии с общим состоянием этой области могут быть в форме капсулы, таблетки, подушечки и т.д.

Термин биодоступность обозначает скорость и степень, с которыми лекарственное средство абсорбируется из модифицированной многоединичной композиции.

В данном контексте термин терапевтически активная концентрация в плазме, которая позволяет введение дозы один раз или два раза в день, включает в себя ситуацию, в которой введенное ΝδΑΙΌ-вещество метаболизировалось до активных метаболитов, приводя к терапевтическому эффекту, в течение установленного периода времени. Он также включает в себя ситуацию, в которой введенное ΝδΑΙΌ-вещество присутствует в периферическом компартменте, приводя к терапевтическому эффекту в течение установленного периода.

Термины Ν8ΑΙΌ или ΝδΑΙΌ-вещества обозначают группу лекарственных средств, которые принадлежат к нестероидным противовоспалительным лекарственным веществам и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и/или комплексам, а также к их смесям.

Терапевтические классы, упоминаемые здесь, находятся в соответствии с системой классификации АТС (Аиа1от1са1 Тйегареийса1 Сйет1са1).

Активные лекарственные вещества

Далее даются примеры активных лекарственных веществ, которые могут быть включены в композицию данного изобретения. Большинство этих активных лекарственных веществ являются слабыми кислотами, т.е. веществами, которые имеют величину рК. ниже около 5,5, например в диапазоне от около 3,0 до около 5,5 или в диапазоне от около 4,0 до около 5,0. В этой связи можно упомянуть, что величина рК, для лорноксикама равна около 4,7, для напроксена около 4,2, для индометацина около 4,5 и для ацетилсалициловой кислоты около 3,5. При применении в этой композиции таких веществ, которые имеют величину рК., между около 3,0 и около 5,5, авторы данного изобретения обнаружили, что первая фракция должна быть в форме не имеющих покрытия множественных единиц, так как покрытие или изготовление этих единиц в форме, пригодной для нанесения покрытия, оказывает, по-видимому, замедляющее действие на скорость высвобождения активного лекарственного вещества из первой фракции (см. экспериментальный раздел). Кроме того, активные лекарственные вещества, подобные вышеупомянутым (т.е. слабые кислоты, имеющие величину рК_а самое большее около 5,5 или около 5,0), обычно имеют слабую растворимость в средах с рН ниже величины рК_а; в качестве примера, растворимость лорноксикама при рН, соответствующем рН 0,1 н. НС1, меньше около 1 мг/100 мл при комнатной температуре, а активные лекарственные вещества, такие как ацетилсалициловая кислота, индометацин и напроксен, рассматриваются как вещества, которые являются практически нерастворимыми в воде и 0,1н. НС1 при комнатной температуре. Из обсуждения, относящегося к растворимости и доступности активного лекарственного вещества для получения доступа в систему кровообращения, должно быть понятно, что высвобождение (растворение) активного лекарственного вещества из первой фракции должно быть быстрым при кислых условиях, например, в 0,1н. НС1, даже если это активное лекарственное вещество имеет очень низкую растворимость в этой среде. Первые фракции, содержащие такие активные лекарственные вещества, обычно находятся в форме не имеющих покрытия множественных единиц в композициях в соответствии с данным изобретением (срав. обсуждение выше).

Однако, когда активное лекарственное вещество, включенное в композицию данного изобретения, имеет величину рК., по меньшей мере, около 5,0, например, по меньшей мере около 5,5, множественные единицы данного изобретения могут быть также в форме имеющих покрытие множественных единиц, таких как, например, имеющие покрытие ядрашарики.

Первая фракция обычно не имеет покрытия, когда ΝδΑΙΌ-вещество имеет растворимость в 0,1н. НС1 при комнатной температуре самое большее около 0,5% м/об., самое большее около 0,1% м/об., самое большее 0,05% м/об., самое большее около 0,03% м/об., самое большее около 0,01% м/об., самое большее около 0,007% м/об., самое большее около 0,005% м/об., самое большее около 0,003% м/об., самое большее около 0,002% м/об. или самое большее около 0,001% м/об.

Первая фракция может иметь покрытие, когда ΝδΑΙΌ-вещество имеет растворимость в 0,1н. НС1 при комнатной температуре, по меньшей мере около 0,1% м/об., например, по меньшей мере около 0,5% м/об. или, по меньшей мере, около 1% м/об.

Соответствующими примерами Ν8ΑΙΌвеществ, пригодных для применения в композициях в соответствии с данным изобретением, являются:

- производные аминоарилкарбоновых кислот, такие как, например, энфенамовая кислота, флуфенамовая кислота, изониксин, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, морнифлумат, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота,

- производные арилуксусных кислот, такие как, например, ацеклофенак, ацеметацин, амфенак, бромфенак, цимметацин, диклофенак, этодолак, фентиазак, глукаметацин, индометацин, лоназолак, метиавиновая кислота, оксаметацин, пиразолак, про-глуметацин, сулиндак, тиарамид, толметин и зомепирак,

- арилкарбоновые кислоты, такие как, например, кеторолак и тиноридин,

- производные арилпропионовых кислот, такие как, например, алминопрофен, бермопрофен, карпрофен, дексибупрофен, фенбуфен, фенопрофен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пранопрофен, протизиновая кислота и тиапрофеновая кислота,

- пиразолы, такие как, например, эпиризол,

- пиразолоны, такие как, например, бензпиперилон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон и рамифеназон,

- производные салициловой кислоты, такие как, например, ацетаминосалол, ацетилсалициловая кислота, бенорилат, этерисалат, фендосал, имидазолсалицилат, ацетилсалицилат лизина, салицилат морфолина, парсалмид, саламидуксусная кислота и салзалат,

- тиазинкарбоксамиды, такие как ампироксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам и теноксикам и др., другие, такие как буцилламин, буколом, бумадизон, диференпирамид, дитазол, эморфазон, набуметон, нимесулид, проквазон и пироксикам (например, в форме комплекса бетациклодекстрина).

С точки зрения рынка, представляют интерес, в частности следующие Ν8ΑΙΌ: лорноксикам, диклофенак, нимесулид, ибупрофен, пироксикам, пироксикам (бетациклодекстрин), напроксен, кетопрофен, теноксикам, ацеклофенак, индометацин, набуметон, ацеметацин, морнифлумат, мелоксикам, флурбипрофен, тиапрофеновая кислота, проглуметацин, мефеновая кислота, фенбуфен, этодолак, толфенамовая кислота, сулиндак, фенилбутазон, фенопрофен, толметин, ацетилсалициловая кислота, дексибупрофен и их фармацевтически приемлемые соли, комплексы и/или пролекарства и их смеси.

Другими соответствующими активными лекарственными веществами являются ингибиторы СОХ-2 (СОХ является аббревиатурой для циклооксигеназы), такие как, например, селекосиб и флосулид.

В настоящее время наиболее предпочтительным лекарственным веществом является лорноксикам и его фармацевтически приемлемые соли, комплексы и пролекарства. Лорнок сикам может присутствовать в композиции данного изобретения в виде единственного лекарственного вещества или в комбинации с другими лекарственными веществами.

Пероральная дозированная форма модифицированного высвобождения данного изобретения предпочтительно включает в себя Ν8ΆΙΌвещество в качестве терапевтически активного ингредиента в количестве, соответствующем 1 около 1600 мг по весу. Альтернативно эта дозированная форма может содержать молярноэквивалентные количества его фармацевтически приемлемых солей. Дозированная форма содержит подходящее количество для обеспечения, по существу, эквивалентного терапевтического эффекта.

Композиция в соответствии с данным изобретением может содержать дополнительное активное лекарственное вещество. Соответствующими веществами в этом контексте являются, например, антидепрессанты, опиоиды, аналоги простагландина (например, мизопростол), глюкокортикостероиды, цитостатики (например, метотрексат), антагонисты Н₂-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы протонного насоса (например, пантопразол, омепразол, лансопразол), антациды, ацетаминофен (парацетамол), пеницилламин, сульфазалазин и/или ауранорфин.

Термин антидепрессант, используемый в данном контексте, включает в себя трициклические антидепрессанты, а также другие антидепрессанты и их смеси. Фармацевтически приемлемые соли и/или комплексы антидепрессанта входят также в определение антидепрессант. Таким образом, термин антидепрессант используется здесь для обозначения группы лекарственных средств, которые имеют, в разной степени, антидепрессивные свойства и/или подходящие свойства в отношении ослабления или лечения нейрогенной и/или фантомной боли. В данном контексте термин антидепрессант включает в себя лекарственные вещества в основном из класса N06 или из следующей классификации лекарственных средств: психоаналептики, кроме препаратов против ожирения; антидепрессанты/тимоаналептики, в том числе вещества, используемые в лечении эндогенной и экзогенной депрессии, такие как, например, имипрамин, нортриптилин, амитриптилин, оксипрамол и ингибирующие МАО вещества; литий; комбинации лекарственных средств с транквилизаторами; психостимуляторы, в том числе лекарственные средства, которые увеличивают психическую и физическую активность и которые обладают снимающим усталость, стимулирующим действием, такие как фентиллины, фенкамфамин, метилфенидат, амфетанмины; психолептические-психоаналептические комбинации; ноотропики, которые представляют собой класс психоактивных лекарственных средств, которые, как заявлено, обладают селек тивным действием на интегративные функции ЦНС. Утверждается, что их действие является связанным, в частности, с интеллектуальной функцией, обучением и памятью. Ноотропики включают в себя препараты, содержащие такие вещества, как пирацетам, пиритинол, малеат пирисукцидеанола, меклофеноксат, ципроденат, и их комбинации с другими веществами, за исключением продуктов с сосудорасширяющим действием (см. терапевтический класс С04А). Комбинации с сердечными гликозидами классифицируются в терапевтический класс С01А; и нейротоники и другие разнообразные продукты, в том числе продукты, которые не классифицированы выше, такие как отдельные продукты или комбинированные продукты, содержащие бисбутиамин, деанол и производные, ΟΑΒΑ (γ-аминомасляная кислоту), САБОВ, Νацетиласпарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту и их соли, каваин, фосфолипид, сукцинодинитрат.

В настоящее время представляющие наибольший интерес лекарственные вещества принадлежат к трициклическим антидепрессантам. Соответствующими примерами антидепрессантов являются: трициклические антидепрессанты, такие как, например, производные дибензазепина, такие как каприпрамин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, имипраминоксид, имипраминпамоат, лофепрамин, метапрамин, опипрамол, хинупрамин, тримипрамин; производные дибензоциклогептена, такие как амитриптилин, амитриптилин и хлордиазепоксид, амитриптилин и медазепрам, амитриптилин и придинол, амитриптилин и перфеназин, амитриптилиноксид, бутриптилин, циклобензаприн, демексиптилин, нортриптилин, нортриптилин и диазепам, нортриптилин и перфеназин, нортриптилин и флуфеназин, нортриптилин и флупентиксол, ноксиптилин, протриптилин; производные дибензоксепина, такие как доксепин; и другие трициклические антидепрессанты, такие как адиназолам, амоксапин, дибензепин, диметакрин, досулепин, досулепин и диазепам, дотиепин, флуацизин (флуорацизин, торацизин), иприндол, мапротилин, мелитрацен, мелитрацен и флупентиксол, пизотилин, пропизепин и тианептин; другие антидепрессанты, такие как 5гидрокситриптофан, адеметионин, амфебутамон, амфебутамона гидрохлорид, аминептин, аминептина гидрохлорид, амисулприд, флуоксетина гидрохлорид, флуоксетин, гиперицин, карбонат лития, сертралина гидрохлорид, сертралин, сухой экстракт зверобоя пронзеннолистного, тримипрамина малеат, циталопрам, циталопрама гидрохлорид, кломипрамида хлорид, кломипрамида гидрохлорид, Ό-фенилаланин, демексиптилин, демексиптилина гидрохлорид, диметакрина тартрат, дотиепин, дотиепина гидрохлорида, доксепин, флуфеназина гидрохлорид, флувоксамин, флувоксамина гидромалеат, флувоксамина малеат, гинкго двухлопастный, индалпин, изокар-боксазид, сухой экстракт зверобоя, 1 -триптофан, цитрат лития, сульфат лития, лофепрамин, мапротилин, мапротилина гидрохлорид, мапротилина мезилат, медифоксамин, метапримина фумарат, миансерин, моклобемид, нитроксазепина гидрохлорид, номифензин, номифензина малеат, номифензина гидромалеат, окситриптан, пароксетин, пароксетина гидрохлорид, фенелзин, фенелзина сульфат, пирацетам, пирлиндон, пивагабин, пролинтана гидрохлорид, пропизепина гидрохлорид, протриптилина гидрохлорид, хинупрамин, ремоксиприда гидрохлорид, хлорид рубидия, сетиптилина малеат, тианептин-натрий, тразодона гидрохлорид, венлафаксина гидрохлорид, мапротилин, толоксатон, транилципромин, тразодон, тразодона гидрохлорид, вилоксазин, вилоксазина гидрохлорид, зимелидин, зимелидина дигидрохлорид.

В настоящее время представляющими наибольший интерес лекарственными веществами для применения в композиции в соответствии с данным изобретением являются амитриптилин и/или имипрамин и их фармацевтически приемлемые соли, комплексы и пролекарства. Амитриптилин и/или имипрамин могут присутствовать в композиции в соответствии с данным изобретением либо в виде единственного лекарственного вещества, либо в комбинации с другими лекарственными веществами. Амитриптилин является представляющим большой интерес кандидатом лекарственного средства в отношении предупреждения и/или лечения нейрогенных болей и фантомных болей.

Термин опиоид используется здесь для обозначения группы лекарственных средств, которые являются, в разной степени, подобными опиуму или морфину в их свойствах. Этот термин включает в себя природные и синтетические опиоиды, а также активные метаболиты, такие как морфин-6-глюкуронид и морфин-3глюкуронид, и смеси опиоидов. Фармацевтически приемлемые соли и/или комплексы опиоидов входят также в определение опиоидов.

Другие примеры опиоидов для применения в композициях данного изобретения включают в себя алфентанил, аллилпродин, альфа-продин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклозоцин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокондон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, декстропропоксифен, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никорморфин, норлеворфанол, норметадон, налоприн, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, их соли, смеси любых из предыдущих веществ, смешанные μ-агонисты/антагонисты, μ- и/или κ-агонисты, комбинации предыдущих веществ и т.п.

В объеме изобретения находится то, что, конечно, более одного активного лекарственного вещества могут присутствовать в композиции, например, более одного ΝδΑΙΌ-вещества и/или лекарственных веществ в том же самом или в отличающихся классах. Характерными относящимися к этому терапевтическими классами являются МО1А (ΝδΑΙΌ), Κ05Ό, N02 (аналгетики), Ν2Α (опиоиды) и Ν2Β (ненаркотические аналгетики).

Доза

В одном варианте данного изобретения первая фракция множественных единиц содержит количество ΝδΑΙΌ-вещества, соответствующее около 50 - около 5% (между 1/2 и 1/20) суточной дозы. У пациентов, которые удовлетворительно лечились при 2-3 суточных дозах традиционной композиции без замедленного действия, первая фракция в одном примере может содержать количество ΝδΑΙΌ-вещества, соответствующее 40% суточной дозы. Тогда вторая фракция может содержать остальные 60% суточной дозы.

Однако предпочтительное количество первой фракции может содержать 30% суточной дозы и количество второй фракции может содержать 70% суточной дозы.

В другом варианте данного изобретения первая фракция множественных единиц содержит количество ΝδΑΙΌ-вещества, соответствующее количеству ΝδΑΙΌ-вещества, необходимому для получения терапевтического эффекта при первой однократной пероральной дозе общепринятой композиции без длительного действия ΝδΑΙΌ-вещества.

Подробности приготовления Первая фракция

Как описано выше, состав первой фракции зависит от конкретного активного лекарственного вещества, которое должно быть включено в композицию. Если растворимость при комнатной температуре в 0,1н. НС1 является низкой и величина рК_а ниже около 5,5 или 5,0, то первая фракция находится в форме не имеющих покрытия множественных единиц. Было обнаружено, что очень хорошей композицией первой фракции при таких условиях является композиция в форме гранулята при применении специальных средств для гарантии быстрого высвобождения слаборастворимого активного лекарственного вещества. Обычно этот гранулят готовят мокрой грануляцией (способом, хорошо известным специалистам в данной области) с использованием по возможности наименьшего количества органического растворителя для уменьшения какого-либо риска для окружающей среды и личного риска. Кроме того, авторы данного изобретения нашли, что включение антацидподобного вещества, например, бикарбоната натрия (гидрокарбоната натрия), карбоната магния, гидроксида магния, метасиликатаалюмината магния и других щелочных веществ, оказывает значительное увеличивающее действие на скорость высвобождения.

В одном варианте индивидуальные единицы фракции относительно быстрого высвобождения в соответствии с данным изобретением будут обычно гранулятом, имеющим размер (средний диаметр) самое большее около 250 мкм, например самое большее около 240 мкм, самое большее около 230 мкм, самое большее около 220 мкм, самое большее около 210 мкм, самое большее около 200 мкм, самое большее около 190 мкм, самое большее около 180 мкм, самое большее около 175 мкм, самое большее около 150 мкм, самое большее около 125 мкм, самое большее около 100 мкм, самое большее около 90 мкм или самое большее около 80 мкм.

Как описано выше, первая фракция может также быть в форме имеющих покрытие множественных единиц, например, имеющих покрытие шариков, при условии, что рК_а активного лекарственного вещества равна, по меньшей мере, около 5,0 или 5,5. Из экспериментального раздела кроме прочего видно, что такие имеющие покрытие ядра могут иметь то же самое покрытие, которое имеет вторая фракция, но толщина этого покрытия отличается таким образом, что покрытие первой фракции является гораздо более тонким, чем покрытие второй фракции. Дополнительные подробности относительно покрытия см. ниже.

Вторая фракция

Индивидуальные единицы фракции продленного высвобождения в соответствии с данным изобретением обычно являются шариками или гранулами, имеющими размер (средний диаметр) от около 0,1 до 2 мм. Наиболее предпочтительный размер шариков равен 0,5-0,8 мм. Эти шарики или гранулы содержат комбинацию активного вещества, ΝδΑΙΌ-вещества, и наполнителей. Когда эти шарики или гранулы не имеют покрытия, комбинацию активного вещества и наполнителей называют ядром.

В данном контексте термин ядра, которые являются в поперечном сечении, по существу, гомогенными обозначает ядра, в которых активное вещество не ограничивается наружным слоем на теле ядра, другими словами, обычно ядра, по всему поперечному сечению тела ядра, содержат композицию, по существу, одного и того же типа, включающую небольшие частицы, содержащие активное вещество, в противопо ложность ядрам нонпарель-типа, каждое из которых состоит из тела наполнителя с активным веществом, нанесенным на его поверхность. Из этого определения должно быть понятно, что ядра, которые, по существу, гомогенны в поперечном сечении, будут состоять из смеси активного вещества с наполнителем (наполнителями), эта смесь не будет непременно качественно или количественно гомогенной по всей площади поперечного сечения ядра, но может обнаруживать, например, концентрационный градиент ΝδΆΙΌ-вещества, или они могут состоять, по существу, только из ΝδΆΙΌ-вещества. В дальнейшем описании и формуле изобретения такие ядра, которые, по существу, гомогенны в поперечном сечении, будут для краткости часто называться просто ядрами.

Предполагается, что ядро, содержащее ΝδΆΙΌ-вещество, по существу, в гомогенной форме, обеспечивает более воспроизводимое высвобождения активного ингредиента, чем, например, частицы, в которых активный ингредиент образует часть покрытия.

Однако должно быть понятно, что данное изобретение не ограничивается композициями шариков, содержащими вышеупомянутые ядра; в принципе, тип ядер может быть любого рода, такой как, например, матриксы, а также нонпарель-ядра.

Предпочтительным является то, что профиль высвобождения ядра индивидуальной единицы является, по существу, неограниченным в отношении желательного высвобождения имеющего покрытие шарика, например, что само ядро обеспечивает, по меньшей мере, около 90% мас./мас., например, по меньшей мере около 95% мас./мас., по меньшей мере около 97% мас./мас., по меньшей мере около 98% мас./мас., например, около 100% высвобождение в пределах 1 ч, измеренное в тесте ίη νίίΓο растворения, описанном в примерах. Однако ядра-шарики, обнаруживающие более медленное высвобождение активного вещества, также находятся в объеме изобретения.

Дозированные формы

Пероральная фармацевтическая многоединичная композиция модифицированного высвобождения в соответствии с данным изобретением является в типичном случае капсулой, содержащей множество единиц, обычно более 100, подушечкой, содержащей множество единиц, обычно более 1000, или таблеткой, приготовленной из множества единиц, обычно более 100, таким образом, что эта таблетка будет разрушаться по существу сразу же при проглатывании в желудке на множество индивидуальных единиц, которые свободно распределяются по всему желудочно-кишечному тракту.

В данном контексте термин один раз ежедневно/один раз в день обозначает, что необходимо вводить эту фармацевтическую композицию только один раз в день для получения подходящего терапевтического и/или профилактического ответа; однако, любое введение может включать в себя одновременное введение более, чем одной, дозированной единицы, например, 2-4 дозированных единиц, если требуемое количество активного вещества может не содержаться только в одной единице композиции, или, если предпочтительной является единица композиции малого размера.

В соответствии с вышеупомянутым определением термина один раз ежедневно /один раз в день, термин два раза ежедневно/два раза в день обозначает, что необходимо вводить эту фармацевтическую композицию только самое большее два раза в день для получения подходящего терапевтического и/или профилактического ответа у пациента.

Независимо от вышеупомянутых определений один раз и два раза в день, предпочтительной является дозированная единица, приготовленная для доставки активного ингредиента после введения только один раз в день. Однако, вследствие индивидуальных обстоятельств некоторые пациенты могут нуждаться в новой дозе после, например, 12 или 18 ч, если, например, пациент имеет нетипичное время всасывания или время прохождения через желудочнокишечный тракт. Если индивидуум имеет относительно быстрое время прохождения через желудочно-кишечный тракт, некоторая часть активного ингредиента может быть экскретирована до высвобождения полной дозы или может быть высвобождена в ободочной кишке, абсорбция из которой может быть сниженной.

Многоединичную фармацевтическую композицию в соответствии с данным изобретением предпочтительно готовят в унифицированной (стандартной) дозированной форме, которая при пероральном введении разрушается на множество индивидуальных единиц. Эта дозированная унифицированная форма предпочтительно является твердой дозированной унифицированной формой, такой как таблетка, капсула или подушечка, предпочтительно в форме капсул.

Фактическая нагрузка Ν8ΆΙΌ-вещества в фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, т. е. концентрация в % мас./мас. ΝδΆΙΌ-вещества, рассчитанная на общий вес множественных единиц, может зависеть от конкретного ΝδΆΙΌ-вещества, используемого в этой композиции. Принцип приготовления, используемый в данном изобретении, является очень гибким. В качестве примера, можно упомянуть, что композиции могут быть приготовлены таким образом, что нагрузка ΝΞΛΙΟ-вещества в индивидуальных множественных единицах двух фракций и содержание этих двух фракций для одной дозированной единицы, содержащей, например, 10 мг Ν8ΆΙΌвещества, является идентичной с другой дозированной единицей, содержащей, например, 100 мг, и профили высвобождения для каждой из этих доз будут идентичными. В результате индивидуальная общая доза может быть введена пациенту путем комбинирования соответствующих дозированных единиц, например, выбранных из серии 4, 8, 12, 16, 24 и 32 мг Ν8ΑΙΌвещества, без изменения общего профиля высвобождения общего количества введенного ΝδΑΙΌ-вещества.

Вышеупомянутые композиции могут быть приготовлены общепринятыми способами, известными в данной области. Данное изобретение относится также к способу приготовления пероральной фармацевтической много единичной композиции модифицированного высвобождения.

Покрытие

В следующем варианте изобретение относится к способу приготовления пероральной фармацевтической многоединичной композиции модифицированного высвобождения, в котором

a) индивидуальные единицы, содержащие активное вещество, покрывают смесью внутреннего покрытия пленкой (внутренним покрытием), содержащей пленкообразующее вещество,

b) покрытые таким образом единицы необязательно обеспечивают первым слоем наружной пленки, содержащим, например, стабилизирующий агент («средним покрытием»),

c) покрытые таким образом единицы второй фракции необязательно обеспечивают вторым слоем наружной пленки, содержащим пленкообразующий агент (наружным покрытием),

ά) смесь индивидуальных единиц первой и второй фракции формуют в дозированную форму в желательном соотношении этих двух фракций.

Обычно внутреннее покрытие наносят в количестве, соответствующем 2-20% мас./мас. Среднее покрытие, если оно присутствует, наносят в количестве, соответствующем около 4% мас./мас. не имеющих покрытия единиц, и наружное покрытие наносят в количестве, соответствующем около 1-2% мас./мас. не имеющих покрытия единиц.

Пленкообразующий агент стадии с) может быть выбран таким образом, что адгезия между этими единицами предотвращается при повышенных температурах, затем покрытые единицы нагревают до температуры выше 40°С, предпочтительно не выше 65-75°С, и в результате образуется непрерывная фаза во внутреннем слое пленки в гомогенной смеси с пленкообразующим веществом. В некоторых случаях этот процесс отверждения может также иметь место перед нанесением слоя наружного покрытия.

Покрытие модифицированного высвобождения наносят на множественные единицы из раствора и/или суспензии предпочтительно в водном растворителе, но может также наноситься органическая композиция покрытия.

Примерами пленкообразующих агентов, которые пригодны для применения в соответствии с данным изобретением, являются агенты, выбранные из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как, например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, валерат целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы; акриловых полимеров, таких как, например, полиметилметакрилат; винильных полимеров, таких как, например, поливинил ацетат, поливинилформаль, поливинилбутирил, сополимер винилхлорида и винилацетата, сополимер этилена и винилацетата, сополимер винилхлорида, пропилена и винилацетата; кремний-органических полимеров, таких как, например, лестничный полимер сесквифенилсилоксана и коллоидальный диоксид кремния; поликарбоната; полистирола; полиэфира; полимера кумарона и индена; полибутадиена и других высокомолекулярных синтетических полимеров.

В некоторых предпочтительных вариантах акриловый полимер состоит из одного или нескольких аммонийметакрилатных сополимеров. Аммонийметакрилатные сополимеры хорошо известны в данной области и описаны в ΝΕ XVII как полностью полимеризованные сополимеры эфиров акриловой и метакриловой кислоты с низким содержанием групп четвертичного аммония.

В одном предпочтительном варианте акриловое покрытие является акрилатным лаком, используемым в форме водной дисперсии, таким как лак, который коммерчески доступен из Войт Рйагта под товарным названием Еибтадй®. В других предпочтительных вариантах это акриловое покрытие содержит смесь двух акрилатных лаков, коммерчески доступных из Войт Рйагта под товарным названием Еибгадй® ВЬ 30 Ό и Еибгадй® В8 30 Ό, соответственно. Еибгадй® ВЬ 30 Ό и Еибгадй® В8 30 Ό являются сополимерами эфиров акриловой и метакриловой кислот с низким содержанием групп четвертичного аммония, причем молярное отношение групп четвертичного аммония к остающимся нейтральным эфирам (мет)акриловой кислоты равно 1:20 в Еибтадй® ВЬ 30 Си 1:40 в Еибтадй® В8 30 Ό. Смеси Еибтадй® ВЕ/В8 нерастворимы в воде и в пищеварительных жидкостях. Однако покрытия, образуемые из них, являются набухаемыми и проницаемыми в водных растворах и пищеварительных жидкостях. Дисперсии Еибтадй® ВЬ/В8 могут быть смешаны вместе в желаемом соотношении для получения в конечном счете композиции модифицированного высвобождения, имеющей желательный профиль растворения. Наиболее желательные композиции модифицированного высвобождения могут быть получены из замедляющего высвобождение покрытия на основе

Еибгадй® ΝΕ 30В, который является нейтральной смолой, имеющей молекулярную массу 800000. Количество нанесенного покрытия приспосабливают таким образом, чтобы получить заданную характеристику растворения этой фракции композиции. Процент по весу покрытия модифицированного высвобождения на индивидуальном шарике будет, для фракции, обеспечивающей продленную продолжительность действия №АГО-вещества, самое большее около 20% мас./мас. в среднем, например, около 15% мас./мас., около 12% мас./мас., предпочтительно самое большее около 10% мас./мас. в среднем, более предпочтительно в диапазоне около 3-6% мас./мас. в среднем, в расчете на вес непокрытого индивидуального шарика. Количество нанесенного покрытия зависит от заданных характеристик растворения конкретной композиции ядра и желательного профиля высвобождения этой фракции.

Однако количество нанесенного покрытия должно быть также адаптировано таким образом, чтобы не было проблем разрывания.

Покрытие может быть смешано с разнообразными наполнителями, такими как пластификаторы, антиадгезивы, такие как, например, коллоидный диоксид кремния, инертные наполнители и пигменты известным способом.

Липкость водорастворимых пленкообразующих веществ может быть преодолена простым включением антиадгезива в покрытие. Антиадгезив является предпочтительно тонкоизмельченным, по существу нерастворимым, фармацевтически приемлемым не смачивающимся порошком, имеющим антиадгезивные свойства в покрытии. Примерами антиадгезивов являются стеараты металлов, такие как стеарат магния или стеарат кальция, микрокристаллическая целлюлоза или минеральные вещества, такие как кальцит, по существу не растворимые в воде фосфаты кальция или по существу не растворимые в воде сульфаты кальция, коллоидальный диоксид кремния, диоксид титана, сульфаты бария, гидрогенизированные силикаты алюминия, водные силикаты алюминиякалия и тальк.

Предпочтительным антиадгезивом является тальк. Антиадгезив или смесь антиадгезивов предпочтительно включают в покрытие в количестве около 0,1-70% по весу, в частности, около 1-60% по весу, и предпочтительно около 850% по весу слоя внутренней пленки. Посредством выбора талька с небольшим размером частиц получают большую площадь поверхности; полученный в результате более высокий антиадгезивный эффект позволяет включать меньшие количества специфических антиадгезивов.

Индивидуальные имеющие покрытие множественные единицы модифицированного высвобождения могут дополнительно содержать среднее покрытие между внутренним покрытием и наружным покрытием. Такое покрытие может быть приспособлено для стабилизации покрытых множественных единиц регулируемого высвобождения и предотвращения нежелательных изменений профиля высвобождения каждой имеющей покрытие единицы. Таким образом, средний лак или среднее покрытие могут способствовать стабильности профиля высвобождения дозированной единицы. Таким образом, множественные единицы могут дополнительно содержать наружный пленочный слой.

В одном аспекте наружный второй слой содержит пленкообразующий агент на водной основе, который предотвращает адгезию между этими единицами при повышенных температурах и придает текучесть этим единицам, причем пленкообразующий агент на водной основе является антиадгезивом при температурах выше около 40°С, в частности, при температурах выше около 50°С, например, при температуре между около 60 и около 120°С, и выбран из диффузионных материалов покрытия, таких как этилцеллюлоза, или энтеросолюбильных материалов покрытия, таких как анионные полиэфиры (мет)акриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, сополимеризаты поливинилацетата, фталата и кротоновой кислоты, или их смеси, или водорастворимых материалов покрытий, таких как водорастворимые производные целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза.

Примеры пластификаторов для применения с данным изобретением включают в себя триацетин, ацетилированный моноглицерид, сурепное масло, оливковое масло, кунжутное масло, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерин, сорбит, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилфумарат, диэтилсукцинат, диэтилмалонат, диокстилфталат, дибутилсебацетат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, глицеринтрибутират, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль, дибутилсебацат, диэтилсебацат и их смеси. Пластификатор обычно включают в количестве менее 10% по весу в расчете на содержание сухого материала композиции покрытия.

Фармацевтически приемлемые наполнители

Кроме активного лекарственного вещества во множественных единицах, фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые наполнители.

В данном контексте термин фармацевтически приемлемый наполнитель обозначает любой материал, который является инертным в том смысле, что он, по существу, не имеет како го-либо терапевтического и/или профилактического действия сам по себе. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть добавлен к активному лекарственному веществу с целью получения фармацевтической композиции, которая имеет приемлемые технологические свойства. Хотя фармацевтически приемлемый наполнитель может оказывать некоторое влияние на высвобождение активного лекарственного вещества, материалы, используемые для получения модифицированного высвобождения, не входят в это определение.

Могут быть включены наполнители/разбавители/связывающие вещества, такие как сахароза, сорбит, маннит, лактоза (например, высушенная распылением лактоза, α-лактоза, βлактоза, ТаЫеКФке®, различные марки РЬагтаФке®, МФгоФке или ЕаЫ-ЕФс®), микрокристаллическая целлюлоза (например, различные марки Αν^Ι®, такие как Ау1се1® РН101, Ауфе1® РН102 или Ау1се1® РН105, Е1сета® Р100, Етотсе1®, У1уасе1®, Μίη§ Та1® и 8ο11<ηЕФс®), гидроксипропилцеллюлоза, Ь-гидроксипропилцеллюлоза (слабозамещенная) (например, Ь-НРС-СН31, Ь-НРС-ЬНИ, ЬН 22, ЬН 21, ЬН 20, ЬН 32, ЬН 31, ЬН 30), декстрины, мальтодекстрины (например, Γο^χ® 5 и Γοώ;χ® 10), крахмалы или модифицированные крахмалы (в том числе картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), хлорид натрия, фосфат натрия, фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, гидрофосфат кальция), сульфат кальция, карбонат кальция. В фармацевтических композициях данного изобретения хорошо пригодными оказались, в частности, микрокристаллическая целлюлоза, Ьгидроксипропилцеллюлоза, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы и модифицированные крахмалы.

Могут быть использованы дезинтегрирующие агенты, такие как производные целлюлозы, в том числе микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (например, ЬН 22, ЬН 21, ЬН 20, ЬН 32, ЬН 31, ЬН 30); крахмалы, в том числе картофельный крахмал; натрийкроскармеллоза (т.е. натриевая соль поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы; например, Α^Όί-8ο1®); альгиновая кислота или альгинаты; нерастворимый поливинилпирролидон (например, Поливидон® СЬ, Поливидон® СЬ-Μ, Коллидон® СЬ, Полипласдон® ХЬ, Полипласдон® ХЬ-10); натриевая соль карбоксиметилкрахмала (например, Р^^тοде1® и Еxρ1οίаЬ®).

Могут быть применены поверхностноактивные вещества, такие как неионные (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, моноизостеарат сорбитана, монолаурат сорбитана, монопальмитат сорбитана, сорбитана моностеарат, сорбитана моноолеат, сесквиолеат сорбитана, триолеат сорбитана, глицерилмоноолеат и поливиниловый спирт), анионные (например, докузат натрия и лаурилсульфат натрия) и катионные (например, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид и цетримид) или их смеси.

Другие подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают красящие агенты, улучшающие вкус и запах агенты и буферные агенты.

В нижеследующих примерах изобретение описывается дополнительно.

Краткое описание рисунков

Фиг. 1 показывает целевой профиль плазмы для лорноксикама вместе с профилем для простых таблеток и растворов, используемым для оценки целевого профиля; фиг. 2 - профиль ίη νίνο растворения для таблеток лорноксикама, предназначенных для введения один раз в день; фиг. 3 - профили растворения композиций лорноксикама, содержащих 8 мг лорноксикама; дополнительные детали даются в примерах 14 и 15 здесь; фиг. 4 - профили растворения композиций, соответствующие примеру 15; фиг. 5 профили растворения композиций, соответствующие примеру 17.

Материалы и способы

Ниже приведены материалы, использованные в композициях, которые исследовали в ходе разработки данного изобретения. В тех случаях, когда делается ссылка на официальную фармакопею (сборник стандартов, нормирующих требования по качеству и правила использования лекарственных средств), эта ссылка относится к имеющемуся в настоящее время изданию государственной фармакопеи. Использовали следующие аббревиатуры:

РЬ.Еиг.: Еигореап РЬагшасорое1а (фармакопея Европейская) υδΡ/ΝΓ: ипЮеб ЗЬаЬеэ РЬагтасороека (фармакопея США.)

015: Оапзк Еаедеш-сИеХзЬапбагс! (фармакопея Дании)

Материалы

Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνϊΟθΙ РН 101)

Полисорбат 20

Моногидрат лактозы

Натрий-кармеллоза (В1апозе 7 ЕГО)

Мальтодекстрин (СЯисЫех 2)

Предварительно желатинизированный крахмал (Крахмал 1500)

Гипромеллоза (МеЬЬосе! Е 5 Ргешаиш)

Стеарат магния

Качество

Изготовитель

РЬ.Еиг.

ЕМС

РЬ.Еиг.

Непке!

РЬ.Еиг.

ОМУ

РЬ.Еиг.

Адиа1оп изк/ΝΓ

ЕодиеЬЬе υ5Ε/ΝΓ

Со1огсоп

РЬ.Еиг.

Оом

Акгоз

РЬ.Еиг.

СЬет1са1$

НЫЬЬакег,

Тальк

С1агк, 0ап1е1з

ЕибгадзЛ ΝΕ 30 Б

РЬ.Еиг.

ЕоЬш РЬагта

СтЬН

Натрий-кроскармеллоза (Ас-01-5о1)

Двухосновный фосфат кальция, безвод.

РЬ.Еиг.

ЕМС изр/ΝΓ

Куома (Гидрофосфат кальция, средний размер частиц около 30 мкм)

Бикарбонат натрия υ5Ε/ΝΕ

К1ГЗС1Т (Гидрокарбонат натрия, средний размер частиц около

120 мкм)

Гидроксипропилцеллюлоза (НРС Ь £1пе)

Гидроксипропилцеллюлоза

С низкой степенью замещения (ЬН21)

Этанол, 96%

Вода очищенная

Напроксен

РЬ.Еиг.

Νίρροη Зоба изн/ΝΕ

ЗЫп-ЕЬзи оьз

Оапизсо

РЕ.Еиг.

ЗупЬех

РЬагго.

Поливидон 30

Изопропанол

РЬ.Еиг.

ВАЗЕ

РЬ.Еиг.

Зчеба

Кет1

В случае необходимости средний размер частиц определяли с использованием лазерного анализатора размера частиц Малверна.

Далее описаны пять различных способов IV. В таблице ниже дан обзор важных различий между этими пятью способами:

Способ растворения Среда растворения

I

II

III

IV рн

7,4

0,07 н НС1

0,1 н НС1/7,З^а

0,1 н НС1/7,4^Ь объем

900 мл

900 мл

750 мл среды 1 и

250 шт среды 2

750 мл среды 1; через ч замена среды на 900 мл среды 2

V 7,3 ^а 750 мл 0,1н. НС1 используют в

1000 мл первый 1 ч испытания и затем добавляют 250 мл среды 2, что приводит к получению рН 7,3 среды растворе ния;

^ь 750 мл 0,1н. НС1 используют в первый 1 ч испытания и затем заменяют 900 мл среды 2, имеющей рН 7,4.

Разные способы растворения использовали, чтобы показать, что способ, выбранный для определения профиля растворения различных композиций, влияет на полученный результат, т. е. получают разные профили растворения при использовании различных способов растворе ния.

Способы растворения, приведенные ниже, дают детали, отчасти касающиеся способа испытания (тест-способа) и отчасти касающиеся способа анализа. Следующие способы относятся к композициям, содержащим лорноксикам в качестве примера ΝδΑΙΌ-вещества; однако, в случае композиций, содержащих другие лекарственные вещества, чем лорноксикам, способы испытания и детали, касающиеся процедуры и приготовления реагентов, являются теми же самыми, кроме корректировки способа анализа и лекарственного вещества, включенного в стандартные растворы, в соответствии с условиями, которые пригодны для рассматриваемого лекарственного вещества. Специалист в данной области не будет иметь трудностей в выборе подходящего способа анализа для конкретного лекарственного вещества.

Способ растворения I рН 7,4 (лорноксикам) Способ испытания.

Прибор: Тест растворения Рй.Еиг. для твердых дозированных форм и прибор 2 υδΚ. XXIII <711>, снабженный УФ/видим. светспектрометром 8оТах АТ7 и Регкт Е1тег υν/νΣδ 8рсе1готс1сг ЬатЬба 2. Измерение проводили непрерывно с использованием программного обеспечения для растворения Регкт Е1тег Όίδ8о1иТюи 8оП\гаге £ог ЬатЬба 8епе5 υν/νΣδ 8ресТготеТег5 Vе^8^оη 3.0/ΣΑΝ 94. Расчеты выполняли с использованием того же самого программного обеспечения.

Стекловолоконный фильтр: ^ЬаТтаи СЕ/Е.

Среда растворения: 900,0 мл среды растворения рН 7,4.

Число оборотов: 50 об/мин.

Мешалка: лопастная.

Температура среды растворения: 37±0,5°С.

Временные точки измерения: каждые 5 мин после начала теста (детали будут понятны из приведенных ниже примеров).

Способ анализа

Длина волны детектирования: λ = 378 нм.

Оборудование для измерения: УФ/видим.спектрофотометр, кювета 1 см.

Приготовление реагентов

Среда растворения: водный раствор, содержащий 10,1 мг/мл дигидрата вторичного фосфата натрия (Ν;·ι₂ΗΡΘ₄·2Η₂Θ) и 1,6 мг/мл моногидрата первичного фосфата натрия (ИаН₂РО₄-Н₂О); рН этой среды растворения равен 7,4.

Стандарты

Исходные растворы: готовят 2 исходных раствора (δ₁ и δ₂) с концентрацией 200 мкг/мл лорноксикама. Лорноксикам растворяют в растворителе для приведенных ниже стандартов. Стандарты: 20,00 мл каждого из исходных растворов добавляют в ссылочный (эталонный) сосуд (см. ниже). Растворитель для стандартов: 1,5% мас./мас. водный раствор ацетата натрия: метанол (1:1 об/об).

Процедура испытания (теста)

900 мл среды растворения наливают в каждый из сосудов (обычно три-шесть сосудов для продукта и один сосуд для ссылочного (эталонного) раствора. Среду нагревают до 37±0,5°С. Продукт, подлежащий испытанию (например, гранулят, шарики, конечную композицию), помещают в эти сосуды и шпиндель запускают. В последний сосуд добавляют 20,0 мл каждого из исходных растворов. Поглощение этих проб и стандартов измеряют при 378 нм с установкой нуля относительно среды растворения.

Процент растворения измеряют на протяжении подходящего интервала времени.

Способ растворения II О,07 НС1 (лорноксикам)

Лорноксикам имеет очень низкую растворимость в 0,1н. НС1. Для того чтобы кроме прочего показать, что фракция относительно быстрого высвобождения действительно высвобождает лорноксикам при кислом рН (имитации условий рН в желудке), используют способ растворения II.

Способ испытания

Прибор: тест растворения Рй.Еиг. для твердых дозированных форм и прибор 2 υδΚ. XXIII <711>, снабженный УФ/видим. светспектрометром 8оТах АТ7 и Регкт Е1тег υν/νΣδ 8ресТготеТег ЬатЬба 2. Измерение проводили непрерывно с использованием программного обеспечения для растворения Регкт Е1тег Όίδ8о1ийои 8ойтаге £ог ЬатЬба 8епе5 υν/νΣδ 8рес1готе1ег5 Vе^8^оη 3.0/ΣΑΝ 94. Расчеты вы полняли с использованием того же самого программного обеспечения.

Стекловолоконный фильтр: \νΐι;·ιΙιη;·ιη ОР/Р.

Среда растворения: 900,0 мл среды растворения.

Число оборотов: 50 об/мин.

Мешалка: лопастная.

Температура среды растворения: 37±0,5°С.

Временные точки измерения: каждые 5 мин после начала теста (детали будут понятны из приведенных ниже примеров).

Способ анализа

Длина волны детектирования: λ=378 нм.

Оборудование для измерения: УФ/видим.спектрофотометр, кювета 1 см.

Приготовление реагентов

Среда растворения: взвесьте 50 г хлорида натрия и отмерьте 141,6 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты. Растворите эти химикаты в дистиллированной воде и разбавьте до 25 л дистиллированной водой.

Стандарты

Исходные растворы: готовят 2 исходных раствора (81 и 8₂) с концентрацией 200 мкг/мл лорноксикама. Лорноксикам растворяют в растворителе для стандартов. Стандарты: 20,00 мл каждого из исходных растворов добавляют ссылочный (эталонный) сосуд (см. ниже). Растворитель для стандартов: 1,5% мас./мас. водный раствор ацетата натрия : метанол (1:1 об/об).

Процедура испытания (теста)

900 мл среды растворения наливают в каждый из сосудов (обычно три-шесть сосудов для продукта и один сосуд для ссылочного (эталонного) раствора. Среду нагревают до 37±0,5°С. Продукт, подлежащий испытанию (например, гранулят, шарики, конечную композицию), помещают в эти сосуды. В последний сосуд добавляют 20,0 мл каждого из исходных растворов. Шпиндель запускают, и поглощение этих проб и стандартов измеряют при 378 нм с установкой нуля относительно среды растворения.

Процент растворения измеряют на протяжении подходящего интервала времени.

Способ растворения III

0,1н. НС1/рН 7,3 (лорноксикам)

Этот способ растворения включает в себя изменение в рН для имитации ситуации ίη νίνο. Способ испытания

Прибор: тест растворения РН.Еиг. для твердых дозированных форм и прибор 2 И8К XXIII <711>, снабженный УФ/видим. светспектрометром 8οΙαχ АТ7 и Рсгкт Е1тег υν/νΣ8 8рсе1готс1сг ЬатЬба 2. Измерение проводили непрерывно с использованием программного обеспечения для растворения Рсгкт Е1тсг Ό18δοϊιιίίοη 8οίί\ν;·ιΐΌ ίο г ЬатЬба 8спс5 υν/νΣ8 8ρ^ίΐΌΐικΚΓ5 ν^δίοη 3.0/1 ΑΝ 94. Расчеты выполняли с использованием того же самого программного обеспечения.

Стекловолоконный фильтр: Χνΐιηίιηηη ОР/Р

Среда растворения: 750 мл среды растворения 1, после 1 ч добавляют 250 мл среды растворения 2.

Число оборотов: 50 об/мин.

Мешалка: лопастная.

Температура среды растворения: 37±0,5°С.

Временные точки измерения: каждые 5 мин после начала теста (детали будут понятны из приведенных ниже примеров).

Способ анализа

Длина волны детектирования: λ=378 нм.

Оборудование для измерения: УФ/видим.спектрофотометр, кювета 1 см.

Приготовление реагентов

Среды растворения:

Среда растворения 1: 0,1н. НС1.

Среда растворения 2: взвесьте 73,6 г додекагидрата тринатрийфосфата (№₃РО₄-12Н₂О) и отмерьте 31,8 мл 0,1н. гидроксида натрия. Растворите эти химикаты в дистиллированной воде и разбавьте до 1000 мл дистиллированной водой.

Стандарты

Исходные растворы: готовят 2 исходных раствора (81 и 8₂) с концентрацией 200 мкг/мл лорноксикама. Лорноксикам растворяют в растворителе для стандартов (см. ниже). Стандарты: 20,00 мл каждого из исходных растворов добавляют ссылочный (эталонный) сосуд (см. ниже).

Растворитель для стандартов: 1,5% мас./мас. водный раствор ацетата натрия : метанол (1:1 об/об).

Процедура испытания (теста)

750 мл среды растворения наливают в каждый из сосудов (обычно три-шесть сосудов для продукта и один сосуд для ссылочного (эталонного) раствора. Среду нагревают до 37±0,5°С. Продукт, подлежащий испытанию (например, гранулят, шарики, конечную композицию), помещают в эти сосуды. В последний сосуд добавляют 20,0 мл каждого из исходных растворов. Шпиндель запускают. После 1 ч добавляют 250 мл среды растворения 2 (37±0,5°С).

Поглощение этих проб и стандартов измеряют при 378 нм с установкой нуля относительно среды растворения.

Процент растворения измеряют на протяжении подходящего интервала времени.

Способ растворения IV

0,1н. НС1/рН 7,4 (лорноксикам)

Этот способ растворения включает в себя изменение в рН для имитации ситуации ίη νίνο. Кроме того, этот способ растворения использовали в экспериментах, проводимых для выяснения, оказывает ли предобработка продукта 0,1н. хлористо-водородной кислотой какое-либо влияние на результаты, получаемые после этого в среде растворения, имеющей рН 7,4.

Способ испытания

Прибор: Тест растворения РН.Еиг. для твердых дозированных форм и прибор 2 И8К XXIII <711>, снабженный УФ/видим. светспектрометром 8о1ах АТ7 и Регкт Е1тег ИУ/У18 8рес1готе1ег БатЬба 2. Измерение проводили непрерывно с использованием программного обеспечения для растворения Регкт Е1тег Όίδδοϊιιΐίοη 8ой^аге Бог БатЬба 8епе§ ИУ/У18 8рес1готе1ег5 Уегбоп 3.0/1ΑΝ 94. Расчеты выполняли с использованием того же самого программного обеспечения.

Стекловолоконный фильтр: \УНа1тап 6Б/Б.

Среда растворения: 750 мл среды растворения 1, после 1 ч эту среду заменяют 900 мл среды растворения 2.

Число оборотов: 50 об/мин.

Мешалка: лопастная.

Температура среды растворения: 37±0,5°С.

Временные точки измерения: каждые 5 мин после начала теста (детали будут понятны из приведенных ниже примеров).

Способ анализа

Длина волны детектирования: λ=378 нм. Оборудование для измерения: УФ/видим.спектрофотометр, кювета 1 см.

Приготовление реагентов

Среды растворения:

Среда растворения 1: 0,1н. НС1.

Среда растворения 2: дистиллированная вода, содержащая 10,1 мг/мл дигидрата вторичного фосфата натрия Ща₂НРО₄-2Н₂О) и 1,6 мг/мл моногидрата первичного фосфата натрия ЩаН₂РО₄-Н₂О).

Стандарты

Исходные растворы: готовят 2 исходных раствора (8₁ и 8₂) с концентрацией 200 мкг/мл лорноксикама. Лорноксикам растворяют в растворителе для стандартов (см. ниже).

Стандарты: 20,00 мл каждого из исходных растворов добавляют ссылочный (эталонный) сосуд (см. ниже).

Растворитель для стандартов: 1,5% мас./мас. водный раствор ацетата натрия: метанол (1:1 об/об).

Процедура испытания (теста)

750 мл среды растворения 1 наливают в каждый из сосудов (обычно три-шесть сосудов для продукта и один сосуд для ссылочного (эталонного) раствора. Среду нагревают до 37±0,5°С. Продукт, подлежащий испытанию (например, гранулят, шарики, конечную композицию), помещают в эти сосуды. В последний сосуд добавляют 20,0 мл каждого из исходных растворов. Шпиндель запускают. После 1 ч эту среду декантируют осторожно и выбрасывают. К оставшемуся в сосуде продукту добавляют 900 мл среды растворения 2 (37±0,5°С). Поглощение этих проб и стандартов измеряют при 378 нм с установкой нуля относительно среды растворения.

Процент растворения измеряют на протяжении подходящего интервала времени.

Способ растворения V рН 7,3 (лорноксикам)

Этот способ растворения использовали для выяснения кроме прочего влияния рН и/или этой конкретной среды растворения на скорость высвобождения, а также для выяснения, были ли результаты, полученные при рН 7,3, - без какой-либо предобработки в 0,1н. хлористоводородной кислоте - отличающимися от результатов, полученных с предобработкой в 0,1н. хлористо-водородной кислоте.

Емкость буфера этой среды растворения исследовали для гарантии достаточной емкости. рН в среде измеряли перед добавлением продукта и после завершения испытания. Оба измерения выявили одну и ту же величину рН (7,28), т. е. емкость этого буфера была достаточной. Способ испытания

Прибор: Тест растворения РН.Еиг. для твердых дозированных форм и прибор 2 И8К XXIII <711>, снабженный УФ/видим. светспектрометром 8о1ах АТ7 и Регкт Е1тег υν/νΚ 8рес1готе1ег БатЬба 2. Измерение проводили непрерывно с использованием программного обеспечения для растворения Регкт Е1тег П188о1ийоп 8ой^аге Бог БатЬба 8епе§ υν/νΚ 8ресйоте1ег5 Vе^8^οη 3.0/1ΑΝ 94. Расчеты выполняли с использованием того же самого программного обеспечения.

Стекловолоконный фильтр: \УНа1тап 6Б/Р.

Среда растворения: 750 мл среды растворения 1 и 250 мл среды растворения 2, полученный рН равен 7,3.

Число оборотов: 50 об/мин.

Мешалка: лопастная.

Температура среды растворения: 37±0,5°С.

Временные точки измерения: каждые 5 мин после начала теста (детали будут понятны из приведенных ниже примеров).

Способ анализа

Длина волны детектирования: λ=378 нм.

Оборудование для измерения: УФ/видим.спектрофотометр, кювета 1 см.

Приготовление реагентов

Среды растворения:

Среда растворения 1: 0,1н. НС1.

Среда растворения 2: взвесьте 73,6 г додекагидрата тринатрий-фосфата Ща₃РО₄-12Н₂О) и отмерьте 31,8 мл 0,1н. гидроксида натрия. Растворите эти химикаты в дистиллированной воде и разбавьте до 1000 мл дистиллированной водой.

Стандарты

Исходные растворы: готовят 2 исходных раствора (8₁ и 8₂) с концентрацией 200 мкг/мл лорноксикама. Лорноксикам растворяют в растворителе для стандартов (см. ниже). Стандарты: 20,00 мл каждого из исходных растворов добавляют ссылочный (эталонный) сосуд (см.

ниже). Растворитель для стандартов: 1,5% мас./мас. раствор ацетата натрия: метанол (1:1 об/об).

Процедура испытания (теста)

750 мл среды растворения наливают в каждый из сосудов (обычно три-шесть сосудов для продукта и один сосуд для ссылочного (эталонного) раствора). Среду нагревают до 37±0,5°С. Продукт, подлежащий испытанию (например, гранулят, шарики, конечную композицию), помещают в эти сосуды. В последний сосуд добавляют 20,0 мл каждого из исходных растворов. Шпиндель запускают. Поглощение этих проб и стандартов измеряют при 378 нм с установкой нуля относительно среды растворе ния.

Процент растворения измеряют на протяжении подходящего интервала времени.

Расчет для всех способов

Процент растворенного продукта рассчи тывали с учетом наружного стандарта в ссылочном (эталонном) сосуде.

Концентрацию стандарта в ссылочном сосуде рассчитывают по приведенной ниже формуле:

стандарта, взвешенного взвешенного стандарта,

Г?·-20, ?₂-2О1 мг лорноксикама на 1000 мл =Ι_ ^{ν ν} I где

с.|| = количество для §1 (мг);

с.|₂ = количество для §₂ (мг);

= добавленный в ссылочный сосуд объем §₁ и §₂ (мл);

V = объем разбавления стандарта (мл);

940 = объем в ссылочном сосуде после добавления стандартов (§₁ и §₂) в этот сосуд (мл);

1000 = переводной множитель для 1000 мл. Содержание растворенного лорноксикама формулы, приве в процентах рассчитывали из денной ниже:

тгл._про^$1А-У ЛМ погл._$иЮ00-и п

100 где погл._пробы = поглощение, измеренное в каждом сосуде, содержащем пробы;

§ΐΑ = мг лорноксикама на 1000 мл в сосу де, содержащем стандарт;

V = объем среды (мл);

100 = множитель для перевода в проценты;

погл.§_|А = поглощение, измеренное в сосу де, содержащем стандарт;

и = заявленное содержание (мг);

η = активность стандарта (%);

100 = множитель для перевода в проценты;

1000 = множитель для перевода концентрации стандарта в мг/мл.

Следующие далее примеры предназначены для иллюстрации характерных вариантов данного изобретения, но не для ограничения каким бы то ни было образом данного изобретения.

Примеры

Следующие примеры 1-8 относятся к приготовлению различных ядер, содержащих лорноксикам в качестве примера ΝδΑΙΌ-вещества. Пример 9 относится к приготовлению гранулята быстрого высвобождения, примеры 10-17 иллюстрируют кроме прочего влияние композиции шариков или покрытия на скорость высвобождения, а пример 18 относится к композиции немедленного высвобождения, описанной в ЕР-А0 438 249.

Пример 1. Приготовление ядер, содержащих лорноксикам, и покрытие этих ядер покрытием СВ.

Готовили партии с номером 04029831 (ядра-шарики без покрытия) и с номером 05029833 (ядра-шарики с покрытием).

Ядра-шарики лорноксикама готовили приготовлением ядер-шариков и последующим покрытием их внутренним и наружным покрытием.

Ядра-шарики готовили с использованием способа экструзии/сфероидизации.

Ингредиенты перечислены в таблице 1. Ингредиенты I и II смешивали в химическом стакане перемешиванием, увлажняли 150 г воды и затем смешивали в гомогенную массу. Ингредиенты Ш-МЛ помещали в смеситель лабораторного размера Μοιιΐίηοχ и смешивали в течение 5 мин, после чего добавляли эту гомогенную массу и смешивали. Химический стакан ополаскивали оставшейся водой и добавляли эту воду в смеситель.

Таблица 1

Ингредиенты	Количество (г)
I	Лорноксикам	54
II	Полисорбат 20	54
III	Целлюлоза микрокристаллическая	102
IV	Лактоза	315
V	Натрий-кармеллоза	3
VI	Мальтодекстрин	12
VII	Предварительно желатинизированный крахмал	60
VIII	Очищенная вода	150 + 18

Полученную массу экструдировали в экструдере Νίοα Е 140 с размером сита 0,6 мм. Экструдат сфероидизировали в сферо-идизаторе лабораторного размера при скорости вращения 700 об/мин в течение 4 мин. Полученные таким образом ядра-шарики сушили в сушилке лабораторного размера с псевдоожиженным слоем с температурой на входе приблизительно 40°С и процесс сушки продолжали до тех пор, пока температура на выходе не достигала приблизительно 30°С. Общее время сушки было приблизительно 25 мин.

Высушенные ядра-шарики фракционировали в просеивающем устройстве ВейсЕ с нижним ситом 0,5 мм и верхним ситом 0,8 мм.

Высвобождение лорноксикама из полученных ядер-шариков определяли способом растворения I (рН 7,4), и оно является следующим:

Время Высвобождение (%) мин 52,1 ч 97,6

Таким образом, высвобождение лорноксикама из непокрытых шариков является быстрым и почти завершается в пределах приблизительно 1 ч.

100 г этих ядер-шариков покрывали внутренним покрытием и наружным покрытием в машине лабораторного размера для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем с нижним распылением с давлением распыления 1 бар как для внутреннего покрытия, так и для наружного покрытия. Температуру процесса нанесения покрытия поддерживали при температуре на входе приблизительно 35-40°С.

Состав покрытия показан в таблице 2.

Таблица 2

Ингредиент	Количество (г)
Внутреннее покрытие
Гипромеллоза (Ме11юсе1 Ε ргет)	3,25
Стеарат магния	0,68
Тальк	6,07
Еийгадй ΝΕ 30 Ό	216
Очищенная вода	274
Наружное покрытие
Гипромеллоза (МеЛосе1 Е ргет)	4,0
Тальк	4,0
Очищенная вода	96,0

В процессе нанесения покрытия наносили следующее количество внутреннего и наружного покрытия. Количество нанесенного сухого материала, рассчитанное в процентах от веса ядер-шариков, также приведено ниже.

Внутреннее покрытие: 35,9 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 5,5% мас./мас. веса ядер-шариков).

Наружное покрытие: 12,5 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 1% мас./мас. веса ядер-шариков).

После нанесения покрытий покрытые ядра-шарики отверждали при температуре слоя приблизительно 70°С в течение 30 мин, после чего покрытые ядра охлаждали до температуры слоя ниже 35°С.

После нанесения покрытия покрытые ядрашарики просеивали через сито 1,2 мм. Материал с большим размером выбрасывали.

Пример 2. Приготовление ядер-шариков в соответствии с данным изобретением с исключением поверхностно-активного вещества из этих ядер.

Готовили партию с номером 09029831 (ядра-шарики без покрытия).

Ядра-шарики лорноксикама готовили с использованием ингредиентов, перечисленных в таблице 3.

Таблица 3

Ингредиенты	Количество (г)
I	Лорноксикам	27
II	Целлюлоза микрокристаллическая	54
III	Моногидрат лактозы	216
VI	Натрий-кармеллоза	3
V	Очищенная вода	84

Ядра-шарики готовили с использованием способа экструзии/сфероидизации, описанного в примере 1, в котором ингредиенты Ι-ΐν смешивали в течение 5 мин в смесителе Моийпех лабораторного размера, после чего добавляли ингредиент ν.

Высвобождение лорноксикама из полученных ядер-шариков определяли по способу растворения I (рН 7,4), и оно является следующим:

Время Высвобождение (% мас./мас.) мин 19,1 ч 69,8

Из результатов по растворению, приведенных выше, видно, что высвобождение не завершалось после 1 ч, и при сравнении с результатом, полученным с не имеющими покрытия ядрами-шариками в примере 1, кажется, что включение поверхностно-активного агента, такого как, например, полисорбат 20, оказывает существенное влияние на скорость растворения.

Пример 3. Приготовление ядер-шариков, соответствующих шарикам в примере I, но с меньшим размером партии.

Готовили партию с номером 09029832 (не имеющие покрытия ядра-шарики).

Этот пример предназначен для иллюстрации любой соответствующей вариации, которая может оказаться зависимой от размера партии.

Ядра-шарики лорноксикама готовили, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 3 использовали количества ингредиентов, перечисленные в таблице 4.

Таблица 4

Ингредиенты	Количество (г)
I	Лорноксикам	27
II	Полисорбат 20	27
III	Целлюлоза микрокристаллическая	51
IV	Лактоза	157,5
V	Натрий-кармеллоза	1,5
VI	Мальтодекстрин	6
VII	Предварительно желатинизированный крахмал	30
VIII	Очищенная вода	60 + 15

Высвобождение лорноксикама из этих ядер-шариков определяли по способу растворения I (рН 7,4), и оно является следующим:

Время Высвобождение (% мас./мас.) 10 мин 61,2 ч 98,0

Таким образом, приготовленные ядрашарики имеют то же самое поведение растворения, что и ядра-шарики, приготовленные в примере 1, т.е. размер партии, по-видимому, не оказывает существенного влияния на скорость высвобождения.

Пример 4. Приготовление ядер-шариков с покрытием, имеющих более тонкое внутреннее покрытие, чем ядра-шарики примера 1.

Готовили партии с номерами 11029831 (ядра-шарики без покрытия) и 20029832 (ядрашарики с покрытием).

Ядра-шарики лорноксикама готовили, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 4 использовали количества ингредиентов, перечисленные в таблице 5.

Таблица 5

Ингредиенты	Количество (г)
I	Лорноксикам	27
II	Полисорбат 20	27
III	Целлюлоза микрокристаллическая	51
IV	Лактоза	157,5
V	Натрий-кармеллоза	1,5
VI	Мальтодекстрин	6
VII	Предварительно желатинизированный крахмал	30
VIII	Очищенная вода	51 + 15

Высвобождение лорноксикама из этих ядер-шариков определяли способом растворения I (рН 7,4), и оно является следующим:

Время Высвобождение (% мас./мас.) 10 мин 63,8 ч 100,7

Таким образом, высвобождение лорноксикама из этих ядер-шариков завершается в пределах 1 ч.

Ядра-шарики покрывали покрытием, как описано в примере 1, за исключением того, что в примере 4 ядра-шарики 100 г покрывали следующими количествами внутреннего и наружного покрытия.

Внутреннее покрытие: 20,0 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 3% мас./мас. веса ядер-шариков).

Наружное покрытие: 12,5 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 1% мас./мас. веса ядер-шариков).

Как видно из приведенных выше данных, количество сухого материала внутреннего покрытия меньше, чем в примере 1, тогда как количество сухого материала наружного покрытия такое же, что и в примере 1. Таким образом, ожидается, что высвобождение лорноксикама из имеющих покрытие шариков примера 4 является более быстрым, чем высвобождение лорноксикама из шариков с покрытием примера 1.

Пример 5. Приготовление ядер-шариков, соответствующих ядрам примера 3, за исключением того, что поверхностно-активный агент заменен лактозой.

Готовили партию с номером 11029834 (ядра-шарики без покрытия).

Ядра-шарики лорноксикама готовили, как описано в примере 2, за исключением того, что в примере 5 использовали ингредиенты, перечисленные в таблице 6. При сравнении с вышеописанным примером 3 видно, что композиция ядер-шариков примера 5 является очень сходной с композицией примера 3, единственным различием является то, что в ядрах-шариках примера 3 включен поверхностно-активный агент (полисорбат 20) и количество использованной воды немного отличается.

Таблица 6

Ингредиенты	Количество (г)
I	Лорноксикам	27
II	Целлюлоза микрокристаллическая	51
III	Лактоза	184,5
V	Натрий-кармеллоза	1,5
VI	Маль то декстрин	6
VII	Предварительно желатинизированный крахмал	30
VIII	Очищенная вода	84,0

Высвобождение лорноксикама из этих ядер-шариков определяли по способу растворения Ι (рН 7,4), и оно является следующим:

Время Высвобождение (% мас./мас.) мин 20,5 ч 62,4

В заключение можно отметить, что наблюдается та же самая картина, что и в примере 2, а именно, что исключение поверхностно-активного агента оказывает снижающее действие на скорость высвобождения лорноксикама из ядершариков.

Пример 6. Приготовление ядер-шариков, содержащих дезинтегратор.

Готовили партию с номером 19029834 (ядра-шарики без покрытия).

Ядра-шарики лорноксикама готовили с использованием способа экструзии/сфероидизации, как описано в примере 1.

Однако, в примере 6 использовали ингредиенты, перечисленные в таблице 7.

Таблица 7

Ингредиенты	Количество (г)
I	Лорноксикам	27
II	Полисорбат 20	27
III	Целлюлоза микрокристаллическая	51
IV	Лактоза	142,5
V	Натрий-кармеллоза	1,5
VI	Мальтодекстрин	6
VII	Предварительно желатинизированный крахмал	30
VIII	Натрий-кроскармеллоза	15
IX	Очищенная вода	51 + 15 + 15

Ингредиенты I и II смешивали в химическом стакане, увлажняли 51 г воды и затем смешивали до гомогенной массы. Ингредиенты Ш-УШ добавляли в смеситель МоиНиех лабораторного размера и смешивали в течение 5 мин. Затем туда же добавляли гомогенную массу и смешивали. Химический стакан ополаскивали 2х15 г воды и эту воду добавляли в смеситель.

Процедуру экструзии и сфероидизации выполняли, как описано в примере 1.

Высвобождение лорноксикама из ядершариков определяли по способу растворения II (0,07н. НС1), и оно является следующим :

Время Высвобождение (% мас./мас.) ч 5,7

Таким образом, только очень малое количество лорноксикама, присутствующего в этих гранулах, высвобождается при рН, соответствующем рН 0,07н. НС1. Включение дезинтегратора, такого как, например, натрий-кроскармеллоза, по-видимому, не оказывает какоголибо увеличивающего действия на скорость высвобождения лорноксикама из этих ядершариков. Кроме того, не имеющие покрытия ядра, содержащие лорноксикам, по-видимому, не являются подходящим выбором для получения относительно быстрого высвобождения лорноксикама при низком рН, подобном условиям в желудке.

Пример 7. Приготовление ядер-шариков модификация композиции шариков для воздействия на скорость высвобождения лорноксикама.

Готовили партию с номером 19029836 (ядра-шарики без покрытия).

Готовили ядра-шарики лорноксикама. Использованные ингредиенты перечислены в таблице 8.

Таблица 8

Ингредиенты	Количество (г)
I	Лорноксикам	7,5
II	Бикарбонат натрия	37,7
III	Целлюлоза микрокристаллическая	90,4

IV	Двухосновный фосфат кальция, безводный	104,1
V	Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	45,3
VI	Г идроксипропилцеллюлоза	15
VII	Очищенная вода	115,8
VIII	Этанол 99,9%	38,7

Ингредиенты ИЛУ смешивали в смесителе МоиТиех лабораторного размера в течение 5 мин. К 100 г этой смеси добавляли ингредиент I и смешивали в сиЬик-смесителе в течение 5 мин. Полученную массу просеивали через сито 0,5 мм и возвращали в смеситель МоиНиех и смешивали еще в течение 6 мин. К этой порошкообразной смеси добавляли предварительно смешанную смесь ингредиента VII и ингредиента VIII и смешивали в течение 6 мин.

Затем полученную массу экструдировали и сфероидизировали в соответствии со способом, описанным в примере 1.

Высвобождение лорноксикама из ядершариков определяли способом растворения II (0,07н. НС1), и оно является следующим:

Время Высвобождение (% мас./мас.) После 1 ч 37,8

Высвобождение лорноксикама из этих шариков является значимо увеличенным в сравнении с шариками примера 6, но все еще не вполне удовлетворительным.

Пример 8. Приготовление шариков, имеющих покрытие с варьирующими количествами гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС).

Готовили партию с номером 23029833 (шарики без покрытия).

Ядра-шарики готовили, как описано в примере 4 и с тем же составом.

Высвобождение лорноксикама из этих ядер-шариков определяли по способу растворения III (0,1н. НС1, затем при рН 7,3) в течение 3 ч (т.е. 1 ч при рН, соответствующем рН 0,1н. НС1, и 2 ч при рН 7,3), и оно является следующим:

Время	Высвобождение (% мас./мас.)
10 мин	36,9
1 ч	37,2
1 + 1 ч	86,4
1 + 2 ч	95,7

Таким образом, высвобождение в 0,1н. НС1 является не очень высоким (большая часть лорноксикама, который высвобождается в 0,1н. НС1, высвобождается в пределах первых 10 мин) и эта скорость высвобождения не является определенно достаточно быстрой для ожидания, что лорноксикам высвобождается ίη νίνο достаточно быстро для того, чтобы привести к терапевтическому эффекту.

Затем готовили две различные партии шариков с покрытием, по 100 г каждая.

Партия 1 (Партия с номером 24029832 ядра-шарики с покрытием).

Ядра-шарики покрывали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Состав покрытия является следующим:

Ингредиенты	Количество (г)
Внутреннее покрытие
Гипромеллоза (Ме11юсе1 Е ргет)	11,3
Стеарат магния	0,6
Тальк	5,4
Еибтадй ΝΕ 30 Ό	191,7
Очищенная вода	291
Наружное покрытие
Гипромеллоза (МеЛосе1 Е ргет)	4,0
Тальк	4,0
Очищенная вода	96,0
Использовали следующее	количество

внутреннего и наружного покрытия.

Внутреннее покрытие: 20,1 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 3% мас./мас. веса ядер-шариков; содержание НРМС соответствует 15,1% мас./мас.).

Наружное покрытие: 12,5 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 1% мас./мас. веса ядер-шариков).

Партия 2 (Партия с номером 26029832 ядра-шарики с покрытием).

Ядра-шарики покрывали в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Состав покрытия является следующим:

Ингредиенты	Количество (г)
Внутреннее покрытие
Гипромеллоза (Ме11юсе1 Е ргет)	3,74
Стеарат магния	0,17
Тальк	1,48
Еибгадй ΝΞ 30 Ό	31,9
Очищенная вода	62,7
Наружное покрытие
Гипромеллоза (Ме11юсе1 Е ргет.)	4,0
Тальк	4,0
Очищенная вода	96,0

Использовали следующее количество внутреннего и наружного покрытия.

Внутреннее покрытие: 20,1 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 3% мас./мас. веса ядер-шариков; содержание НРМС соответствует 25% мас./мас.).

Наружное покрытие: 12,5 г покрывающего раствора (соответствующего содержанию сухого материала приблизительно 1% мас./мас. веса ядер-шариков).

Пример 9. Приготовление гранулята быстрого высвобождения, содержащего лорноксикам.

Готовили партию с номером 972510 (гранулят). Гранулят, содержащий лорноксикам, готовили с использованием ингредиентов, перечисленных в таблице 9. Композиция этого гранулята является, по существу, такой же, что и композиция ядер-шариков примера 7. Этот гранулят готовили для того, чтобы исследовать, можно ли получить более быстрое высвобождение лорноксикама из гранулята, чем из ядершариков. Из приведенных ниже результатов видно, что стадия приготовления гранул из состоящей из частиц композиции, содержащей лорноксикам, драматично снижает скорость высвобождения лорноксикама из этой композиции.

Таблица 9

Ингредиенты	Количество (кг)
I	Лорноксикам	2,0
II	Бикарбонат натрия	10,00
III	Целлюлоза микрокристаллическая	24,0
IV	Двухосновный фосфат кальция, безводный	27,60
V	Г идроксипропилцеллюлоза	4,00
VI	Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения	12,00
VII	Очищенная вода	27,00
VIII	Этанол 99,9%	9,00
IX	Стеарат кальция	0,40

Ингредиенты II, III, IV, V и VI добавляли в интенсивный смеситель Эю8иа и смешивали в течение 1 мин при скорости импеллера (ротора) I и скорости измельчителя I. К 10 кг из этой смеси добавляли ингредиент I просеиванием через Онабго Сотй И20 с ситом 062К следующим образом: часть из этих 10 кг смеси просеивали с последующим просеиванием ингредиента I, после чего просеивали остальную часть из этих 10 кг. Ингредиент I не добавляли к этой смеси и все перемешивали в смесителе Эюкпа в течение приблизительно 1 мин.

Смесь ингредиентов VII и VIII добавляли в смеситель Эю/па, после чего начинали гранулирование в течение 6 мин со скоростью импеллера I и без применения измельчителя.

После гранулирования гранулят сушили в псевдоожиженном слое до тех пор, пока температура на выходе не достигала приблизительно 50°С и содержание воды не стало ниже 1,0% при определении в виде БОЭ (потери при высушивании) при нагревании пробы приблизительно 10 г до температуры 70°С за 30 мин. Этот гранулят просеивали через сито 0,71 при помощи просеивателя Бге\\й1. Материал более крупного размера выбрасывали.

Ингредиент IX просеивали в Оиабго СотП с ситом 062В и добавляли равное количество описанного выше гранулята и смешивали. Эту смесь смешивали с остальной частью гранулята в смесителе Эю5па в течение 25 с со скоростью импеллера Ι и без применения измельчителя.

Эту смесь прессовали в выпуклые таблетки 9,5 мм с твердостью 80-100 N (прессование гранулята выполняли для устранения любой из проблем, которые могли бы возникать во время испытания растворения гранулята и которые связаны с такими плохими смачивающими свойствами гранулята, что этот гранулят всплывал бы на поверхность среды растворения, приводя к неудволетворительному ίη νίίτο высвобождению лорноксикама. Однако последующие результаты показали, что грануляты, приготовленные в соответствии с описанной выше процедурой, имеют подходящие свойства смачивания, т.е. эта конечная стадия прессования перед испытанием растворения не является необходимой).

Растворение ядер таблеток определяли способом растворения ΙΙ (0,07н. НС1), и оно является следующим:

Время Высвобождение (% мас./мас.) мин 100,6

Испытанное время дезинтеграции этих таблеток было самое большее около 5 мин. Таким образом, ожидается, что скорость растворения гранулята является величиной того же самого или большего порядка.

Приведенные выше данные по высвобождению являются очень неожиданными и дают доказательство того, что фракция быстрого высвобождения, содержащая лекарственное вещество, которое является почти не растворимым при кислых условиях, может быть получена только, если эта композиция предназначена для очень быстрого высвобождения. Другими словами, применение традиционно приготовленных гранулятов и/или композиций, изготовляемых из таких традиционных гранулятов или состоящих из частиц композиций, по-видимому, не высвобождает лекарственное вещество достаточно быстро при кислых условиях, таких, какие преобладают в желудке. Поэтому ожидается, что такие традиционные композиции высвобождают только небольшое количество лорноксикама в кишечнике, т.е. после того как композиция достигнет кишечника через 1-3 ч после приема.

При сравнении с данными растворения, приведенными в примере 7, наблюдается значительное увеличение скорости растворения для гранулята в сравнении с ядрами-шариками. Таким образом, для достижения очень быстрого высвобождения лорноксикама из композиции предпочтительнее, по-видимому, чтобы фракция быстрого высвобождения состояла из гра нулята, чем из ядер-шариков без покрытия или покрытых пленкой.

Заключение по примерам 1-9

В предшествующих примерах было показано, что ядра-шарики не могут высвобождать лорноксикам очень быстро при рН 7,4, несмотря на добавление поверхностно-активного вещества (примеры 2 и 5), даже хотя лорноксикам является растворимым при рН 7,4. При добавлении поверхностно-активного вещества, например, полисорбата 20, высвобождение при рН 7,4 было приемлемым с той точки зрения, что это ядро может входить в композиции для введения один раз в день без значимого регулирования скорости растворения (примеры 1, 3 и 4). Эта регуляция должна быть в идеале обеспечена нанесением лака.

При анализе этих ядер-шариков в отношении поведения растворения при кислых условиях, в которых лорноксикам является только слабо растворимым, удовлетворительное высвобождение не было получено, даже если использовали поверхностно-активное вещество (примеры 6 и 8). Таким образом, необходимо было использовать субъединицы другого типа для фракции относительно быстрого высвобождения. Субъединицы в форме гранулята и с композицией, описанной в примере 9, по-видимому, дают удовлетворительное быстрое высвобождение. Однако, субъединицы того же самого состава, что и в примере 9, но в форме ядершариков не будут давать удовлетворительные скорости высвобождения в кислых условиях, как показано в примере 7.

Пример 10. Приготовление композиции, содержащей смесь ядер-шариков с покрытием и без покрытия

Следующий пример иллюстрирует поведение растворения композиции, содержащей смесь ядер-шариков с покрытием и без покрытия. Шарики без покрытия предназначены для имитации фракции быстрого высвобождения, а шарики с покрытием предназначены для имитации фракции замедленного высвобождения.

Шарики с покрытием, полученные в соответствии с примером 1, смешивали с ядрамишариками, полученными в соответствии с примером 4, и эта конечная композиция содержала 40% ядер-шариков без покрытия и 60% шариков с покрытием (процент дается как % мас./мас. общей дозы лорноксикама в этой композиции, т.е. фракция без покрытия составляет 40% мас./мас. общего содержания лорноксикама, тогда как фракция с покрытием составляет 60% мас./мас. общего содержания лорноксикама. Унифицированная (стандартная) дозированная форма этой композиции содержит 8 мг лорноксикама.

Испытание растворения проводили в соответствии со способом растворения ΙΙΙ. Получены следующие данные растворения:

Время (ч)	11029831 (фракция без покрытия)
0	05029833 (фракция с покрытием) (5,5/4,3)а Высвобождение (% мас./мас.) 0
0,5	1,4
1	2,9
2	38,4
3	46,1
4	49,6
5	53,5
6	55,9
7	59
8	61,4
9	64,6
10	67,2
11	69,2
13	74
14	75,6
15	77,9
16	79,3
17	80,7
18	82,5
19	83,6
20	85,3
21	86,4
22	87
23	88,1
24	89

^а (5,5/4,3) относится к тому факту, что содержание сухого материала в покрытии составляет 5,5% мас./мас. и содержание гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 4,3% мас./мас.

Из приведенных выше данных видно, что только 2,9% мас./мас. лорноксикама высвобождается после 1 ч. Таким образом, фракция быстрого высвобождения, т.е. шарики без покрытия, не способна высвобождать все ее содержание лорноксикама при кислых условиях и во время первого часа этого испытания. Если это так, то ожидается, что приблизительно 40% высвобождается после 1 ч.

Значительное увеличение в растворении наблюдается после 2 ч, что отражает изменение рН среды растворения через 1 ч после начала испытания. Кроме того, наблюдается задержка высвобождения лорноксикама при рН 7,4 в сравнении с ядрами-шариками без покрытия, т. е. покрытие регулирует скорость высвобождения. Однако композиция, содержащая смесь покрытых и непокрытых шариков, повидимому, не позволяет получить быстрое высвобождение лорноксикама. Таким образом, фракция быстрого высвобождения должна каким-то образом манипулироваться для более быстрого высвобождения активного вещества (лорноксикама).

Пример 11. Приготовление композиции, содержащей смесь гранулята быстрого высвобождения и фракции замедленного высвобождения ядер-шариков с покрытием.

Описанную ниже композицию готовили для исследования влияния на общую скорость высвобождения гранулята, приготовленного в примере 9, который, по-видимому, имеет выгодные свойства в отношении быстрого и очень быстрого высвобождения лорноксикама даже при кислых условиях.

Шарики с покрытием, полученные в соответствии с примером 4, смешивали с гранулятом, полученным в соответствии с примером 9, причем эта смесь содержала 40% мас./мас. общей дозы лорноксикама в форме гранулята, а остальные 60% мас./мас. общей дозы лорноксикама были в форме шариков с покрытием (концентрация лорноксикама в грануляте равна около 2-3% мас./мас. и около 9% мас./мас. в шариках без покрытия). Тест растворения проводили в соответствии со способом растворения ΙΙΙ. Были получены следующие данные растворения:

Время (ч) 972510 (гранулят) + 20029832 (шарики с покрытием) (3/4,3) Высвобождение (% мас./мас.)

37.2

41.3

44.6

48.2

51.3

53.9

59.6

61,8

64.7

66.9

69.4

71.6

73.6

75.7

77,6

79.5

81,2

82.9

84.4

87.4

88.5

89.8

Из данных, приведенных выше, можно видеть быстрое высвобождение лорноксикама, которое приписывается влиянию гранулята лорноксикама.

В противоположность результатам, полученным в примере 10, высвобождение приблизительно 40% мас./мас. лорноксикама наблюдается после 1 ч. Таким образом, приведенный выше пример дает доказательство того, что необходимо манипулирование композицией фракции быстрого высвобождения для получения подходящего высвобождения даже при низком рН. Кроме того, наблюдается задержанное вы59 свобождение, связанное с фракцией шариков с покрытием.

Пример 12. Исследование общей скорости растворения композиции регулируемого высвобождения с лаковым покрытием.

Шарики с покрытием, полученные в соответствии с примером 8 (партия 1, 15% мас./мас. НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы) в покрытии), смешивали с гранулятом, полученным в соответствии с примером 9. Эта смесь содержала 40% мас./мас. общей дозы лорноксикама в форме гранулята, тогда как остальные 60% мас./мас. лорноксикама были в форме шариков с покрытием. Тест растворения проводили в соответствии со способом растворения III. Были по лучены следующие данные растворения:

Время (ч) 972510 (гранулят) + 24029832 (шарики с покрытием) (3/15,1) Высвобождение (% мас./мас.)

0,5

35,7

35.7

43.2

50,0

55.8

60.9

66.2

70.7

74.4

78.3

81.5

84.8

87.3

89.3

91.1

92.6

93.8

95,0

95.9

96.6

97.2

97,5

97,8

98,0

97,5

Из данных растворения, приведенных выше, можно видеть гораздо более быстрое высвобождение фракции замедленного высвобождения в сравнении с результатами, полученными в примере 11. Таким образом, композиция покрытия может быть скорректирована до подходящей скорости высвобождения. В этом примере содержание НМРС в покрытии равно 15,1% мас./мас.

Пример 13. Исследование влияния композиции покрытия регулируемого высвобождения на скорость высвобождения.

Шарики с покрытием, полученные в соответствии с примером 8 (партия 2), смешивали с гранулятом, полученным в соответствии с примером 9. Эта смесь содержала 40% мас./мас.

общей дозы лорноксикама в форме гранулята, тогда как остальные 60% мас./мас. лорноксикама были в форме шариков с покрытием. Тест растворения проводили в соответствии со способом растворения III.

Были получены следующие данные рас творения:

Время (ч)

0,5

972510 (гранулят) + 26029832 (шарики с покрытием) (3/25,0) Высвобождение (% мас./мас.)

37,3

37.3

69,1

79.9

87.6

92.6

95.9

97.8

98.9

99.3

99.4

99,4

99,4

99.4

99.5

После 6 ч высвобождалось 92,6% мас./мас., тогда как только 69,4% мас./мас. высвобождалось в примере 12. Таким образом, увеличение концентрации НРМС в покрытии (25% в данном примере в противоположность 15% в примере 12) оказывает увеличивающее действие на скорость высвобождения лорноксикама из этой композиции.

Пример 14. Определение скорости высвобождения лорноксикама из шариков регулируемого высвобождения.

Данные растворения из шариков с покрытием из примеров 1, 4 и 8 (партии 1 и 2) получали по способу растворения I (рН 7,4). Были получены следующие результаты:

Время (ч)	05029833 (покрытые шарики) (5,5/4,3) Пример 1	20029832 (покрытые шарики) (3,0/4,3) Пример 4	24029832 (покрытые шарики) (3,0/15,1) Пример 8, партия 1	26029832 (покрытые шарики) (3,0/25,0) Пример 8, партия 2
0	0	0	0	0
0,5	6,9	10,1	17,3	32,7
1	12,1	16, 9	29	52,6
2	20,3	28,5	49,5	82,1
3	28,1	39,7	67,2	96,9
4	35,4	50	81,6	101,9
5	42	58,9	91,5	102,9
6	49,1	69,1	98,5	103
7	55,2	76,2	102,1	103,2
8	60,7	82,2	103,9	102,9
9	65,6	86,9	104,8	102,9
10	69,9	90,5	105,2	103,1
11	73,3	93,4	105,5	102,9
12	77,2	93,4	105,5
13	80,3	95,2	105,8
14	82,6	97,7	105,5

15	85	97,9	105,8
16	87,1	98	105,8
17	88, 6	98,7	105,9
18	89,9	98,8	105,9
19	91,2	99	105,8

Эти результаты представлены также на фиг. 3. Сравнение результатов, полученных из композиции примера 1, с композицией примера 4 показывает, что толщина покрытия регулируемого высвобождения влияет на скорость высвобождения таким образом, что более тонкое покрытие приводит к более быстрому высвобождению. Влияние НРМС как примера вещества, которое способно образовывать поры в покрытии, на скорость высвобождения иллюстрируется скоростью высвобождения двух различных партий примера 8, и эти результаты выявляют увеличенную скорость высвобождения при увеличении концентрации НРМС.

Заключение по примерам 10-14

В примерах 10-14 было представлено приготовление композиции, содержащей две фракции субъединиц. Одна фракция представляет часть быстрого высвобождения, а другая фракция представляет часть регулируемого и замедленного высвобождения. Кроме того, эти примеры иллюстрируют влияние на скорость высвобождения 1) композиции фракции быстрого высвобождения и п) композиции и количества лака, нанесенного на фракцию регулируемого высвобождения.

Пример 15. Исследование влияния среды растворения на скорость высвобождения.

Результаты растворения из покрытых шариков из примеров 4 и 8 (партии 2) получали с использованием способа растворения V (рН 7,3), и они являются следующими:

Время (ч)	20029832 (покрытые шарики (3,0/4,3) [7,3] Пример 4	26029832 (покрытые шарики (3,0/25,0) [7,3] Пример 8, партия 2
0	0	0
0,5	6,2	22
1	10,1	36,1
2	17,3	60,7
3	24,3	79,2
4	30,9	90,7
5	36,9	96,9
6	42,9	100,1
7	48,2	101,4
8	53,1	101,9
9	57,6	102
10	61,8	102
11	65,7	102
12	69,3	102
13	72,4	102
14	75,4	102
15	78	102
16	80,3	102
18	84,3
20	87,3

Эти данные сравниваются с результатами из примера 14 на фиг. 3. Наблюдается влияние среды растворения на скорость растворения, т.е. выбор способа растворения является важным (не только в отношении рН, но также в отношении таких факторов, как, например, ионная сила, осмотическое давление и т.д.).

Пример 16. Исследование влияния предобработки в 0,1н. НС1 на скорость растворения при рН 7,4.

Данные растворения из покрытых шариков из примера 4 и примера 8 (партии 2) получали с использованием способа растворения I (рН 7,3) и способа IV (1 ч при рН, соответствующем 0,1н. НС1 и затем при рН 7,4), и они являются следующими:

Время (ч) рН 7,4	26029832 (3,0/25) (НС1/7,4) Пример 8, партия 2 Способ раств. IV	20029832 (3,0/4,3) (НС1/7,4) Пример 4 Способ раств. IV	20029832 (3,0/4,3) Пример 8, партия 2 Способ раств.I	26029832 (3,0/25,0) Пример 4 Способ раств. I
0	0	0	0	0
0,5			10,1	32,7
1	47,6	16,9	16,9	52,6
2	77,5	29,1	28,5	82,1
3	92,4	39,6	39,7	96,9
4	98,1	48,3	50	101,9
5	100,2	56,9	58,9	102,9
6	100,6	64,8	69,1	103
7	100,6	71,6	76,2	103,2
8	100,7	77	82,2	102,9
9			86,9	102,9
10		85,7	90,5	103,1
11		88,8	93,4	102,9
12		91,3	93,4
13		93,4	95,2
14		94,8	97,7
15		96	97,9
16		97	98
17		97,6	98,7
18		98,3	98,8
19		98,6	99

Результаты растворения из примера 16 обнаруживают, что предобработка кислотой не оказывает значимого влияния на скорость высвобождения из фракции замедленного высвобождения, т.е. фракции шариков с покрытием.

На фиг. 4 представлены эти данные, и, чтобы сделать возможным правильное сравнение, данные растворения, полученные по способу растворения IV, были заменены 1 ч, соответствующим периоду времени для обработки в 0,1н. НС1. Таким образом, на фиг. 4 установка нуля для всех композиций соответствует условию, когда среда растворения имеет рН 7,4. Наблюдаемые различия в отношении растворения лорноксикама из примера 1 и примера 4, соответственно, не являются значимыми и находятся в пределах наблюдаемого стандартного отклонения.

Заключение в отношении примеров 15 и 16

Результаты из примеров 15 и 16 показали, что шарики с покрытием имеют одну и ту же скорость высвобождения независимо от того, проводилась или не проводилась предобработка в кислоте, тогда как изменение способа раство рения (способа I на способ V) оказывает значимое влияние на скорость высвобождения.

Пример 17. Исследование влияния дозы на скорость высвобождения.

В этом примере профили растворения дозы 16 мг лорноксикама сравнивали с профилями дозы 8 мг лорноксикама. Профили растворения получают в соответствии со способом растворения III.

Время (ч)	972510+24029832 8 мг Пример 12 8 мг лорноксикама на капсулу	972510+24029832 Повторый анализ примера 12 (новая проба) 8 мг лорноксикама на капсулу	972510+24029832 Повторный анализ примера 12 (новая проба) 16 мг лорноксикама на капсулу
0	0	0	0
1	35,7	36,2	35,3
2	43,2	47	46,3
3	50,0	55,9	55
4	55,8	63,9	61,7
5	60,9	70,6	67,1
6	66,2	77,4	73,1
7	70,7	83	77,1
8	74,4	87,1	81,4
9	78,3	91,3	85,5
10	81,5	94,2	90,5
11	84,8	95,9	91,9
12	87,3	97,8	93,9
13	89,3	98,7	95,7
14	91,1	99	96,7
15	92,6	99,9	97,7
16	93,8	99,9	98,1
17	95,0	99,7	99
18	95,9	100,1	99,1
19	96,6
20	97,2
21	97,5
22	97,8
23	98,0
24	97,5

Эти данные представлены на фиг. 5, и кривые показывают, что доза не оказывает значимого влияния на скорость высвобождения. На фиг. 5 включен целевой профиль, рассчитанный для лорноксикама, и видно, что испытанные композиции имеют профили, очень близкие к целевому профилю.

Пример 18. Исследование для выяснения, высвобождает ли простой гранулят быстро ΝδΑΙΌ-вещество.

Гранулят, содержащий напроксен, готовили с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 10. Этот гранулят готовили для исследования, высвобождает ли простой гранулят, подобный грануляту, описанному в ЕР-А-0 438 249А1 (ЕЬАЫ СогрогаНоп Р.Ь.С.), напроксен быстро (как определено здесь) при проведении испытания растворения по способу растворения II (п=2). Стандарты не использовали и, следовательно, величину из литературы для Е (1%, 1 см), равную 63, использовали для расчета содержания в пробах. Композиция этого гранулята соответствует композиции, описанной в примере 1 ЕР-А-0 438 249А1 (ЕЬАИ СогрогаБоп Р.Ь.С.).

Таблица 10

Ингредиенты	Количество (г)
Напроксен	232,0
Поливидон 30	7,2
Изопропанол	65,7

Время (ч)

0,5

1,5

Напроксен и поливидон 30 смешивали в смесителе КеиетооБ лабораторного масштаба в течение 30 мин. Смесь гранулировали медленным добавлением изопропанола на протяжении периода 2 мин и смешивание продолжали в течение 1 мин. Затем этот гранулят сушили на подносах при 50°С в течение 12 ч. После этого половину гранулята просеивали через сито 500 мкм, а другую половину гранулята просеивали через сито 1000 мкм. Материал более крупного размера в обоих случаях выбрасывали. Полученные таким образом два гранулята испытывали по способу растворения II, описанному здесь.

Партия с номером 26089831: просеянный через сито 500 мкм гранулят в количестве, соответствующем таблетке весом 150 мг.

Далее приводятся результаты из испытания растворения.

Высвобождение (растворенный напроксен) % мас./мас.

16,1

16.5

17.6

Партия с номером 26089831: просеянный через сито 1000 мкм гранулят в количестве, соответствующем таблетке весом 150 мг. Далее приводятся результаты из испытания растворения.

Время (ч) Высвобождение (растворенный напроксен) % мас. /мас.

0,511,4

113,4

1,514,2

215,7

Из приведенных выше результатов ясно, что такие простые препараты не высвобождают ΝδΑΙΌ-вещество очень быстро, следовательно, такие препараты или композиции не попадают под определение быстрого высвобождения, данное здесь (т.е что, по меньшей мере, около 50% ΝδΑΙΌ-вещества высвобождается в пределах первых 20 мин теста на растворение).

Claims (44)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Пероральная лекарственная форма модифицированного высвобождения в стандартной дозированной форме для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества нестероидного противовоспалительного лекарственного вещества (ΝδΑΙΌ-вещест ва), содержащая, по меньшей мере, две ΝδΑΙΌсодержащие фракции:

   ί) первую МАЮ - содержащую фракцию множественных единиц для быстрого высвобождения ΝδΆΙΌ-вещества и ίί) вторую МАЮ - содержащую фракцию множественных единиц для пролонгированного высвобождения ΝδΆΙΌ-вещества, в которой первая фракция при растворении способом II, использующим 0,07н. НС1 в качестве среды растворения, высвобождает, по меньшей мере, 50% мас./мас. ΝδΆΙΌ-вещества, присутствующего в этой фракции в течение первых 20 мин испытания, и в которой вторая фракция находится в форме имеющих покрытие множественных единиц замедленного высвобождения для пролонгированного высвобождения ΝδΆΙΟ-вещества.
2. 2. Лекарственная форма по п.1, в которой первая фракция при растворении способом растворения II, использующем 0,07н. НС1 в качестве среды растворения, высвобождает, по меньшей мере, 55% мас./мас. от общего количества ΝδΆΙΌ-вещества, присутствующего в первой фракции, в течение первых 20 мин испытания.
3. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, в которой быстрое высвобождение и пролонгированное высвобождение адаптированы таким образом, что первая фракция, по существу, высвобождена ίη νίΐτο, когда начинается высвобождение ίη νίΐΓΟ из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 50% мас./мас. высвобождению ΝδΆΙΌ-вещества, содержащегося в первой фракции во время, когда высвобождено самое большее 15% ΝδΆΙΌ-вещества, содержащегося во второй фракции, как определено способом растворения III.
4. 4. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой Ν^ΆΣΟвещество, содержащееся в первой фракции, имеет величину рК_а между около 3,0 и около 5,5, и эта первая фракция находится в форме единиц, не имеющих покрытия.
5. 5. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой ΝδΑΙΌвещество имеет растворимость в 0,1н. хлористоводородной кислоте при комнатной температуре самое большее около 0,5% мас./об.
6. 6. Лекарственная форма по любому из пп. 1-3, в которой ΝδΆΙΌ-вещество, содержащееся в первой фракции, имеет величину рК_а, по меньшей мере, 5,0.
7. 7. Лекарственная форма по п.6, в которой первая фракция присутствует в форме единиц, имеющих покрытие.
8. 8. Лекарственная форма по любому из пп. 1-3 или 6-7, в которой ΝδΆΙΌ-вещество имеет растворимость в 0,1н. хлористо-водородной кислоте при комнатной температуре, по меньшей мере, около 0,1% мас./об.
9. 9. Лекарственная форма, содержащая множественные единицы модифицированного вы свобождения в виде стандартной дозированной формы для введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества ΝδΆΙΌ-вещества для получения как относительно быстрого терапевтического эффекта, так и поддержания терапевтически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени, при этом дозированная стандартная форма содержит, по меньшей мере, две следующие фракции:

   первую фракцию множественных единиц быстрого высвобождения для относительно быстрого высвобождения ίη νινο ΝδΆΙΌ-вещества для получения терапевтически и/или профилактически активной концентрации в плазме в течение относительно короткого периода времени и вторую фракцию имеющих покрытие множественных единиц модифицированного высвобождения для пролонгированного высвобождения ίη νινο ΝδΆΙΌ-вещества для поддержания терапевтически и/или профилактически активной концентрации в плазме для получения возможности введения дозы один или два раза в день, причем первая и вторая фракции в отношении высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной дозе составлены таким образом, чтобы получить относительно быстрое высвобождение ίη νίΐΓΟ Ν8 ЛЮ-вещества из первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения при определении способом растворения II, пролонгированное высвобождение ίη νίΐτο ΝδΆΙΌ-вещества из второй фракции множественных единиц пролонгированного высвобождения относительно высвобождения ίη νίΐτο первой фракции ΝδΆΙΌ-вещества при определении способом растворения III, причем быстрое высвобождение и пролонгированное высвобождение ίη νίΐτο адаптированы таким образом, что первая фракция, по существу, высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 50% мас./мас. высвобождению ΝδΆΙΌ-вещества, содержащегося в первой фракции, во время, когда высвобождено, по меньшей мере, около 15% мас./мас. ΝΈΛΙϋвещества, содержащегося во второй фракции, как определено способом растворения III.
10. 10. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой ΝδΑΙΌвещество выбрано из группы, состоящей из лорноксикама, диклофенака, нимесулида, ибупрофена, пироксикама, пироксикама (бетациклодекстрина), напроксена, кетопрофена, теноксикама, ацеклофенака, индометацина, набуметона, ацеметацина, морнифлумата, мелоксикама, флурбипрофена, тиапрофеновой кислоты, проглуметацина, мефенамовой кислоты, фунбуфена, этодолака, толфенамовой кислоты, сулиндака, фенилбутазона, фенопрофена, толме тина, ацетилсалициловой кислоты, дексибупрофена и их фармацевтически приемлемых солей, комплексов и/или их пролекарств и их смесей.
11. 11. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой ΝδΑΓΟвещество первой и второй фракции являются одинаковыми или различными.
12. 12. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой Ν8Α[Ωвещество в первой фракции представляет собой лорноксикам.
13. 13. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой ΝδΑΣΟвещество во второй фракции представляет собой лорноксикам.
14. 14. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая дополнительно активное лекарственное вещество, которое включено, по меньшей мере, в одну из первой и второй фракции.
15. 15. Лекарственная форма по п.14, в которой дополнительное активное лекарственное вещество представляет собой антидепрессант, опиоид, аналог простагландина (например, мизопростол), глюкокортикостероид, цитостатический агент (например, метотрексат), антагонист Н₂-рецептора (например, циметидин, ранитидин), ингибитор протонного насоса (например, пантопразол, омепразол, ланопразол) и/или антацид.
16. 16. Лекарственная форма по п. 14, в которой дополнительное активное лекарственное вещество представляет собой парацетамол, пеницилламин, сульфасалазин и/или ауранорфин.
17. 17. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой множественные единицы быстрого высвобождения первой фракции имеют средний размер частиц самое большее около 250 мкм.
18. 18. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения обеспечивают в течение 1 ч высвобождение, как определено способом растворения II, по меньшей мере, 50% мас./мас. N§ΑI^-вещества.
19. 19. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ второй фракции множественных единиц пролонгированного высвобождения обеспечивают в течение 1 ч высвобождение, как определено способом растворения III, 0-30% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества.
20. 20. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ второй фракции множественных единиц пролонгированного высвобождения обеспечивают в пределах 3 ч высвобождение, как определено способом III, около 10-70% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества.
21. 21. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характе ристики растворения ίη νίΙΐΌ второй фракции множественных единиц пролонгированного высвобождения обеспечивают в течение 6 ч высвобождение, как определено способом III, около 35-95% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества.
22. 22. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ второй фракции множественных единиц модифицированного высвобождения обеспечивают в течение 9 ч высвобождение, как определено способом III, около 50-100% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества.
23. 23. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики ίη νίΙΐΌ растворения первой и второй фракций адаптированы таким образом, что N§ΑI^-вещество из первой фракции, по существу, высвобождено, когда начинается высвобождение ΝδΑΙΌ-вещества из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 50% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества из первой фракции, во время, когда высвобождено самое большее около 15% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества из второй фракции, как определено способом растворения

    III.
24. 24. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ первой и второй фракций адаптированы таким образом, что N§ΑI^-вещество в первой фракции по существу высвобождено, когда начинается высвобождение ΝδΑΙΌ-вещества из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 70% мас./мас. высвобождению Ν8ΑΙΌ-вещества из первой фракции, во время, когда высвобождено самое большее около 20% мас./мас. ΝδΑΙΌ-вещества, как измерено способом растворения III.
25. 25. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ этой композиции обеспечивают в течение 1 ч высвобождение N§ΑI^-вещества в диапазоне около 5-50% мас./мас., например, как определено способом растворения III.
26. 26. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ обеспечивают в течение 3 ч высвобождение Ν8ΑΙΌ-вещества, как определено способом растворения III, в диапазоне около 20-80% мас./мас.
27. 27. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ обеспечивают в течение 6 ч высвобождение ΝδΑΙΌ-вещества, как определено способом растворения III, в диапазоне около 40-98% мас./мас.
28. 28. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой характеристики растворения ίη νίΙΐΌ обеспечивают в течение 9 ч высвобождение ΝδΑΙΌ-вещества, как определено способом растворения III, в диапазоне около 50-100% мас./мас.
29. 29. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой процент ΝδΆΙΌ-вещества в первой фракции находится в диапазоне около 5-50% мас./мас. относительно общего количества Ν8ΆΙΌ-вещества в указанной лекарственной форме.
30. 30. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой процент ΝδΆΙΌ-вещества во второй фракции находится в диапазоне около 30-99% мас./мас. относительно общего количества ΝδΆΙΌ-вещества в указанной лекарственной форме.
31. 31. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой множественные единицы второй фракции являются гранулами, имеющими покрытие, и в поперечном сечении являются, по существу, гомогенными.
32. 32. Лекарственная форма по п.31, в которой множественные единицы первой фракции являются в поперечном сечении, по существу, гомогенными гранулами.
33. 33. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой первая фракция приводит к терапевтически активной концентрации в плазме ΝδΆΙΌ-вещества до тех пор, пока пролонгированное высвобождение ΝδΆΙΌ-вещества из второй фракции множественных единиц модифицированного высвобождения способствует поддержанию терапевтически активной концентрации в плазме Ν8ΆΙΌвещества.
34. 34. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой покрытие с пролонгированным высвобождением второй фракции является, по существу, не растворимым в воде, но диффундируемым в воде и, по существу, рН-независимым.
35. 35. Лекарственная форма по любому из пп.1-3 и 6-34, в которой первая фракция является имеющими покрытие единицами, и это покрытие является, по существу, не растворимым в воде, но диффундируемым в воде и, по существу, рН-независимым.
36. 36. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой стандартная дозированная форма содержит от около 1 до около 32 мг ΝδΆΙΌ-вещества.
37. 37. Лекарственная форма по любому из пп. 1-36, в которой стандартная дозированная форма содержит от около 1 мг до около 1,6 г ΝδΆΙΌ-вещества.
38. 38. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, содержащая стандартную дозированную форму для введения терапевтически эффективного количества ΝδΆΙΌ-вещества два раза в день.
39. 39. Лекарственная форма по любому из пп.1-37, содержащая стандартную дозированную форму для введения терапевтически эффективного количества ΝδΆΙΌ-вещества один раз в день.
40. 40. Способ приготовления стандартной дозированной формы пероральной фармацевтической лекарственной формы модифицированного высвобождения по любому из предшествующих пунктов, предусматривающий включение в стандартную дозированную форму, по меньшей мере, двух следующих фракций:

    первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения для относительно быстрого высвобождения ίη νίνο ΝδΆΙΌ-вещества для получения терапевтически или профилактически активной концентрации в плазме в течение относительно короткого периода времени и второй фракции имеющих покрытие множественных единиц пролонгированного высвобождения для пролонгированного высвобождения ίη νίνο ΝδΆΙΌ-вещества для поддержания терапевтически активной концентрации в плазме для введения дозы один или два раза в день, причем составление первой и второй фракций в отношении высвобождения из них и в отношении соотношения между первой и второй фракцией в стандартной дозированной форме адаптировано таким образом, чтобы получить относительно быстрое высвобождение ίη νίίτο ΝδΆΙΌ-вещества из первой фракции множественных единиц быстрого высвобождения, как определено способом растворения ΙΙ, пролонгированное высвобождение ίη νίΐτο ΝδΆΙΌ-вещества из второй фракции множественных единиц пролонгированного высвобождения относительно высвобождения ίη νίΐτο первой фракции ΝδΆΙΌ-вещества, как измерено способом растворения ΙΙΙ, причем быстрое высвобождение и пролонгированное высвобождение ίη νίΐτο адаптировано таким образом, что первая фракция, по существу, высвобождается, когда начинается высвобождение из второй фракции, что соответствует, по меньшей мере, 50% мас./мас. высвобождению Ν8ΆΙΌвещества, содержащегося в первой фракции, во время высвобождения самое большее около 15% мас./мас. ΝδΆΙΌ-вещества, содержащегося во второй фракции, как определено способом растворения ΙΙΙ.
41. 41. Способ по п.40, в котором высвобождается самое большее 10% мас./мас. Ν8ΆΙΌвещества, содержащегося во второй фракции.
42. 42. Способ по п.40, в котором высвобождается самое большее 5% мас./мас. Ν8ΆΙΌвещества, содержащегося во второй фракции.
43. 43. Способ лечения пациента, страдающего от боли и/или воспалительных состояний и/или подобных состояний, предусматривающий введение этому пациенту эффективного количества ΝδΆΙΌ-вещества в виде лекарственной формы по любому из пп.1-39 один или два раза в день.
44. 44. Способ введения терапевтически и/или профилактически эффективного количества ΝδΑΙΌ-вещества пациенту, нуждающемуся в этом, для получения как относительно быстрого появления терапевтического эффекта, так и для поддержания терапевтически активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени, предусматривающий введение один или два раза в день стандартной дозированной формы лекарственной формы, содержащей, по меньшей мере, две следующие фракции:

    первую фракцию множественных единиц быстрого высвобождения для относительно бы строго высвобождения ίη νί\Ό ΝδΆΙΌ-вещества для получения терапевтически и/или профилактически активной концентрации в плазме в пределах относительно короткого периода времени и вторую фракцию имеющих покрытие множественных единиц модифицированного высвобождения для пролонгированного высвобождения ίη νίνο ΝδΆΙΌ-вещества для поддержания терапевтически и/или профилактически активной концентрации в плазме.