CN104606146A - 一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂及其制备方法。具体而言，本发明的肠溶微丸制剂由空白丸芯、载药层、隔离层和肠溶层组成，其中载药层由埃索美拉唑镁三水合物、粘合剂和载药层溶剂制成，隔离层由高分子材料、润滑剂、酸碱调节剂和隔离层溶剂制成，肠溶层由成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂和肠溶层溶剂制成。所述肠溶微丸制剂的制备方法依次包括如下步骤：1）载药层包衣；2）隔离层包衣；和3）肠溶层包衣。通过优化配方和工艺，提高了包衣效率，并减少了包衣时间，避免了人力和物力的浪费。得到的肠溶微丸制剂能够提高药物的稳定性以及患者的服药顺应性，更适宜于患者使用，并且可以进一步加工制成胶囊或者片剂等口服制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种以埃索美拉唑镁为活性成分的药物制剂，特别涉及一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂及其制备方法。
技术背景
埃索美拉唑（Esomeprazole）是奥美拉唑的左旋异构体，是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂（PPI），其主要通过特异性抑制胃壁细胞质子泵，进而减少胃酸分泌来治疗胃食管反流病（GERD）、幽门螺旋菌（HP）阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病。原研公司于2002年推出奥美拉唑的换代产品——埃索美拉唑，其相比于奥美拉唑的口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度较高，且抑酸作用更强。
但是，埃索美拉唑原料药在酸性和中性介质中不稳定，尤其在酸性环境中降解尤为迅速。同时，湿、热、有机溶剂以及某些程度上的光也会对该活性化合物的稳定性造成一定影响。因此，大多数已上市的口服制剂均通过一定手段来阻断埃索美拉唑与胃液的直接接触，并且大都采用其药用盐水合物的形式，例如埃索美拉唑镁三水合物，分子式为C34H36N6O6S2Mg·3H2O，化学名为5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑镁盐（2:1）三水合物，结构式如下所示。
中国发明专利CN102100671A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸的活性丸芯由埃索美拉唑镁以及其它药用赋形剂组成，再经隔离层、肠溶层的逐层包衣，最终制得肠溶微丸。然而，该微丸的隔离层中未含有酸碱调节剂，当活性成分随贮存时间延长由内向外迁移至隔离层时，与酸性肠溶材料（甲基丙烯酸）接触可导致活性成分的分解，从而降低药物疗效。
中国发明专利CN102670521A公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸在含药层和隔离层中分别使用酸碱调节剂来调节pH值，增强埃索美拉唑镁的稳定性。另外，使用增溶剂、药用滑石粉、粘合剂等成分来保证埃索美拉唑镁在人体内的快速释放和高效吸收。但是，在含药层中加入碱性化剂会导致药物的载药效率下降，同时包衣时间过长，浪费人力、物力。
发明内容
针对上述技术问题，本发明通过改进生产处方工艺，经过反复试验论证，得到释放度高、稳定性强的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，从而克服常规工艺的不足，符合现阶段企业规模化生产需求。
具体而言，本发明提供了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其由从内至外依次包覆的空白丸芯、载药层、隔离层以及肠溶层组成。
其中，所述空白丸芯选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物，优选蔗糖，直径控制在150~750μm之间。
所述空白丸芯包覆载药层后得到载药层小丸，每180~250重量份空白丸芯对应的载药层由以重量份计的下列成分制成：
埃索美拉唑镁三水合物 27~88份
粘合剂 21~70份
载药层溶剂 425~1400份。
其中，所述粘合剂选自聚维酮（PVP）、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）中的任意一种或其任意比例混合物，优选聚维酮，更优选聚维酮K30。
其中，所述载药层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物，优选乙醇。
所述载药层小丸包覆隔离层后得到隔离层小丸，每180~250重量份载药层小丸对应的隔离层由以重量份计的下列成分制成：
高分子材料 10.8~37.5份
润滑剂 3.6~12.5份
酸碱调节剂 3.6~12.5份
隔离层溶剂 180~625份。
其中，所述高分子材料选自聚维酮（PVP）、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）中的任意一种或其任意比例混合物，优选羟丙基甲基纤维素，更优选羟丙基甲基纤维素E5。
其中，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的任意一种或其任意比例混合物，优选滑石粉。
其中，所述酸碱调节剂选自氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化铝、三硅酸镁中的任意一种或其任意比例混合物，优选氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠中的任意一种或其任意比例混合物，更优选氧化镁。
其中，所述隔离层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物，优选65%乙醇。
所述隔离层小丸包覆肠溶层后得到埃索美拉唑镁肠溶微丸，每180~250重量份隔离层小丸对应的肠溶层由以重量份计的下列成分制成：
成膜剂 108~240份
增塑剂 6.5~14.4份
润滑剂 6.2~13.7份
遮光剂 0.10~0.22份
肠溶层溶剂 138~308份。
其中，所述成膜剂选自固体性成膜剂丙烯酸树脂、水分散体甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯（1:1）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸树脂乳胶液中的任意一种或其任意比例混合物，优选固体性成膜剂丙烯酸树脂，更优选Eudragit系列丙烯酸树脂。
其中，所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯中的任意一种或其任意比例混合物，优选柠檬酸三乙酯。
其中，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的任意一种或其任意比例混合物，优选滑石粉。
其中，所述遮光剂选自滑石粉、二氧化钛中的任意一种或其任意比例混合物，优选二氧化钛。
其中，所述肠溶层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物，优选水，更优选纯化水。
另一方面，本发明还提供了上述埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂的制备方法，其包括下列步骤：
1）载药层包衣：将粘合剂加入到载药层溶剂中，搅拌使其溶解，然后加入埃索美拉唑镁三水合物，搅拌均匀，得到载药层包衣液；开启流化床包衣机，将空白丸芯投入到流化床包衣机中进行载药层包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到载药层小丸；
2）隔离层包衣：将高分子材料加入到适量的隔离层溶剂中，搅拌使其溶解，得到高分子材料溶液；将润滑剂、酸碱调节剂加入到剩余的隔离层溶剂中匀浆化，得到匀浆混悬液；将匀浆混悬液倒入高分子材料溶液中并搅拌均匀，得到隔离层包衣液；开启流化床包衣机，将步骤1）中得到的载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到隔离层小丸；
3）肠溶层包衣：将成膜剂加入到适量的肠溶层溶剂中，搅拌使其溶解，得到成膜剂溶液；将润滑剂、遮光剂、增塑剂加入到剩余的肠溶层溶剂中匀浆化，得到匀浆混悬液；将匀浆混悬液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀，得到肠溶层包衣液；开启流化床包衣机，将步骤2）中得到的隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂。
上述制备方法中所述包衣的参数如下所述：物料温度为30~40℃，进风温度为40~60℃，雾化压力为0.05~0.20MPa，喷液速度为0.9~4.4ml/min。
上述制备方法中所述匀浆化的参数如下所述：转速为3500~24000rpm，时间为10min。
上述制备方法中所述干燥的参数如下所述：干燥温度为30~40℃，干燥时间为30min。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：
1）剔除了载药层中的酸碱调节剂，提高了包衣效率，同时减少了包衣时间，避免了人力、物力的浪费；
2）剔除了载药层中的酸碱调节剂，可以显著降低最终肠溶微丸的重量和体积，易于制备其他多种口服剂型，有利于进行后续制剂深加工；
3）现有技术中，载药层包衣液溶剂大多为水，但活性药物却微溶于水，因此会降低包衣效率，而本发明选用无水乙醇作为载药层包衣液溶剂，不仅可以使药物完全溶解，而且可以在流化床包衣锅中快速挥发，防止丸芯互相粘黏。
具体实施方式
下面将通过具体实施例对本发明做出进一步的描述。本领域技术人员应当理解的是，这些描述并不旨在限制本发明的保护范围，基于实施例中的记载而做出的等同替换或者相应的改进仍然落入本发明的保护范围之内。
实施例1：埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备。
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
上述肠溶微丸的具体制备过程如下所述。
1、载药层包衣：
A、将聚维酮K30（北京风礼精求商贸有限技术公司）加入到无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）中，缓慢搅拌，使其充分溶解，然后加入埃索美拉唑镁三水合物（济南宏方德医药科技有限公司），搅拌均匀，得到澄清的载药层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机（ 深圳市信宜特科技有限公司），将蔗糖投入到流化床包衣机中进行载药层包衣操作（包衣参数：物料温度为30℃，进风温度为45℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为30℃，继续干燥30min，出料，称重。
2、隔离层包衣：
A、将HPMC E5（上海卡乐康包衣技术有限公司）加入到适量65%乙醇中，于50~60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉（广西龙胜华美有限公司）加入到剩余的65%乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉混悬液缓缓倒入HPMC溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重。
3、肠溶层包衣：
A、将Eudragit?L30D-55（上海昌为医药辅料技术有限公司）溶于适量水中，然后将滑石粉、二氧化钛（北京凤礼精求商贸有限责任公司）、柠檬酸三乙酯（阿拉丁）加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入Eudragit?L30D-55溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行肠溶层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重，共计获得410g埃索美拉唑镁肠溶微丸。
实施例2：埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备。
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
上述肠溶微丸的具体制备过程如下所述。
1、载药层包衣：
A、将聚维酮K30（北京风礼精求商贸有限技术公司）加入到无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）中，缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将氧化镁（北京风礼精求商贸有限技术公司）缓慢加入到聚维酮K30溶液中，持续搅拌成混悬液，再加入埃索美拉唑镁三水合物（济南宏方德医药科技有限公司），搅拌均匀，得到澄清的载药层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机（ 深圳市信宜特科技有限公司），将蔗糖投入到流化床包衣机中进行载药层包衣操作（包衣参数：物料温度30℃，进风温度45℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为30℃，继续干燥30min，出料，称重。
2、隔离层包衣：
A、将HPMC E5（上海卡乐康包衣技术有限公司）加入到适量65%乙醇中，于50~60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉（广西龙胜华美有限公司）加入到剩余的65%乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉混悬液缓缓倒入HPMC溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重。
3、肠溶层包衣：
A、将Eudragit?L30D-55（上海昌为医药辅料技术有限公司）溶于适量水中，然后将滑石粉、二氧化钛（北京凤礼精求商贸有限责任公司）、柠檬酸三乙酯（阿拉丁）加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入Eudragit?L30D-55溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行肠溶层包衣操作（包衣参数：物料温度35℃，进风温度50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重，共计获得430g埃索美拉唑镁肠溶微丸。
实施例3：埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备。
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
上述肠溶微丸的具体制备过程如下所述。
1、载药层包衣：
A、将聚维酮K30（北京风礼精求商贸有限技术公司）加入到无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）中，缓慢搅拌，使其充分溶解，然后加入埃索美拉唑镁三水合物（济南宏方德医药科技有限公司），搅拌均匀，得到澄清的载药层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机（ 深圳市信宜特科技有限公司），将蔗糖投入到流化床包衣机中进行载药层包衣操作（包衣参数：物料温度为30℃，进风温度为45℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为30℃，继续干燥30min，出料，称重。
2、隔离层包衣：
A、将HPMC E5（上海卡乐康包衣技术有限公司）加入到适量65%乙醇中，于50~60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉（广西龙胜华美有限公司）、氧化镁（北京风礼精求商贸有限技术公司）加入到剩余的65%乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、氧化镁的混悬液缓慢倒入HPMC溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重。
3、肠溶层包衣：
A、将Eudragit?L30D-55（上海昌为医药辅料技术有限公司）溶于适量水中，然后将滑石粉、二氧化钛（北京凤礼精求商贸有限责任公司）、柠檬酸三乙酯（阿拉丁）加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入Eudragit?L30D-55溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行肠溶层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重，共计获得410g埃索美拉唑镁肠溶微丸。
实施例4：埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备。
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
上述肠溶微丸的具体制备过程如下所述。
1、载药层包衣：
A、将聚维酮K30（北京风礼精求商贸有限技术公司）加入到无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）中，缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将氧化镁（北京风礼精求商贸有限技术公司）缓慢加入到聚维酮K30溶液中，持续搅拌成混悬液，再加入埃索美拉唑镁三水合物（济南宏方德医药科技有限公司），搅拌均匀，得到澄清的载药层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机（ 深圳市信宜特科技有限公司），将蔗糖投入到流化床包衣机中进行载药层包衣操作（包衣参数：物料温度30℃，进风温度45℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为30℃，继续干燥30min，出料，称重。
2、隔离层包衣：
A、将HPMC E5（上海卡乐康包衣技术有限公司）加入到适量65%乙醇中，于50~60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉（广西龙胜华美有限公司）、氧化镁加入到剩余的65%乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、氧化镁的混悬液缓慢倒入HPMC溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣操作（包衣参数：物料温度35℃，进风温度50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重。
3、肠溶层包衣：
A、将Eudragit?L30D-55（上海昌为医药辅料技术有限公司）溶于适量水中，然后将滑石粉、二氧化钛（北京凤礼精求商贸有限责任公司）、柠檬酸三乙酯（阿拉丁）加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入Eudragit?L30D-55溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行肠溶层包衣操作（包衣参数：物料温度35℃，进风温度50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重，共计获得430g埃索美拉唑镁肠溶微丸。
实施例5：埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备。
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
上述肠溶微丸的具体制备过程如下所述。
1、载药层包衣：
A、将聚维酮K30（北京风礼精求商贸有限技术公司）加入到无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）中，缓慢搅拌，使其充分溶解，然后加入埃索美拉唑镁三水合物（济南宏方德医药科技有限公司），搅拌均匀，得到澄清的载药层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机（ 深圳市信宜特科技有限公司），将蔗糖投入到流化床包衣机中进行载药层包衣操作（包衣参数：物料温度为30℃，进风温度为45℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为30℃，继续干燥30min，出料，称重。
2、隔离层包衣：
A、将HPMC E5（上海卡乐康包衣技术有限公司）加入到适量65%乙醇中，于50~60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉（广西龙胜华美有限公司）、磷酸钠（国药集团化学试剂有限公司）加入到剩余的65%乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、磷酸钠的混悬液缓慢倒入HPMC溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重。
3、肠溶层包衣：
A、将Eudragit?L30D-55（上海昌为医药辅料技术有限公司）溶于适量水中，然后将滑石粉、二氧化钛（北京凤礼精求商贸有限责任公司）、柠檬酸三乙酯（阿拉丁）加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入Eudragit?L30D-55溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行肠溶层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重，共计获得410g埃索美拉唑镁肠溶微丸。
实施例6：埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备。
按照如下配方制备埃索美拉唑镁肠溶微丸。
上述肠溶微丸的具体制备过程如下所述。
1、载药层包衣：
A、将聚维酮K30（北京风礼精求商贸有限技术公司）加入到无水乙醇（国药集团化学试剂有限公司）中，缓慢搅拌，使其充分溶解，然后加入埃索美拉唑镁三水合物（济南宏方德医药科技有限公司），搅拌均匀，得到澄清的载药层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机（ 深圳市信宜特科技有限公司），将蔗糖投入到流化床包衣机中进行载药层包衣操作（包衣参数：物料温度为30℃，进风温度为45℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为30℃，继续干燥30min，出料，称重。
2、隔离层包衣：
A、将HPMC E5（上海卡乐康包衣技术有限公司）加入到适量65%乙醇中，于50~60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉（广西龙胜华美有限公司）、碳酸氢钠（国药集团化学试剂有限公司）加入到剩余的65%乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、碳酸氢钠的混悬液缓慢倒入HPMC溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重。
3、肠溶层包衣：
A、将Eudragit?L30D-55（上海昌为医药辅料技术有限公司）溶于适量水中，然后将滑石粉、二氧化钛（北京凤礼精求商贸有限责任公司）、柠檬酸三乙酯（阿拉丁）加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min（转速为3500rpm），将滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入Eudragit?L30D-55溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，备用；
B、开启流化床包衣机，将隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行肠溶层包衣操作（包衣参数：物料温度为35℃，进风温度为50℃，雾化压力为0.08MPa，喷液速度为1.8ml/min），包衣液喷完后，设定物料温度为35℃，继续干燥30min，出料，称重，共计获得410g埃索美拉唑镁肠溶微丸。
实施例7：稳定性影响因素试验。
取适量实施例1至6中制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸，不含包装材料的情况下，于高温60℃、高湿RH92.5%、光照4500lx条件下分别裸露放置0天、5天、10天后检查其主药含量（其结果参见表1）及有关物质的含量（其结果参见表2）。
由表1和2可见，与实施例1相比，实施例2、3、4的药物稳定性在高湿条件下有了较为明显的提高，说明加入酸碱调节剂对于保证药物稳定性是非常有利的。同时，在高温、高湿、光照条件下，实施例3与实施例4的主药含量与有关物质都无明显差别，表明本发明中剔除载药层中的酸碱调节剂具有一定的可行性。实施例4、5、6的结果说明，相比于磷酸钠和碳酸氢钠而言，氧化镁作为酸碱调节剂对提高药物的稳定性具有一定的优势。
Claims (10)
1.一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其由从内至外依次包覆的空白丸芯、载药层、隔离层以及肠溶层组成；
其中，所述空白丸芯选自蔗糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖中的任意一种或其任意比例的混合物；
所述空白丸芯包覆载药层后得到载药层小丸，每180~250重量份空白丸芯对应的载药层由以重量份计的下列成分制成：
埃索美拉唑镁三水合物 27~88份
粘合剂 21~70份
载药层溶剂 425~1400份；
其中，所述粘合剂选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述载药层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物；
所述载药层小丸包覆隔离层后得到隔离层小丸，每180~250重量份载药层小丸对应的隔离层由以重量份计的下列成分制成：
高分子材料 10.8~37.5份
润滑剂 3.6~12.5份
酸碱调节剂 3.6~12.5份
隔离层溶剂 180~625份；
其中，所述高分子材料选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述酸碱调节剂选自氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钙、碳酸镁、氢氧化铝、三硅酸镁中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述隔离层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物；
所述隔离层小丸包覆肠溶层后得到埃索美拉唑镁肠溶微丸，每180~250重量份隔离层小丸对应的肠溶层由以重量份计的下列成分制成：
成膜剂 108~240份
增塑剂 6.5~14.4份
润滑剂 6.2~13.7份
遮光剂 0.10~0.22份
肠溶层溶剂 138~308份；
其中，所述成膜剂选自固体性成膜剂丙烯酸树脂、水分散体甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯（1:1）、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸树脂乳胶液中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述增塑剂选自聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述遮光剂选自滑石粉、二氧化钛中的任意一种或其任意比例混合物；
其中，所述肠溶层溶剂选自水、乙醇中的任意一种或其任意比例混合物。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其特征在于，所述空白丸芯为蔗糖，直径控制在150~750μm之间。
3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其特征在于，所述载药层中的粘合剂为聚维酮，载药层溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其特征在于，所述隔离层中的高分子材料为羟丙基甲基纤维素，润滑剂为滑石粉，酸碱调节剂选自氧化镁、碳酸氢钠、磷酸钠中的任意一种或其任意比例混合物，隔离层溶剂为体积百分比为65%的乙醇水溶液。
5.根据权利要求4所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其特征在于，所述酸碱调节剂为氧化镁。
6.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，其特征在于，所述肠溶层中的成膜剂为固体性成膜剂丙烯酸树脂，增塑剂为柠檬酸三乙酯，润滑剂为滑石粉，遮光剂为二氧化钛，肠溶层溶剂为水。
7.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂的制备方法，其包括下列步骤：
1）载药层包衣：将粘合剂加入到载药层溶剂中，搅拌使其溶解，然后加入埃索美拉唑镁三水合物，搅拌均匀，得到载药层包衣液；开启流化床包衣机，将空白丸芯投入到流化床包衣机中进行载药层包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到载药层小丸；
2）隔离层包衣：将高分子材料加入到适量的隔离层溶剂中，搅拌使其溶解，得到高分子材料溶液；将润滑剂、酸碱调节剂加入到剩余的隔离层溶剂中匀浆化，得到匀浆混悬液；将匀浆混悬液倒入高分子材料溶液中并搅拌均匀，得到隔离层包衣液；开启流化床包衣机，将步骤1）中得到的载药层小丸投入到流化床包衣机中进行隔离层包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到隔离层小丸；
3）肠溶层包衣：将成膜剂加入到适量的肠溶层溶剂中，搅拌使其溶解，得到成膜剂溶液；将润滑剂、遮光剂、增塑剂加入到剩余的肠溶层溶剂中匀浆化，得到匀浆混悬液；将匀浆混悬液倒入成膜剂溶液中并搅拌均匀，得到肠溶层包衣液；开启流化床包衣机，将步骤2）中得到的隔离层小丸投入到流化床包衣机中进行包衣，包衣完毕后出料、干燥，得到埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述包衣的参数如下所述：物料温度为30~40℃，进风温度为40~60℃，雾化压力为0.05~0.20MPa，喷液速度为0.9~4.4ml/min。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述匀浆化的参数如下所述：转速为3500~24000rpm，时间为10min。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的参数如下所述：干燥温度为30~40℃，干燥时间为30min。
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