CN103230361A - 具有新释放行为的抑酸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有新释放行为的抑酸制剂。本发明制剂是由质子泵抑制剂、处方量的酸中和剂和一定量的增溶剂及其他药学上常用辅料制备成的胃溶型速释制剂。由于质子泵抑制剂类药物对酸不稳定，加入一定的酸中和剂，一方面能够发挥抑制胃酸的直接效果，另一方面还可中和胃酸，使胃内PH迅速升高，令质子泵类抑酸剂快速溶出，加快药物反应时间。通过微粉化方式，可以降低药物粒径，使药物迅速溶出，快速发挥药效。本发明制剂性质稳定，效果显著。

Description

具有新释放行为的抑酸制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及质子泵抑制剂和酸中和剂，应用微粉化工艺制备成速释胃溶型制剂。

背景技术

质子泵抑制剂（PPIs）是近年来临床广泛应用、抑酸作用最强的一类药物。已被认为是治疗胃相关疾病的最有效的药物，近年发展较快。1988年第一个PPI奥美拉唑（omeprazole）在瑞士上市，不久兰索拉唑(lansoprazole)上市，随后出现了来明拉唑(leminoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、雷贝拉唑(rabeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)和帕普拉唑(perprazole)等一系列药物。

质子泵抑制剂为弱碱性的苯并咪唑类化合物，吸收后进入壁细胞的分泌小管，在官腔的酸性环境下， 与H⁺结合进一步形成活性产物，与质子泵抑制剂不可逆结合，使质子泵失活，从而抑制质子泵的泌酸功能。PPIs作用于壁细胞分泌胃酸的最后步骤，是目前作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。PPIs还可以发挥抗幽门螺旋杆菌（Hp）的作用，PPIs在酸性环境下活性增强，通过与Hp表面尿素酶结合，可直接抑制Hp，另外，PPIs可使胃液PH升高，为不耐酸的抗菌药提供了合适的环境，发挥最大的杀菌效应。目前临床采用PPIs和抗菌药联合使用，较多的是：克拉霉素、阿莫西林、甲硝锉等。一种PPIs加上两种抗菌药称作三联法，南京医科大学第一附属医院的曹洋、施瑞华用雷贝拉唑联合阿莫西林、克拉霉素的三联法（曹洋，施瑞华.雷贝拉唑三联疗法治疗幽门螺旋杆菌相关性十二指肠溃疡疗效观察.药学与临床研究，2007,15（6）：473-476）进行治疗幽门螺旋杆菌相关的十二指肠溃疡，HP根除率达到90%以上，与奥美拉唑三联法相比，起效快、愈合率高。

国内某医院2008-2010年临床治疗消化性溃疡类药物中，质子泵抑制剂的使用，不论是口服制剂还是注射剂都居于主导地位，质子泵抑制剂注射剂中使用最多的为泮托拉唑，兰索拉唑和埃索美拉唑针，用药频度也在逐年增加且增幅较大。

中国专利CN 101036787A公开了含有质子泵抑制剂的药物组合与胃肠动力药、药用载体形成的胃肠复合胶囊，在治疗消化系统溃疡、胃食管返流以及胃炎疾病的应用。

通常质子泵抑制剂因其对酸不稳定的特性而被制备成肠溶制剂，这些肠溶制剂或被制成片剂再包肠溶衣或先被制成肠溶衣包覆的小丸再制成片剂、胶囊、混悬剂等。这种设计有几个缺点：（1）生产工艺中需要专门的包衣设备，工艺要求较高，增加了生产成本；（2）肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性；（3）由于在肠液中释放，避过对胃的初始抑制作用，药物起效减慢，一般口服2-4小时方可发挥效力，达峰时间延迟。工艺繁琐，难度较大、质量难以控制。

目前，应用质子泵抑制剂与一定量抗酸剂制备成胃溶型制剂已经引起了比较广泛的关注。

中国专利CN 101455629 A公开了一种含有奥美拉唑的口服固体制剂，由质子泵抑制剂奥美拉唑和抗酸剂碳酸氢钠及其药用辅料组成的胃溶型速释制剂。碳酸氢钠在短时间内改变胃内PH值，使奥美拉唑迅速起效。

中国专利CN 102078616 A公开了一种治疗消化性溃疡的口服药物组合物剂形，包含埃索美拉唑、奥美拉唑等质子泵抑制剂和碳酸氢钠、碳酸钙等抗酸剂。

中国专利CN 102114035 A公开了一种新的复方埃索美拉唑组合物，组合物以埃索美拉唑和抗酸剂：碳酸氢钠、氢氧化镁为主药制备成的口服制剂。经过试验，新的复方埃索美拉唑组合物在体外耐酸性和溃疡治疗效果上都明显优于埃索美拉唑。

发明内容

本发明制备了一种具有新释放行为的抑酸制剂，与以往制备成肠溶制剂的行为不同，本发明抑酸制剂是由质子泵抑制剂、处方量的酸中和剂和一定量的增溶剂及其他药学上常用辅料制备成的胃溶型速释制剂。

本发明制剂，质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光学异构体、钠盐、镁盐。

本发明制剂，酸中和剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁中的一种或几种。

酸中和剂一方面能够发挥抑制胃酸的直接效果，另一方面还可中和胃酸，使胃内PH迅速升高，令质子泵类抑酸剂快速溶出，加快药物反应时间，直达病灶，发挥作用。

本发明中制剂选用的增溶剂包括泊洛沙姆、聚乙二醇400、十二烷基硫酸钠中的一种或几种。

本发明药物制剂选自：口服制剂、外用制剂和或注射剂中的一种或几种。优选为口服剂和注射剂。口服剂包括片剂、分散片、泡腾片、双层片、多层片、缓释片、软胶囊、硬胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂、悬浮剂、糖浆剂等。优选为片剂和胶囊剂。所述注射剂选自注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液，可用于肌肉注射、静脉注射、静脉滴注等。

本发明所述药学上常用载体为本领域用于制备所述制剂的常用赋形剂或辅料。包含但不限于填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、抗氧化剂、乳化剂、防腐剂等。填充剂，如：淀粉、乳糖、可压性淀粉、微晶纤维素等。润滑剂，硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等。粘合剂，包括淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂包括干淀粉、羧甲基淀粉纳、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂等。抗氧化剂包括：丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、硫二丙酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基甲酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。乳化剂包括：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油、单甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、卖泽、苄泽、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等。防腐剂，包括：尼泊金类、苯甲酸盐、山梨酸、苯扎溴铵、醋酸氯已定。

本发明的另一目的在于，提供一种制备本发明制剂的制备方法。

微粉化工艺

本发明涉及的微粉化工艺皆采用济南倍力粉工程技术公司的微粉化设备，可产生100μm以下不同粒径的药物粉末，可达10μm以下，最小可达1-5μm。以下同。

（1）粒径

取粒径不同的粒径药物微粉：组1（60-80μm），组2（30-50μm），组3（1-5 μm），参照中国药典2010年版第二部附录XC溶出度测定法第二法的试验装置，以纯水为溶出介质，转速100rpm，经45min时，取溶液适量，滤过，制备成供试液，液相法测定药物溶出含量。

结果见表1。

表1   不同粒径微粉溶出度比较（n=6）

从上表可知，微粉化粒径越小，越有利于药物迅速溶出，发挥作用，因此优选为1-5μm。

（2）微粉化方式

本发明采用微粉化工艺，有两种方式：一种是将各个组分分别微粉化，一种是多种组分联合微粉化。以奥美拉唑为例，进行奥美拉唑和碳酸氢钠两种原料的单独微粉化试验，结果碳酸氢钠单独微粉化过程较顺利，而奥美拉唑则很难单独微粉化操作，易吸附，收率低。由文献报道可知奥美拉唑在碱性条件下更稳定，因此，采用碳酸氢钠与奥美拉唑联合配研进行微粉化的工艺，制备过程顺利，收率高。

当奥美拉唑：碳酸氢钠不小于20：80，振动频率为16.7KHz、微粉化时间为10min时微粉化效果即较理想，随着碳酸氢钠用量的增加，微粉化过程越可控。此方法不但降低了本品微粉化操作的难度，还提高了收率，增加了微粉化时的稳定性。

研究发现，适量添加增溶剂，可使药物微粉溶出度进一步得到提升。

常用的增溶剂有泊洛沙姆，聚乙二醇400及1000，十二烷基硫酸钠（SDS）等。经考察发现，均对原料均有增溶作用。

以十二烷基硫酸钠作为增溶剂进行工艺条件探索。

以每粒胶囊计，加入10mgSDS时，通过观察药物可溶解一部分，无法完全溶解。继续增加用量至相当于每粒含15，30，50，80mg时发现50 mg以上时可完全溶解。根据美国FDA辅料安全用量限度，每粒胶囊中十二烷基硫酸钠可接受的最大用量为15mg，因此，考虑将增溶剂十二烷基硫酸钠参与共研微粉过程，进而尝试。

取十二烷基硫酸钠与奥美拉唑及碳酸氢钠按5：20：100；10：20：100，以及15：20：100几种比例混合样品，振动频率16.7KHz、微粉化时间10min进行微粉化操作，制备一批样品，溶出度测定结果表明以15：20：100比例为最好，10：20：100次之，5：20：100相对最差。以15：20：100比例为最佳。

按照上述最佳比例及条件，对增溶剂参与共研微粉化进行溶出测定，以前种未加增溶剂共研工艺为对照进行比较，结果见表2。

表2   增溶剂（SDS）参与共研微粉化溶出度测定（n=6）

从以上可见，增溶剂的参与共研对溶出度的提升效果显著。因此，最佳工艺条件为十二烷基硫酸钠与奥美拉唑及碳酸氢钠按15：20：100均匀混合共研，振动频率16.7KHz、微粉化时间10min。

将主药质子泵抑制剂、酸中和剂和一定量的增溶剂进行联合共研微粉化，微粉化降低了微粒粒径，使药物迅速溶出。酸中和剂、增溶剂与主药联合共研可以减少微粉化过程中静电，降低微粉化操作难度，从而使操作更加简单便捷，也提高了药物回收率，降低成本。

制粒：

本发明制剂，采用两步制粒法。在探究制粒过程对原料的保护作用时发现，一次制粒后，有部分样品发生一定程度的变色，但较未制粒前有明显变化。说明制粒有明显的保护作用，但一次制粒仍不稳定，因此本发明制剂采用两步制粒法，结果证明效果良好。

本发明制剂由于采用微粉化工艺进行制剂的制备，药物溶出效果较好，15min溶出度达70%以上。

本发明速释制剂，释药迅速，体内药物动力学研究表明，血药浓度在30min达峰。

本发明抑酸制剂，经过光照、高温、高湿试验，稳定性良好。

附图说明

图1是本发明埃索美拉唑微粉化片剂和普通片剂药物动力学研究对比图。

具体实施方式

本发明实施例用于说明但不限制本发明。

实施例1

奥美拉唑胶囊

处方组成

处方（制成1000粒）	(g)
		奥美拉唑	20
碳酸氢钠	1100
		十二烷基硫酸钠	15
交联羧甲基纤维素钠	30
		5%聚维酮K30乙醇溶液	适量
硬脂酸镁	10

制备工艺如下：

1）取原、辅料分别过100目筛，备用。

2）制成5%的聚维酮K₃₀乙醇溶液，备用。

3）取100 g碳酸氢钠与处方量奥美拉唑及处方量十二烷基硫酸钠，联合配研微粉化处理。

4）取上述混合体用5%聚维酮K₃₀乙醇溶液60目制粒两次，干燥后加入450 g碳酸氢钠混匀。

5） 取1/4处方量的碳酸氢钠与处方量的交联羧甲基纤维素钠混匀，后与1/4处方量碳酸氢钠混匀，与上述混合。

6）加入处方量硬脂酸镁混匀。

9）灌装，制成1000粒胶囊。

实施例2

埃索美拉唑片剂

处方组成

处方（制成1000粒）	(g)
		埃索美拉唑	35
MgO	220
		十二烷基硫酸钠	5
交联羧甲基纤维素钠	30
		5%的羟丙甲基纤维素水溶液	适量
硬脂酸镁	2

制备工艺如下：

1）取原、辅料分别过100目筛，备用。

2）制成5%的羟丙甲基纤维素水溶液，备用。

3）按配方称取处方量埃索美拉唑、MgO及增溶剂混匀，联合微粉化处理。

4）混合其他辅料后，加入羟丙甲基纤维素水溶液制软才，过筛，两步制粒，60℃干燥，过18目筛整粒。

5）加入硬脂酸镁混匀后，压片。

实施例3 

稳定性试验

质子泵抑制剂类药物对于酸、热、光不稳定。因此有必要对实施例2制备的埃索美拉唑片剂进行光照、高温、高湿环境下稳定性考察。

1.光照试验

将实施例2制备样品（n=12），置表面皿中，在光照度为4500Lx±500lx的光照箱内放置10天，分别于5，10天取样测定，测定结果与0天样品测定结果比较，结果见下表3。

表3   样品光照试验考察结果

2.高温试验

将实施例2制备的样品（n=12），置表面皿中，在60℃恒温烘箱内放置10天，分别于5，10天取样测定，测定结果与0天样品测定结果比较，结果见下表4。

表4   高温试验考察结果

3. 高湿试验

将实施例2制备样品（n=12），置表面皿中，分别于相对湿度75.0%的干燥器中，25℃放置10天，分别于5，10天取样测定，测定结果与0天样品测定结果比较，结果见表5。

表5   样品高湿试验考察结果（75.0%）

我们考察了光照（4500Lx±500lx）、高温（60℃）和高湿（RH75%）条件对本品稳定性的影响，结果表明，光照、高温和高湿试验使本品产生少量降解产物，但并未使本品含量有明显下降趋势，含量检查符合本品质量标准草案的规定，其他各项考察指标均未有明显变化。

实施例4 

溶出度试验

参照中国药典2010年版第二部附录XC溶出度测定法第二法的试验装置，以纯水为溶出介质，转速100rpm，计算5min，10min，15min，20min，30min，45min，60min药物累积溶出含量（以25mg/mL为100%）。以未经微粉化工艺制备的埃索美拉唑普通片剂作为对照组。

表6  埃索美拉唑微粉化片剂和普通片剂溶出度比较（n=6）

由上表可见，本发明制备片剂溶出迅速，溶出度较高。15分钟可达70%以上。

实施例5 

药物体内动力学研究：

以beagle犬动物为试验模型，分成A、B两组，一组授药以实施例2方法制备的埃索美拉唑片，一组授药以普通片剂（按照实施例2处方，未经微粉化工艺制备），剂量按照25mg/kg，于不同时间取样，样品测定采用HPLC方法，绘制药时曲线，结果见图1。

如图所示，埃索美拉唑片的Tmax平均值为30 min，普通片剂Tmax为90 min (P<0.01)。埃索美拉唑片的Cmax平均值为895.26μg/mL，普通片剂为445.18μg/mL。埃索美拉唑片的AUC平均值为41118μg·min/mL，普通片剂为32056μg·min/mL。试验结果表明，与普通片剂相比，本发明采用微粉化工艺制备的埃索美拉唑片的Tmax更短，Cmax更高，效果明显。埃索美拉唑片口服给药后，吸收迅速，胃速释效果明显。

Claims (9)

1.一种具有新释放行为的抑酸制剂，由质子泵抑制剂、酸中和剂、增溶剂和其他药学常用辅料组成，药物制备采用微粉化工艺，将质子泵抑制剂、酸中和剂和增溶剂进行联合共研微粉化。

2.权利要求1所述抑酸制剂，包含一种质子泵抑制剂类抑酸药物和一种及一种以上的酸中和剂。

3.权利要求2所述抑酸制剂，其中质子泵抑制剂包括奥美拉唑、兰索拉唑、来明拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑、帕普拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑及其光学异构体、钠盐、镁盐。

4.权利要求2所述抑酸制剂，其中酸中和剂包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁中的一种或几种。

5.权利要求1所述抑酸制剂，其中增溶剂包括泊洛沙姆，聚乙二醇400及1000，十二烷基硫酸钠。

6.权利要求1所述抑酸制剂，微粉化工艺其特征在于，粒径小于100μm，优选1-5μm。

7.权利要求1所述抑酸制剂，微粉化工艺其特征在于，质子泵抑制剂与酸中和剂比例不小于20：80。

8.权利要求1所述抑酸制剂，微粉化工艺其特征在于，增溶剂、质子泵抑制剂和酸中和剂比例为0-15：20：100，优选15：20：100。

9.权利要求1所述抑酸制剂选自口服制剂、外用制剂和（或）注射剂中的一种或几种，优选为口服剂和注射剂。

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