CN102294031A - 含质子泵抑制剂、nsaid和抗酸剂的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明为一种含有质子泵抑制剂、NSAID和抗酸剂组合物，它优选以埃索美拉唑、萘普生和碳酸氢钠为活性成分，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物。所述药用组合物可制成口服制剂。用于治疗使用非甾体抗炎药可能引起胃溃疡不良反应的类风湿关节炎、骨关节炎和僵直性脊柱炎等疾病。

Description

含质子泵抑制剂、NSAID和抗酸剂的药物制剂

技术领域

本发明涉及一种含有质子泵抑制剂、NSAID和抗酸剂的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAID)是一类不含甾体结构的抗炎药，自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、萘普酮、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等，该类药物具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解。但是长期使用NSAID容易引起胃肠上部的副作用，如消化溃疡及消化不良症状。对需要连续NSAID治疗的患者患有的NSAID有关的胃肠上部疾病这一问题的治疗和预防的最好方法，目前是采用联合用药如NSAID和质子泵抑制剂。

很多研究证实质子泵抑制剂奥美拉唑、埃索美拉唑等能显著降低连续使用NSAID治疗的患者中发生胃溃疡、十二指肠溃疡及消化不良症状的危险性。

WO-09725064公布了一种含质子泵抑制剂和NSAID的口服药物剂型，具体涉及在固定制剂中含有质子泵抑制剂和NSAID，其中质子泵抑制剂被肠溶包衣层保护，此固定制剂是肠溶包衣分层片剂、胶囊或多单位片剂剂型的形式。

专利含有兰索拉唑和萘普生的药用组合物(申请号：200810222565.9)公开了一种含有兰索拉唑和萘普生比例为1∶17的药用组合物，可制成口服片剂、胶囊、软胶囊等。用于治疗可能引起复发胃溃疡危险的类风湿性关节炎等。

专利一种以酮洛芬和S-奥美拉唑为活性成分的肠溶缓释制剂及其制备方法、用途(申请号：200910086465.2)公开一种以酮洛芬、S-奥美拉唑为活性成分的肠溶缓释制剂及其制备方法。该制剂将酮洛芬制成缓释微丸或颗粒，S-奥美拉唑制成肠溶微丸，最终剂型可为片剂、胶囊、颗粒剂。

目前大部分质子泵抑制剂奥美拉唑、埃索美拉唑等必须用抗胃液聚合物(肠溶包衣层)保护。肠溶性薄膜衣没有表现出高柔韧性，所以压缩应力能使所述薄膜衣破裂。影响了质子泵抑制剂的稳定性。为解决上述问题，本发明提供一种含有抗酸剂的质子泵抑制剂和NSAID的组合物。其中抗酸剂和质子泵抑制剂制成速释颗粒，使质子泵抑制剂在胃中快速崩解并吸收，通过调节抗酸剂碳酸氢钠的量，提升胃内pH值，减少质子泵抑制剂在胃液中的破坏。通过药代动力学可知，部分NSAID如萘普生与碳酸氢钠同服可使萘普生吸收加快，本发明将抗酸剂加到质子泵抑制剂和NSAID中，既能使质子泵抑制剂不受胃酸破坏，还能增加NSAID的吸收，增加药效，药物制备工艺简单。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有非甾体抗炎药、酸敏感的质子泵抑制剂、抗酸剂的药用组合物，它是以非甾体抗炎药、酸敏感的质子泵抑制剂、抗酸剂为活性成分，与药学上可接受的赋形剂制成的药物组合物。其中非甾体抗炎药为萘普生，平均单位投入量为100mg-1000mg，优选300mg-500mg；酸敏感的质子泵抑制剂是埃索美拉唑或其碱式盐、奥美拉唑或其碱式盐，优选埃索美拉唑，平均单位投入量为10mg-50mg，优选15mg-30mg，更优选20mg；抗酸剂是碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝，优选碳酸氢钠，平均单位投入量为500mg-1500mg，优选800mg-1200mg。

本发明的另一目的是将该药物组合物制成口服药物剂型，包括片剂、胶囊、软胶囊、咀嚼片、口崩片等。其中质子泵抑制剂和抗酸剂存在形式为速释颗粒。将含质子泵抑制剂和抗酸剂的速释颗粒、NSAID颗粒和任意的赋形剂按本技术领域内常用的制剂方法压制成口服药物的各种剂型。

质子泵抑制剂和抗酸剂的速释颗粒由处方量的质子泵抑制剂、抗酸剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂组成。

所用的增溶剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及100、十二烷基硫酸钠中的一种，优选为十二烷基硫酸钠。在本发明中发现，埃索美拉唑与碳酸氢钠微粉化后直接与增溶剂十二烷基硫酸钠混匀，需要加入大量的十二烷基硫酸钠才能起到理想的增溶作用，超过了美国FDA辅料安全用量限度，故采用增溶剂十二烷基硫酸钠及埃索美拉唑与碳酸氢钠共同微粉化，结果在最大用量限度内溶出度达到要求。故增溶剂十二烷基硫酸钠用量为速释颗粒量的1.0％-1.5％。

崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素中的一种，优选为交联羧甲基纤维素钠。所用的崩解剂为速释颗粒量的2.0％-3.0％。

粘合剂选自5％聚维酮乙醇溶液、5％聚维酮水溶液及5％羟丙甲基纤维素水溶液的粘合剂中的一种，优选为5％聚维酮乙醇溶液。

制备速释颗粒的方法：第一步，采用单独或混合配研微粉化的方法对处方量的质子泵抑制剂、抗酸剂和增溶剂进行处理，得到中间体1；第二步，用适量的粘合剂和崩解剂对中间体1进行制粒1-2次，干燥，得到含质子泵抑制剂和抗酸剂的速释颗粒。对微粉化的方式进行考察。质子泵抑制剂很难单独微粉化操作，易吸附收率低，故采用抗酸剂与质子泵抑制剂联合配研进行微粉化的工艺，制备过程顺利，收率高。

微粉化操作中质子泵抑制剂与抗酸剂的比例及微粉化的振动频率、时间等参数进行考察。质子泵抑制剂与抗酸剂的比例为1∶40-1∶60，振动频率为15-20KHz、微粉化时间为5-20min，且随着碳酸氢钠用量的增加，微粉化过程越可控。

本发明的再一目的是药物组合物可用于治疗使用非甾体抗炎药可能引起胃溃疡不良反应的类风湿关节炎、骨关节炎和僵直性脊柱炎等疾病。通过药理实验来进一步说明本发明药物组合方式的可行性。

1、对胃粘膜保护作用

胃粘膜损伤模型制备：大鼠禁食24小时后，用30g/L戊巴比妥钠(4mg/kg)腹腔麻醉，用1ml无水乙醇灌胃，1小时后腹正中切口进入腹腔，沿胃大弯处剪开胃，并进行各项实验指标测定。

给药和分组：取SD大鼠40只，随机分为4组，每组10只。I组：假手术组，作为正常对照；II组：损伤模型组，作为损伤对照；III组：埃索美拉唑和萘普生组，在用无水乙醇灌胃30分钟前，灌胃给药埃索美拉唑和萘普生(6mg/kg和112mg/kg)；IV组：埃索美拉唑、萘普生和碳酸氢钠组，在用无水乙醇灌胃30分钟前，灌胃给药埃索美拉唑、萘普生、碳酸氢钠(6mg/kg、112mg/kg、330mg/kg)。用于胃粘膜损伤指数判定和组织学观察。对照组给予等量的生理盐水。

胃粘膜损伤指数测定：按Guth标准计算溃疡指数。处死动物，取出胃及十二指肠，沿大弯侧剪开后，展平，按溃疡或糜烂面积大小给予计分：斑点状糜烂为1，糜烂＜1mm为2，糜烂1～2mm为3，糜烂2～4mm为4，糜烂＞4mm为5。

组织学观察：将全胃固定于福尔马林液，制成石腊切片，H染色，光镜下观察。评定标准如下：(1)坏死物质：未见为0，仅在溃疡底面边缘有少许为(+)，薄层覆盖整个溃疡底为(++)，厚层覆盖为(+++)。(2)中性粒细胞浸润：未见为0，偶见(+)，明显(+++)，介于后两者之间为(++)。

结果：胃粘膜损伤指数损伤模型组大鼠比正常对照组明显升高(P＜0.01)；埃索美拉唑和萘普生组与损伤模型组比较明显降低(P＜0.05)；埃索美拉唑、萘普生和碳酸氢钠组与损伤模型组比明显降低(P＜0.01)，见表1。

胃组织学观察损伤模型组大鼠溃疡底部可见大量坏死物质，周围组织中中性粒细胞浸润明显；埃索美拉唑和萘普生组溃疡底部坏死物质和周围组织中中性粒细胞浸润均比损伤模型组较明显减轻(P＜0.05)，埃索美拉唑、萘普生和碳酸氢钠组溃疡底部坏死物质和周围组织中中性粒细胞浸润与损伤模型组比明显减轻(P＜0.01)，见表1。

表1各组大鼠胃粘膜损伤指数的变化和组织学观察

注：*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

2、痛阈测定

试验方法：采用热测痛仪测痛阈(抬腿时间的均值)。先测大鼠正常(造模前)痛阈，后测溃疡形成后的痛阈。从给药后4h开始，每5h测一次，共计24h为止。

结果：给药前各组痛阈均无显著差异。在给药后4h动物痛阈均有下降，对照组下降明显，与各治疗组差异显著(P＜0.05)。各治疗组均能有效控制痛阈的降低，其中以埃索美拉唑、萘普生和碳酸氢钠组作用最为稳定，埃索美拉唑和萘普生组比较，有显著性差异(P＜0.05)，见表2。

表2各组对溃疡大鼠痛阈的改变

具体实施方式

通过以下实例来对本发明的组合物的口服制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。

药物组合物制成口服药物剂型，其中质子泵抑制剂和抗酸剂存在形式为速释颗粒。质子泵抑制剂和抗酸剂的速释颗粒由处方量的质子泵抑制剂、抗酸剂、增溶剂、崩解剂、粘合剂组成。将含质子泵抑制剂和抗酸剂的速释颗粒、NSAID颗粒和任意的赋形剂按本技术领域内常用的制剂方法压制成口服药物的各种剂型。

口服药物剂型的制备方法：第一步，采用单独或混合配研微粉化的方法对处方量的质子泵抑制剂、抗酸剂和增溶剂进行处理，得到中间体1；第二步，用适量的粘合剂和崩解剂对中间体1进行制粒1-2次，干燥，得到含质子泵抑制剂和抗酸剂的速释颗粒；第三部，将速释颗粒、剩余的抗酸剂、NSAID及其它辅料按照不同剂型要求制成。

实施例中对微粉化操作中埃索美拉唑与碳酸氢钠的比例及微粉化的振动频率、时间等参数进行考察。当埃索美拉唑与碳酸氢钠的比例达到1∶40-1∶60，振动频率为16.7KHz、微粉化时间为10min时微粉化效果理想，且随着碳酸氢钠用量的增加，微粉化过程越可控。

实施例1埃索美拉唑、萘普生和碳酸氢钠片剂

处方1：

制备工艺如下：

1)取原、辅料分别过100目筛，备用。

2)制成5％的聚维酮K₃₀乙醇溶液备用。

3)取550g碳酸氢钠与处方量埃索美拉唑及处方量十二烷基硫酸钠混匀，联合配研微粉化处理，记作中间体1，测定中间体1含量及溶出度(采用内控溶出度测定方法进行测定，当溶出度达到75％以上即可投料)。

4)取中间体1和崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用5％聚维酮K₃₀乙醇溶液60目制粒两次，干燥，整粒，记作中间体2，测定中间体2含量及溶出度。

5)取中间体2与剩余的碳酸氢钠、萘普生混匀，加入剩余的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁混匀。

6)压片，制成1000粒片剂。

7)包装。

处方2：

制备工艺如下：

1)取原、辅料分别过100目筛，备用。

2)制成5％的聚维酮K₃₀乙醇溶液备用。

3)取600g碳酸氢钠与处方量埃索美拉唑及处方量十二烷基硫酸钠混匀，联合配研微粉化处理，记作中间体1，测定中间体1含量及溶出度(采用内控溶出度测定方法进行测定，当溶出度达到75％以上即可投料)。

4)取中间体1和崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用5％聚维酮K₃₀乙醇溶液60目制粒两次，干燥，整粒，记作中间体2，测定中间体2含量及溶出度。

5)取中间体2与剩余的碳酸氢钠、萘普生混匀，加入剩余的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁混匀。

6)压片，制成1000粒片剂。

7)包装。

实施例2埃索美拉唑、萘普生和碳酸氢钠胶囊

处方1：

制备工艺如下：

1)取原、辅料分别过100目筛，备用。

2)制成5％的聚维酮K₃₀乙醇溶液备用。

3)取550g碳酸氢钠与处方量埃索美拉唑及处方量十二烷基硫酸钠混匀，联合配研微粉化处理，记作中间体1，测定中间体1含量及溶出度(采用内控溶出度测定方法进行测定，当溶出度达到75％以上即可投料)。

4)取中间体1和崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用5％聚维酮K₃₀乙醇溶液60目制粒两次，干燥，整粒，记作中间体2，测定中间体2含量及溶出度。

5)取中间体2与剩余的碳酸氢钠、萘普生混匀，加入剩余的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁混匀。

6)灌装00#明胶胶囊，制成1000粒胶囊。

7)包装。

处方2：

制备工艺如下：

1)取原、辅料分别过100目筛，备用。

2)制成5％的聚维酮K₃₀乙醇溶液备用。

3)取600g碳酸氢钠与处方量埃索美拉唑及处方量十二烷基硫酸钠混匀，联合配研微粉化处理，记作中间体1，测定中间体1含量及溶出度(采用内控溶出度测定方法进行测定，当溶出度达到75％以上即可投料)。

4)取中间体1和崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用5％聚维酮K₃₀乙醇溶液60目制粒两次，干燥，整粒，记作中间体2，测定中间体2含量及溶出度。

5)取中间体2与剩余的碳酸氢钠、萘普生混匀，加入剩余的交联羧甲基纤维素钠和处方量的硬脂酸镁混匀。

6)灌装00#明胶胶囊，制成1000粒胶囊。

7)包装。

Claims (11)

1.一种含有非甾体抗炎药、酸敏感的质子泵抑制剂、抗酸剂的药用组合物，它是以非甾体抗炎药、酸敏感的质子泵抑制剂、抗酸剂为活性成分，与药学上可接受的赋形剂制成的药物组合物。

2.权利要求1中所述的药用组合物，其中非甾体抗炎药为萘普生。

3.权利要求1中所述的药用组合物，其中酸敏感的质子泵抑制剂是埃索美拉唑或其碱式盐、奥美拉唑或其碱式盐，优选埃索美拉唑。

4.权利要求1中所述的药用组合物，其中抗酸剂是碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化铝，优选碳酸氢钠。

5.权利要求2中所述的药用组合物，其特征在于萘普生的平均单位投入量为100mg-1000mg，优选300mg-500mg。

6.权利要求3中所述的药用组合物，其特征在于酸敏感的质子泵抑制剂的平均单位投入量为10mg-50mg，优选15mg-30mg，更优选20mg。

7.权利要求4中所述的药用组合物，其特征在于抗酸剂的平均单位投入量为500mg-1500mg，优选800mg-1200mg。

8.权利要求1中所述的药用组合物，其特征在于可制成口服制剂。

9.权利要求8中所述的药用组合物，其特征在于其口服制剂包括片剂、胶囊、软胶囊、咀嚼片、口崩片。

10.权利要求8中所述的药用组合物，其特征在于口服制剂在制备过程中，质子泵抑制剂与抗酸剂存在形式为速释颗粒。

11.权利要求1-10所述的药物组合物，可用于治疗使用非甾体抗炎药可能引起胃溃疡不良反应的类风湿关节炎、骨关节炎和僵直性脊柱炎等疾病。