CN102552159A - 雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents
雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法。本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸，从内到外包括空白丸芯、载药层、隔离层肠溶层，其中载药层增重为10-20％，隔离层增重为5-10％，肠溶层增重为30-50％，其中，载药层由雷贝拉唑钠、羟丙甲基纤维素和滑石粉组成，隔离层由共聚维酮、增塑剂、滑石粉、二氧化钛、稳定剂组成，所述的稳定剂为氧化镁、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种，肠溶层由肠溶材料、增塑剂、滑石粉、二氧化钛组成。本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸具有溶出度好，稳定性高的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种治疗胃和十二指肠溃疡等疾病的化学药物雷贝拉唑钠的肠溶制剂及其制备方法。
背景技术
雷贝拉唑钠是一种新型的质子泵抑制剂，可用于治疗酸相关性疾病，如消化性溃疡、胃食管反流行疾病、卓-艾氏综合症等。H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂是治疗酸相关消化性疾病最常用的2种药物，它们均升高胃pH，但质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，强烈抑制胃酸分泌，并使胃pH产生较大且持久的升高，雷贝拉唑钠是最新的质子泵抑制剂。与奥美拉唑相比，雷贝拉唑钠的起效速度快，是一个更有效的H+/K+-ATP酶及酸分泌抑制剂；对幽门螺杆菌有体外抗菌活性。
雷贝拉唑钠的化学名称为：2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。遇光、热、酸均不稳定，容易导致药物失去活性。由于雷贝拉唑钠在酸性环境中不稳定，口服剂型必须避免与酸性胃液接触。
雷贝拉唑钠是日本卫材公司开发的新品种，于1997年首先在日本上市，1999年本品在美国上市，商品名为Pariet，剂型为肠溶片。肠溶片剂整片吞服困难，且容易被患者咬破而失去活性作用。体内释放不均，易产生突释。
制成肠溶微丸，可以达到以下优点：1.即使偶尔被病人不慎咬破胶囊，也不会影响整体肠溶性；2.在肠中释药均匀且不会产生局部浓度过高而引起不良反应等；3.服用此剂型时，可将胶囊中的内容物倒出来直接服用，因此也适合于吞咽有困难的患者及婴幼儿患者服用。
中国专利申请CN101822671公开了雷贝拉唑钠的含有碱性化合物的组合物，该组合物具有一定的稳定性与较高的溶出度。但是，稳定性数据还存在较大的提高空间。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，提供一种更稳定、有效期更长的雷贝拉唑钠肠溶微丸制剂，方便患者服药，本发明提供了一种雷贝拉唑钠肠溶微丸及其制备方法。
本发明提供的雷贝拉唑钠肠溶微丸，从内到外包括空白丸芯、载药层、隔离层肠溶层，其中载药层增重为10-20％，隔离层增重为5-10％，肠溶层增重为30-50％，其中，载药层由雷贝拉唑钠、羟丙甲基纤维素和滑石粉组成，隔离层由共聚维酮、增塑剂、滑石粉、二氧化钛、稳定剂组成，所述的稳定剂为氧化镁、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种，肠溶层由肠溶材料、增塑剂、滑石粉、二氧化钛组成。
本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸中，雷贝拉唑钠原料的粒度优选为小于160微米，更优选为50-120微米。
本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸中，空白丸芯可以采用本领域常规的不和本发明活性成分发生反应的丸芯，其崩解速度至少要满足本领域常规的技术要求，本发明可以根据制备不同规格的产品而选择相应不同粒径的空白丸芯。本发明优选的空白丸芯是淀粉空白丸芯、微晶纤维素空白丸芯、蔗糖空白丸芯。空白丸芯的粒径优选为0.3-0.9mm，更优选为0.4-0.8mm。
所述的稳定剂优选为氧化镁。
肠溶材料可选自丙烯酸树脂类肠溶材料、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)中的一种或几种的组合，其中丙烯酸树脂类肠溶材料为聚丙烯酸树脂、II号丙烯酸树脂或III号丙烯酸树脂，优选为尤特奇系列，如尤特奇L100-55、尤特奇L30D-55、尤特奇L100，更优选为尤特奇L30D-55。所述的尤特奇L30D-55含固化的丙烯酸树脂30％。
所述的增塑剂可选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇200-20000、柠檬酸三丁酯、葵二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或几种的组合，优选为柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000。
所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，其每单位规格处方如下：
空白丸芯 90-110mg
载药层：
雷贝拉唑钠 5-20mg
羟丙甲基纤维素 1-6mg
滑石粉 1-6mg
隔离层为：
共聚维酮 5-20mg
增塑剂 0.5-3mg
滑石粉 2-6mg
二氧化钛 0.1-1mg
抗氧剂 0.1-2mg
肠溶层：
肠溶材料 50-70mg
增塑剂 0.4-6mg
滑石粉 1-15mg
二氧化钛 0.2-3mg。
本发明同时提供了一种雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备方法，在制备过程中使用的溶剂为乙醇或者水，或者两者任一比例混合。
雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备方法具体包括：
(1)载药层的制备：
将羟丙甲基纤维素于200g的热水中溶胀，将雷贝拉唑钠溶解于乙醇后，然后将两者混合均匀；加入滑石粉搅拌均匀，即为含药层包衣液；然后将空白丸芯置于离心造粒包衣机或流化床中，制备载药丸芯；
(2)隔离层的制备：
将增塑剂、稳定剂和共聚维酮溶于80％的乙醇溶液中，然后加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，即为隔离层包衣液；将(1)中载药丸芯至于离心造粒包衣机或流化床中，开动机器，包裹隔离层；
(3)肠溶层的制备
将增塑剂、滑石粉、二氧化钛分别加入到水中，混合均匀，搅拌30min；然后加入肠溶材料，搅拌混合均匀，作为肠溶包衣液；将上述(2)微丸加入到离心造粒包衣机或流化床中，开动机器，包裹肠溶层。
本发明同时提供了一种雷贝拉唑钠肠溶胶囊的制备方法，该胶囊内容物为雷贝拉唑钠肠溶微丸，按规格量将雷贝拉唑钠肠溶微丸装入胶囊，即得雷贝拉唑肠溶微丸胶囊。
本发明的雷贝拉唑肠溶微丸，隔离层同时含有氧化镁等稳定剂和二氧化钛等遮光剂，通过协同作用增加药物的稳定性。
本发明所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸的载药层含有雷贝拉唑钠、作为崩解剂和粘合剂的羟丙甲基纤维素、滑石粉等，这些成分有效的保证了雷贝拉唑钠在人体的快速释放和高效吸收。用隔离层将碱性的雷贝拉唑钠药物层与呈酸性的肠溶材料隔离开，有效地保护了药物活性成分，同时在隔离层中加入抗氧剂和遮光剂作为保护成分，通过协调作用明显地提高了药物的稳定性。
根据发明专利制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊，于40±2℃、相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中加速考察6个月，雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊的外观、性状、有关物质、释放度以及含量与0天比较均无明显变化。
根据本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊，以酸溶液(取盐酸7.0ml，加氯化钠2.0g，加水溶解并稀释至1000ml，pH为1.2)500ml为溶出介质，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第一法)的装置，转速为每分钟100转，经2小时，未发现本制剂外观上的明显变化，耐酸利达90％以上；释放度试验：照中国药典2005版释放度测定法(二部附录XD第二法)，转速为每分钟100转，在37士0.5℃酸溶液(取盐酸7.0ml，加氯化钠2.0g，加水溶解并稀释至1000ml，pH为1.2)500ml中2小时后，将酸液弃去，加入预热至37℃的0.235mol/L磷酸氢二钠溶液400ml和乙醇100ml，经45分钟时，取样测得释放度达80％以上。
具体实施方式
实施例1
本实施例雷贝拉唑钠肠溶微丸构成如下表：
制备方法：
(1)载药层的制备：
将HPMC于20g的热水中溶胀，将雷贝拉唑钠溶解于乙醇后，然后将两者混合均匀；加入滑石粉搅拌均匀，即为含药层包衣液；然后将空白丸芯置于离心造粒包衣机或流化床中，制备载药丸芯；
(2)隔离层的制备：
将PEG6000和共聚维酮溶于80％的乙醇溶液中，然后加入氧化镁、二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，即为隔离层包衣液；将(1)中载药丸芯至于离心造粒包衣机或流化床中，开动机器，包裹隔离层；
(3)肠溶层的制备
将PEG6000溶于水中，然后加入滑石粉、二氧化钛混合均匀，搅拌30min；然后加入优特奇L30D-55，搅拌混合均匀，作为肠溶包衣液；将上述(2)微丸加入到离心造粒包衣机或流化床中，开动机器，包裹肠溶层。
实施例2本实施例雷贝拉唑钠肠溶微丸构成如下表：
制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例雷贝拉唑钠肠溶微丸构成如下表：
制备方法同实施例1。
实施例4释放度评价
根据本发明实施例1-3制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸，按照中国药典2005版所述肠溶制剂质量标准进行控制。结果见下表：
| 释放度％ | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 实施例1 | 93.35 | 92.71 | 94.27 | 94.22 | 92.47 | 94.04 |
| 实施例2 | 94.28 | 93.95 | 89.74 | 93.25 | 93.81 | 93.14 |
| 实施例3 | 94.15 | 93.61 | 94.94 | 94.56 | 95.84 | 95.42 |
释放度结果表明，雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊的释放度在90％以上，且重现性较好。
实施例5加速试验
根据发明专利制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊，内层用铝塑，外套铝箔袋，里面加干燥剂，于40±2℃、相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中加速考察6个月，考察结果见下表：
结果表明：按照本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊，在加速试验放置6个月，微丸颜色仍未类白色，耐酸利大于90％，释放度大于75％，含量和杂质无明显变化，杂质含量小于1.5％。目前本发明制备的样品仍在加速试验和长期留样观察试验中。根据药品有效期判定标准，暂定本发明制剂的有效期为2年。
实施例6长期稳定性试验
根据发明专利制备的雷贝拉唑钠肠溶微丸胶囊，内层用铝塑，外套铝箔袋，里面加干燥剂，于25±2℃、相对湿度60±5％的恒温恒湿箱中加速考察24个月，考察结果见下表：
| 杂质％ | 0月 | 12月 | 24月 |
| 实施例1 | 0.7 | 0.8 | 1.0 |
| 实施例2 | 0.8 | 1.0 | 1.2 |
| 实施例3 | 0.7 | 0.8 | 1.0 |
通过长期稳定性数据可发现，本发明的雷贝拉唑钠肠溶微丸的稳定性要远远高于专利申请CN101822671的稳定数据。
Claims (8)
1.雷贝拉唑钠的肠溶微丸，其特征在于从内到外包括空白丸芯、载药层、隔离层、肠溶层，其中载药层增重为10-20％，隔离层增重为5-10％，肠溶层增重为30-50％，其中，载药层由雷贝拉唑钠、羟丙甲基纤维素和滑石粉组成，隔离层由共聚维酮、增塑剂、滑石粉、二氧化钛、稳定剂组成，所述的稳定剂为氧化镁、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种，肠溶层由肠溶材料、增塑剂、滑石粉、二氧化钛组成。
2.权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，其特征在于所述的空白丸芯选自蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯，丸芯大小为0.3-0.9mm。
3.权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，其特征在于所述的稳定剂为氧化镁。
4.权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，其特征在于所述的肠溶材料为聚丙烯酸树脂、II号丙烯酸树脂或III号丙烯酸树脂。
5.权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，其特征在于所述的增塑剂选自单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇200-20000、葵二酸丁二酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种的混合物。
6.权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，其每单位规格处方如下：
空白丸芯 90-110mg
载药层：
雷贝拉唑钠 5-20mg
羟丙甲基纤维素1-6mg
滑石粉 1-6mg
隔离层为：
共聚维酮 5-20mg
增塑剂 0.5-3mg
滑石粉 2-6mg
二氧化钛 0.1-1mg
稳定剂 0.1-2mg
肠溶层：
肠溶材料 50-70mg
增塑剂 0.4-6mg
滑石粉 1-15mg
二氧化钛 0.2-3mg
7.权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸，其特征在于制备过程中使用的溶剂为乙醇或者水，
或者两者任一比例混合。
8.权利要求1所述的雷贝拉唑钠肠溶微丸的制备方法，包括：
(1)载药层的制备：
将羟丙甲基纤维素于200g的热水中溶胀，将雷贝拉唑钠溶解于乙醇后，然后将两者混合均匀；加入滑石粉搅拌均匀，即为含药层包衣液；然后将空白丸芯置于离心造粒包衣机或流化床中，制备载药丸芯；
(2)隔离层的制备：
将增塑剂、稳定剂和共聚维酮溶于80％的乙醇溶液中，然后加入二氧化钛和滑石粉，搅拌均匀，即为隔离层包衣液；将(1)中载药丸芯至于离心造粒包衣机或流化床中，开动机器，包裹隔离层；
(3)肠溶层的制备
将增塑剂、滑石粉、二氧化钛分别加入到水中，混合均匀，搅拌30min；然后加入肠溶材料，搅拌混合均匀，作为肠溶包衣液；将上述(2)微丸加入到离心造粒包衣机或流化床中，开动机器，包裹肠溶层。
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