CN103877085B

CN103877085B - 酮洛芬奥美拉唑缓释微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN103877085B
Application number: CN201310481640.4A
Authority: CN
Inventors: 陈修毅; 丁备战
Original assignee: Shandong Lanhua Pharmaceutical Co ltd; Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Current assignee: Shanxi orchid pharmaceutical Limited by Share Ltd
Priority date: 2013-10-16
Filing date: 2013-10-16
Publication date: 2016-05-04
Anticipated expiration: 2033-10-16
Also published as: CN103877085A

Abstract

本发明提供了一种酮洛芬奥美拉唑缓释微丸的处方和制备方法。本发明所制备的酮洛芬奥美拉唑缓释微丸克服了酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊原研制剂处方的缺点和不足，处方及制备工艺更合理更简便，最终产品质量更优。

Description

酮洛芬奥美拉唑缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明属于复方药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含两种活性成分药物微丸的复方缓释制剂，其中一种为酮洛芬缓释微丸，另外一种为奥美拉唑肠溶微丸，以及这两种微丸的制备方法。

背景技术

酮洛芬化学名称为α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸，奥美拉唑化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并眯唑，二者结构式分别如下：

酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊于2009年2月获得MHRA批准上市，为酮洛芬和奥美拉唑两种微丸的复方胶囊剂，三种规格分别为100mg/20mg，150mg/20mg和200mg/20mg。

酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊为风湿免疫疾病的专科药产品。其主要适应症为：骨关节炎、慢性风湿性关节炎和强直性脊柱炎，并可预防非甾体类抗炎药诱导的胃、十二指肠溃疡。该制剂为首个非甾体抗炎药与质子泵抑制剂的复方缓释微丸制剂，抗炎镇痛的同时还可以降低长期服用非甾体抗炎药高危人群的胃肠道副作用，实现更佳的治疗效果。

原研酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊的处方和工艺有明显的缺点和不足，主要是药品保质期较短，只有1.5年，原因一是酮洛芬的释放度随着时间的延长下降幅度较大，已购市售原研药品在接近保质期时释放度已经不符合质量标准；原因二是奥美拉唑的有关物质在放置过程中增长较多，导致保质期不够长。

目前，酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊尚未在中国上市，鉴于本品巨大的临床需求和市场前景，有必要发明一种较原研市售对照药更优的处方和制备方法。

发明内容

本发明的目的是克服酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊原研制剂处方的缺点和不足，提供一种处方及制备工艺更合理更简便，最终产品质量更优的酮洛芬奥美拉唑缓释微丸制剂。

其一，原研市售对照药品的处方随着时间的延长，酮洛芬的释放度下降较多，导致保质期较短，分析原因一是含药丸芯的稀释剂中能产生渗透压而促进药物释放的水溶性物质没有添加或添加不足，根据这一分析设计了具有合理配比并能产生适当渗透压而促进药物释放的含药丸芯处方；分析原因二是处方中两种控释薄膜衣材料的配比不够合理并且未添加水溶性高分子材料致孔剂所致，根据这一分析设计了两种控释薄膜衣配比更加合理并且添加了较大量的水溶性高分子材料致孔剂的控释薄膜衣处方。

其二，原研市售对照药品的处方随着时间的延长，奥美拉唑的有关物质增长较多，导致保质期较短，分析原因是其处方中并没有充分使用利于奥美拉唑原料稳定的辅料尤其没有添加非常利于奥美拉唑稳定的碱性物质，根据这一分析设计了更加合理的稳定性更优的奥美拉唑肠溶微丸的含药丸芯处方。

本发明酮洛芬和奥美拉唑两种微丸均由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣组成。其中酮洛芬缓释微丸含控制药物释放的薄膜衣层8％～14％，含药丸芯中酮洛芬的含量是65％～75％。而奥美拉唑肠溶微丸由含药丸芯、隔离衣和肠溶衣两部分组成，其中含药丸芯58％～62％，隔离衣5％～8％，肠溶衣30％～35％，其丸芯的药物含量8％～15％。

具体内容如下：

一、本发明酮洛芬缓释微丸的处方和制备方法

(1)处方组成

(2)制备方法和步骤

①制备微丸采用离心造粒法

将酮洛芬、稀释剂和助流剂混合均匀，作为粉末层积用的粉料，把空白丸芯加入离心造粒机，开主机，喷入粘合剂，即可进行粉末层积制微丸。

②包衣采用流化床包衣法

将控释薄膜衣材料EudragitRS30D和EudragitRL30D的混合液用适量的水稀释，加入增塑剂、致孔剂和抗粘剂，匀化后即可将含药丸芯包衣，制得酮洛芬缓释微丸。

(3)本发明酮洛芬缓释微丸含药丸芯的辅料

空白丸芯选自蔗糖型或淀粉型或微晶纤维素型；

稀释剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉中的一种或几种的混合；

粘合剂选自羟丙甲纤维素或聚维酮或糖浆；

助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉。

(4)本发明酮洛芬缓释微丸所用的控制药物释放的薄膜衣材料

包括EudragitRS30D和EudragitRL30D。

(5)本发明酮洛芬缓释微丸薄膜衣层的其它辅料成分

致孔剂选白HPMC或PVP；

增塑剂是指柠檬酸三乙酯；

抗粘剂选自滑石粉或微粉硅胶。

二、本发明奥美拉唑肠溶微丸的处方和制备方法

(2)制备方法和步骤

①制备微丸采用离心造粒法

将奥美拉唑、甘露醇、碳酸氢钠、滑石粉、羧甲基淀粉钠和淀粉混合均匀，作为粉末层积用的粉料，把空白丸芯加入离心造粒机，开主机，喷入糖浆，即可进行粉末层积制微丸。

②包衣采用流化床包衣法

利用含HPMCE5和滑石粉的包衣液包隔离衣，约增重10％；利用雅克宜包肠溶衣，再增重约50％即可。

三、酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊释放度测定

采用高效液相色谱法，色谱柱：C₁₈(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：0.05mol·L^-1磷酸二氢钾溶液-甲醇(60：40)；流速：1.0ml·min^-1，检测波长255nm；进样量20μL。

对照品溶液：精密称取酮洛芬对照品约10mg，置于100mL容量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

供试品溶液：取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第二法的装置，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾3.4g与无水磷酸氢二钠3.55g，加水溶解使成1000ml，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.9±0.05)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经1、4和8小时时，各取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充磷酸盐缓冲液10ml，精密量取续滤液适量，加磷酸盐缓冲液稀释制成每1ml约含100μg的溶液，即为供试品溶液。

每粒胶囊装入酮洛芬缓释微丸和奥美拉唑肠溶微丸，按照上述方法测定酮洛芬的累积释放度，结果应在如下范围：

具体实施方式

以下实施例只是进行说明，并不限制发明的范围。

实施例1

一、酮洛芬缓释微丸的制备

(1)酮洛芬微丸粉末层积粉料处方1

(2)酮洛芬微丸薄膜包衣液处方1

(3)制备工艺

采用0.3～0.425mm的空白丸芯，工艺参数如下：主机转速130～140r/min，喷浆泵转速15～20mL/min，供粉机转速30～35r/min，热风温度30℃，喷气压力11～12MPa，气源压力0.75MPa，鼓风流量9L/min。在供粉开始前先开动喷浆系统使母粒表面润湿约1分钟，然后开始供粉，并不断生长至所需粒径为止。待微丸长至18～24目时，取出，烘干。

采用底喷式流化床进行包衣，包衣工艺参数：进风口温度38℃～40℃，出风口温度28.7℃～27.5℃，风机频率32Hz，喷液频率7Hz，喷液压力1.4～1.7kg/cm²，导流筒位置15。包衣增重8％～12％。

二、奥美拉唑肠溶微丸的制备

(1)奥美拉唑微丸粉末层积处方1

(2)制备工艺

采用0.4～0.6mm的淀粉型空白丸芯，工艺参数如下：主机转速150r/min，喷浆泵转速20mL/min，供粉机转速40～50r/min，热风温度30℃，喷气压力12MPa，气源压力0.75MPa，鼓风流量10L/min。在供粉开始前先开动喷浆系统使母粒表面润湿约1分钟，然后开始供粉，并不断生长至所需粒径为止。

三、酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊释放度测定

每粒胶囊装入酮洛芬缓释微丸140mg，奥美拉唑肠溶微丸170mg，按照上述酮洛芬缓释微丸释放度检测方法测定酮洛芬的释放度，结果如下：

实施例2

一、酮洛芬缓释微丸的制备

(1)粉末层积粉料处方2

(2)薄膜包衣液处方2

(3)制备工艺同实施例1。

二、奥美拉唑肠溶微丸的制备

(1)奥美拉唑微丸粉末层积处方2

(2)制备工艺同实施例1。

三、酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊释放度测定

每粒胶囊装入酮洛芬缓释微丸140mg，奥美拉唑肠溶微丸150mg，按照上述释放度检测方法测定酮洛芬的释放度，结果如下：

实施例3

一、酮洛芬缓释微丸的制备

(1)酮洛芬微丸粉末层积粉料处方3

(2)酮洛芬微丸薄膜包衣液处方3

(3)制备工艺同实施例1。

二、奥美拉唑肠溶微丸的制备

(1)奥美拉唑微丸粉末层积处方3

(2)制备工艺同实施例1。

三、酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊释放度测定

实施例4

一、酮洛芬缓释微丸的制备

(1)粉末层积粉料处方4

(2)薄膜包衣液处方4

(3)制备工艺同实施例1。

二、奥美拉唑肠溶微丸的制备

(1)奥美拉唑微丸粉末层积处方4

(2)制备工艺同实施例1。

三、酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊释放度测定

每粒胶囊装入酮洛芬缓释微丸140mg，奥美拉唑肠溶微丸150mg，按照上述酮洛芬释放度检测方法测定酮洛芬的释放度，结果如下：

实施例5

一、酮洛芬缓释微丸的制备

(1)粉末层积粉料处方5

(2)薄膜包衣液处方5

(3)制备工艺同实施例1。

二、奥美拉唑肠溶微丸的制备

(1)奥美拉唑微丸粉末层积处方5

(2)制备工艺同实施例1。

三、酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊释放度测定

由上述实施例可以看出，本发明酮洛芬奥美拉唑缓释微丸的药物释放可以持续8小时以上，有效药物浓度可维持24小时，为患者提供了一种镇痛更加平稳而持久、不良反应少的每日只需服用1次的缓释胶囊剂，临床应用前景广阔。

长期稳定性研究结果表明，本发明酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊中酮洛芬的释放度随着时间的延长，基本没有下降趋势，远远好于原研市售对照药品的酮洛芬释放度曲线的稳定性；同时，本发明酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊中奥美拉唑的有关物质在长期放置过程中也没有显著增加，也明显优于原研市售对照药品。根据稳定性研究结果，本发明酮洛芬奥美拉唑缓释胶囊的保质期在2年以上，明显优于原研市售对照药品1.5年的保质期。

Claims

1.一种酮洛芬奥美拉唑缓释微丸，其特征是，酮洛芬和奥美拉唑由酮洛芬缓释微丸和奥美拉唑肠溶微丸提供；所述酮洛芬缓释微丸由原料药、空白丸芯、稀释剂、助流剂、粘合剂和控释薄膜衣组成，其处方按重量百分比组成如下：酮洛芬65％～75％；空白丸芯5％～10％；稀释剂5％～12％；助流剂0.4％～1.2％；粘合剂1％～10％；控释薄膜衣8％～14％，其中粘合剂的用量以聚合物计；

所述奥美拉唑的肠溶微丸的含药丸芯的处方按重量百分比组成如下：奥美拉唑18％～22％；空白丸芯18％～22％；甘露醇14％～20％；淀粉6％～16％；碳酸氢钠4％～12％；滑石粉6％～14％；羧甲基淀粉钠4％～10％；20％糖浆6％～10％；其中，糖浆的用量以糖计；

所述稀释剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉中的一种或几种的混合；助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉；粘合剂选自羟丙甲纤维素或聚维酮或糖浆；控释薄膜衣处方组成如下：EudragitRS30D16％～24％；EudragitRL30D16％～24％；致孔剂6％～14％；增塑剂6％～10％；抗粘剂30％～50％；致孔剂选自羟丙甲纤维素或聚维酮；增塑剂为柠檬酸三乙酯；抗粘剂选自滑石粉或胶态二氧化硅；所述EudragitRS30D和EudragitRL30D的用量均以聚合物计。