CN101816641A - 一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂及其制备方法。本发明所述制剂是由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。碳酸氢钠不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止奥美拉唑被胃酸降解。本发明所述制剂起效快且作用持续时间长。

Description

一种奥美拉唑速释固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑为苯并咪唑替代品，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。可通过特异性抑制胃壁细胞分泌酶系来抑制胃酸分泌。临床上用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)。

但奥美拉唑对酸敏感，因此可被胃酸快速降解。现有的质子泵抑制剂为了避开胃液对其的分解破坏，多为口服肠溶制剂，生产时需要包肠溶衣，这种设计有几个缺点：(1)生产工艺中需要专门的包衣设备，工艺要求较高，增加了生产成本；(2)肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性；(3)由于在肠液中释放，药物起效减慢，达峰时间延迟。本发明中所述复方制剂利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠可以缓冲胃酸对奥美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。

本复方制剂能特异性地作用于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上，及胃壁细胞质子泵H+/K+-ATP酶所在部位，抑制壁细胞泌酸的最后步骤，使壁细胞内的H+不能转运到胃腔中去，以至胃液中胃酸量大为减少，对各种刺激因素引起的胃酸分泌均有很强的抑制作用，此外还具有幽门螺杆菌的除菌的辅助作用。

2006年2月，美国FDA批准Santarus公司的复方速释质子泵抑制药奥美拉唑/碳酸氢钠20mg/1100mg、40mg/1100mg胶囊(商品名：Zegerid

)上市。本品为速效质子泵抑制剂(PPI)，用于治疗胃食管反流性疾病(GERD)引起的胃灼热等症状，以及腐蚀性食管炎、活动期良性胃溃疡和活动期十二指肠溃疡的短期治疗。

复方奥美拉唑胶囊是奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物，属于第一个上市的质子泵抑制剂速释制剂，该组合可谓设计巧妙，方中碳酸氢钠不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止奥美拉唑被胃酸降解，奥美拉唑速释制剂血药达峰时间约在口服后30分钟内，可整日有效控制胃酸。一日1次Zegerid药剂除白日可控制胃酸外，还可有效地控制夜间胃酸(夜间平均pH值4.1，24小时内pH值为4.7)。

保护该产品的美国专利US6699885、US6645988、US6489346和US7399772及一些相关专利公开了一种苯并咪唑替代品质子泵抑制剂和至少一种缓冲试剂的复方制剂的制备方法。所述的质子泵抑制剂可以是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、伊美拉唑、pariprazole和来明拉唑或它们的对映体、异构体、游离碱或盐。提供了一种不是肠衣的或缓释的液体或固体药物剂型，还提供了一种通过给予固体药物剂型治疗酸相关的胃肠障碍的方法；以及一种用于配制液体口服药物组合屋的药盒。中国专利ZL03806317.4和ZL02817249.3为该美国专利中国申请的专利，两篇专利的法律状态均已撤销。

中国专利ZL200610098266公开了一种奥美拉唑速释固体及该制剂的制备方法。所述制剂由奥美拉唑与一定量的氢氧化钠组合，使药物到胃部后迅速总和胃酸，药物被有效吸收。但对氢氧化钠的含量有严格要求，即能有效总和胃酸而又不会造成胃肠道损伤。

中国专利ZL200710141577.4公开了一种奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物是由奥美拉唑、碳酸氢钠组成的若干肠溶包衣小丸和任意形式存在的碳酸氢钠组成的胶囊，其优点是通过肠溶包衣延缓奥美拉唑与胃壁结合，克服奥美拉唑的酸性降解，当任意形式存在的碳酸氢钠总和胃酸达到一定pH值稳定，并达到胃部速释的效果。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有奥美拉唑的口服速释制剂及其制备方法，该制剂由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。本发明在以往的复方奥美拉唑胶囊制备方法的基础上通过改进制备工艺，降低了微粉化操作难度、增加收率，更好的保护了奥美拉唑使制剂稳定性更好。本发明所述制剂与市售的美国FDA批准的Santarus公司的复方速释质子泵抑制药Zegerid

胶囊进行溶出对比试验，结果表明采用本发明方法制备的复方奥美拉唑胶囊起始30分钟内的溶出效果较市售品更好，胃速释效果更明显。

本发明中，复方奥美拉唑速释胶囊由处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠、增溶剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成。试验表明该口服速释胶囊具有良好的溶出度，更容易被人体吸收。

本发明中，加入增溶剂以增加制剂的溶出度。所用的增溶剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸钠中的一种，优选为十二烷基硫酸钠。在本发明中发现，奥美拉唑与碳酸氢钠微粉化后直接与增溶剂十二烷基硫酸钠混匀，需要加入大量的十二烷基硫酸钠才能起到理想的增溶作用，超过了美国FDA辅料安全用量限度(本品每粒胶囊中可接受的最大用量为15mg)，故采用增溶剂十二烷基硫酸钠及奥美拉唑与碳酸氢钠共同微粉化，结果在最大用量限度内溶出度达到要求。故增溶剂十二烷基硫酸钠用量为占处方量的1.0％-1.5％。

本发明中，崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羟甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素中的一种，优选为交联羟甲基纤维素钠。所用的崩解剂占处方总量的2.0％-3.0％。

本发明中，在制粒过程中使用的粘合剂选自5％聚维酮乙醇溶液、5％聚维酮水溶液及5％羟丙甲基纤维素水溶液的粘合剂中的一种，优选为5％聚维酮乙醇溶液。

本发明中，润滑剂硬脂酸镁的用量为占总处方总量的0.75％-1.5％。

本发明的另一目的在于提供一种制备本发明口服速释制剂的方法，制备方法的特征在于：第一步，采用单独或混合配研微粉化的方法对每单位制剂80mg-120mg碳酸氢钠、处方量的奥美拉唑和增溶剂进行处理，得到中间体1；第二步，用适量的粘合剂对中间体1进行制粒1-2次，干燥，得到中间体2；第三步，中间体2、剩余量的碳酸氢钠、崩解剂和作为润滑剂的硬脂酸镁，采用适当的方法混合均匀，得到中间体3；最后，将中间体3灌装胶囊。

本发明中，对微粉化的方式进行考察。奥美拉唑很难单独微粉化操作，易吸附收率低，故采用碳酸氢钠与奥美拉唑联合配研进行微粉化的工艺，制备过程顺利，收率高，由文献报道可知奥美拉唑在碱性条件下更稳定，增加了微粉化时的稳定性。故优选联合配研微粉化的方式制备本发明制剂。

对本发明中所述的微粉化操作中奥美拉唑与碳酸氢钠的比例及微粉化的振动频率、时间等参数进行考察。当奥美拉唑与碳酸氢钠的比例达到20∶80，振动频率为16.7KHz、微粉化时间为10min时微粉化效果理想，且随着碳酸氢钠用量的增加，微粉化过程越可控，故本实验微粉化操作过程中与处方量的奥美拉唑混合的碳酸氢钠的用量优选为在20∶100，振动频率为16.7KHz，时间为10min。

本发明中，微粉化操作的优选方法为：将每单位制剂100mg的碳酸钠、20mg的奥美拉唑和1.0％-1.5％作为增溶剂的十二烷基硫酸钠，混匀，进行联合配研微粉化。微粉化的振动频率优选为16.7KHz，时间为10min。

本发明中，为了更好的对药物奥美拉唑进行保护并增加本发明制剂的稳定性，采用对微粉化样品进行制粒的方法。优选的制备方法为，用适量的5％聚维酮乙醇溶液作为粘合剂，对微粉化样品进行60目湿法制粒2次，并置暗室室温干燥。

本发明中，对崩解剂和润滑剂的用量和混合工艺进行考察，优选的混合工艺为：将制粒得到的中间体2与每单位剂量450mg的碳酸氢钠混匀，记作混料1；将1/4处方量的碳酸氢钠与2.0％-3.0％作为崩解剂的交联羟甲基纤维素钠混匀，再与1/4处方量的碳酸氢钠混匀，记作混料2；将混料1与混料2混匀，加入0.75％-1.5％的硬脂酸镁作为润滑剂，混匀制得。

具体实施例

下列实施例叙述了本发明的各方面，它们不以任何方式限制权利要求。

实施例1-6

制备工艺如下：

1)取原、辅料分别过100目筛，备用。

2)制成5％的聚维酮K₃₀乙醇溶液或5％的聚维酮K₃₀水溶液或5％的羟丙甲基纤维素水溶液，备用。

3)取100g碳酸氢钠与处方量奥美拉唑及处方量十二烷基硫酸钠或聚山梨酯80混匀，联合配研微粉化处理，记作中间体1，测定中间体1含量及溶出度(采用内控溶出度测定方法进行测定，当溶出度达到75％以上即可投料)。

4)取中间体1用5％聚维酮K₃₀乙醇溶液或5％的聚维酮K₃₀水溶液或5％的羟丙甲基纤维素水溶液60目制粒两次，干燥，记作中间体2，测定中间体2含量及溶出度。

5)取中间体2与450g碳酸氢钠混匀，记作混料1。

6)取1/4处方量的碳酸氢钠与处方量的交联羧甲基纤维素钠混匀，后与1/4处方量碳酸氢钠混匀，记作混料2。

7)将混料1与混料2混匀。

8)加入处方量硬脂酸镁混匀，记作中间体3，测定中间体3含量。

9)灌装00#明胶胶囊，制成1000粒胶囊。

10)包装。

所述的复方奥美拉唑胶囊的处方如下表1

    表1处方组成

处方(制成1000粒)	实施例1(g)	实施例2(g)	实施例3(g)	实施例4(g)	实施例5(g)	实施例6(g)
							奥美拉唑	20	20	20	20	20	20
碳酸氢钠	1100	1100	1100	1100	1100	1100
							十二烷基硫酸钠	10	10	——	15	15	15
0.5％聚山梨酯80	——	——	10	——	——	——
							交联羧甲基纤维素钠	20	30	30	30	30	30
5％聚维酮K30乙醇溶液	适量	适量	适量	适量	——	——
							5％的聚维酮K30水溶液	——	——	——	——	适量	——
5％的羟丙甲基纤维素水溶液	——	——	——	——	——	适量
							硬脂酸镁	7.5	10	10	10	10	10

与市售Zegerid

胶囊溶出度对比试验研究

对本发明所述复方奥美拉唑胶囊与市售Zegerid

胶囊的溶出度对比试验如下：由实施例4制得的复方奥美拉唑自制胶囊(采用12个计量单位即12粒进行测定)、复方奥美拉唑市售胶囊(商品名：Zegerid

；美国Santarus公司)，参照中国药典2005年版第二部附录XC溶出度测定法第二法的试验装置，分别以纯化水、pH7.4磷酸盐缓冲液及0.1M盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，计算除0时外，8，15，30，45，60分钟药物累计溶出百分比，并绘制每批样品药物累积溶出曲线。结果见表2-3

表2纯化水作为溶出介质对比试验结果

表3 PH7.4磷酸盐缓冲液作为溶出介质对比试验结果

从表2和表3可以看出，虽然两批自制产品在以纯化水和pH7.4磷酸盐缓冲液作为溶出介质的条件下，溶出行为与市售品是相似的。但是，本发明的复方奥美拉唑胶囊在起始30分钟内的溶出效果明显较市售品好，故本发明的胃速释效果更好，起效更快。试验结果表明本发明的速释胶囊较市售品速释效果更突出。

另外0.1M盐酸作为溶出介质，取自制样品及市售品置于此溶出介质中进行试验时，囊壳溶解同时溶液颜色即变红，样品被破破坏，经分析碳酸氢钠量不足以中和如此大量的0.1M盐酸液，故样品从囊壳溶出的同时即被破坏，故此条件已无对比意义，只进行现象观察未进行其它测定。

通过上述试验可见，复方奥美拉唑自制胶囊在与原发厂市售胶囊溶出行为相似的基础上，本发明的速释胶囊较市售品有更明显的胃速释效果。

体内药代动力学研究

药物的体内药代动力学研究如下：以及市售肠溶片

比格犬6只，雌雄各半，试验前禁食12h，不进水，不服用其他药物，给药后4h方可进食。试验动物分成A、B三组，分别给予市售肠溶片(一次给药2片，10mg/片，批号KA2163)记作R，由实施例4制得的复方奥美拉唑自制胶囊(一次给药1粒，奥美拉唑/碳酸氢钠20mg/1100mg)记作T。市售品试验动物A组分别于给药后0，0.125，0.25，0.375，0.5，1，1.5，2，3，4，6小时；自制胶囊试验动物组B分别于给药后0，0.5，0.75，1，1.5，2，3，4，6小时取血3ml(严格避光)。将血样置肝素化试管中，混匀，4000rpm离心15min，分取血浆，-40℃避光保存至测定，血液中奥美拉唑的浓度用HPLC法测定，平均血浆浓度-时间曲线见附图。

如图所示，复方奥美拉唑胶囊的t_max平均值为25min，奥美拉唑肠溶片为127min(P＜0.01)。复方奥美拉唑胶囊的C_max平均值为1019μg/mL，奥美拉唑肠溶片为544μg/mL。复方奥美拉唑胶囊的AUC平均值为1120μg·h/mL，奥美拉唑肠溶片为1170μg·h/mL。试验结果表明，与传统奥美拉唑的肠溶片相比，复方奥美拉唑胶囊的t_max更短，C_max更高。复方奥美拉唑自制胶囊口服给药后，奥美拉唑迅速被吸收，胃速释效果明显。

Claims (10)

1.一种含有奥美拉唑的速释胶囊，其特点在于：每单位制剂由20mg奥美拉唑、1100mg碳酸氢钠和适量的药用辅料组成。

2.根据权利要求1所述的速释胶囊，其中药用辅料包括：

每单位制剂含有10-15mg选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸钠的增溶剂；

每单位制剂含有20-30mg的崩解剂；

每单位制剂含有适量的选自5％聚维酮乙醇溶液、5％聚维酮水溶液及5％羟丙甲基纤维素水溶液的粘合剂；

每单位制剂含有7.5-15mg的润滑剂。

3.根据权利要求1所述的速释胶囊，其中所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠。

4.根据权利要求1所述的速释胶囊，其中所述的崩解剂为交联羟甲基纤维素钠。

5.根据权利要求1所述的速释胶囊，其中所述的粘合剂为5％聚维酮乙醇溶液。

6.根据权利要求1所述的速释胶囊，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。

7.一种制备权利要求1所述的复方奥美拉唑速释胶囊的方法，包括：

制备每单位制剂中含有80-120mg碳酸氢钠和处方量奥美拉唑及10-15mg选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸钠的增溶剂的中间体1，所述的增溶剂能增加奥美拉唑的溶出度；将取得的中间体1用适量的选自5％聚维酮乙醇溶液、5％聚维酮水溶液及5％羟丙甲基纤维素水溶液的粘合剂60目制粒两次，干燥，记作中间体2；

中间体2、剩余量的碳酸氢钠、20-30mg/每单位制剂的崩解剂和7.5-15mg/每单位制剂的润滑剂采用适当的方法混合均匀，灌装胶囊。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征是所述的制备中间体1的方法为将80-120mg/每单位制剂的碳酸氢钠、处方量奥美拉唑及10-15mg/每单位制剂的增溶剂混匀，联合研配微粉化。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征是中间体2、剩余量的碳酸氢钠、崩解剂和润滑剂的混匀方法如下：

将中间体2与430-470mg/每单位制剂的碳酸氢钠混匀，记作混料1；将1/4处方量的碳酸氢钠与处方量的崩解剂混匀，后与1/4处方量的碳酸氢钠混匀，记作混料2；将混料1与混料2混匀，加入处方量的润滑剂混匀，记作中间体3。

10.根据权利要求7、8、9任一所述方法，其中所述的增溶剂为十二烷基硫酸钠，所述的崩解剂为交联羟甲基纤维素钠，所述的粘合剂为5％聚维酮乙醇溶液，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

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