CN101980700A - 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及包含奥美拉唑、兰索拉唑和碳酸氢钠的药物组合物。还提供使用所述组合物的方法。
Description
发明领域
该申请要求2008年2月20日提交的美国临时申请Ser.No61/030,045的优先权,将其通过援引在此并入本文。
本文描述的是包含奥美拉唑、兰索拉唑和缓冲剂的药物组合物。本文还提供使用上述组合物的方法。
技术背景
如本文所用,短语“对酸不稳定的药物试剂”是指受酸催化降解影响的任意药理学活性的药物。对酸不稳定的药物试剂的一种类别是抗分泌药试剂类,其并不展示抗胆碱能或H2组胺拮抗特性,但是通过特异性抑制位于胃壁细胞的分泌表面的H+、K+-ATP酶酶体系(此后称为“质子泵抑制剂”或“PPIs”)来抑制胃酸分泌。这些试剂通过阻滞酸产生的最终步骤来提供哺乳动物比如人中的更具体类别的胃酸分泌抑制剂。
PPIs的一种特定类别包括经取代的苯并咪唑化合物,其含有桥联经取代苯并咪唑和吡啶环的亚磺酰基。另一类PPIs是经取代的芳基-咪唑类,比如经取代的二环芳基-咪唑。当PPIs从血液到达壁细胞并扩散进入分泌小管时发生作用机制,此时它们变为质子化形式并因此在此停留。然后,据信该质子化物质重排形成次磺酸和次磺酰胺。随后,该次磺酰胺据信与在跨膜H+,K+-ATP酶的细胞外(管腔)域中关键位点的巯基共价地互相作用。参见例如Hardman等人的Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,907页,第九版(1996)。
目前可获得的PPI药剂具有达到最大效果(例如,保持胃pH大于约3.5)的迟延,使得可以需要大约5日来达到稳态效果。因此,希望具有从药剂首次给药开始在前5日对胃pH的显著效果。
发明概述
在各种实施方式中,本公开提供药物组合物,其包含具有任选肠包衣的治疗有效部分的第一质子泵抑制剂(PPI1);具有任选肠包衣的治疗有效部分的第二质子泵抑制剂(PPI2);和一种或多种缓冲剂。
另一实施方式公开药物组合物,其包含具有任选肠包衣的治疗有效部分的奥美拉唑,具有任选肠包衣的治疗有效部分的兰索拉唑,和碳酸氢钠或其它缓冲剂。
本发明提供用上述组合物来治疗患者的方法,所述患者包括患或未患胃轻瘫(胃清空缓慢(slow stomach emptying)),需要用于各种疾病和障碍的治疗的患者,所述疾病和障碍包括与胃酸有关的障碍比如,但不限于,重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D),巴雷特食管和巴雷特食管的逆转,对具有低或高等级发育异常的与反流有关的食管组织变形的停止进展并鼓励逆转的治疗,对与反流有关的食管腺癌或与酸有关的胃腺癌的停止进展和鼓励逆转的治疗,经受巴雷特食管消融的患者以防止复发的治疗,十二指肠溃疡,胃溃疡,胃和十二指肠糜烂和溃疡形成,酸消化不良,胃食管反流病(GERD),不良反应性症状GERD,酸反流,食管溃疡和糜烂,酸暴露诱导的对食管的癌前期性和癌性损害,照射或化学疗法诱导的食管炎,酸过度分泌病症,胃肠病理学过度分泌病症(比如Zollinger Ellison综合征),非-溃疡消化不良,幽门螺杆菌的短期根除(用选自但不限于下组的2种抗生素进行少于5日的治疗:抗生素青霉素类(例如阿莫西林,苄青霉素,哌拉西林,美西林,等),抗生素头孢类(cefems)或头孢菌素类(例如头孢克肟,头孢呋辛,头孢呋辛酯,头孢克洛,头孢唑肟,头孢噻肟,头孢他啶,等),抗生素大环内酯(例如红霉素,克拉霉素,阿奇霉素,泰利霉素,罗红霉素,等),抗生素四环素(例如四环素,二甲胺四环素,多西环素,替吉环素,等),抗生素氨基糖苷类(例如庆大霉素,卡那霉素,奈替米星,阿米卡星,妥布霉素,等),抗生素卡巴培南(例如亚胺培南,美罗匹宁,多利培南,等),卡巴培南酯类型前药(例如替比培南皮肤酯,法罗培南达洛酯;其它口服卡巴培南前药包括GV-118819,CS-834,L-084,DZ-2649,CL-191121,等),抗生素喹诺酮类(例如诺氟沙星,奥氟沙星,左氟沙星,环丙沙星,西他沙星,克林沙星,加替沙星,莫昔沙星,帕珠沙星,普卢利沙星(prulifloxacin),奥拉沙星,加内沙星(ganefloxacin),吉米沙星,曲伐沙星,等),抗生素硝基咪唑(例如甲硝唑,替硝唑),和抗生素利福霉素或安莎霉素类似物(例如利福布汀,利福平,利福平,利福昔明,利福拉齐,和利福霉素(ryfamycin)衍生物比如3′-羟基-5′-(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素)),胃食管反流病的食管外(extraesophageal)或非典型表现(比如但不限于眼疼痛,哮喘,支气管炎,肺炎,胸痛,咳嗽,复发的喉炎,咽部肿块,鼻窦炎,耳痛,中耳炎,咽鼓管功能不良,语音变化,球状物感,清喉,口臭,咽喉痛,口疮性溃疡),夜间酸漏(NAB),睡眠呼吸暂停,睡眠紊乱,停止胃肠出血和防止胃肠出血之后的再出血,在内镜评价上胃肠出血之前的预先治疗,应激性溃疡预防,治疗与应激有关的出血,癫痫发作或明显的癫痫活动,Sandier综合征,生长停滞,厌食症,神经性厌食,重量减轻,呼吸暂停,和心动过缓。
在随后的详细说明将描述其它目的、特征和优势,并且部分可由说明书明显获得或可以通过实施本文公开的实施方式来习得。这些目的和优势将通过书面说明和权利要求中特别指出的方法和组合物来实现和获得。
详细说明
因为本发明能够以各种形式体现,下文对数种实施方式进行的说明应理解为本公开可认为是本发明的范例,但并非旨在将本发明限制于所说明的特定实施方式。仅为方便起见提供标题,并不理解为以任何方式限制本发明。任意标题下说明的实施方式可以与任意其它标题下说明的实施方式相组合。
现已发现包含奥美拉唑和兰索拉唑的药物组合物较使用单一类型质子泵抑制剂能够提供更优越的胃酸抑制,含或不含缓冲剂。
所以,本文提供药物组合物,其包含:
a)第一质子泵抑制剂(PPI1),其具有任选肠包衣的治疗有效的部分;
b)第二质子泵抑制剂(PPI2),其具有任选肠包衣的治疗有效的部分;和
c)一种或多种缓冲剂。
本文还提供药物组合物,包含:
a)奥美拉唑,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分;
b)兰索拉唑,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分;和
c)碳酸氢钠。
本发明提供用上述组合物来治疗患者的方法,所述患者包括患或未患胃轻瘫(胃清空缓慢),需要用于各种疾病和障碍的治疗的患者,所述疾病和障碍包括与胃酸有关的障碍比如,但不限于,重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D),巴雷特食管和巴雷特食管的逆转,对具有低或高等级发育异常的与反流有关的食管组织变形的停止进展并鼓励逆转的治疗,对与反流有关的食管腺癌或与酸有关的胃腺癌的停止进展和鼓励逆转的治疗,经受巴雷特食管消融的患者以防止复发的治疗,十二指肠溃疡,胃溃疡,胃和十二指肠糜烂和溃疡形成,酸消化不良,胃食管反流病(GERD),不良反应性症状GERD,酸反流,食管溃疡和糜烂,酸暴露诱导的对食管的癌前期性和癌性损害,照射或化学疗法诱导的食管炎,酸过度分泌病症,胃肠病理学过度分泌病症(比如Zollinger Ellison综合征),非-溃疡消化不良,幽门螺杆菌的短期根除(用选自但不限于下组的2种抗生素进行少于5日的治疗:抗生素青霉素类(例如阿莫西林,苄青霉素,哌拉西林,美西林,等),抗生素头孢类或头孢菌素类(例如头孢克肟,头孢呋辛,头孢呋辛酯,头孢克洛,头孢唑肟,头孢噻肟,头孢他啶,等),抗生素大环内酯(例如红霉素,克拉霉素,阿奇霉素,泰利霉素,罗红霉素,等),抗生素四环素(例如四环素,二甲胺四环素,多西环素,替吉环素,等),抗生素氨基糖苷类(例如庆大霉素,卡那霉素,奈替米星,阿米卡星,妥布霉素,等),抗生素卡巴培南(例如亚胺培南,美罗匹宁,多利培南,等),卡巴培南酯类型前药(例如替比培南皮肤酯,法罗培南达洛酯;其它口服卡巴培南前药包括GV-118819,CS-834,L-084,DZ-2649,CL-191121,等),抗生素喹诺酮类(例如诺氟沙星,奥氟沙星,左氟沙星,环丙沙星,西他沙星,克林沙星,加替沙星,莫昔沙星,帕珠沙星,普卢利沙星,奥拉沙星,加内沙星,吉米沙星,曲伐沙星,等),抗生素硝基咪唑(例如甲硝唑,替硝唑),和抗生素利福霉素或安莎霉素类似物(例如利福布汀,利福平,利福平,利福昔明,利福拉齐,和利福霉素衍生物比如3′-羟基-5′-(4-丙基哌嗪基)苯并噁嗪利福霉素)),胃食管反流病的食管外或非典型表现(比如但不限于眼疼痛,哮喘,支气管炎,肺炎,胸痛,咳嗽,复发的喉炎,咽部肿块,鼻窦炎,耳痛,中耳炎,咽鼓管功能不良,语音变化,球状物感,清喉,口臭,咽喉痛,口疮性溃疡),夜间酸漏(NAB),睡眠呼吸暂停,睡眠紊乱,停止胃肠出血和防止胃肠出血之后的再出血,在内镜评价上胃肠出血之前预先治疗,应激性溃疡预防,治疗与应激有关的出血,癫痫发作或明显的癫痫活动,Sandifer综合征,生长停滞,厌食症,神经性厌食,重量减轻,呼吸暂停,和心动过缓。
质子泵抑制剂
本公开的组合物包含至少一种药学上可接受的对酸不稳定的药物试剂。例如,本文公开的实施方式包含至少一种H+,K+-ATP酶质子泵抑制剂(PPI)。术语“质子泵抑制剂或PPI”意指任意对酸不稳定的药物试剂,其作为H+,K+-ATP酶的抑制剂具有药理学活性。各类PPIs包括但不限于:经取代的芳基-咪唑,经取代的二环芳基-咪唑,经取代的苯并咪唑化合物,和经取代的咪唑并吡啶。
如果希望PPI能够呈任意形式,比如游离碱,游离酸,盐,酯,水合物,无水物,盐水合物,酰胺,对映体,异构体,互变异构体,前药,多晶型,衍生物等,条件是所述游离碱,游离酸,盐,酯,水合物,无水物,盐水合物,酰胺,对映体,异构体,互变异构体,前药,多晶型,或任意其它药理学适宜的衍生物,其治疗活性的或在体内或体外经历转化成为治疗活性的形式。
在一种实施方式中,示例性的PPIs是式(A)的那些化合物:
其中
R1是氢,烷基,卤素,氰基,羧基,烷氧羰基,烷氧羰基烷基,氨甲酰基,氨甲酰基烷基,羟基,任选氟化的烷氧基,羟基烷基,三氟甲基,酰基,氨甲酰氧基,硝基,酰氧基,芳基,芳氧基,烷硫基,或烷基亚磺酰基;
R2是氢,烷基,酰基,酰氧基,烷氧基,氨基,芳烷基,烷氧羰基,氨甲酰基,烷基氨甲酰基,二烷基氨甲酰基,烷基羰基甲基,烷氧羰基甲基,或烷基磺酰基;
R3和R5相同或不同并且各自是氢,烷基,C1-4低级烷基(例如甲基,乙基,等),烷氧基,氨基,或烷氧基烷氧基;
R4是氢,烷基,C1-4低级烷基(例如甲基,乙基,等),可以任选被氟化的烷氧基,或烷氧基烷氧基;
Q是氮,CH,或CR1;
W是氮,CH,或CR1;
y是0至4的整数;而
Z是氮,CH,或CR1;
或其游离碱、盐、酯、水合物、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药、多晶型或衍生物。
PPI的一种特定实例是替那拉唑(TU-199,也称为benatoprazole),或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4,5-b]吡啶,描述于EP 0254588,在此通过援引将其全部并入本文。替那拉唑的备选IUPAC名是3-甲氧基-8-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-2,7,9-三氮杂二环[4.3.0]壬-2,4,8,10-四烯。因为其相对长的消除特征,替那拉唑能够用来治疗病症比如胃食管反流病,胃肠出血和消化不良,如法国专利申请0213113所描述,在此通过援引将其全部并入本文。替那拉唑是质子泵抑制剂,其与奥美拉唑的化学结构相似(Merck Index No.6913;CAS No.73590-58-6),或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑。奥美拉唑是广泛使用的经取代苯并咪唑类别的质子泵抑制剂。替那拉唑属于经取代的咪唑并吡啶类别并且具有咪唑并[4,5-b]吡啶部分,而奥美拉唑具有苯并咪唑部分。
适宜的PPIs的特定实例包括埃索美拉唑(也称为S-奥美拉唑),艾普拉唑(美国专利号5,703,097),替那拉唑(或benatoprazole),奥美拉唑,兰索拉唑,s-兰索拉唑,雷贝拉唑,羟基奥美拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,来明拉唑,dontoprazole,哈贝拉唑(habeprazole),吡帕拉唑,兰索拉唑(ransoprazole),和奈帕拉唑,或所述化合物的游离碱,游离酸,盐,水合物,酯,盐水合物,酰胺,对映体,异构体,互变异构体,多晶型,前药,或衍生物。
其它对酸不稳定的药物试剂包括,但不限于:soraprazan(Altana);AZD-0865(AstraZeneca);YH-1885(PCT公开WO96/05177)(SB-641257)(2-嘧啶胺,4-(3,4-二氢-1-甲基-2(1H)-异喹啉基)-N-(4-氟苯基)-5,6-二甲基-一盐酸盐)(YuHan);BY-112(Altana);SPI-447(咪唑并(1,2-a)噻吩并(3,2-c)吡啶-3-胺,5-甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)(Shinnippon);3-羟基甲基-2 甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢-吡喃并(2,-3-c)-咪唑并(1,2-a)吡啶(PCT公开WO 95/27714)(AstraZeneca);Pharmaprojects No.4950(3-羟基甲基-2-甲基-9-苯基-7H-8,9-二氢--吡喃并(2,3-c)-咪唑并(1,2-a)吡啶)(AstraZeneca,已停止)WO 95/27714;Pharmaprojects No.4891(EP 700899)(Aventis);Pharmaprojects No.4697(PCT公开WO 95/32959)(AstraZeneca);H-335/25(AstraZeneca);T-330(Saitama 335)(Pharmacological Research Lab);Pharmaprojects No.3177(Roche);BY-574(Altana);Pharmaprojects No.2870(Pfizer);AU-1421(EP 264883)(Merck);AU-2064(Merck);AY-28200(Wyeth);Pharmaprojects No.2126(Aventis);WY-26769(Wyeth);普马拉唑(PCT公开WO 96/05199)(Altana);YH-1238(YuHan);Pharmaprojects No.5648(PCT公开WO 97/32854)(Dainippon);BY-686(Altana);YM-020(Yamanouchi);GYKI-34655(Ivax);FPL-65372(Aventis);Pharmaprojects No.3264(EP 509974)(AstraZeneca);奈帕拉唑(To a Eiyo);HN-11203(Nycomed Pharma);OPC-22575;pumilacidin A(BMS);沙维拉唑(EP 234485)(Aventis);SKand F-95601(GSK,已中止);Pharmaprojects No.2522(EP 204215)(Pfizer);S-3337(Aventis);RS-13232A(Roche);AU-1363(Merck);SKand F-96067(EP 259174)(Altana);SUN 8176(Daiichi Phama);Ro-18-5362(Roche);乌非拉唑(EP 74341)(AstraZeneca);和Bay-p-1455(Bayer);或所述化合物的游离碱,游离酸,盐,水合物,酯,盐水合物,酰胺,对映体,异构体,互变异构体,多晶型,前药,或衍生物。
本公开考虑的其它实施方式包括,但不限于下述美国专利号中描述的那些:4,628,098;4,689,333;4,786,505;4,853,230;4,965,269;5,021,433;5,026,560;5,045,321;5,093,132;5,430,042;5,433,959;5,576,025;5,639,478;5,703,110;5,705,517;5,708,017;5,731,006;5,824,339;5,840,737;5,855,914;5,879,708;5,948,773;6,017,560;6,123,962;6,187,340;6,296,875;6,319,904;6,328,994;4,255,431;4,508,905;4,636,499;4,738,974;5,690,960;5,714,504;5,753,265;5,817,338;6,093,734;6,013,281;6,136,344;6,183,776;6,328,994;6,479,075;6,489,346;6,559,167;6,645,988;6,699,885;7,101,573;7,109,161。
本公开考虑的其它实施方式包括,但不限于下述公开中描述的那些:EP 0254588;EP 0005129。
本公开考虑的其它实施方式包括,但不限于下述PCT公开中描述的那些:WO 94/27988;WO 05/044223;WO 06/043280。
本公开考虑的其它实施方式包括,但不限于下述美国申请号中描述的那些:20020192299;20040131675;20040146554;20040248939;20040248942;20050003005;20050031700;20050037070;20050054682;20050112193;20050220870;20050222210;20050239845;20050244517;20050249806;20050249811;20050266071;20050288334;20050277672;20050277673;20050277671;20060024238;20060134210;20060147522;20060159760;20060167262;20060173045;20060204585。
适宜酸抑制剂的前述列表是示例性的而并非穷举,因为本领域普通技术人员会认识到可以创造许多其它适宜的酸抑制剂。
胃酸抑制剂,包括质子泵抑制剂及其盐、水合物、酯、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型、前药和衍生物,可以使用合成有机化学领域普通技术人员会了解的标准程序来制备。参见,例如,March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,第四版(New York:Wiley-Interscience,1992);Leonard等人,Advanced Practical Organic Chemistry (1992);Howarth等人,Core Organic Chemistry(1998);和Weisermel等人,Industrial Organic Chemistry(2002)。
“药学上可接受的盐”或“盐”包括质子泵抑制剂的盐,其制备自甲酸,乙酸,丙酸,琥珀酸,羟基乙酸,葡糖酸,乳酸,苹果酸,酒石酸,柠檬酸,抗坏血酸,葡糖醛酸,马来酸,富马酸,丙酮酸,天冬氨酸,谷氨酸,苯甲酸,氨茴酸,甲磺酸,硬脂酸,水杨酸,p-羟基苯甲酸,苯基乙酸,杏仁酸,恩波酸,甲磺酸,乙磺酸,苯磺酸,泛酸,甲苯磺酸,2-羟基乙磺酸,磺胺酸,环己基氨基磺酸,藻酸,β-羟基丁酸,半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
在一种实施方式中,酸加成盐使用例如牵涉游离碱与适宜酸反应的方法制备自游离碱形式。用于制备酸加成盐的适宜酸包括有机酸,例如,乙酸,丙酸,羟基乙酸,丙酮酸,草酸,苹果酸,丙二酸,琥珀酸,马来酸,富马酸,酒石酸,柠檬酸,苯甲酸,肉桂酸,杏仁酸,甲磺酸,乙磺酸,p-甲苯磺酸,水杨酸,等,以及无机酸,例如,盐酸,氢溴酸,硫酸,硝酸,磷酸,等。
在其它实施方式中,通过用适宜碱处理将酸加成盐再转化为游离碱。在又一实施方式中,质子泵抑制剂的酸加成盐卤化物盐,其用例如盐酸或氢溴酸来制备。在其它实施方式中,与碱形成的盐是碱金属盐,例如钠盐。
质子泵抑制剂的盐形式包括,但不限于:钠盐形式比如埃索美拉唑钠,奥美拉唑钠,替那拉唑钠,雷贝拉唑钠,泮托拉唑钠;镁盐形式比如埃索美拉唑镁或奥美拉唑镁,描述于美国专利号5,900,424;钙盐形式;钾盐形式比如埃索美拉唑的钾盐,描述于美国专利号6,511,996;盐水合物形式,包括但不限于钠盐水合物形式,例如替那拉唑钠盐水合物或奥美拉唑钠盐水合物。埃索美拉唑的其它盐描述于美国专利号:4,738,974和6,369,085。泮托拉唑和兰索拉唑的盐形式分别在美国专利号4,758,579和4,628,098中有所讨论。
质子泵抑制剂的适宜盐的前述列表是示例性的而并非穷举,本领域普通技术人员将认识到可以创造质子泵抑制剂的其它药学上可接受的盐。
在一种实施方式中,酯的制备牵涉官能化药物分子结构中可以存在的羟基和/或羧基。在又一实施方式中,所述酯是游离醇基的酰基-取代的衍生物,例如,衍生自其中R1是低级烷基的式RCOOR1羧酸的部分。如果希望,通过使用包括但不限于氢解或水解的方法能够将酯再转化为游离酸。
“酰胺”可以用本领域技术人员已知的或相关文献中描述的技术来制备。例如,酰胺可以用适宜的胺反应物制备自酯,或它们可以通过与胺基比如氨或低级烷基胺反应制备自酸酐或酸。
经取代的二环芳基-咪唑的“互变异构体”包括,例如奥美拉唑的互变异构体,比如美国专利号6,262,085;6,262,086;6,268,385;6,312,723;6,316,020;6,326,384;6,369,087;和6,444,689中描述的那些。
经取代的二环芳基-咪唑的示例“异构体”是奥美拉唑的异构体包括,但不限于:Oishi等人,Acta Cryst.(1989),C45,1921-1923;美国专利号6,150,380;美国专利公开No.02/0156284;和PCT公开No.WO 02/085889中描述的异构体。
示例的“多晶型”包括,但不限于,PCT公开No.WO 92/08716,和美国专利号4,045,563;4,182,766;4,508,905;4,628,098;4,636,499;4,689,333;4,758,579;4,783,974;4,786,505;4,808,596;4,853,230;5,026,560;5,013,743;5,035,899;5,045,321;5,045,552;5,093,132;5,093,342;5,433,959;5,464,632;5,536,735;5,576,025;5,599,794;5,629,305;5,639,478;5,690,960;5,703,110;5,705,517;5,714,504;5,731,006;5,879,708;5,900,424;5,948,773;5,997,903;6,017,560;6,123,962;6,147,103;6,150,380;6,166,213;6,191,148;5,187,340;6,268,385;6,262,086;6,262,085;6,296,875;6,316,020;6,328,994;6,326,384;6,369,085;6,369,087;6,380,234;6,428,810;6,444,689;和6,462,0577中描述的那些。
在一种实施方式中,至少一种质子泵抑制剂未被肠包衣。在又一实施方式中,至少一种质子泵抑制剂的部分任选被肠包衣。在又一实施方式中,至少一种质子泵抑制剂的治疗有效的部分任选被肠包衣。在又一实施方式中,至少一种质子泵抑制剂的约5%、约15%、约20%、约30%、约40%、约50%或约60%任选被肠包衣。在又一实施方式中,至少一种质子泵抑制剂的部分包含“薄肠包衣”。本文的术语“薄肠包衣”是指以这种方式或量涂布的pH敏感包衣,其使得它包衣物质在胃肠液中的释放延迟一段时间,但最终允许在进入十二指肠之前释放一些包衣物质。
在一种实施方式中,至少一种质子泵抑制剂具有这样的D90、D80、D70或D50粒子尺寸,按重量或数目计,小于约900μm,小于约800μm,小于约700μm,小于约600μm,小于约500μm,小于约400μm,小于约300μm,小于约200μm,小于约150μm,小于约100μm,小于约80μm,小于约60μm,小于约40μm,小于约35μm,小于约30μm,小于约25μm,小于约20μm,小于约15μm,小于约10μm,或小于约5μm。
在又一实施方式中,提供这样的组合物,其中微米化的质子泵抑制剂的尺寸允许在放于标准溶解试验中之后在约1小时内,在约50分钟内,在约40分钟内,在约30分钟内,在约20分钟内,在约10分钟内,或在约5分钟内大于约90%,大于约75%,或大于约50%的所述质子泵抑制剂自剂量单元释放。
在又一实施方式中,本公开的组合物包含两种PPIs,其总量为约1mg至约3000mg,约1mg至约2000mg,约1mg至约1000mg,约1mg至约750mg,约1mg至约500mg,约1mg至约300mg,约5mg至约250mg,约5mg至约200mg,约5mg至约175mg,约5mg至约120mg,约5mg至约100mg,约5mg至约80mg,或约5mg至约50mg,例如约5mg,约7.5mg,约10mg,约15mg,约20mg,约30mg,约40mg,约50mg,约60mg,约70mg,约80mg,约90mg,约100mg,约110mg,约120mg,约130mg,约140mg,约150mg,约160mg,约170mg,约180mg,约190mg,或约200mg。
在又一实施方式中,本公开的组合物包含两种PPIs,其各自以下述量存在:约40mg至约160mg,约50mg至约150mg,约60mg至约140mg,约60至约130mg,约60mg至约120mg,约60至约110mg,约60mg至约100mg,约70mg至约100mg,或约80至约100mg。
缓冲剂
本公开的组合物包含一种或多种药学上可接受的缓冲剂。本公开中有用的缓冲剂包括作为弱碱或强碱具有药理学活性的试剂。在一种实施方式中,当与PPI配制或与PPI基本同时给予时,所述缓冲剂发挥作用以提高胃肠液的pH并因此在一段时间内基本上防止或抑制胃肠液对PPI的酸降解。
在又一实施方式中,本公开中有用的缓冲剂包含,但不限于,IA族金属的盐包括,例如,IA族金属的碳酸氢盐,IA族金属的碳酸盐,碱土金属缓冲剂,氨基酸,氨基酸的碱性形式盐,铝缓冲剂,钙缓冲剂,钠缓冲剂,或镁缓冲剂。其它适宜的缓冲剂包括碱(钠和钾)或碱土(钙和镁)碳酸盐,磷酸盐,碳酸氢盐,柠檬酸,硼酸盐,乙酸盐,酞酸盐,酒石酸盐,琥珀酸盐等,比如磷酸根、柠檬酸根、硼酸根、乙酸根、碳酸氢根和碳酸根的钠或钾盐。
适宜缓冲剂的非限制性实例包括氢氧化铝,氢氧化镁,氢氧化铝/氢氧化镁共-沉淀,氢氧化铝/碳酸氢钠共-沉淀,乙酸钙,碳酸氢钙,硼酸钙,碳酸钙,碳酸氢钙,柠檬酸钙,葡萄糖酸钙,甘油磷酸钙,氢氧化钙,乳酸钙,酞酸钙,磷酸钙(包括磷酸二氢钙,磷酸三钙等),琥珀酸钙,酒石酸钙,甲酸钙,丙酸钙,磷酸氢二钠,磷酸氢二钾,磷酸二钾,磷酸氢二钠,琥珀酸二钠,干燥氢氧化铝胶体,L-精氨酸,乙酸镁,铝酸镁,硼酸镁,碳酸氢镁,碳酸镁,柠檬酸镁,葡萄糖酸镁,氢氧化镁,乳酸镁,正硅酸铝酸镁,氧化镁,酞酸镁,磷酸镁,硅酸镁,琥珀酸镁,酒石酸镁,乙酸钾,碳酸钾,碳酸氢钾,硼酸钾,柠檬酸钾,偏磷酸钾,酞酸钾,磷酸钾,多磷酸钾,焦磷酸钾,琥珀酸钾,酒石酸钾,乙酸钠,碳酸氢钠,硼酸钠,碳酸钠,柠檬酸钠,葡萄糖酸钠,磷酸氢钠,氢氧化钠,乳酸钠,酞酸钠,磷酸钠,多磷酸钠,焦磷酸钠,倍半碳酸钠,琥珀酸钠,酒石酸钠,三聚磷酸钠,合成的水滑石,焦磷酸四钾,焦磷酸四钠,磷酸三钾,磷酸三钠,和氨丁三醇。(部分基于The Merck Index,Merck & Co.Rahway,N.J.(2001)中提供的列表)。此外,由于蛋白质或蛋白质水解物与胃酸反应的能力,它们也能够在本发明实施方式中充当缓冲剂。另外,上述缓冲剂的组合或混合物能够用于本文描述的药物配制剂中。
缓冲剂也包括与HCl(或有关环境中的其它酸)相互作用比质子泵抑制剂与相同酸相互作用更快的缓冲剂或缓冲剂组合。当置于液相比如水中时,这些缓冲剂产生和保持大于质子泵抑制剂pKa的pH。
缓冲剂也包括肽,比如L-肌肽。在一种实施方式中,本公开的组合物包含L-肌肽。本公开的又一实施方式以大于约20份L-肌肽∶约1份PPI的比例包含L-肌肽。其它实施方式以约20∶1,约25∶1,约30∶1,约35∶1,约40∶1,约45∶1,或约50∶1的量包含L-肌肽和PPI。
本公开的其它实施方式包含PPI,量为约20份∶约1份PPI的至少一种缓冲剂,和量为约20份∶约1份PPI的蛋白质成份。例如,本公开的实施方式包含替那拉唑,量为约20份∶约1份替那拉唑的碳酸氢钠,和量为约20份至约1份替那拉唑的L-肌肽。本公开的其它实施方式包含约40mg替那拉唑,约1600mg碳酸氢钠,和约1600mg L-肌肽。本公开的又一实施方式包含约40mg替那拉唑,约1600mg碳酸氢钠和氢氧化镁,和约1600mg L-肌肽。本公开的又一实施方式包含约40mg奥美拉唑,约1600mg碳酸氢钠和氢氧化镁,和约1600mgL-肌肽。
本公开的其它实施方式包含奥美拉唑,量为约20份∶约1份奥美拉唑的碳酸氢钠,和量为约20份∶约1份奥美拉唑的L-肌肽。例如,本公开的实施方式包含约40mg奥美拉唑,约1600mg碳酸氢钠,和约1600mg L-肌肽。
适宜缓冲剂的前述列表是示例性的而并非穷举,本领域普通技术人员将认识到可以创造其它药学上可接受的缓冲剂。
在各种其它实施方式中,所述缓冲剂存在的总量为约0.1mEq/mg至约5mEq/mg质子泵抑制剂,约0.5mEq/mg至约3mEq/mg质子泵抑制剂,约0.6mEq/mg至约2.5mEq/mg质子泵抑制剂,约0.7mEq/mg至约2.0mEq/mg质子泵抑制剂,约0.8mEq/mg至约1.8mEq/mg质子泵抑制剂,约1.0mEq/mg至约1.5mEq/mg质子泵抑制剂。在又一实施方式中,所述缓冲剂存在的量为约0.5mEq/mg质子泵抑制剂,约0.75mEq/mg质子泵抑制剂,或约1mEq/mg质子泵抑制剂,基于干燥重量。
在又一实施方式中,一种或多种缓冲剂存在的总量为约0.5mEq至约160mEq,约1mEq至约150mEq,约10mEq至约150mEq,约10mEq至约75mEq,约10mEq至约60mEq,或约10mEq至约50mEq。示例性地,本公开的组合物能够包含约1mEq,约5mEq,约10mEq,约15mEq,约20mEq,约25mEq,约30mEq,约35mEq,约40mEq,约45mEq,约50mEq,约60mEq,约70mEq,约80mEq,约90mEq,约100mEq,约110mEq,约120mEq,约130mEq,约140mEq,约150mEq,或约160mEq的缓冲剂。
在又一实施方式中,一种或多种缓冲剂存在的总量为约10mEq,约11mEq,约12mEq,约13mEq,约14mEq,约15mEq,或至少约16mEq。
在又一实施方式中,一种或多种缓冲剂对第一与第二质子泵抑制剂的混合物存在的重量比例为约5∶1,约7∶1,约10∶1,约20∶1,大于约20∶1,约21∶1,约22∶1,约23∶1,约25∶1,约30∶1,约35∶1,约40∶1,大于约40∶1,约45∶1,约53∶3;约11∶1,约28∶3,约28∶5,约23∶3,约26∶1,约27∶2,或约31∶1。
在又一实施方式中,PPI1、PPI2和一种或多种缓冲剂存在的重量比例为约2∶1∶50,约3∶2∶50,约2∶1∶25,约2∶1∶60,约3∶2∶25,约2∶1∶20,约1∶1∶50,约1∶2∶50,约1∶1∶25,约1∶1∶60,约1∶2∶25,或约1∶1∶20。
在又一实施方式中,本公开的组合物中存在的缓冲剂的量是约100至约4000mg,约200至约3500mg,约300至约3000mg,约400至约2500mg,或约500至约2200mg,约600至约2000,或约700至约1800mg。在其它实施方式中,本公开的组合物中存在的缓冲剂的量是约100mg,约200mgs,或约300mgs,或约400mgs,或约500mgs,或约600mgs,或约700mgs,或约800mgs,或约900mgs,或约1000mgs,或约1100mgs,或约1200mgs,或约1300mgs,或约1400mgs,或约1500mgs,或约1600mgs,或约1700mgs,或约1800mgs,或约1900mgs,或约2000mgs,或约2100mgs,或约2200mgs,或约2300mgs,或约2400mgs,或约2500mgs,或约2600mgs,或约2700mgs,或约2800mgs,或约2900mgs,或约3000mgs,或约3200mgs,约3500mgs,或约4000mgs。
在又一实施方式中,缓冲剂存在的量是约100mg至约2000mg,约200mg至约1750mg,约300mg至约1500mg,约400mg至约1250mg,或约500mg至约1000mg。
在又一实施方式中,缓冲剂存在的量是约100mg至约500mg,约200mg至400mg,约300mg至约400mg,约100mg至约350mg,约100mg至约300mg,约100mg至约250mg,或100mg至约200mg。
在又一实施方式中,本公开的组合物中存在的一种或多种缓冲剂的总量大于800mg,例如约920mg或至少约1000mg。
在又一实施方式中,缓冲剂对PPI1与PPI2的混合物(此后“质子泵抑制剂混合物”)存在的重量比例大于20∶1,不小于约21∶1,不小于约22∶1,不小于约23∶1,不小于约24∶1,不小于约25∶1,不小于约26∶1,不小于约27∶1,不小于约28∶1,不小于约29∶1,不小于约30∶1,不小于约31∶1,不小于约32∶1,不小于约33∶1,不小于约34∶1,不小于约35∶1,不小于约36∶1,不小于约37∶1,不小于约38∶1,不小于约39∶1,不小于约40∶1,不小于约41∶1,不小于约42∶1,不小于约43∶1,不小于约44∶1,不小于约45∶1,不小于约46∶1,不小于约47∶1,不小于约48∶1,不小于约49∶1,不小于约50∶1,不小于约53∶3;不小于约11∶1,不小于约28∶3,不小于约21∶1,不小于约28∶5,不小于约23∶3,不小于约26∶1,不小于约53∶3,不小于约27∶2,或不小于约31∶1。
在又一实施方式中,提供包含至少两种非-氨基酸缓冲剂的组合的组合物,其中所述至少两种非-氨基酸缓冲剂的组合基本上不包含氢氧化铝-碳酸氢钠共-沉淀。在相关实施方式中,如果组合物包含多[磷酰基/磺基]-化碳水化合物,则多[磷酰基/磺基]-化碳水化合物与缓冲剂的重量比例小于1∶5(0.2),小于1∶10(0.1)或小于1∶20(0.05)。另选地,如果多[磷酰基/磺基]-化碳水化合物存在于组合物中,则其量小于50mg,小于25mg,小于10mg或小于5mg。在又一实施方式中,所述组合物不含多[磷酰基/磺基]-化碳水化合物。
在其它实施方式中,如果药物组合物包含氨基酸缓冲剂,则药物组合物中存在的氨基酸缓冲剂的总量小于约5mEq,或小于约4mEq,或小于约3mEq。
短语“氨基酸缓冲剂”如本文所用包括,但不限于,氨基酸、氨基酸盐和氨基酸碱金属盐,包括例如:甘氨酸,丙氨酸,苏氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,苯丙氨酸,谷氨酸,天冬酰胺酸,赖氨酸和/或赖氨酸谷氨酸盐,甘氨酸盐酸盐,L-丙氨酸,DL-丙氨酸,L-苏氨酸,DL-苏氨酸,L-异亮氨酸,L-缬氨酸,L-苯丙氨酸,L-谷氨酸,L-谷氨酸盐酸盐,L-谷氨酸钠盐,L-天冬氨酸,L-天冬氨酸钠盐,L-赖氨酸和L-赖氨酸-L-谷氨酸盐。本文术语“非-氨基酸缓冲剂”包括如前文所定义的缓冲剂但不包括氨基酸缓冲剂。
氨基酸缓冲剂的前述列表是示例性的而并非穷举,本领域普通技术人员会认识到可以创造其它药学上可接受的氨基酸缓冲剂。
在又一实施方式中,本公开的组合物包含至少一种非-氨基酸缓冲剂,其中组合物中存在的所述非-氨基酸缓冲剂的总量大于800mg。在相关实施方式中,如果这种组合物包含多[磷酰基/磺基]-化碳水化合物,则多[磷酰基/磺基]-化碳水化合物与缓冲剂的重量比例小于1∶5(0.2),小于1∶10(0.1)或小于1∶20(0.05)。另选地,如果组合物中存在多[磷酰基/磺基]-化碳水化合物,则其量小于50mg,小于25mg,小于10mg或小于5mg。
在又一实施方式中,提供包含至少约10mEq总量的至少一种缓冲剂的组合物。在相关实施方式中,如果组合物中存在氨基酸缓冲剂,则其符合至少一种下述条件:(1)氨基酸缓冲剂∶质子泵抑制剂混合物的重量比例大于20∶1;(2)所述组合物包含至少两种非-氨基酸缓冲剂;(3)所述组合物包含至少一种非-氨基酸缓冲剂,其中所述至少一种非-氨基酸缓冲剂∶质子泵抑制剂混合物的重量比例大于20∶1;和/或(4)全部缓冲剂∶质子泵抑制剂混合物的重量比例大于40∶1。
在又一实施方式中,提供包含至少约10mEq总量的至少一种缓冲剂的组合物。在相关实施方式中,如果组合物中存在氨基酸缓冲剂,则其符合至少一种下述条件:(1)PPI1∶PPI2∶氨基酸缓冲剂的重量比例是约2∶1∶50,约3∶2∶50,约2∶1∶25,约2∶1∶60,约3∶2∶25,约2∶1∶20,约1∶1∶50,约1∶2∶50,约1∶1∶25,约1∶1∶60,约1∶2∶25,或约1∶1∶20;(2)所述组合物包含至少两种非-氨基酸缓冲剂;(3)所述组合物包含至少一种非-氨基酸缓冲剂,其中PPI1∶PPI2∶非-氨基酸缓冲剂的重量比例是约2∶1∶50,约3∶2∶50,约2∶1∶25,约2∶1∶60,约3∶2∶25,约2∶1∶20,约1∶1∶50,约1∶2∶50,约1∶1∶25,约1∶1∶60,约1∶2∶25,或约1∶1∶20;和/或(4)PPI1∶PPI2∶全部缓冲剂的重量比例是约2∶1∶50,约3∶2∶50,约2∶1∶25,约2∶1∶60,约3∶2∶25,约2∶1∶20,约1∶1∶50,约1∶2∶50,约1∶1∶25,约1∶1∶60,约1∶2∶25,或约1∶1∶20。
在其它实施方式中,其中存在两种或多种缓冲剂,所述两种或多种缓冲剂包含至少两种非-氨基酸缓冲剂,其中至少两种非-氨基酸缓冲剂的组合基本上不包含氢氧化铝-碳酸氢钠共-沉淀。
在又一实施方式中,所述缓冲剂包含碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁的混合物,其中碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁各自以约0.1mEq/mg质子泵抑制剂混合物至约5mEq/mg质子泵抑制剂混合物的量存在。
在又一实施方式中,所述缓冲剂包含碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁的混合物,其中碳酸氢钠、碳酸钙和氢氧化镁各自以约0.1mEq/mg质子泵抑制剂至约5mEq/mg两种质子泵抑制剂的量存在。
本文也提供包含至少一种可溶缓冲剂的药物组合物。术语“可溶缓冲剂”如本文所用是指在胃肠液或模拟胃肠液中具有至少约500mg/mL,或至少约300mg/mL,或至少约200mg/mL,或至少约100mg/mL溶解度的抗酸药。
在某些实施方式中,所述缓冲剂具有确定的粒子尺寸分布。例如,在一种实施方式中,缓冲剂的D50、D70、D80、或D90粒子尺寸,按重量或数目计,直径不大于约10μm,不大于约20μm,不大于约30μm,不大于约40μm,不大于约50μm,不大于约60μm,不大于约70μm,不大于约80μm,不大于约90μm,不大于约100μm,不大于约200μm,不大于约300μm,不大于约400μm,不大于约1000μm,不大于约2000μm,不大于约3000μm,不大于约4000μm,不大于约6000μm,或不大于约9000μm。
适宜缓冲剂的前述列表是示例性的而并非穷举,本领域普通技术人员会认识到可以创造其它药学上可接受的缓冲剂。
非甾体抗炎药和阿斯匹林
在一种实施方式中,本发明的组合物包含非甾体抗炎药。术语“非甾体抗炎药”如本文所用是指本身由本领域普通技术人员确认作为非-甾族消炎剂起作用的化合物。
示例性地,the Merck Manual,第十六版,Merck Research Laboratories(1990)第1308-1309页提供非甾体抗炎药的熟知实例。示例的非甾体抗炎药包括,但不限于,水杨酸类,吲哚美辛,氟比洛芬,二氯芬酸,酮咯酸,萘普生,吡罗昔康,特丁非隆,布洛芬,依托度酸,萘丁美酮,替尼达普,alcofenac,安替比林,氨基比林,安乃近,aminopyrone,保泰松,氯非宗,羟布宗,prexazone,炎爽痛,苄达明,布可隆,辛可芬,氯尼辛,ditrazol,依匹唑,非诺洛芬,夫洛非宁(floctafeninl),氟芬那酸,格拉非宁,吲哚洛芬,酮洛芬,甲氧芬那酸,甲芬那酸,尼氟酸,非那西丁,salidifamides,舒林酸,舒洛芬和托美丁。所述水杨酸类可以包括乙酰水杨酸,乙酰水杨酸钠,乙酰水杨酸钙,水杨酸,和水杨酸钠。
在一种实施方式中,非甾体抗炎药,如果存在则按组合物总重量计以约0.1%至约85%,约0.5%至约75%,或约1%至约60%的总量存在。示例性地,所述非甾体抗炎药能够按总组合物重量计以约1%,约2%约3%,约4%,约5%,约6%,约7%,约8%,约9%,约10%,约11%,约12%,约13%,约14%,约15%,约16%,约17%,约18%,约19%,约20%,约21%,约22%,约23%,约24%,约25%,约26%,约27%,约28%,约29%,约30%,约31%,约32%,约33%,约34%,约35%,约36%,约37%,约38%,约39%,约40%,约41%,约42%,约43%,约44%,约45%,约46%,约46%,约48%,约49%,约50%,约51%,约52%,约53%,约54%,约55%,约56%,约57%,约58%,约59%,约60%,约61%,约62%,约63%,约64%,约65%,约66%,约67%,约68%,约69%,约70%,约71%,约72%,约73%,约74%,约75%,约76%,约77%,约78%,约79%,约80%,约81%,约82%,约83%约84%,或约85%的量存在。
在又一实施方式中,非甾体抗炎药,如果存在则以约1mg至约1500mg,约1mg至约1200mg,约1mg至约1000mg,约1mg至约800mg或约1mg至约500mg的总量存在。
在其它实施方式中,所述非甾体抗炎药在本发明的组合物中以约50mg,约100mg,约150mg,约200mg,约250mg,约300mg,约400mg,约450mg,约500mg,约550mg,约600mg,约650mg,约700mg,约750mg,约800mg,约850mg,约900mg,约950mg,约1000mg,约1050mg,约1100mg,约1150mg,或约1200mg的量存在。
在一种实施方式中,非甾体抗炎药没有任何部分被肠包衣。在又一实施方式中,非甾体抗炎药的至少一部分未被肠包衣。在又一实施方式中,非甾体抗炎药的至少治疗有效的部分未被肠包衣。在又一实施方式中,非甾体抗炎药的至少约5%,约15%,约20%,约30%,约40%,约50%或约60%未被肠包衣。在又一实施方式中,非甾体抗炎药的一部分包含如前文所定义的“薄肠包衣”。
术语“疼痛”包括所有类型的疼痛,包括,但不限于,慢性疼痛,比如关节炎疼痛(例如与骨关节炎和类风湿关节炎有关的疼痛),神经性疼痛,手术后疼痛,慢性下背疼痛,丛集性头痛,疱疹性神经痛,幻肢疼痛,中枢性疼痛,牙痛,抗阿片类疼痛,内脏痛,外科疼痛,骨伤害疼痛,妊娠和分娩期间的疼痛,灼伤导致的疼痛,包括晒伤,产后疼痛,偏头痛,绞痛,以及与生殖泌尿道有关的疼痛包括膀胱炎,该术语也指伤害感受性疼痛或伤害感受。
在其它实施方式中,阿司匹林在本发明的组合物中以约50mg至约400mg,约60mg至约375mg,约70mg至约350mg,约80mg至约325mg,约90至约300mg,或约100mg至约275mg的量存在。
药物赋形剂
如果希望,各种实施方式可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文中术语“赋形剂”意指任意物质,其本身不是治疗剂,用作递送治疗剂至受试者的载体或赋形剂或者加入药物组合物中来改善其处理或贮藏特性或允许或促进组合物的给药单元的形成。赋形剂包括,以举例说明方式而并非限制,稀释剂,崩解剂,粘接剂,粘合剂,湿润剂,润滑剂,助流剂,表面改性剂,添加以掩盖或抵消讨厌的味道或气味的物质,调味剂,染料,芳香剂,和加入以改善组合物外观的物质。任意上述赋形剂能够用于根据本公开的任意剂型,包括液体、固体或半固体剂型。
任选用于各种实施方式的赋形剂能够是固体,半固体,液体或其组合。包括赋形剂的本公开组合物,其能够通过各种制药技术比如将赋形剂与药物或治疗剂混合来制备。
在各种实施方式中,组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的稀释剂作为赋形剂。适宜稀释剂示例性地包括,而非限制,单独地或相互组合地,乳糖,包括无水乳糖和乳糖一水合物;淀粉,包括可直接压缩的淀粉和水解淀粉(例如,CelutabTM和EmdexTM);甘露醇;山梨醇;木糖醇;葡萄糖(例如,CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物;磷酸氢钙二水合物;基于蔗糖的稀释剂;精制细砂糖;硫酸氢钙一水合物;硫酸钙二水合物;粒状的乳酸钙三水合物;葡萄糖;肌醇;水解的谷类固体;直链淀粉;纤维素,包括微晶纤维素,食物级来源的α-和无定形纤维素(例如,RexcelTM)和粉状纤维素;碳酸钙;甘氨酸;皂土;聚乙烯吡咯烷酮;等上述稀释剂,如果存在,可以总体构成组合物总重量的约5%至约99%,约10%至约85%,或约20%至约80%。在各种实施方式中,所选稀释剂可以展示适宜流动特性和在希望片剂的情况下展示适宜压缩性。
颗粒外微晶纤维素的使用(也即,干燥步骤后将微晶纤维素加入湿的粒化组合物)能够用来改变或控制硬度(对片剂)和/或崩解时间。
在各种实施方式中,组合物任选包含一种或多种药学上可接受的崩解剂作为赋形剂,比如在片剂配制剂中。适宜崩解剂包括,而非限制,单独地或相互组合地,淀粉,包括交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮USP/NF),羧甲基纤维素(钠CMC),壳多糖,脱乙酰壳多糖,淀粉羟乙酸钠(例如,ExplotabTMof PenWest)和预凝胶化的玉米淀粉(例如,NationalTM1551,NationalTM1550,和ColocornTM1500),粘土(例如,VeegumTMHV),纤维素比如经纯化的纤维素,微晶纤维素,甲基纤维素,羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠,交联羧甲纤维素钠(例如,Ac-Di-SolTMof FMC),藻酸盐,和胶状物比如琼脂,瓜尔胶,黄原胶,角豆胶,刺梧桐树胶,果胶和黄蓍树胶胶状物。
崩解剂可以在组合物制备期间的任意适宜步骤加入,特别是在成粒步骤之前或在压缩之前的润滑步骤期间。所述崩解剂,如果存在可以总体构成组合物总重量的约0.2%至约30%,约0.2%至约10%,或约0.2%至约5%。
在一种实施方式中,交联的聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮USP/NF)是用于片剂或胶囊崩解的任选崩解剂,并且如果存在可以任选地构成组合物总重量的约1%至约5%。
在又一实施方式中,壳多糖是用于片剂或胶囊崩解的任选崩解剂。
在又一实施方式中,脱乙酰壳多糖是用于片剂或胶囊崩解的任选崩解剂。
在又一实施方式中,羧甲基纤维素(钠CMC)是用于片剂或胶囊崩解的任选崩解剂。
在又一实施方式中,交联羧甲纤维素钠是用于片剂或胶囊崩解的崩解剂,并且如果存在可以任选地构成组合物总重量的约0.2%至约10%,约0.2%至约7%,或约0.2%至约5%。
本文描述的各种实施方式任选包含一种或多种药学上可接受的粘接剂或粘合剂作为赋形剂,尤其用于片剂配制剂。所述粘接剂和粘合剂可以将足够内聚性赋予被压片的粉末以使得可以进行正常处理操作比如选径,润滑,压缩和包装,但是仍使得在摄食时片剂可以崩解而组合物可以被吸收。适宜的粘接剂和粘合剂包括,而非限制,单独地或相互组合地,阿拉伯胶;黄蓍树胶;蔗糖;明胶;葡萄糖;淀粉,比如但不限于预凝胶化的淀粉(例如,NationalTM1511和NationalTM1500);纤维素,比如但不限于甲基纤维素和羧甲纤维素钠(例如,TyloseTM);藻酸和藻酸盐;硅酸镁铝;PEG;瓜尔胶;多糖酸;皂土;聚维酮,例如聚维酮K-15,K-30和K-29/32;聚甲基丙烯酸类;HPMC;羟丙基纤维素(例如,KlucelTM);和乙基纤维素(例如,EthocelTM)。所述粘接剂和/或粘合剂,如果存在可以总体构成组合物总重量的约0.5%至约25%,约0.75%至约15%,或约1%至约10%。
本文所描述的组合物任选地包含一种或多种药学上可接受的湿润剂作为赋形剂。能够在各种组合物中用作湿润剂的表面活性剂的非限制性实例包括季铵化合物,例如苯扎氯铵,苄索氯铵和西吡氯铵,磺基琥珀酸二辛酯钠,聚氧乙烯烷基苯基醚,例如壬苯醇醚9,壬苯醇醚10,和辛苯昔醇9,泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物),聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油,例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯-和甘油二酯(例如,Gattefossé的LabrasolTM),聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油;聚氧乙烯烷基醚,例如聚氧乙烯(20)十六醇醚十八醇醚混合物,聚氧乙烯脂肪酸酯,例如聚氧乙烯(40)硬脂酸盐,聚氧乙烯脱水山梨醇酯,例如聚山梨酯20和聚山梨酯80(例如,ICI的TweenTM80),丙二醇脂肪酸酯,例如丙二醇月桂酯(例如,Gattefossé的LauroglycolTM),月桂基硫酸钠,脂肪酸及其盐,例如油酸,油酸钠和三乙醇胺油酸盐,脂肪酸甘油酯,例如甘油单硬脂酸酯,脱水山梨醇酯,例如脱水山梨醇单月桂酯,脱水山梨醇单油酸酯,脱水山梨醇单棕榈酸酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯,泰洛沙泊,及其混合物。所述湿润剂,如果存在可以总体构成组合物总重量的约0.25%至约15%,约0.4%至约10%,或约0.5%至约5%。
本文所描述的组合物任选包含一种或多种药学上可接受的润滑剂(包括抗黏附剂和/或助流剂)作为赋形剂。适宜的润滑剂包括,而非限制,单独地或相互组合地,甘油基behapate(例如,CompritolTM888);硬脂酸及其盐,包括镁盐(硬脂酸镁),硬脂酸钙和硬脂酸钠;氢化植物油(例如,SterotexTM);胶体二氧化硅;滑石;蜡;硼酸;苯甲酸钠;乙酸钠;富马酸钠;氯化钠;DL-亮氨酸;PEG(例如,CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000);油酸钠;月桂基硫酸钠;和月桂基硫酸镁。所述润滑剂,如果存在可以总体构成组合物总重量的约0.1%至约10%,约0.2%至约8%,或约0.25%至约5%。
适宜的抗黏附剂包括,而非限制,滑石,玉米淀粉,DL-亮氨酸,月桂基硫酸钠和硬脂酸金属盐。滑石是抗-黏附剂或助流剂,其用于例如减少配制剂对设备表面的粘附并且还减少掺合物中的静电。滑石,如果存在可以构成组合物总重量的约0.1%至约10%,约0.25%至约5%,或约0.5%至约2%。
助流剂可以用来促进固体配制剂的粉末流动。适宜的助流剂包括,而非限制,胶体二氧化硅,淀粉,滑石,磷酸钙,粉状纤维素和三硅酸镁。
本文所描述的组合物能够包含一种或多种调味剂、甜味剂和/或着色剂。本发明实施方式中有用的调味剂包括,而非限制,阿拉伯胶糖浆,阿力甜(alitame),洋茴香,苹果,阿司帕坦,香蕉,Bavarian霜剂,浆果,红醋栗,黄油,黄油核桃(pecan),奶油糖果,柠檬酸钙,樟脑,焦糖,樱桃,樱桃霜剂,巧克力,肉桂,柑橘,柑橘伴汁酒,柑橘霜剂,可可,咖啡,可乐果,冷樱桃(cool cherry),冷柑橘(cool citrus),环己氨磺酸盐,环己氨磺酸盐(cylamate),葡萄糖,桉树,丁香酚,果糖,水果伴汁酒,姜,甘草次酸,甘草(licorice)糖浆,葡萄,葡萄柚,蜂蜜,isomalt,柠檬,石灰,柠檬霜剂,麦力甜麦芽酚,甘露醇,枫糖,薄荷醇,薄荷,薄荷霜剂,混合浆果,坚果,橙,花生酱,梨,欧薄荷,欧薄荷霜剂,粉末,树莓,根啤(root beer),浪姆酒,糖精,黄樟素,山梨醇,茅状薄荷,茅状薄荷霜剂,草莓,草莓霜剂,甜叶菊,三氯蔗糖(sucralose),蔗糖,Swiss霜剂,塔格糖,橙,奇异果甜蛋白,水果锦(tutti fruitti),香草,胡桃,西瓜,野樱桃,冬绿树,木糖醇,及其组合,例如,洋茴香-薄荷醇,樱桃-洋茴香,肉桂-橙,樱桃-肉桂,巧克力-薄荷,蜂蜜-柠檬,柠檬-石灰,柠檬-薄荷,薄荷醇-桉树,橙-霜剂,香草-薄荷,等。
能够用于本发明实施方式中的甜味剂包括,以举例方式而非限制,乙酰舒泛钾(乙酰舒泛K),阿力甜(alitame),阿司帕坦,环己氨磺酸盐,环己氨磺酸盐,葡萄糖,isomalt,麦力甜麦芽酚,甘露醇,新橙皮苷DC,neotame,粉末,糖精,山梨醇,甜叶菊,三氯蔗糖(sucralose),蔗糖,塔格糖,奇异果甜蛋白,木糖醇,等。
前述赋形剂能够发挥多种作用。例如,淀粉能够充当填充剂以及崩解剂。本文列举的各类赋形剂并不理解为以任意方式进行限制。
药物剂型
在各种实施方式中,组合物能够配制为口服固体,液体,或半固体剂型。在一种实施方式中,所述组合物是分散的给药单元或剂量单元(例如,片剂,胶囊)形式。术语“给药单元”和/或“剂量单元”本文是指药物组合物的一部分,其含有的治疗剂的量适于单独给药以提供治疗效果。所述剂量单元可以给予一次至少数次(也即1至约4)每日,或引起治疗反应所需的次数。能够选择特定剂型以适应任意希望频率的给药从而实现具体的日剂量。一般来说一个给药单元,或少数(也即多至约4)个给药单元,提供引起希望的反应或效果的足量活性药物(例如至少一种PPI)。
另选地,本公开的组合物也能够配制用于直肠,局部的,或肠胃外(例如皮下,肌内,静脉内和皮内或输注)递送。
在一种实施方式中,本公开的组合物适用于治疗效果的快速起效,尤其是对于PPI成份。在又一实施方式中,在口服给予组合物至受试者的情况下,至少存在治疗有效的量PPIs用于受试者吸收。如上文所讨论,绝大多数可商购的PPIs都需要肠溶衣以防止将PPI暴露至胃肠液(以及作为结果的药物降解),这通过依赖pH的包衣的方式来实现。所述包衣反过来还防止快速的PPI吸收和作用的治疗性开始。与之相对,本公开的组合物并不需要肠溶衣来保持胃肠液中的药物稳定性并且由此提供快速的吸收和治疗效果开始。事实上,在一种实施方式中,组合物包含至少治疗有效量的并未肠包衣的至少一种PPI。然而,其它实施方式是这样的组合物,其任选包括经肠包衣的一种质子泵抑制剂的至少一部分。
在又一实施方式中,单独剂量单元,无论是固体或液体,包含治疗地和/或预防有效量的PPIs。术语“治疗有效量”或“治疗和/或预防有效量”如本文所用是指这种量的化合物或试剂,其足够引起具体治疗环境会需要的所需或所希望的治疗和/或预防反应。
应理解对于受试者治疗和/或预防有效量的药物取决于,尤其是,受试者的重量。本文的可对其给予治疗剂或其组合物的“受试者”包括两种性别任意年龄的人类受试者,并还包括任意非人类的动物,尤其是家禽或陪伴动物,比如猫、狗或马。
固体剂型
在各种实施方式中,本公开的组合物是固体剂型或单元形式。适宜固体剂型的非限制性实例包括片剂(例如悬浮片剂,咬(bite)悬浮片剂,快速分散片剂,可咀嚼片剂,泡腾片剂,双层片剂,等),囊片,胶囊(例如软或硬明胶胶囊),粉剂(例如包装的粉剂,可配药粉剂或泡腾粉剂),锭剂,药囊,扁囊剂,糖锭,药丸,颗粒,微颗粒,包封微颗粒,粉末气雾剂,或合理改变用于口服给药的任意其它固体剂型。
片剂是本公开的组合物的示例性剂型。片剂能够根据药物工业中所用的任意技术来制备。在一种实施方式中,片剂或其它固体剂型能够通过采用一种下述方法或下述方法的组合的过程来制备,所述方法包括,而非限制,(1)干燥混合,(2)直接压缩,(3)研磨,(4)干燥或非水成粒,(5)湿制颗粒,或(6)融合。
片剂制备的湿制颗粒过程中的单独步骤一般地包括研磨和筛分成分,混合干燥粉末,湿法结块,成粒和最终研磨。干燥成粒牵涉在重载旋转式片剂压力机上将粉末混合物压缩为粗片剂或“压缩块”。然后通过研磨操作将压缩块破坏为粒状粒子,所述研磨操作通常指使其经过振荡制粒器。单独步骤包括粉末混合,压缩(压块(slugging))和研磨(压缩块减小或成粒)。一般地,在任意所述步骤中都不牵涉湿粘接剂或水分。
在又一实施方式中,固体剂型比如片剂能够这样制备:将PPI1和PPI2与至少一种上文描述的缓冲剂和,如果希望,与一种或多种任选药物赋形剂相混合以形成基本上均匀的预配制掺合物。然后可以对预配制掺合物进行再分并任选进一步处理(例如压缩,包封,包装,分散,等)为任意希望剂型。
经压制的片剂能够通过压实粉末或使本公开组合物成粒来制备。术语“压制片”普遍指简单的、未包衣的适用于口服摄食的片剂,通过单次压缩或通过预压实轻敲随后最终压缩来制备。本公开的片剂可以经包衣或者混合以提供带来改善处理或贮藏特征的优势的剂型。在一种实施方式中,所述将选择这样的包衣,以使得在给药至受试者时基本上不迟延组合物治疗效果的开始。术语“悬浮片剂”如本文所用是指置于水中之后快速崩解的经压制片剂。
在一种实施方式中,组合物包含具有包含两种质子泵抑制剂的核心的多层片剂;所述核心基本上或完全被缓冲剂包围。该缓冲剂层能够任选用一种或多种包衣材料包衣。在一种实施方式中,所述任选包衣任选是肠溶衣。在相关实施方式中,缓冲剂层完全包围核心。在又一实施方式中,缓冲剂层部分包围核心。在又一实施方式中,缓冲剂层与核心表面积的一部分或全部相接触。
在又一实施方式中,组合物包含具有包含第一质子泵抑制剂的核心的多层片剂。该核心基本上或完全被包含缓冲剂的第二层包围。包含第二质子泵抑制剂的第三层基本上或完全包围包含缓冲剂的第二层。第三层基本上或完全被包含相同或不同缓冲剂的第四层包围。第四层能够任选用一种或多种包衣材料包衣。额外质子泵抑制剂和缓冲剂的连续分层能够用相同或不同质子泵抑制剂和缓冲剂继续任意次的重复。在一种实施方式中,所述任选包衣任选是肠溶衣。在相关实施方式中,包含缓冲剂的第二层完全包围核心。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第二层部分包围核心。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第二层与核心表面积的一部分或全部相接触。在相关实施方式中,包含缓冲剂的第四层完全包围包含第二质子泵抑制剂的第三层。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第四层部分包围包含第二质子泵抑制剂的第三层。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第四层与包含第二质子泵抑制剂的第三层的部分或全部相接触。
在又一实施方式中,组合物包含具有包含奥美拉唑或兰索拉唑的核心的多层片剂。该核心基本上或完全被包含缓冲剂的第二层包围。包含另一形式PPI的第三层基本上或完全包围包含缓冲剂的第二层。第三层基本上或完全被包含相同或不同缓冲剂的第四层包围。第四层能够任选用一种或多种包衣材料来包衣。额外形式质子泵抑制剂和缓冲剂的连续分层能够用相同或不同质子泵抑制剂和缓冲剂继续任意次重复。在一种实施方式中,所述任选包衣任选是肠溶衣。在相关实施方式中,包含缓冲剂的第二层完全包围核心。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第二层部分包围核心。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第二层与核心表面积的一部分或全部相接触。在相关实施方式中,包含缓冲剂的第四层完全包围包含第二质子泵抑制剂的第三层。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第四层部分包围包含第二质子泵抑制剂的第三层。在又一实施方式中,包含缓冲剂的第四层与包含第二质子泵抑制剂的第三层的部分或全部相接触。
在又一实施方式中,核心和缓冲剂之间存在一个或多个中间层。所述中间层能够包含任意药学上可接受的材料,尤其是惰性和非-pH敏感性的包衣材料比如基于聚合物的包衣。
在又一实施方式中,组合物包含具有包含第一PPI的核心的多层片剂;所述核心基本上或完全被第二PPI和缓冲剂包围。任选地,中间层能够存在于第一PPI核心和包围核心的第二的PPI/缓冲剂之间。在一种实施方式中,所述任选中间层是包衣层。在又一实施方式中,所述包衣层任选是肠溶衣。
在又一实施方式中,组合物包含具有包含奥美拉唑或兰索拉唑的核心的多层片剂;所述核心基本上或完全被另一形式的PPI和缓冲剂包围。任选地,中间层能够存在于奥美拉唑或兰索拉唑核心和包围核心的其它PPI/缓冲剂之间。在一种实施方式中,所述任选中间层是包衣层。在又一实施方式中,所述包衣层任选是肠溶衣。
在一种上述实施方式中,缓冲剂/PPI层完全包围核心。在又一实施方式中,缓冲剂/PPI层部分包围核心。在又一实施方式中,缓冲剂/PPI层与核心表面积的一部分或全部相接触。
在又一实施方式中,组合物能够被微包封,其中第一PPI、第二的PPI和一种或多种缓冲剂被一起微包封,例如改变自美国专利公开No.2005/0037070说明书的那些,在此通过援引将其全部并入本文。
在又一实施方式中,组合物能够被微包封,其中奥美拉唑、兰索拉唑和一种或多种缓冲剂被一起微包封,例如改变自美国专利公开No.2005/0037070说明书的那些,在此通过援引将其全部并入本文。
在又一实施方式中,组合物包含第一质子泵抑制剂、一种或多种额外质子泵抑制剂和一种或多种缓冲剂,其一起以粉末形式混合并任选填充入胶囊,例如硬或软明胶或HPMC胶囊。
在又一实施方式中,本发明的组合物是模塑物品如药丸形式。本文中术语“模塑物品”指能够通过压缩、挤出或其它相似过程形成的离散剂型。在一种实施方式中,所述模塑物品是可模塑的。术语“可模塑的”在本发明上下文中意指能够手工成形或模塑。因此,本文的可模塑物品将具有较常规药物片剂更低的硬度。这种可模塑物品将也能够被动物例如马咀嚼。
除了PPI和缓冲剂以及本文描述的其它赋形剂,这种物品能够包含填充剂、增甜剂和调味剂。挤出是通过在模具或其它固体中迫使材料流经成形开口来使材料成形的过程。经挤出的材料是伸长的具有与模具开口基本上相同特征的物品。
在又一实施方式中,组合物包含奥美拉唑、兰索拉唑和一种或多种缓冲剂,其以粉末形式一起混合并任选填充入胶囊例如硬或软明胶或HPMC胶囊中。
液体剂型
在又一实施方式中,本文所描述的组合物能够是液体剂型或单元形式。适宜液体剂型的非限制性实例包括溶液,悬浮液,酏剂,糖浆,液体气雾剂,等。
在一种实施方式中,能够制备包含水或其它溶剂、第一PPI、一种或多种额外PPIs和缓冲剂的液体组合物。在又一实施方式中,本文所描述的组合物是用于悬浮液的粉末形式,其能够在给药至受试者之前悬浮于液体赋形剂中。虽然用于悬浮液的粉末本身能够是本公开的固体剂型,分散于液体中的粉末也构成本公开的液体实施方式。
在又一实施方式中,能够制备包含水或其它溶剂、奥美拉唑、兰索拉唑和一种或多种缓冲剂的液体组合物。在又一实施方式中,本文所描述的组合物是用于悬浮液的粉末形式,其能够在给药至受试者之前悬浮于液体赋形剂中。虽然用于悬浮液的粉末本身能够是本公开的固体剂型,分散于液体中的粉末也构成本公开的液体实施方式。
悬浮液组合物包含第一PPI、一种或多种额外PPIs、一种或多种缓冲剂、液体介质(例如水、去离子水等)和一种或多种任选药物赋形剂。所述组合物,在于封闭容器中保持在室温、冷藏(例如约5-10℃)温度或冷冻温度下贮藏约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12月的时间段的情况下,展示约90%、约92.5%、约95%或约97.5%的其中最初存在第一PPI和/或一种或多种额外PPIs。
其它悬浮液组合物包含奥美拉唑、兰索拉唑、一种或多种缓冲剂、液体介质(例如水、去离子水等)和一种或多种任选药物赋形剂。所述组合物,在于封闭容器中保持在室温、冷藏(例如约5-10℃)温度或冷冻温度下贮藏约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12月的时间段的情况下展示约90%、约92.5%、约95%或约97.5%的其中最初存在的奥美拉唑和/或兰索拉唑。
贮藏稳定性
在一种实施方式中,组合物是用于悬浮液的粉末形式,其最终将在给药至受试者之前悬浮于液体赋形剂中。包含悬浮于液体赋形剂中的对酸不稳定的PPI而不含其它的液体组合物一般会展示相对短时间段的稳定性,即使是保持在冷藏条件下。这种情况在医院环境下特别不方便,因为此时持续需要新鲜批次的悬浮液。本公开的悬浮液组合物据信展示改善的贮藏稳定性。
示例性的悬浮液组合物包含第一PPI、一种或多种额外PPIs、至少一种缓冲剂、水和一种或多种任选药物赋形剂。所述组合物,在于封闭容器中保持在室温、冷藏(例如约5至约5-10℃)温度或冷冻下贮藏约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12月的时间段的情况下可以展示约90%、约92.5%、约95%或约97.5%的其中最初存在的第一PPI和/或第二的PPI。
给药和生物利用度
在一种实施方式中,本公开的组合物适用于治疗效果的快速作用,尤其是有关PPI成份的治疗效果。在又一实施方式中,在口服给予组合物至受试者的情况下,至少治疗有效量的至少一种PPI可用于受试者的吸收和代谢。关于活性成分比如PPI的短语“可用于吸收”意指成分保持不变并在胃中以活性形式持续足够时间以使得可以吸收入血液中。如前文所讨论,绝大多数可商购PPIs需要肠溶衣以通过依赖pH的包衣防止暴露PPI于胃肠液(以及作为结果的药物降解)。所述包衣反过来防止快速的PPI吸收和作用的治疗性开始。相比之下,本公开组合物并不需要但是能够任选包括肠溶衣以在胃肠液中保持药物稳定性并由此提供快速吸收和治疗效果的开始。事实上,在一种实施方式中,组合物包含至少治疗有效量的至少一种并未肠包衣的PPI。其它实施方式提供具有至少一种任选经肠包衣的PPI的组合物。
在又一实施方式中,在口服给予本文所描述的组合物至许多经禁食成年人类受试者的情况下,所述受试者展示活性成分(例如至少一种PPI)的平均Tmax:在约30秒至约90分钟内,在约1分钟至约80分钟内,在约5分钟至约60分钟内,在约10分钟至约50分钟内,或在约15分钟至约45分钟内。
在又一实施方式中,在给药本文所描述的组合物至许多经禁食成年人类受试者的情况下,所述受试者于给药之后在约90分钟内,在约75分钟内,在约60分钟内,在约55分钟内,在约50分钟内,在约45分钟内,在约40分钟内,在约35分钟内,在约30分钟内,在约25分钟内,在约20分钟内,在约17分钟内,在约15分钟内,在约12分钟内,或在约10分钟内的任意时间展示至少一种PPI的平均血药浓度:约0.1μg/ml,约0.15μg/ml,约0.2μg/ml,约0.3μg/ml,约0.4μg/ml,约0.5μg/ml,约0.6μg/ml,约0.7μg/ml,约0.8μg/ml,约0.9μg/ml,约1μg/ml,约1.5μg/ml,或约2.0μg/ml。
在又一实施方式中,在给药本文所描述的组合物至许多经禁食成年人类受试者的情况下,所述受试者展示活性成分(例如至少一种PPI)的血药浓度:约0.1μg/ml,约0.15μg/ml,约0.2μg/ml,约0.3μg/ml,约0.4μg/ml,约0.5μg/ml,约0.6μg/ml,约0.7μg/ml,约0.8μg/ml,约0.9μg/ml,约1.0μg/ml,约1.5μg/ml或约2.0μg/ml,给药之后约15分钟至约60分钟,给药之后约15分钟至给药之后约90分钟,给药之后约15分钟至约120分钟,或给药之后约15分钟至约180分钟该血药浓度仍然保持。
在又一实施方式中,在给药本文所描述的组合物至许多经禁食成年人类受试者的情况下,所述受试者展示至少一种下述特征:PPI1和/或PPI2的平均Cmax:约500μg/ml至约2000μg/ml,约600μg/ml至约1900μg/ml,或约700ng/ml至约1800μg/ml;PPI和/或PPI2的平均Tmax:约0.15至约2小时,约0.25至约1.75小时,或约0.3小时至约1小时;和/或PPI和/或PPI2的平均AUC(0-inf):约1000至约3000μg*小时/ml,约1500至约2700μg*小时/ml,或约1700至约2500μg*小时/ml。
在又一实施方式中,在给药本文所描述的组合物至许多经禁食成年人类受试者的情况下,所述受试者展示:PPI1和/或PPI2的平均Cmax:约500μg/ml至约2000μg/ml,约600μg/ml至约1900μg/ml,或约700μg/ml至约1800μg/ml;PPI1和/或PPI2的平均Tmax:约0.15至约2小时,约0.25至约1.75小时,或约0.3小时至约1小时;以及PPI1和/或PPI2的平均AUC(0-inf):约1000至约3000μg*小时/ml,约1500至约2700μg*小时/ml,或约1700至约2500μg*小时/ml。
壁细胞活化剂
在一种实施方式中,本公开的组合物还能够包括一种或多种壁细胞活化剂。壁细胞活化剂比如巧克力、碳酸氢钙和碳酸氢钠和其它碱性物质刺激壁细胞并增强所给予的PPI的药理学活性。对于该申请的目的,“壁细胞活化剂”或“活化剂”将指具有上述刺激性效果的任意化合物或化合物的混合物包括,但不限于,巧克力,碳酸氢钠,钙(例如,碳酸钙,碳酸氢钙,葡萄糖酸钙,氢氧化钙,乙酸钙和甘油磷酸钙,甲酸钙),欧薄荷油,绿薄荷油,咖啡,茶和可乐(即使已除去咖啡因),咖啡因,茶碱,可可碱,和氨基酸(尤其是芳族氨基酸比如苯丙氨酸和色氨酸)及其组合。
壁细胞活化剂,如果希望,一般以足以产生希望的刺激性效果但不引起对受试者的不利副作用的量存在于本公开的组合物。例如,巧克力比如生可可,以约5mg至2.5g/20mg剂量奥美拉唑(或又一质子泵抑制试剂的可比较药理学剂量)的量来给予。给予至受试者例如人类的活化剂剂量,在本公开情况下应足以在希望期限内引起PPI增强的效果。
示例性地,各种壁细胞活化剂/20mg剂量奥美拉唑(或其它PPI的可比较剂量)的大约有效范围包括,巧克力(生可可)-约5mg至约2.5g;碳酸氢钠-约7mEq至约25mEq;碳酸钙-约1mg至约1.5g;葡萄糖酸钙-约1mg至约1.5g;乳酸钙-约1mg至约1.5g;氢氧化钙-约1mg至约1.5g;乙酸钙-约0.5mg至约1.5g;甘油磷酸钙-约0.5mg至约1.5g;欧薄荷油-(粉状形式)约1mg至约1g;绿薄荷油-(粉状形式)约1mg至约1g;咖啡-约20ml至约240ml;茶-约20ml至约240ml;可乐果-约20ml至约240ml;咖啡因-约0.5mg至约1.5g;茶碱-约0.5mg至约1.5g;可可碱-约0.5mg至约1.5g;苯丙氨酸-约0.5mg至约1.5g;和色氨酸-约0.5mg至约1.5g。
胃肠障碍
在各种实施方式中,本公开提供各种疾病和障碍的疗法。所述疾病和障碍尤其包括胃肠障碍,并特别是,与酸有关的胃肠障碍。短语“与酸有关的胃肠障碍”或“与酸有关的胃肠疾病”普遍指由于一方面的酸和胃蛋白酶产生(所谓的攻击性因素)与另一方面的粘液、碳酸氢盐和前列腺素产生(所谓的防卸性因素)间的不平衡而发生的疾病或障碍。
术语“疗法”如本文所用是指对障碍或疾病比如胃肠障碍的治疗和/或预防。
术语“治疗”或“疗法”如本文所用是指对障碍或疾病的任意治疗,并且包括但不限于,预防障碍或疾病在可能易患该障碍或疾病但仍未诊断为患有该障碍或疾病的受试者中发生;抑制障碍或疾病,例如,停止障碍或疾病的发展;缓解障碍或疾病,例如,引起障碍或疾病的消退;或缓解疾病或障碍所引起的病症,例如,停止疾病或障碍的症状。
关于障碍或疾病的术语“预防”或“防止”,如果其未有障碍或疾病发生则意指预防胃肠障碍或疾病发展的开始,或如果障碍或疾病已经存在则防止进一步的障碍或疾病发展。
本公开的组合物能够是可口服递送的剂量单元形式。本文中术语“口服给予”或“可口服递送的”包括递送治疗剂或其组合物至受试者的任意形式,其中所述试剂或组合物置于受试者口中,无论是否咽下试剂或组合物。因此,“口服给予”包括颊部和舌下以及食管给药。
慢性GERD能够导致巴雷特食管、发育异常并最终导致腺癌。(Devesa SS,等人,“Changing patterns in the incidence of esophageal and gastric carcinoma in the United States”,Cancer第83卷,第2049-53页(1998))(National Cancer Institute’s Surveillance、Epidemiology和End Results项目,用2000美国标准人群年龄进行年龄调整)。确实如引文所说,“食管腺癌的发生率在美国和欧洲持续地快速升高。我们迫切地需要在较早阶段检测这些患者并且找到防止该疾病的有效方式。在其最早阶段攻击该疾病的进展将是防止反流-诱发的腺癌的关键。”Tom DeMeester和Parakrama Chandrasoma,“GERD;Reflux to Esophageal Adenocarcinoma”,Academic Press(2006)。
Sampliner报告用高效力PPI药物奥美拉唑和兰索拉唑每日提供两次或更多的拓展治疗(年)仅在患巴雷特食管的进行或不进行手术的123患者中的3位中逆转了巴雷特食管。Sampliner,R.,“Reduction of Acid Exposure and Regression of Barrett’s Esophagus”,Digestive Diseases,卷18(4),页203-207,(2000-2001)。
Fackler,W.等人调查加入组胺2受体拮抗剂(“H2RAs”)至PPI以阻滞夜间酸漏(“NAB”)在23名健康志愿者和20名GERD患者中的治疗效能。Fackler,W.等人,Long-term Effect of H2RA Therapy on Nocturnal Gastric Acid Breakthough”,Gastroenterology,卷122(3),页625-632(2002)。在研究中全部受试者在夜间接受28日的PPI(奥美拉唑20mg)和H2RA(雷尼替丁300mg)(“QHS”)并用便携pH监测器监测。研究结果发现H2RA和PPI治疗的组合仅在治疗引入时减少NAB。由于H2RA耐受,组合治疗一周之后PPI两次每日与PPI两次每日+H2RA之间不存在酸抑制的差异。
Spechler SJ等人评价三次每日(“TID”)计量给药埃索美拉唑在患巴雷特食管患者中对食管酸的效果。已发现尽管通过高剂量埃索美拉唑治疗显著降低了胃酸度,异常的食管酸暴露仍在16%至23%的患者中继续。Spechler,S.等人,″Gastric and Esophageal pH in Patients With Barrett′s Esophagus Treated With Three Esomeprazole Dosages:A Randomized,Double-Blind,Crossover Trial″,Am J Gastroenterol.,卷101,页1964-1971(2006)。需着重指出对TID方案的依从性较一次每日方法显著为低。另外,依从性随时间持续降低以致14日的依从性高于30或60日的依从性。使其进一步复杂化的是,推荐迟延释放PPI药剂在餐前1/2小时服用以实现最佳酸抑制。先前的研究显示仅10%的患者顺从该推荐方法。这些研究说明需要能够在患巴雷特食管患者中充分抑制食管酸的一次每日治疗以使得可以实现巴雷特柱状食管的逆转。
能够采用本公开的组合物来停止进展并促进与反流相关的具低或高等级发育异常的食管组织变形的逆转。本公开的组合物也能够用来停止进展并促进与反流相关的食管腺癌或与酸相关的胃腺癌的逆转。此外,本公开的组合物能够用于正经历巴雷特食管消融的患者的治疗中以防止复发。本公开的组合物还能够用来治疗这样的患者,包括患或未患胃轻瘫(胃清空缓慢(slow stomach emptying))和重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D)的患者。
非-甾族的消炎药药物(非甾体抗炎药)一般用于发挥其抗炎症、镇痛和/或解热的效果。然而,非甾体抗炎药已知具有通过与其局部和全身效果有关的多种机理引起胃肠(GI)出血和/或溃疡形成的潜力。一旦溃疡化,胃中的胃酸则能够引起疼痛刺激和胃部不适。上述GI出血和溃疡形成可以取决于治疗长度以及所用的具体药物。作为结果,服用非甾体抗炎药的许多受试者,尤其是接受慢性非甾体抗炎药治疗的那些受试者,具有发展胃溃疡的高风险。
除了非甾体抗炎药使用,胃酸的过度产生也能够导致胃溃疡化以及其它GI疾病和障碍。此外,胃酸的过度产生尤其能够刺激罹患与非甾体抗炎药相关的胃刺激或溃疡形成的受试者。
各种疾病和障碍,包括与胃酸有关的障碍比如,但不限于,重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D),巴雷特食管,与反流相关的具低或高等级发育异常的食管组织变形,有关的食管腺癌或与酸有关的胃腺癌,十二指肠溃疡,胃溃疡,胃和十二指肠糜烂和溃疡形成,酸消化不良,胃食管反流病(GERD),不良反应性症状GERD,酸反流,食管溃疡和糜烂,酸暴露诱导的对食管的癌前期性和癌性损害,照射或化学疗法诱导的食管炎,酸过度分泌病症,胃肠病理学过度分泌病症(比如Zollinger Ellison综合征),非-溃疡消化不良,幽门螺杆菌感染,胃食管反流病的食管外或非典型表现(比如但不限于眼疼痛,哮喘,支气管炎,肺炎,胸痛,咳嗽,复发的喉炎,咽部肿块,鼻窦炎,耳痛,中耳炎,咽鼓管功能不良,语音变化,球状物感,清喉,口臭,咽喉痛,口疮性溃疡),夜间酸漏(NAB),睡眠呼吸暂停,睡眠紊乱,停止胃肠出血和防止胃肠出血之后的再出血,在内镜评价上胃肠出血之前预先治疗,应激性溃疡防止,治疗与应激有关的出血,癫痫发作或明显的癫痫活动,Sandifer综合征,生长停滞,厌食症,神经性厌食,重量减轻,呼吸暂停,和心动过缓。
障碍或疾病的前述列表是示例性的而且并非穷举,因为本领域普通技术人员会认识到还有本公开实施方式可以治疗和/或预防的许多其它障碍或疾病。
在一种实施方式中,组合物提供用于通过给予药物组合物治疗和/或预防障碍或疾病的方法,所述药物组合物包含第一质子泵抑制剂,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分,第二质子泵抑制剂,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分,和至少一种缓冲剂,比如碳酸氢钠。
在又一实施方式中,组合物提供用于通过给予药物组合物治疗和/或预防障碍或疾病的方法,所述药物组合物包含奥美拉唑,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分,兰索拉唑,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分,和碳酸氢钠。
在又一实施方式中,组合物提供用于通过给予药物组合物治疗和/或预防障碍或疾病的方法,所述药物组合物包含约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg奥美拉唑,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分。
在又一实施方式中,组合物提供用于通过给予药物组合物治疗和/或预防障碍或疾病的方法,所述药物组合物包含约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg奥美拉唑,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分,约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg兰索拉唑,其具有任选肠包衣的治疗有效的部分,和碳酸氢钠,其量为约100mg至约2500mg碳酸氢钠。
在又一实施方式中,PPIs之一或两者可以肠包衣为片剂。
在各种实施方式中,对酸不稳定的药物试剂能够一起混合,然后肠包衣为颗粒。
在又一实施方式中,替那拉唑能够肠包衣为颗粒并且其它一种或多种质子泵抑制剂可以肠包衣为颗粒。
积分胃酸度
积分胃酸度(此后称为“IGA”)是胃酸抑制的敏感度量。其计算为累计的胃酸浓度时间加权平均。IGA对自胃酸度基线的变化敏感,而平均或中值胃pH在对自基线的变化(也即,药物诱导的变化)的检测中具有低敏感性。IGA或胃内酸度能够表达为mmol·h/L。例如,给予单次剂量PPI之后(也即,第1日)得到IGA的下述值。参见Sercombe W.J.等人,“A placebo-controlled trial to assess the effects of 8 days of dosing with raberprazole vs.omeprazole on 24-hour intragastric acidity and gastrin concentration in young health male subjects”,Aliment Pharmacol.Ther.,卷12,页1079-1089(1998)。
F.F.I.Rebecchi等人调查36名健康志愿者和60名GERD患者中的H+曲线下面积(也即,积分酸度)的预报值。基于接受者操作特征分析,作者发现大于100mmol/L·min的氢离子活性的曲线下面积对确定患有糜烂性食管炎的患者非常敏感和特异(分别为100%和97%),并且还对确定患有非-糜烂性GERD的患者具有良好敏感性和特异性(76%和93%)。参见F.F.I.Rebecchi等人,“Improving the analysis of esophageal acid exposure by a new parameter:area under H+”,Am.J.Gastroenterol.,卷97,页568-74(2002);J.D.Gardner等人,“Determination of the reduction in gastric acidity necessary to prevent pathological oesophageal reflux in patients with gastro-oesophageal reflux disease treated with a proton pump inhibitor”,Aliment.Pharmacol.Ther.,卷17,页955-64(2003);J.D.Gardner等人,“Integrated acidity and rabeprazole pharmacology”,Aliment Pharmacol Ther.,卷16,页455-64(2002);J.D.Gardner等人,“Integrated acidity and the pathophysiology of GERD”,Am J Gastroenterol.,卷96,页1363-70(2001)。
最佳展示通过抑制胃酸起效的试剂的效能的药效学参数是“24小时积分胃酸度”(“IGA-24”)。IGA最重要的度量是初始计量给药之后的第一个24小时,原因是PPI药物在初始计量给药之后的第一个24小时内通常并未展示抑制胃酸分泌的显著效果。因此,第1日的IGA-24(“IGA-24第1日”)是对PPI组合物效能的最严格度量。应着重指出的是许多对PPI药物进行的研究同时给予五肽胃泌素以人工刺激壁细胞从而在给药PPI第1日诱导或人为创造效能。这在第1日创造了人为效果并且与正常患者无关。
预见PPIs效能的药物动力学参数是血清浓度对时间的曲线下的面积,也即曲线下面积(AUC)。参见Cederberg等人,“Effect of omeprazole-a gastrin proton pump inhibitor-on pentagastrin stimulated acid secretion in man”,Gut,卷24,页270-76(1983);Cederberg等人,“Acid inhibitory characteristics of omeprazole in man”,Scand.J.Gastroenterol.Suppl.,卷20,页105-12(1985);Cederberg等人,“Comparison of once-daily intravenous and oral omeprazole on pentagastrin-stimulated acid secretion in duodenal ulcer patients”,Digestion,卷53,页171-78(1985)。另外,AUC大于1微摩尔浓度的PPI(对于经取代的苯并咪唑)是效能的优异预测量。另外,AUC大于1微摩尔浓度的PPI(对于经取代的苯并咪唑)的时间定义PPI结合至壁细胞分泌性小管膜中的质子泵(“活性的质子泵”)有显著效率的时间。
确定AUC的药物动力学的方程描述如下:
其中f是生物利用度,t1/2是物半衰期,和V是药物分布体积。AUC直接与t1/2成比例,因此随t1/2增加AUC也变大。由于AUC是PPI药物效能的主要预测量,延长PPI半衰期(这本身增加AUC)直接导致PPIs效能改善。
预见效能的另一药物动力学性更强的参数是大于产生50%抑制(IC50)所需浓度的AUC,其对各PPI是特异性的。
PPIs至活性部分的转化率也是效能确定因素,特别是由于其涉及计量给药之后起效的时间和速度。因此,希望的是组合两种具有不同的与活化有关的半衰期(活化半衰期)的PPIs。例如,兰索拉唑和奥美拉唑的活化半衰期相互补充,其中兰索拉唑在大约1至1.5的pH下于7至8分钟内达到90%活性,而奥美拉唑在大约1至1.5的pH下于15至20分钟内达到90%活性。出人意料地,申请人发现当这两种药物一起用于本文描述的配制剂中时(比如,80mg兰索拉唑+80mg奥美拉唑+1680mg碳酸氢钠)两种药物的半衰期都显著延长。正常情况下,兰索拉唑消除的半衰期是1至1.4小时(平均大约1.2小时),类似地,对于奥美拉唑消除半衰期是0.7至1.2小时(平均大约0.95小时)。当一起给药时,存在药物动力学产生增效。奥美拉唑的消除半衰期延长至1.9小时(延长因子200%)而兰索拉唑的消除半衰期延长至3.7小时(延长因子300%)。
药物动力学的增效作用是指与两种药物的单独效果的组合相比具体药物的作用或效果的增强。如实施例中所提供的那些,奥美拉唑和兰索拉唑的组合显著延长两种药物的半衰期并改善AUC0-24和IGA-24值,这表示PPIs的增强效能。仅是单一值并不能说明这种戏剧性且出人意料的如实施例中所展示的效能增加。应该说奥美拉唑和兰索拉唑一起影响并增强PPIs的效能。
实施例
下述实施例仅用于示例性目的并不应理解为以任何方式限制本发明。
实施例1
下表列出各种PPIs的日剂量半衰期。因为半衰期(t1/2)和AUC具有高受试者间可变性,应着重在相同病症中的相同受试者中用研究间的合适冲洗(washout)来比较t1/2。
表1
产生延长的半衰期并且发现增效的药物组合的列表示于表2。两种PPIs都能够迟延和/或立即释放。各PPI和西咪替丁的剂量分别能够是10至300mg和10至1500mg。
PPIs列为外消旋体和碱形式。然而,该列表意在包括对映体,基于USAN Handbook,和含水合物的盐形式(实例包括但不限于,泮托拉唑钠,替那拉唑钠三水合物,和埃索美拉唑镁)。The USAN Handbook,Chicago,IL:US Adopted Names Program(1999)。
在本文公开的一种实施方式中,提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(60mg)+兰索拉唑(60mg)+西咪替丁HCl(200mg)+碳酸氢钠(1680mg)+交联羧甲纤维素钠(25mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
在本文公开的又一实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(60mg)+兰索拉唑(60mg)+碳酸氢钠(1200mg)+碳酸钙(400mg)+交联羧甲纤维素钠(25mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
本文公开的另一实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(60mg)+兰索拉唑(60mg)+碳酸氢钠(1200mg)+氢氧化镁(420mg)+羧甲基纤维素钠(30mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
本文公开的另一实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(60mg)+兰索拉唑(60mg)+碳酸氢钠(1200mg)+碳酸钙(300mg)+甲酸钙(100mg)+交联羧甲纤维素钠(25mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
本文公开的其它实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(60mg)+兰索拉唑(60mg)+碳酸氢钠(1200mg)+碳酸钙(300mg)+甲酸钙(100mg)+羧甲基纤维素钠(30mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
本文公开的其它实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(70mg)+兰索拉唑(30mg)+碳酸氢钠(1200mg)+碳酸钙(300mg)+甲酸钙(100mg)+交联羧甲纤维素钠(25mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
本文公开的其它实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(70mg)+兰索拉唑(30mg)+碳酸氢钠(1200mg)+碳酸钙(300mg)+甲酸钙(100mg)+羧甲基纤维素钠(30mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
本文公开的其它实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(60mg)+兰索拉唑(60mg)+碳酸氢钠(1000mg)+碳酸钙(400mg)+甲酸钙(200mg)+氢氧化镁(200mg)+交联羧甲纤维素钠(25mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
本文公开的又一实施方式提供包含全部或任意下述物质的固体剂型:奥美拉唑(60mg)+兰索拉唑(60mg)+西咪替丁HCl(400mg)+碳酸钙(1200mg)+氢氧化镁(200mg)+交联羧甲纤维素钠(25mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。另外可以向各上述实施方式中添加阿司匹林(80至325mg)或正常剂量的非甾体抗炎药比如萘普生(100至500mg)。
技术人员将理解往前数九段至前一段中的前述实施方式也考虑奥美拉唑与兰索拉唑的下述比例:约40∶40、约50∶50、约75∶75和约80∶80。
实施例2
按交叉设计进行研究,计量给药之间进行冲洗。在将Bravo pH探针置入胃中并以pH读数小于2证实其放置之后受试者接受试验物。在进行基线评价以保证pH探针在胃中读取胃酸的正确位置之后,建立受试者的静脉内通路并进行基线抽血以提供基线处血中缺乏PPI的证据。受试者接受三种不同配制剂之一,记录给药时间。间隔抽血以表征试验物的吸收、分布和消除阶段。从这些数据计算AUC。利用BravopH探针和射频接受器进行连续的胃pH记录。每10秒记录胃的pH值。从这些数据确定24小时时间段的IGA。
对三种不同配制剂的结果总结如下:
实施例3
按交叉设计进行研究,计量给药之间进行冲洗。在将Bravo pH探针置入胃中并以pH读数小于2证实其放置之后受试者接受试验物。在进行基线评价以保证pH探针在胃中读取胃酸的正确位置之后,建立受试者的静脉内通路并进行基线抽血以提供基线处血中缺乏PPI的证据。受试者接受三种不同配制剂之一,记录给药时间。间隔抽血以表征试验物的吸收、分布和消除阶段。从这些数据计算AUC。利用BravopH探针和射频接受器进行连续的胃pH记录。每10秒记录胃的pH值。从这些数据确定24小时时间段的IGA。
对三种不同配制剂的结果总结如下:
实施例4
按交叉设计进行研究,计量给药之间进行冲洗。在将Bravo pH探针置入胃中并以pH读数小于2证实其放置之后受试者接受试验物。在进行基线评价以保证pH探针在胃中读取胃酸的正确位置之后,建立受试者的静脉内通路并进行基线抽血以提供基线处血中缺乏PPI的证据。受试者接受十八种不同配制剂之一,记录给药时间。间隔抽血以表征试验物的吸收、分布和消除阶段。从这些数据计算AUC。利用Bravo pH探针和射频接受器进行连续的胃pH记录。每10秒记录胃的pH值。从这些数据确定24小时时间段的IGA。
IR:立即释放意指,这样配制组合物的该部分使得递送可以在胃中开始并且并不牵涉肠溶衣或定时释放包衣。该术语意指其中全部或部分PPI在给药之前或给药之后立即(也即,在约30分钟内)位于溶液中的任意PPI配制剂。例如,使用“立即释放”配制剂,口服给予导致试剂自组合物至胃液中的直接释放。
DR:迟延释放意指,配制剂该成份的释放并不在给药之后立即的时间开始。迟延释放配制剂包括任意非立即释放配制剂,包括但不限于,薄膜-包衣配制剂、肠包衣配制剂、包封配制剂、持续释放配制剂和脉动释放配制剂。对于迟延释放配制剂,药物自剂型的释放速率是递送药物至靶标区域的限速步。
不同配制剂的结果总结如下:
实施例5
概述:可以进行前瞻性随机化研究以在用埃索美拉唑(埃索美拉唑)与试验物比较治疗之后于诊断患有巴雷特食管的患者中评价巴雷特食管的消退。可以将具或不具有低等级发育异常的患有巴雷特食管的患者随机化以接受埃索美拉唑40mg一次每日或试验物一次每日。
介绍:巴雷特食管涉及进入食管的酸反流。通常认为慢性酸反流导致巴雷特食管(Barrett’s),其导致低和然后高等级的发育异常,这导致食管腺癌。J W van Sandick,“Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett′s oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett′s carcinoma”,GUT,卷43,页216-222(1998)。在美国全部这些病症的发生率都在增加。食管腺癌是增长最快的癌症。患有巴雷特食管的患者目前通过带有活组织检查/病理学评价的反复内镜检查来管理。如果注意到活组织检查区域的病理学变化牵涉低或高等级发育异常,将更加频繁地检查患者(低等级发育异常)或针对其它过程比如消融、黏膜切除术或食管切除术(高等级发育异常)进行评价。如果发现癌,那么常常推荐食管切除术。目前,不存在将巴雷特食管逆转为正常鳞状食管粘膜的医学治疗。在关于用质子泵抑制剂(PPIs)(进行或不进行手术)治疗BE的前瞻性研究的综述中,123名患者中仅3名具有BE的完全明显逆转。Sampliner,R.,“Reduction of Acid Exposure and Regression of Barrett’s Esophagus”,Digestive Diseases,卷18(4),页203-207(2001)。
在超过70%的患者中发生夜间酸漏(在进行两次每日PPI治疗的患者中超过连续60分钟的pH低于4)。Thompson,CA.,“First federal comparative effectiveness review examines GI disorder”,Am J Health-Syst Pharm,卷63,页302(2006)。建议在就寝时间加入H2阻滞剂用于作为控制夜间酸漏的方法,然而这显得有效仅一周,然后即发展出耐受性并且H2阻滞剂的夜间效果被消除。Janiak P,‘Clinical trial:the effects of adding ranitidine at night to twice daily omeprazole therapy on nocturnal acid breakthrough and acid reflux in patients with systemic sclerosis--a randomized controlled,cross-over trial”,Alimentary Pharmacology Therapeutics,卷26,页1259-1265(2007)。埃索美拉唑(埃索美拉唑)40mg是质子泵的有效抑制剂并广泛用于与酸有关的障碍。所述试验物可以是University of Missouri开发的PPI组合以最大化PPI的AUC(血清浓度对时间曲线下的面积)并且能够在治疗第1日之后导致并保持pH值>4持续24小时/日。
方法
备择假设:取决于接受埃索美拉唑40mg一次每日或是试验物一次每日,患有巴雷特食管的患者的逆转率存在差异。
样本量:文献数据表明在用PPI治疗24个月之后巴雷特食管的完全逆转发生率为2.4%。基于通过保持pH值大于4持续24小时/日实现pH的完全控制,在试验物组(arm)中能够预期50%逆转率。基于上述假设,如果我们假设类型I误差率为5%而类型II误差率为20%则将需要10名受试者/组的样本量来检测差异。
可以每3个月通过内镜检查术-引导的活组织检查来评价患者。将在3个月、6个月和9个月比较病理学结果,对象是巴雷特食管逆转或发育异常损害逆转的征象。可以比较部分逆转和完全逆转。可以采用用乙酸试验来进行活组织检查区域的标准非放大内镜检测以及每1cm的巨钳(jumbo forceps)/4-象限(quadrant)活组织检查的活组织检查方案。Vazquez-Iglesias,JL.,“Acetic acid allows effective selection of areas for obtaining biopsy samples in Barrett′s esophagus”,European Journal of Gastroenterology & Hepatology.卷19(3),页187-193(2007)。
试验物可以包含:奥美拉唑粉末(80mg)+兰索拉唑粉末(80mg)+碳酸氢钠(1680mg)+交联羧甲纤维素钠(25mg)+预凝胶化的淀粉(65mg)+硬脂酸镁(25mg)。
实施例6
概述:可以进行双盲随机化研究来在正常健康成人中将80mg奥美拉唑和80mg兰索拉唑与40mg相比较。该研究可以包括具有在计量给药之间冲洗的交叉设计。参与者需要从出诊日(第1日)的午夜开始禁食。参与者可以接受Bravo pH探针进入其胃中并且通过pH读数小于2证实其位置。还可以建立参与者的静脉内通路。在PPI给药之前,可以向参与者提供早餐,此后可以收集5mL计量给药前血样。计量给药研究药物之一之后,可以在5、15、60、45、60、75、135、195、315和375分钟进行4mL血液收集。午间可以向参与者提供午餐。在第375分钟抽血之后可以除去IV,但参与者可以将Bravo pH探针保留在其胃中持续一共24小时。第375分钟抽血之后可以允许参与者进食。可以有7日冲洗期。随后(第8日),能够按照上述相同程序试验其它研究药物。
该研究能够测量IGA水平,药物的药物动力学,比如消除半衰期(t1/2),AUC和最大浓度(Cmax),和参与者血流中的胃泌素(Grastrin)-17水平。各参数能够帮助确定研究药物的效能。胃泌素浓度直接相关于壁细胞活性,其负责胃中的酸产生。PPI抑制质子泵并防止酸产生。因此,胃泌素结果与pH联合能够帮助确定PPI对于抑制酸产生的有效性。
方案
事件时间表
该研究将具有两个治疗期,各用于一个研究用药治疗组。将随机化参与者为一个治疗组。在完成并冲洗之后,将它们置于另一个治疗组。
负研究日:参与者将签署知情同意书和HIPAA表格。将解释全部研究程序并将回答全部问题。将告知参与者他们需要从研究第1日午夜开始禁食。于此次出诊,将记录他们的伴随用药以及有关医学/手术史。将评价包涵/排除标准。如果参与者需要完成冲洗期,将安排其研究第1日以提供所需冲洗时间。研究第1日也将根据他们的个人时间表排定,使得全部出诊日将落在周一至周五。
研究第1日:参与者将需要自出诊日午夜开始禁食。将考查伴随用药并且它们必须满足全部包涵且不满足排除标准。将向他们提供早餐和午间餐并在出诊之前和期间允许仅饮用水。对于有怀孕潜力的女性,将收集尿样用于尿妊娠测试。将20规格IV导管插入他们的手或臂膀进行大约十一次4mL血液收集。参与者将在合适的监督下随水将绳系的可吞服Bravo pH探针吞入他们的胃中。线在参与者唇部将有珠连接来标记线位置以保持探针悬于胃中。线将用tegaderms胶布固定至参与者颊和颈部。在成功吞下Bravo pH探针之后且在服药之前,将向参与者提供麦当劳的蛋饼(Egg McMuffin)用早餐。在从探针收集数据时,他们将总是把pH探针接受器保持在自身5英尺之内。将收集5mL计量给药前血样。参与者将接受研究药物的计量给药。将在计量给药之后5、15、30、45、60、75、135、195、315和375分钟进行4mL血液收集。在午间,将向参与者提供麦当劳干酪汉堡和中度炸土豆片用午餐。在第375分钟的抽血之后将除去IV而参与者将把Bravo pH探针保持在他们的胃中持续总共24小时。在第375分钟的抽血之后将允许他们再次进食。
研究第2日:参与者将返回以进行pH探针接受器和记录数据的收集。参与者将有除去探针的两种选择。线可以在珠的连接点之下割断,随之探针和线将通过消化系统。探针也可以由合适人员从胃收回。如果遇到阻力,线将在珠下割断并将提醒合适人员。
研究第8日:参与者将进入第二治疗期和将服用第二组研究用药。参与者将需要自出诊日午夜开始禁食。将向他们提供早餐和午间餐并在出诊之前和期间允许仅饮用水。对于有怀孕潜力的女性,将收集尿样用于尿妊娠测试。将20规格IV导管插入他们的手或臂膀进行大约十一次4mL血液收集。参与者将在合适的监督下随水将绳系的可吞服Bravo pH探针吞入他们的胃中。线在参与者唇部将有珠连接来标记线位置以保持探针悬于胃中。线将用tegaderms胶布固定至参与者颊和颈部。在成功吞下Bravo pH探针之后且在服药之前,将向参与者提供麦当劳的蛋饼用早餐。在从探针收集数据时,他们将总是把pH探针接受器保持在自身5英尺之内。将收集5mL计量给药前血样。参与者将接受研究药物的计量给药而血将在计量给药之后5、15、30、45、60、75、135、195、315和375分钟进行4mL血液收集。在午间,将向参与者提供麦当劳干酪汉堡和中度炸土豆片用午餐。在第375分钟的抽血之后将除去IV而参与者将把Bravo pH探针保持在他们的胃中持续总共24小时。在第375分钟的抽血之后将允许他们再次进食。
研究日第9日:参与者将返回以进行pH探针接受器和记录数据的收集。参与者将有除去探针的两种选择。线可以在珠的连接点之下割断,随之探针和线将通过消化系统。探针也可以由合适人员从胃收回。如果遇到阻力,线将在珠下割断并将提醒合适人员。参与者将接受补偿支票。
缩写
AE=不良反应
AUC=曲线下面积
b.i.d.=两次每日
CRF=病例报告表
FDA=食物和药物管理局
GERD=胃食管反流病
IDS=药物调查服务机构
IRB=公共调查机构
mg=毫克
mL=毫升
NSAID=非甾族的消炎药物
PPI=质子泵抑制剂
SAE=严重不良反应
t.i.d.=三次每日
UMHC=University of Missouri健康护理机构
ZES=Zollinger-Ellison综合征
背景资料
奥美拉唑(Zegerid和Prilosec中的活性成分)和兰索拉唑(Prevacid中的活性成分)是两种经FDA批准的药物,其一般用来治疗多种胃酸有关的障碍,包括胃和十二指肠溃疡,胃食管反流病(GERD),和Zollinger-Ellison综合征(ZES)。它们属于一类称为经取代的苯并咪唑的抗分泌药化合物并且通过抑制壁细胞中的质子泵(因此术语“质子泵抑制剂”缩写为“PPI”)并由此阻断胃酸产生的最终步骤来起作用。在临床研究中,发现健康成人中的平均血浆消除半衰期对兰索拉唑1为约1.5小时而对奥美拉唑2为小于1小时。分别根据Prevacid和Prilosec的包装说明书使用30mg剂量的兰索拉唑或使用40mg剂量的奥美拉唑的情况下,酸抑制效果-其通过基础酸排出量减小,平均胃pH增加,和胃pH大于3和4的时间百分比来度量-在治疗第五日持续超过24小时。上述药物在第五日还显著减少用餐刺激的胃酸排出量和分泌体积以及五肽胃泌素-刺激的酸排出量。然而,在治疗的前几日效能通常较低而酸抑制很少持续超过2-3小时3,4。
许多研究显示兰索拉唑在肝中被细胞色素P450酶2C19和3A4同工型大约等量地广泛代谢5,而奥美拉唑大部分被2C19同工型代谢6。在单一口服计量给药之后,尿中检测到的大多数PPI是无活性代谢形式7。发现在儿科患者中消除速率较快而在老年患者较慢并且在各种已进行的研究中已提出了针对这些群体的计量给药调整8。未报告男性和女性的PPI药物动力学和胃内pH之间存在差异3,4。患有肾功能不全的患者具有缩短的消除半衰期和减少的总AUC9,10,而患有肝病的患者具有显著延长的消除半衰期和增加的总AUC10,11。已在阶段2和3临床试验中用两种PPIs治疗了超过10000名患者并且各药物经常在临床环境下使用以控制各种与酸有关的障碍。
因为PPIs的高特异性,副作用一般稀少而缓和。奥美拉唑和兰索拉唑都是仅在小于2的pH下转化为其活性形式的前药并且由于满足该条件的唯一生理学场所是壁细胞小管腔,药物效果仅限于该区域。包装说明书报告的各药物有害效应描述如下:
表1在临床试验中服用两种药物中任一种的患者中至少1%发现有害效应(按患者%计)3,4。
PPI药物一般口服给予。该研究将检验的假设是:接受单次40mg计量给药Zegerid的受试者与接受单次计量给药80mg奥美拉唑加上立即释放配制剂中的80mg兰索拉唑的受试者之间24-小时积分胃酸度不存在差异;备择假设是:接受单次40mg计量给药Zegerid的受试者与接受单次计量给药80mg奥美拉唑加上立即释放配制剂中的80mg兰索拉唑的受试者之间24-小时积分胃酸度存在差异。因此,按照设计将提供单次剂量。
研究群体
志愿参与的年龄18至60间的正常健康成人。
参考文献
与该试验有关的和为该试验提供背景的文献和数据来源:
1.Karol,M.D.,Pharmacokinetics of lansoprazole in hemodialysis patients.
2.Cederberg,C.,Omeprazole:pharmacokinetics and metabolism in man.
3.Prilosec delayed-release capsules.In AstraZeneca:Wilmington,DE,2002.
4.Prevacid delayed-release capsules.In TAP Pharmaceuticals:Lake Forest,IL,2003.
5.Pichard,L.;Curi-Pedrosa,R.;Bonfils,C.;Jacqz-Aigrain,E.;Domergue,J.;Joyeux,H.,Oxidative metabolism of lansoprazole by human liver cytochromes P450.Molecular Pharmacology 1995,47,(2),410-8.
6.Yamazaki,H.;Inoue,K.;Shaw,P.M.;Checovich,W.J.;Guengerich,F.P.;Shimada,T.,Different contributions of cytochrome P450 2C19 and 3A4 in the oxidation of omeprazole by human liver microsomes:effects of contents of these two forms in individual human samples.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997,283,(2),434-42.
7.Sohn,D.R.;Kobayashi,K.;Chiba,K.;Lee,K.H.;Shin,S.G.;Ishizaki,T.,Disposition kinetics and metabolism of omeprazole in extensive and poor metabolizers of S-mephenytoin 4′-hydroxylation recruited from an Oriental population.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1992,262,(3),1195-202.
8.Phillips JO,B.J.,Siddiqi SH,Bothwell M,Pediatric patients have shorter lansoprazole half-life than previously reported.American Journal of Gastroenterology 2007,102,(s2),S548.
9.Naesdal,J.;Andersson,T.;Bodemar,G.;Larsson,R.;,C.G.;,I.,Pharmacokinetics of[14C]omeprazole in patients with impaired renal function.Clinical Pharmacology &Therapeutics 1986,40,(3),344-51.
10.Delhotal-Landes,B.;Flouvat,B.;Duchier,J.;Molinie,P.;Dellatolas,F.;Lemaire,M.,Pharmacokinetics of lansoprazole in patients with renal or liver disease of varying severity.European Journal of Clinical Pharmacology 1993,45,(4),367-71.
11.Yin,O.Q.P.;Brian,T.;Albert,H.L.C.;Mary,M.Y.W.;Moses,S.S.C.,Omeprazole as a CYP2C19 marker in Chinese subjects:assessment of its gene-dose effect and intrasubject variability.The Journal of Clinical Pharmacology 2004,44,(6),582-9.
试验目标和目的
假设:该研究将检验的假设是:接受单次40mg计量给药Zegerid的受试者与接受单次计量给药80mg奥美拉唑加上立即释放配制剂中的80mg兰索拉唑的受试者之间24-小时积分胃酸度不存在差异;备择假设是:接受单次40mg计量给药Zegerid的受试者与接受单次计量给药80mg奥美拉唑加上立即释放配制剂中的80mg兰索拉唑的受试者之间24-小时积分胃酸度存在差异。
试验设计
主要终点:主要终点将是24小时内的积分胃酸度。pH探针数据将用AcidipHy软件转化为积分胃酸度。
该试验是双盲的单一场所的试验。
为避免/最小化偏见而采取的措施。研究用药将是双盲的。将向各治疗期提供研究用药组之一的单词计量给药,总计两次计量给药研究用药。
参与时间:参与者将参与该试验至少10日。在研究第1日前所需的冲洗将引起参与者的参与时间稍有不同。负研究日诊将持续约半小时。第1日出诊将持续大约24小时,因为参与者将把探针在他们的胃中保持24小时。第2日出诊将持续30分钟。然后各研究药物之间将存在7日冲洗期。第8日出诊将持续大约24小时,因为参与者将把探针在他们的胃中保持24小时,而第9日和最终出诊将持续30分钟。
研究性产品的贮藏:研究性产品将仅通过负责研究性药物试验的药师来配发。Bravo pH探针、绳系设备和抽血用品将贮藏在研究场所。
配发研究性产品:研究性产品将在50mL离心管中配发。在参与者服用研究药物之前将加入30mL水并混合。
随机化规则:试验治疗随机化规则的维持和破坏规则的程序如下:在严重的不良反应情况下可以破坏盲目性。负责研究药物并负责随机化参与者的IDS药师将拥有参与者名单和他们服用何种研究用药的信息。将向参与者提供随身携带的卡片,说明他们已招募于临床试验中、试验简要细节和紧急时的呼叫对象。
CRF上记录的数据:参与者缩写名,性别,生日,种族,妊娠和泌乳状况,包涵/排除标准,伴随用药,相关的医学史,血液检验数据,pH探针数据,血液收集时间和服用研究用药的时间,任何禁止药剂的使用和不良反应。
方法
研究药物形式:研究药物将呈由口服给予粉剂与30mL水混合组合的悬浮液形式。
确认并招募参与者的方法:交谈。
在招募过程中避免无意强迫的方法:有可能的参与者将收到书面知情同意书信息。参与者将确信他们具有不参与的权力。
Bravo pH探针:将Bravo pH探针自其递送体系展开以使得探针在由患者吞下之前从递送装置分开。将把0.1mm直径聚酯编织的绳系线固定地捆扎在探针顶部的钉周围以将线固定至探针。将在患者唇部把珠连接至线来标记位置。将用两条tegaderms胶布来将线固定至参与者颊部。
妊娠和泌乳筛选:有怀孕潜力的女性参与者将进行尿妊娠测试。将询问她们是否正泌乳。
同意过程和文件
同意过程类型:书面
同意过程的说明:将完整地详细解释该研究。将给参与者时间来阅读同意书。将回答全部问题。口头同意之后,参与者将签署同意书。原件与研究文件一起保存,受试者将得到副本。
自愿参与:参与者可以决定参与该研究或不参与。如果参与者选择不参与,他或她可以在任意时间离开研究。参与者的决定将不影响参与者将自任意医学护理提供者接受的护理或参与者有权享受的医学利益。如果参与者决定在更晚的日期退出研究,我们将保留我们直至该时间已收集的信息但不会向参与者要求任何更多信息。我们将继续使用直至该时间参与者已提供的数据和样品,除非我们收到参与者书面签署请求要求我们不再继续使用。如果已确定该参与者实际上不合格或不再能够完成研究的需要,进行该研究的调查者也可以决定将参与者自研究撤出,而不需要他或她的同意。
血液收集
全部IV插入将由注册护士或由经书面证明可以进行IVs的持照临床护士来进行。血液收集的目标是表征受试者中奥美拉唑和兰索拉唑的药物动力学并确定在收集期过程中胃泌素-17的水平。可以排定时间之外一些收集临时血样。如果已记录血液收集的实际时间,则药物动力学的表征能够适应不同次数。血液收集的排定和实际时间将记录在CRF上。如果IV变得阻塞并且不能及时开始下一次排定抽血,将用蝶形针头来获得所需要的血样。将进行各种努力以遵守抽血时间表。在两个治疗期的过程内将收集20份4-mL血样和两份5mL血样,总共90mL血。在每次血液收集之后,将用大约3-5mL的0.9%氯化钠冲洗通过参与者的IV导管以防止IV插管中的阻滞。
储存:将不储存血液(无期限保存)以用于与该项目无关的其他研究中。
受试者的选择和撤出
包涵标准
1.年龄18至60岁的成人。
2.如果女性有怀孕潜力,则她们必须使用可接受形式的节育:口服避孕药,宫内装置,避孕药贴膏,注射,或阴道环,双重屏障方法,也即阴茎套和杀精子剂,输卵管结扎,节欲,或已进行输精管切除术的男性伴侣。
3.随水咽下多维他命尺寸药丸的能力,无困难。
4.愿意且能够顺从全部研究程序。
排除标准
1.同时使用用于治疗酸反流的任意药剂。
2.在招募之前30日内使用研究性药物。
3.长期使用PPI。
4.在招募之前7日使用PPI。
5.在招募之前8小时使用H2受体拮抗剂。
6.在招募之前4小时使用抗酸药。
7.妊娠或泌乳女性。
8.吞咽困难,或食物被“卡住”的感觉。
9.糖尿病。
10.肝病。
11.对任意研究用药的变态反应
12.对干酪的变态反应。
13.在研究第1日和研究第8日之前五日或十个半衰期(取较长者)内使用由细胞色素P450 2C19或3A4部分地或完全代谢的任意药物/草药添加物。
14.在过去五日或十个半衰期(取较长者)内使用影响胃泌素产生的任意药物/草药添加物。
撤出/较早结束标准
1.参与者撤回同意书。
2.探针放置引起呕吐造成严重液体损失(大于1.5升)
3.参与者经历严重不良反应。
受试者的治疗
同时用药:将禁止同时使用下述药物:用于治疗酸反流的任何药剂将在研究期间将不被允许。在研究第1日和研究第8日之前五日或十个半衰期(取较长者)内使用由细胞色素P4502C19或3A4部分地或完全代谢的任意药物/草药添加物。在研究第1日和研究第8日之前五日或十个半衰期(取较长者)内使用影响胃泌素产生的任意药物/草药添加物。
给予的治疗剂:奥美拉唑80mg和兰索拉唑80mg粉末将以30mL水悬浮液形式口服给予。在研究第1日或第8日将给予一次。Zegerid 40mg粉末也将以30mL水悬浮液形式口服给予。在研究第1日或第8日将给予一次。
治疗依从性:监测治疗依从性的程序将包括研究人员观察参与者服用研究用药。研究人员将询问参与者关于禁止药剂的使用。
益处和风险/不适/不良反应的评价
不良反应的定义。不良反应是经给予药物产品的受试者中的任意不利医疗事件。所述AE不一定与治疗有因果关系。AE能够是暂时与药物产品的使用有联系的任意不受欢迎的和不希望的迹象、症状或疾病。预先-存在的病症仅在频率或严重性增加或性质改变或是临床试验中使用药剂的后果时认为是AE。同意之后直到研究完成的日期发作的任何AE将在CRF中合适页上记录。
AE不包括:
·医学或外科程序;导致该程序的病症是AE
·在同意之前预先存在的疾病或病症。
·不利医疗事件并未发生的情况(例如,为选择手术住院、社会和/或舒适度承认)
AEs的评价。全部AEs都将通过调查者来获取并记录在合适的CRF页上。数据记录将包括发作,解决和结果,严重性,与研究用药的关系,以及采取的措施。
记录并报告不良反应的程序。AEs和SAEs将按IRB规定报告IRB。AEs和SAEs将记录在病例报告表活页夹中。
可合理预见的受试者风险和不适。与Zegerid中所含奥美拉唑有关的不良反应的研究可预见风险和不适是不常见并且温和的。与奥美拉唑有关的和与兰索拉唑和奥美拉唑有关的副作用是腹痛、无力、便秘、腹泻和头痛。呕吐和/或作呕、咳嗽和将液体吸入肺部是吞咽和收回Bravo pH探针的可能不良反应。系绳的可能不良反应是咽喉痛、对口咽部的表面创伤、不耐受和恶心。用来固定系绳的胶带的可能不良反应是皮疹和表面皮肤创伤。
用来防止和/或最小化任意潜在风险和不适的程序。参与者将在该研究的整个临床阶段由研究人员进行如下监测:
·将监测参与者对试验物的变态反应征象和症状。
·将监测参与者与血液收集和吞咽探针潜在有关的潜在风险和不适征象和症状。
·程序/试验将由有经验的人员来进行和解释。
·将使用绳系线来减少吸入风险。
当参与者咽下Bravo pH探针和收回探针时合适人员将在场。另选地,参与者可以选择将线割断。如果收回探针时满足耐受,将把线割断并将提醒合适人员。
对于受试者的参与潜在益处。可以存在或不存在对参与者的直接医学益处。参与者可以预期这样受益:参加该研究使得他/她对医学知识做出了贡献。我们希望自该研究得悉的信息将造福将来需要立即控制酸分泌的其它患者。
该项目参与者的风险/益处关系。风险相对益处是很小的,原因有二:(1)PPI药物的作用机理非常特异,因为它们是仅在小于2的pH转化为其活性形式的前药。因为满足该需要的唯一生理学场所是壁细胞小管腔,药物效果仅限于该区域和(2)受试者接受分开至少一周的各药物的一次计量给药;所以不存在慢性暴露风险。参与该研究的可能益处是改善对需要立即控制酸分泌的患者的治疗。
妊娠
妊娠试验给药。在接受入研究项目之前和在第二治疗期中第二次计量给药研究药物之前将对有怀孕潜力的女性进行尿妊娠测试。试验阳性的人员将被排除出该研究。兰索拉唑属于妊娠种类B而奥美拉唑和Zegerid属于种类C。在大鼠研究中,发现兰索拉唑或其代谢物分泌于母乳中。不清楚奥美拉唑是否分泌入母乳。
有怀孕潜力的女性的节育。可接受的节育方法是:
·口服避孕药
·宫内装置
·避孕药注射,贴膏,或阴道环
·双重屏障方法;也即阴茎套和杀精子剂
·输卵管结扎
·已进行输精管切除术的男性伴侣
·节欲
效能的评价
效能参数的说明。将用pH探针数据来确定积分胃酸度,这是PPI效能的已接受度量,使用AcidipHy软件。
获取、记录和分析安全参数的方法和时机。抽血的目标是表征奥美拉唑和兰索拉唑的药物动力学以及参与者血流中的胃泌素-17水平。将确定参与者血浆中的奥美拉唑和兰索拉唑浓度并且在浓度对时间图上画出,这使得可以确定重要的药物动力学参数,如消除半衰期(t1/2)、药物浓度的曲线下面积(AUC)和最大浓度(Cmax)。这些参数将提供有多少药物在参与者血流中和其在血流中停留多久的良好近似;所以能够进行分析药物在参与者中何时最具活性(和程度如何)。
将用各血样进行胃泌素-17分析以确定胃泌素对药物和用餐的反应。升高的胃泌素浓度是增加的壁细胞活性的指示量,壁细胞是负责胃中酸产生的细胞。胃泌素浓度将在分开的图上相对时间画出,这将提供任意给定时间正常情况下会产生多少胃酸的更明确概念。PPI抑制质子泵并防止酸产生,因此胃泌素结果(当与pH组合是)将帮助确定PPI抑制酸产生的有效程度如何。
如果记录了抽血的准确时间,将可接受抽血超出排定次数,因为药物动力学的表征能够适应与排定不同的次数。将进行各种努力以遵守抽血时间表。
统计学
统计方法。分析和比较数据所用的统计方法将是对成对数据的Student’s T-检验。
效能分析。当比较单次计量给药Zegerid 40mg与单次计量给药奥美拉唑80mg和兰索拉唑80mg时在第1日预期积分酸度的50%减少。效能计算导致13名受试者的样本量/组,所以完整的研究将需要至少26名受试者。招募总共30名受试者将使得可以有退出者,预期占10%。
计算基于下式
显著性水平:所用显著性水平为p<0.05αp<0.2β。
解释丢失或未使用数据的程序:将记录如何和为何丢失数据。在数据丢失一些的情况下可以进行药物动力学参数和积分胃酸度计算。
包括的参与者:分析中包括的参与者是完成试验的健康志愿者。
研究成本
将不由参与者或其保险提供商支付的成本
研究成本限于:
血液收集需要的全部用品和对血液进行的全部试验。
研究用药。
Bravo pH探针和配套监测器。
早餐和午餐。
将由参与者或其保险提供商支付的成本:参与者将需要支付自己的交通费和停车费以及其它交通开销。用其它药剂来帮助控制副作用可以导致可以或不可以由参与者的医疗保险包括的附加成本。在试验完成时,将向参与者支付多至$500。对于负研究日出诊他们将接受$20。对于研究第1、2、8和9日出诊他们各自将接受$120。为了在研究第1和8日接受$120,参与者需要努力吞咽Bravo pH探针并且如果咽下将探针保持在其胃中并允许进行至少两次插入IV抽血的尝试。在研究第2和9日他们需要成功地完成上次出诊的的研究程序并返还Bravo pH探针监测器。如果参与者经验不良反应并且不能继续研究,他们将接受直至他们经历该不良反应的出诊日的补偿。
原始/数据文件的直接获取
调查者/机构将通过提供源数据/文件的直接获取权以允许与试验有关的监测、审查、IRB/IEC考查和规定检查。FDA也可以进行与试验有关的审查并将具有全部源数据/文件的直接获取权。
品质控制和品质保证
研究用药将从生产商购买并将由合适人员配发。
遵守声明:该试验将遵守良好的临床实践并将满足全部公共调查机构需要。
数据安全监测计划:在完成每组参与者之后将检查研究数据,包括检查AEs趋势。研究人员将在整个研究中检查数据和监测患者并且如果怀疑不良反应发生将警示合适人员。全部不良反应将由合适人员检查。当参与者咽下Bravo pH探针和收回探针时合适人员将在场。如果符合耐受,将把线割断并提醒合适人员。如果参与者在检查房间中发生复杂情况合适人员将随叫随到。如果无法联系上有关人员则进行备选911呼叫。将可以叫到救护车。将分析血液试验数据。试验结果和数据文件将在进行该研究的在IRB注册的那些人员中共享。全部参与者数据和试验结果将一直安全地保存。
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本公开(特别是后续权利要求书的上下文中)上下文中提及术语“一”和“一个”和“该”和相似指代词的使用应理解为涵盖单数和复数,除非文中另有指明或明显与上下文矛盾。本文描述的全部方法能够以任意适宜次序进行除非文中另有指明或明显与上下文矛盾。本文提供的任意和全部实施例或示例性描述(例如,比如、优选的、优选地、特别)的使用,仅意在进一步说明公开内容并不对权利要求的范围进行限制。说明书中的语言都不应理解为是说明任意未要求保护的要素是实施所要求保护的发明的关键。
本文描述了所要求保护的发明的可替代实施方式,包括发明人已知的实施所要求保护的发明的最佳模式。关于这些,所公开实施方式的变化对参阅了前文公开内容的本领域技术人员来说将变得明显。发明人预期技术人员合适地采用该变化,并且发明人意图使所要求保护的发明以本文具体描述以外的方式来实施。
因此,所要求保护的发明包括本文所附权利要求中所述主题的适用法律允许的全部变化和等价范围。此外,所要求保护的发明涵盖上述要素所有变化的任意组合除非文中另有所指或明显与上下文矛盾。
单独数值的使用表述为近似值,尽管该值之前有单词“约”或“大约”。类似地,本申请中所指出各种范围中的数值除非明显另有所指表述为近似值,尽管所描述范围中最小和最大值之前都有单词“约”或“大约”。由于此种情况,所描述范围以上或之下的变化如同范围内的值那样能够用来实现基本上相同的结果。如本文所用,术语“约”和“大约”当指数值时将具有对本领域普通技术人员来说清楚且普通的含义,该领域是指所公开主题最紧密相关的领域或与所述范围或要素相关的领域。从严格数字界限的拓宽量取决于许多因素。例如,可以考虑因素中的一些包括要素的关键性和/或给定变化量将对所要求保护主题的实施产生的效果,以及本领域技术人员的其它考虑。如本文所用,不同数值使用不同有效数字位数并非意在限制措辞“约”或“大约”的使用将如何用来拓宽具体数值。因此,“约”或“大约”一般拓宽数值。另外,范围的公开意指连续范围,包括最小和最大值之间加上使用术语“约”或“大约”提供的范围拓宽的每个值。因此,除非文中另有所指,本文对值的范围的描述仅意在充当单独指范围内各分离值的速记方法,并且将各分离值加入说明书,视作单独描述于此。
应理解能够由本文所公开的任意数据形成或由其衍生的任意范围、比例和比例范围代表本公开的进一步实施方式并且属于公开的一部分,视作已明确描述。这包括能够形成的这种范围,其包括或不包括有限的上限和/或下限。因此,与具体范围、比例或比例范围最紧密相关领域的普通技术人员将理解所述值毫无疑问地可衍生自本文提供的数据。
Claims (26)
1.一种药物组合物,其包含第一种对酸不稳定的质子泵抑制剂,第二种对酸不稳定的质子泵抑制剂,和至少一种缓冲剂。
2.权利要求1的组合物,其中所述第一和所述第二质子泵抑制剂为式(I):
其中所述第一和第二质子泵抑制剂不相同;
R1是氢,烷基,卤素,氰基,羧基,烷氧羰基,烷氧羰基烷基,氨甲酰基,氨甲酰基烷基,羟基,任选氟化的烷氧基,羟基烷基,三氟甲基,酰基,氨甲酰氧基,硝基,酰氧基,芳基,芳氧基,烷硫基,或烷基亚磺酰基;
R2是氢,烷基,酰基,酰氧基,烷氧基,氨基,芳烷基,烷氧羰基,氨甲酰基,烷基氨甲酰基,二烷基氨甲酰基,烷基羰基甲基,烷氧羰基甲基,或烷基磺酰基;
R3和R5相同或不同并且各自是氢,烷基,烷氧基,氨基,或烷氧基烷氧基;
R4是氢,烷基,可以任选被氟化的烷氧基,或烷氧基烷氧基;
Q是氮,CH,或CR1;
W是氮,CH,或CR1;
y是0至4的整数;而
Z是氮,CH,或CR1;
或其游离碱、盐、酯、水合物、盐水合物、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、前药、多晶型或衍生物。
3.权利要求1的组合物,其中所述第一和所述第二质子泵抑制剂都选自奥美拉唑,替那拉唑(或benatoprazole),s-替那拉唑,兰索拉唑,s-兰索拉唑,雷贝拉唑,埃索美拉唑(也称为S-奥美拉唑),羟基奥美拉唑,艾普拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,来明拉唑,dontoprazole,哈贝拉唑,吡帕拉唑,兰索拉唑,和奈帕拉唑,或其游离碱、游离酸、盐、水合物、酯、酰胺、对映体、异构体、互变异构体、多晶型、前药或衍生物。
4.权利要求1的组合物,其中所述至少一种缓冲剂选自:IA族金属的盐包括,碱土金属缓冲剂,氨基酸,氨基酸的碱性形式盐,肽,铝缓冲剂,钙缓冲剂,钠缓冲剂,镁缓冲剂,钾缓冲剂,及其混合物。
5.权利要求1的组合物,其中所述第一种对酸不稳定的质子泵抑制剂是奥美拉唑,所述第二种对酸不稳定的质子泵抑制剂是兰索拉唑,而所述至少一种缓冲剂选自:碳酸氢钠,碳酸钙,甲酸钙,氢氧化镁,和前述物质的混合物。
6.权利要求5的组合物,其中所述奥美拉唑以约60mg至约100mg的量存在;所述兰索拉唑以约60mg至约100mg的量存在;而所述碳酸氢钠以约100mg至约2000mg的量存在。
7.权利要求5的组合物,其中所述奥美拉唑以约80mg至约100mg的量存在;所述兰索拉唑以约80mg至约100mg的量存在;而所述碳酸氢钠以约700mg至约1800mg的量存在。
8.权利要求6的组合物,其还包含碳酸钙。
9.权利要求7的组合物,其中所述碳酸钙以约300mg至约400mg的量存在。
10.权利要求6的组合物,其还包含甲酸钙。
11.权利要求10的组合物,其中所述甲酸钙以约100mg的量存在。
12.权利要求6的组合物,其还包含碳酸钙和甲酸钙。
13.权利要求12的组合物,其中所述碳酸钙以约300mg至约400mg的量存在而甲酸钙以约100mg的量存在。
14.权利要求1的组合物,其还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
15.权利要求14的组合物,其中所述一种或多种药学上可接受的赋形剂选自:稀释剂,崩解剂,粘接剂,粘合剂,湿润剂,润滑剂,助流剂,表面改性剂,添加以掩盖或抵消讨厌的味道或气味的物质,调味剂,染料,芳香剂,和加入以改善组合物外观的物质。
16.权利要求15的组合物,其中所述崩解剂选自:交联羧甲纤维素钠和羧甲基纤维素钠。
17.权利要求15的组合物,其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
18.权利要求1的组合物,其还包含H2阻滞剂。
19.权利要求18的组合物,其中所述H2阻滞剂是西咪替丁。
20.权利要求1的组合物,其还包含阿司匹林。
21.权利要求20的组合物,其中所述阿司匹林以约80mg至约325mg的量存在。
22.权利要求1的组合物,其还包含非甾体抗炎药。
23.权利要求22的组合物,其中所述非甾体抗炎药是萘普生。
24.权利要求22的组合物,其中所述非甾体抗炎药以约1mg至约500mg的量存在。
25.权利要求1的组合物,其中所述组合物是选自片剂、囊片、胶囊、粉末、锭剂、药囊、扁囊剂、糖锭、药丸和颗粒的固体剂型。
26.治疗患或未患胃轻瘫的需要治疗的受试者的方法,包括给予所述受试者权利要求1的药物组合物,其中所述受试者罹患选自下述疾病的病症:重度糜烂性食管炎(Los Angeles分类等级C & D),巴雷特食管和巴雷特食管的逆转,具有低或高等级发育异常的与反流相关的食管组织变形,与反流相关的食管腺癌,与酸有关的胃腺癌,经受巴雷特食管消融以防止复发的患者,幽门螺杆菌的短期根除,胃食管反流病的食管外或非典型表现,比如眼疼痛,哮喘,支气管炎,肺炎,胸痛,咳嗽,复发的喉炎,咽部肿块,鼻窦炎,耳痛,中耳炎,咽鼓管功能不良,语音变化,球状物感,清喉,口臭,咽喉痛,和口疮性溃疡,夜间酸漏,睡眠呼吸暂停,睡眠紊乱,胃肠出血,在内镜评价上胃肠出血之前的预先治疗,应激性溃疡防止,与应激有关的出血,癫痫发作或明显的癫痫活动,Sandifer综合征,生长停滞,厌食症,神经性厌食,重量减轻,呼吸暂停,心动过缓,以及照射或化学疗法诱导的食管炎。
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