TW202126301A - 小兒懸浮調配物 - Google Patents

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丹尼斯 馬克 麥克戴德
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Abstract

本發明係關於儲存穩定之質子泵抑制劑(PPI)系統，其包含在投與前用水復原的治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽，諸如奧美拉唑(omeprazole)或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦關於口服醫藥懸浮液，其包含水、治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)以及一或多種緩衝劑。

Description

小兒懸浮調配物
本發明係關於儲存穩定之質子泵抑制劑(PPI)系統及包含PPI之口服醫藥懸浮液。
奧美拉唑(omeprazole)，5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基))甲基]亞碸基-1H-苯并咪唑，抑制胃酸分泌。奧美拉唑屬於一類抗分泌化合物，經取代之苯并咪唑，不呈現抗膽鹼激導性劑或H2 組織胺拮抗劑特性。此類別化合物之藥物藉由在胃細胞分泌表面特異性抑制H+ /K+ ATP酶系統來遏制胃酸分泌且稱為質子泵抑制劑。
諸如奧美拉唑之質子泵抑制劑為酸不穩定的且因此其在酸性培養基中快速降解，諸如胃之內容物，但其在鹼性條件下具有可接受之穩定性。經口投與之質子泵抑制劑(諸如奧美拉唑)之吸收在小腸中進行。
為了解決奧美拉唑在酸性條件中之穩定性問題，一些市場上可購得之奧美拉唑劑型併有在延遲釋放固體口服劑型中作為腸溶包衣顆粒或丸粒之奧美拉唑。此類劑型之實例包括，例如Losec®及Losec MUPS®，此兩者分別在耐重度胃酸之膠囊及耐胃酸之錠劑中含有腸溶包衣奧美拉唑丸粒。
通常，小兒個體遭遇投與固體口服劑型(諸如錠劑或膠囊)之困難。
目前，在歐洲未批准口服液體劑型之奧美拉唑。在美國，用於口服懸浮液之奧美拉唑粉末係以商標名Zegerid®出售，其為封裝在單劑量包中之白色調味粉末，其在投與前用水復原。各包含有20 mg或40 mg奧美拉唑及1680 mg碳酸氫鈉及以下賦形劑：木糖醇、蔗糖、蔗糖素、三仙膠及調味劑。用於口服懸浮液的一個劑量之Zegerid®粉末含有460 mg鈉(Na+ )。在美國亦可購得的為由奧美拉唑粉末及FIRST-PPI (質子泵抑制劑)懸浮液構成的FIRST®-奧美拉唑混配套組，其含有人造草莓調味劑、苄醇、FD&C紅編號40、甘草酸銨(Magnasweet 100)、泊洛沙姆(poloxamer) 188、丙二醇、純化水、聚二甲矽氧烷乳液、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉(二水合物)蔗糖素及三仙膠。在混配時，最終產物提供在FIRST®-PPI懸浮液中含有2 mg/ml奧美拉唑之均質懸浮液。此等奧美拉唑懸浮調配物含有大量鈉，其使得此等調配物對於小兒個體為不可接受的。
需要尤其針對小兒個體設計之液體口服奧美拉唑調配物。
本發明係關於儲存穩定的質子泵抑制劑(PPI)系統，其包含治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽，諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其在用水復原後含有用於小兒個體之療法中的可接受含量之鈉。儲存穩定之PPI系統特定地適合用於多劑量劑型中。本發明亦關於口服醫藥懸浮液，其包含水及醫藥學上有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)以及一或多種緩衝劑。本發明之口服醫藥懸浮液對於小兒個體具有可接受之緩衝能力水準。在一些態樣中，本文所述之口服醫藥懸浮液緩衝能力為約2 mEq/ml口服懸浮液。
在一個態樣中，本發明提供一種儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。在此態樣之一些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。在一些實施例中，該系統具有約0.5%至約1.5%之含水量。
在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑系統進一步包含醫藥學上可接受之乾燥劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之乾燥劑為海藻酸鈉。
在另一態樣中，本發明提供一種儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含(i)第一混合物，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二緩衝劑之第二混合物，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；其中該第一混合物及該第二混合物彼此分開儲存且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在一些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及(c)第一緩衝劑兩者。在一些實施例中，第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
在另一態樣中，本發明提供在適用於多劑量投與奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之藥物遞送裝置中調配的儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。
在另一態樣中，本發明提供一種儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，該系統包含(i)第一粉末混合物，該第一粉末混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，(b)海藻酸鈉，及(c)第一緩衝劑；及(ii)包含海藻酸鈉及第二緩衝劑之第二粉末混合物，其中該第一粉末混合物及該第二粉末混合物彼此分開儲存，且在用水復原前或即將用水復原前混合在一起，其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在一些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
在另一態樣中，本發明提供一種口服醫藥懸浮液，其包含水；分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
在一些實施例中，口服醫藥懸浮液包含水；分散於水中的醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽；及一或多種緩衝劑，其中懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之奧美拉唑系統或口服醫藥懸浮液中之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之奧美拉唑系統或口服醫藥懸浮液含有經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。在一些實施例中，在適用於多劑量投與奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的藥物遞送裝置中提供儲存穩定之奧美拉唑系統，或特定言之，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之奧美拉唑系統在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
在一些實施例中，本發明之口服醫藥懸浮液在經口投與有需要之個體後所提供雙相藥物動力學型態具有第一及第二Cmax 以及第一及第二Tmax 。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制有需要之個體之胃酸分泌之方法。在某些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，其中懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，其中懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在一些實施例中，個體為兒童。在一些實施例中，懸浮液包含約1 mg/ml至約10 mg/ml奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種製備口服醫藥懸浮液之方法。通常，該方法包含組合第一混合物，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及包含第二緩衝劑之第二混合物，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；以獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；並且將水添加至該經組合之混合物中。在一些實施例中，第二混合物進一步包含第二乾燥劑。在一些實施例中，該方法包含將第一混合物與第二混合物組合，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二乾燥劑及第二緩衝劑；從而獲得經組合之混合物，其中經組合之混合物含有比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；及向經組合之混合物添加水。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及(c)第一緩衝劑兩者。
在另一態樣中，本發明提供一種抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，該口服醫藥懸浮液包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；且其中該口服醫藥懸浮液藉由將第一混合物與第二混合物組合來製備，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二緩衝劑包含第二緩衝劑，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；從而獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；且將水添加至經組合之混合物中。在一些實施例中，第二混合物進一步包含第二乾燥劑。在一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，其中懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，其中該口服醫藥懸浮液藉由將第一混合物與第二混合物組合來製備，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二乾燥劑及第二緩衝劑；從而獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物含有比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；及向該經組合之混合物添加水。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及(c)第一緩衝劑兩者。
本文所述之其他實施例及優點將部分闡述於以下描述中且將自所述描述產生，可藉由本文所述之實踐習得。本文所述之實施例及優點將藉助於隨附申請專利範圍中所特定指出之元素及組合來實現及獲得。
應理解，前述發明內容與以下實施方式僅為例示性及解釋性的，且不限制如所主張之本發明。
本文中所提供之標題並非本文中所述之各種態樣之限制，其可由參考說明書作為整體來定義。亦應理解，本文所用之術語僅為了描述特定態樣，而非意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅由隨附申請專利範圍限制。定義
為方便起見，下文提供本說明書、實例及隨附申請專利範圍中所用之一些術語及片語之含義。除非另外說明或上下文暗示，否則以下術語及片語包括下文所提供之含義。提供定義以幫助描述特定實施例，且不意欲限制所主張之技術，因為該技術範疇僅由申請專利範圍限制。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本技術所屬領域者通常所理解相同的含義。在此項技術中術語之用法與本文提供之其定義之間存在顯而易見的不一致，應以本說明書內提供之定義為準。
本文所用之冠詞「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」係指所述冠詞之一個或超過一個(即至少一個)文法賓語。藉助於實例，「元素」意謂一種元素或大於一種元素。
如本文所用，除非另外指示，否則術語「約」意謂指定值之±10%。
一個數或一系列數之前的術語「至少」應理解為包括與術語「至少」相鄰的數及可邏輯地包括在內的後續數或整數，如上下文所明示。當至少在一系列數或範圍之前存在時，應理解，「至少」可修飾該系列或範圍中之數中之每一者。
一個數或一系列數之前的術語「不超過」應理解為包括與術語「不超過」相鄰之數及可邏輯地包括在內之所有前述數或整數，如上下文所明示。當「不超過」存在於一系列數或範圍之前時，應理解「不超過」可修飾該系列或範圍中之數中之每一者。
如本文所用，術語「包含(comprises)」、「包含(comprising)」「具有(having)」、「包括(including)」、「含有(containing)」及其類似者為開放式術語，意謂「包括但不限於」。就本文所揭示之既定實施例「包含」某些元素而言，應理解，本發明亦特定涵蓋且揭示「基本上由」彼等要素「組成」及「由」彼等要素「組成」之實施例。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指任何治療或減輕損傷、疾病或病狀之成功標誌，包括任何客觀或主觀參數，諸如緩解；緩和；減少症狀或使患者對損傷、疾病或病狀更耐受；減緩退化或衰退速率；或改善患者生理或精神健康。治療或減輕症狀可基於目標或個體參數，包括身體檢查、神經精神檢查或精神評估之結果。
藥物或藥理學活性劑之「有效量」或「治療有效量」或「醫藥學上有效量」意謂藥物或藥劑之無毒但足夠的量以提供所需作用。「有效」量將隨各個體而變化，視個體之年齡及一般狀況、一或多種特定活性劑或藥劑及類似因素而定。因此，不會一直指定準確「有效量」。然而，在任何個別情況下之適當「有效量」可由一般技術者使用常規實驗來確定。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無機酸及有機酸製備之鹽。
如本文所用之術語「乾燥劑」、「第一乾燥劑」及「第二乾燥劑」係指用以維持乾燥狀態之醫藥學上可接受之吸濕性材料。此等乾燥劑用於消除空氣濕度且其吸附水分，藉此產生並維持乾燥、無水分環境。適合的醫藥學上可接受之乾燥劑包括例如海藻酸鈉、澱粉及其類似物。
術語「緩衝劑(buffering agent)」或「緩衝劑(buffer)」意謂任何醫藥學上可接受之弱鹼或強鹼及其混合物，其在質子泵抑制劑(諸如奧美拉唑)之前、期間及/或之後調配或遞送時，用以實質上預防或抑制藉由胃酸導致之質子泵抑制劑酸降解且保存質子泵抑制劑之口服生物可用性。
術語「水分百分比」係指使用乾燥失重(LOD)方法所量測之值，其涉及在90℃下加熱樣品(例如海藻酸鈉或奧美拉唑) 5分鐘且測定失重%。
如本文所用，術語「多劑量」意謂奧美拉唑粉末系統在用水復原後，可在一段時間內以多劑量投與，例如超過7天、超過14天或超過28天內。
如本文所用，術語「穩定」或「儲存穩定」係指化學穩定性，其中在用於銷售及使用本文所述之奧美拉唑粉末系統所必要之情況下，在儲存時在40℃及75%相對濕度(RH)下持續至少6個月之時段，或在25℃及60%相對濕度下持續至少2年所形成的總相關物質(例如奧美拉唑降解產物)不超過5% w/w。
如本文所用，片語「低黏度級別海藻酸鈉」係指在3%水溶液中具有小於約100毫帕斯卡秒(mPa.s)之溶液黏度的海藻酸鈉。適合之低黏度級別海藻酸鈉包括例如Manucol® LB (產自FMC Biopolymer)。
術語「GERD」係指胃-食道逆流病。此為一種其中來自胃之酸逸出至食道(將咽喉連接至胃之導管)中，繼而引起疼痛、發炎及胃灼熱之疾病。在兒童中，病狀之症狀可包括胃內容物返至口中(反流)、噁心(嘔吐)及不良體重增加。
術語「PICS」係指就地保護復原系統(Protection In Situ Constitution System)。PICS系統為如圖1中所示之具有整合帽蓋的瓶。帽蓋中含有奧美拉唑(或任何PPI)之混合物在復原時點前呈乾燥形式。稀釋劑相，諸如下文所述之第二混合物，包括於瓶中。在復原時，藉由扭轉帽蓋使載藥混合物自帽蓋釋放至稀釋劑相(或第二混合物)中，且隨後添加水以便復原。
如本文所用，術語「兒童」為介於出生階段與青春期階段之間的人類。
術語「青春期」為兒童身體成熟長成為能夠有性生殖之成人身體的身體變化過程。平均，女孩開始在大約10-11歲開始青春期且在大約15-17歲結束青春期；男生在大約11-12歲開始且在大約16-17歲結束。
如本文所用，術語「嬰兒」為「寶寶」的同義詞，為人類非常小的後代。術語「嬰兒」通常用於一歲以下的幼兒。
如本文所用，術語「幼童」係指12至36月齡之兒童。
如本文所用，術語「青春期前少年」係指10-13歲之人。
如本文所用，術語「青少年」係指年齡介於10與19之間的人。本文所述之儲存穩定之系統
儘管質子泵抑制劑(諸如奧美拉唑)廣泛用於治療患者之胃酸介導之病症，但其在酸性媒介中之化學不穩定性使得不能調配成用於療法之簡單水性劑型。本發明提供儲存穩定之PPI系統，其在用水復原後提供口服醫藥PPI懸浮液，以用於向有需要之個體投與有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，同時具有用於向小兒個體投與的可接受含量之鈉。本發明之口服醫藥懸浮液對於小兒個體具有可接受之緩衝能力。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液緩衝能力為約2 mEq/ml口服懸浮液。此例如藉由使用基於碳酸氫鈉及碳酸氫鉀之平衡緩衝系統來達成。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液之緩衝能力為約0.5 mEq/ml至約4 mEq/ml口服懸浮液。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液之緩衝能力為約1.6 mEq/ml至約2.3 mEq/ml口服懸浮液。
在一個態樣中，本發明提供儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)，該系統包含治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽，諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之PPI系統在投與前用水復原。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。
在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統(諸如，儲存穩定之奧美拉唑系統)不含來自含鈉緩衝劑(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、四硼酸鈉、乙酸鈉、鄰苯二甲酸氫二鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸二鈉及丁二酸鈉)之鈉。
在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽，諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之PPI系統在投與前用水復原。在此態樣之一些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)具有約0.5%至約1.5%之含水量。在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)具有不超過約1%之水分百分比。
可用於本文中所述之儲存穩定之PPI系統的適合PPI (質子泵抑制劑)包括例如奧美拉唑、羥基奧美拉唑、埃索美拉唑(esomeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、右蘭索拉唑(dexlansoprazole)、雷貝拉唑(rapeprazole)、東特拉唑(dontoprazole)、泰妥拉唑(tenatoprazole)、海貝拉唑(haberprazole)、嵐索拉唑(ransoprazole)、帕里布拉唑(pariprazole)及來明拉唑(leminoprazole)及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PPI選自由以下組成之群：奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、右蘭索拉唑(dexlandoprazole)、雷貝拉唑及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PPI係奧美拉唑或埃索美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。適合的PPI醫藥學上可接受之鹽之實例包括，例如鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽及鉀鹽，諸如奧美拉唑鈉鹽、奧美拉唑鎂鹽、奧美拉唑鈣鹽、奧美拉唑鉀鹽、埃索美拉唑鈉鹽、埃索美拉唑鎂鹽、埃索美拉唑鈣鹽及埃索美拉唑鉀鹽。
在一些實施例中，PPI係奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PPI係奧美拉唑(亦即，無鹽形成陽離子存在的奧美拉唑中性形式)。在一些實施例中，PPI係埃索美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，PPI係埃索美拉唑(亦即，無鹽形成陽離子存在的埃索美拉唑中性形式)。
在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統進一步包含乾燥劑。適合之乾燥劑包括任何乾燥劑，其為醫藥學上可接受的且用以藉由消除空氣濕度及吸收水分來維持乾燥，藉此產生並維持PPI之乾燥、無水分環境。適合的醫藥學上可接受之乾燥劑包括例如海藻酸鈉、澱粉及其類似物。在一些實施例中，乾燥劑為海藻酸鈉。乾燥劑可包含一種醫藥學上可接受之乾燥劑或兩種或更多種醫藥學上可接受之乾燥劑之混合物。
在一些實施例中，存在於本文中所述之儲存穩定之PPI系統中之海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉，亦即海藻酸鈉含有小於約2%之水分百分比。在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統包含具有約0.5%至約1.5%之含水量之海藻酸鈉。
在一些實施例中，存在於本文所述之儲存穩定之PPI系統中(諸如在儲存穩定之奧美拉唑系統中)之海藻酸鈉為低黏度級別海藻酸鈉。適合之低黏度級別海藻酸鈉在3%水溶液中具有小於約100毫帕斯卡秒(mPa.s)之溶液黏度。適合的低黏度級別海藻酸鈉之實例包括Manucol® LB (購自FMC Biopolymer)。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含一或多種緩衝劑。在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統包含1、2、3或4種緩衝劑。在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統包含一種緩衝劑。在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統包含2或3種緩衝劑。在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之PPI系統包含2種緩衝劑。
本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如，儲存穩定之奧美拉唑系統)可包含任何合適之緩衝劑，該任何合適之緩衝劑用以實質上阻止或抑制PPI (諸如，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)藉由胃酸導致之酸降解，足以保存所投與PPI之生物可用性。在一些實施例中，一或多種緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，一或多種緩衝劑各自獨立地選自碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、硼酸鈉或硼酸鉀、乙酸鈉或乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉或鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉或酒石酸鉀以及丁二酸鈉或丁二酸鉀。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含選自以下之至少一種緩衝劑：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、四硼酸鈉、乙酸鈉、鄰苯二甲酸氫二鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸二鈉及丁二酸鈉。在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含選自以下之至少一種緩衝劑：碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸三鉀、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸三鉀、四硼酸鉀、乙酸鉀、鄰苯二甲酸氫二鉀、鄰苯二甲酸氫鉀、酒石酸氫鉀、酒石酸二鉀及丁二酸鉀。
在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含不超過一種選自以下之緩衝劑：碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸三鉀、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸三鉀、四硼酸鉀、乙酸鉀、鄰苯二甲酸氫二鉀、鄰苯二甲酸氫鉀、酒石酸氫鉀、酒石酸二鉀及丁二酸鉀。在一些實施例中，一種緩衝劑為碳酸氫鉀。
在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含兩種或更多種選自以下之緩衝劑：碳酸鈉及碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、磷酸鈉及磷酸鉀、檸檬酸鈉及檸檬酸鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、乙酸鈉及乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉及鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉及酒石酸鉀以及丁二酸鈉及丁二酸鉀。在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統包含碳酸氫鈉及碳酸氫鉀兩者。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:100至約100:1之比率存在於系統中。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:50至約50:1之比率存在於系統中。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:10至約10:1之比率存在於系統中。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:2至約1:5之比率存在於系統中。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:2.5至約1:3.4之比率存在於系統中。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:2.7之比率存在。
本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)中存在一或多種緩衝劑，其量足以將胃液pH值增加至防止PPI (諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)中之至少一些在胃液中之降解的pH。
在一些實施例中，一或多種緩衝劑提供約0.5至約4 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定PPI系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，一或多種緩衝劑提供的緩衝能力為約1.6至約2.3 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定PPI系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，一或多種緩衝劑提供約2 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定PPI系統劑量的緩衝能力。
在一些實施例中，一或多種緩衝劑提供約0.5至約4 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，一或多種緩衝劑提供約1.6至約2.3 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，一或多種緩衝劑提供約2 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑系統劑量的緩衝能力。
可以任何合適的多微粒劑型製備本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)，該劑型在分散於水中時提供口服懸浮液。適合的劑型包括但不限於粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物。在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如，儲存穩定之奧美拉唑系統)呈粉末或丸粒形式。適合的粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體及其混合物可藉由此項技術中已知的習知藥理學技術製備。
在一些態樣中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含(i)第一混合物，其包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二緩衝劑之第二混合物，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；其中該第一混合物及該第二混合物彼此分開儲存且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含(i)第一混合物，其包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二緩衝劑之第二混合物，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；其中該第一混合物及該第二混合物彼此分開儲存且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在一些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)不含來自含鈉緩衝劑之鈉。
在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及/或第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含(i)第一混合物，該第一混合物包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二乾燥劑及第二緩衝劑之第二混合物，其中該第一混合物及該第二混合物彼此分開儲存且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在此態樣之一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)含有以重量計比率為約1:3.2之鈉及鉀。
在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地具有約0.5%至約1.5%之含水量。在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地具有約0.6%至約1.1%之含水量。在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地具有約0.5%至約0.9%之含水量。在一些實施例中，第一混合物具有約0.5%至約1.5%之含水量且第二混合物具有不超過約1.5%之含水量。在一些實施例中，第二混合物具有不超過約0.5%之含水量。
在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑。
在一些實施例中，第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)包含：(i)第一混合物，其包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)；(b)第一乾燥劑；及(c)第一緩衝劑，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二乾燥劑及第二緩衝劑之第二混合物，其中該第一混合物及該第二混合物彼此分開儲存且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在此態樣之一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)含有以重量計比率為約1:3.2之鈉及鉀。在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地具有約0.5%至約1.5%之含水量。在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地具有約0.6%至約1.1%之含水量。在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地具有約0.5%至約0.9%之含水量。在一些實施例中，第一混合物具有約0.5%至約1.5%之含水量且第二混合物具有不超過約1.5%之含水量。在一些實施例中，第二混合物具有不超過約0.5%之含水量。
第一乾燥劑及第二乾燥劑可包含如上文所定義之任何醫藥學上可接受之乾燥劑或兩種或更多種醫藥學上可接受之乾燥劑之混合物。第一乾燥劑及第二乾燥劑可相同或不同。在一些實施例中，第一乾燥劑與第二乾燥劑相同。在一些實施例中，第一乾燥劑與第二乾燥劑不同。在一些實施例中，第一乾燥劑及第二乾燥劑為海藻酸鈉。在一些實施例中，海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉，亦即海藻酸鈉含有小於約2%之水分百分比。在一些實施例中，海藻酸鈉具有約0.5%至約1.5%之含水量。
在一些實施例中，第一混合物及第二混合物可獨立地以粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地呈粉末或丸粒形式。在其他實施例中，第一混合物及第二混合物均可呈粉末形式。
在一些實施例中，存在於本文中所述之儲存穩定之系統中的PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)經微粉化。
在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽存在於本文中所述的儲存穩定之系統中，為經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。在此態樣之一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽包含約30重量%至約70重量%經微粉化的PPI或醫藥學上可接受之鹽，且其餘部分未經微粉化。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以重量計為經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的1:1混合物。在一些實施例中，以經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計，PPI或其醫藥學上可接受之鹽為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計為約1:2.3混合物(亦即，約30:70混合物)。在一些實施例中，以未經微粉化及經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計，PPI或其醫藥學上可接受之鹽為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計為約1:1.5混合物(亦即，約40:60混合物)。
在一些實施例中，存在於本文中所述之儲存穩定之奧美拉唑系統中的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化與未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30重量%至約70重量%經微粉化的奧美拉唑或醫藥學上可接受之鹽，且其餘部分未經微粉化。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2.3混合物(亦即，約30:70混合物)。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:1.5混合物(亦即，約40:60混合物)。
在一些實施例中，第一及第二緩衝劑以足以將胃液pH增加至防止胃液中PPI中之至少一些或奧美拉唑之醫藥學上可接受之鹽降解之pH的量存在。
在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約0.5至約4 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定PPI系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約1.6至約2.3 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定PPI系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約2 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定PPI系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約2.1 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定PPI系統劑量的緩衝能力。
在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約0.5至約4 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約1.6至約2.3 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約2 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約2.1 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑系統劑量的緩衝能力。
在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑可各自獨立地包含一種緩衝劑或兩種或更多種緩衝劑之混合物。在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地包含1、2、3或4種緩衝劑。在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地包含1、2或3種緩衝劑。在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地包含1種緩衝劑或2種緩衝劑。
在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽及其混合物。在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、硼酸鈉或硼酸鉀、乙酸鈉或乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉或鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉或酒石酸鉀、丁二酸鈉或丁二酸鉀以及其混合物。
在一些實施例中，第一緩衝劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、四硼酸鈉、乙酸鈉、鄰苯二甲酸氫二鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸二鈉、丁二酸鈉及其混合物。
在一些實施例中，第二緩衝劑選自碳酸鈉及碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、磷酸鈉及磷酸鉀、檸檬酸鈉及檸檬酸鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、乙酸鈉及乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉及鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉及酒石酸鉀、丁二酸鈉及丁二酸鉀以及其混合物。
在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。在一些實施例中，第一緩衝劑為碳酸氫鈉。在一些實施例中，第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。在一些實施例中，第二混合物包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
在一些實施例中，第一混合物與第二混合物一起包含以重量計比率為約1:100至約100:1之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。在一些實施例中，第一混合物與第二混合物一起包含以重量計比率為約1:2.5至約1:3.4之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:2.7之比率存在。
在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸三鉀、檸檬酸氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸三鉀、四硼酸鉀、乙酸鉀、鄰苯二甲酸氫二鉀、鄰苯二甲酸氫鉀、酒石酸氫鉀、酒石酸氫二鉀、丁二酸鉀及其混合物。在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑為碳酸氫鉀。
本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，包括但不限於甜味劑、調味劑、防腐劑、稠化劑、懸浮劑、遮光劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、稀釋劑及消泡劑。
適合的甜味劑包括例如甘露糖醇、蔗糖、果糖、右旋糖、異麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖素、乙醯磺胺酸K、阿斯巴甜糖、環己胺基磺酸鹽、糖精、甜菊、蔗糖素、糖精鈉、木糖醇或其組合。在本文所述之一些實施例中，甜味劑為甘露糖醇、蔗糖素或麥芽糖醇或其混合物。
適合之調味劑包括例如以下調味劑或其混合物：薄荷、香草、香蕉、蘋果、橙子、梨、桃、草莓、覆盆子、巧克力、檸檬、石灰、奶油硬糖、焦糖、櫻桃及肉桂。在本文所述之一些實施例中，調味劑為薄荷調味劑、香草調味劑或其混合物。
適合之防腐劑包括適用於醫藥製劑之彼等防腐劑，包括抗微生物防腐劑。適合的抗微生物防腐劑包括例如苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、對羥苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉及其混合物。在本文所述之一些實施例中，防腐劑為苯甲酸鈉、對羥苯甲酸甲酯鈉或其混合物。在一些實施例中，防腐劑為苯甲酸鈉與對羥苯甲酸甲酯鈉之混合物。
適合的稠化劑(或增稠劑)包括可增加液體黏度而實質上不改變其其他特性且適用於口服醫藥製劑之物質。適合的增稠劑之實例包括例如海藻酸鈉、三仙膠、瓜爾膠及刺槐豆膠。在一些實施例中，增稠劑為海藻酸鈉、三仙膠或其混合物。
適合的遮光劑包括添加至材料中以便使隨後系統不透明的醫藥學上可接受之物質，諸如二氧化鈦(TiO2 )。
在一些實施例中，本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)進一步包含甜味劑、調味劑、防腐劑或其混合物。
在一些實施例中，在本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)中之第二混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
在一些實施例中，在適用於多劑量投與PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)之藥物遞送裝置中提供本文中所述的儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)。在某些實施例中，遞送裝置如美國專利第9,051,100號、美國專利第10,238,803號或美國專利申請公開案第2014/0311929號中所述，其內容以引用之方式完全併入。
在一些實施例中，遞送裝置為PICS系統。在一些態樣中，PICS系統如圖1中所示。
在一些實施例中，藥物遞送裝置包含兩個腔室。在一些實施例中，藥物遞送裝置之兩個腔室可整合。在一些實施例中，藥物遞送裝置之第二腔室可為容器主體(諸如瓶)且第一腔室可為可容納多微粒材料且安裝在容器主體之開口中的帽蓋。
在一些實施例中，藥物遞送裝置進一步包含用於在不自藥物遞送裝置移除帽蓋的情況下將第一腔室之內容物釋放至第二腔室中的構件。
在一些實施例中，在包含帽蓋之容器主體中提供本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)，其中(i)容器主體含有第二混合物且具有在其上端中形成之容器開口；(ii)帽蓋包含含有第一混合物的圓柱形容納部分及密封容納部分上端的帽蓋部分，且其中(iii)帽蓋安裝於容器主體之容器開口中，其中在扭轉帽蓋時，將第一混合物釋放至容器主體中。在一些實施例中，容器主體為琥珀色聚對苯二甲酸乙二酯瓶，且帽蓋為聚丙烯防篡改印記帽蓋(tamper evident cap)。
在某些實施例中，在適用於多劑量投與PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)之藥物遞送裝置中調配本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)，其中該系統包含治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉或該系統含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。在某些實施例中，儲存穩定之PPI系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在此態樣之一些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。在一些實施例中，儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)不含來自含鈉緩衝劑之鈉。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
在一些實施例中，本發明提供一種儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，該系統包含(i)第一粉末混合物，該第一粉末混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，(b)海藻酸鈉，及(c)第一緩衝劑；及(ii)包含海藻酸鈉及第二緩衝劑之第二粉末混合物，其中該第一粉末混合物及該第二粉末混合物彼此分開儲存，且在用水復原前或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之其餘部分未經微粉化。在一些實施例中，奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2.3混合物(亦即，約30:70混合物)。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:1.5混合物(亦即，約40:60混合物)。
第一粉末混合物可例如藉由對奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽、海藻酸鈉及第一緩衝劑之混合物進行濕式粒化、乾燥顆粒及研磨乾燥顆粒來製備。在一些實施例中，第一粉末混合物進一步包含海藻酸鈉。用於製備第一粉末混合物之適合方法描述於例如美國專利第8,093,271號中，其內容以引用之方式完全併入。
在一些實施例中，約20至約30%之存在於第一粉末混合物中之海藻酸鈉均勻分佈在第一緩衝劑之表面上。在一些實施例中，約20至約25%之存在於第一粉末混合物中之海藻酸鈉均勻分佈在第一緩衝劑之表面上。在一些實施例中，不分佈於第一粉末混合物中之第一緩衝劑表面上之海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉，亦即其含有小於約2%之水分百分比。在一些實施例中，存在於第二粉末混合物中之海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉。
在一些實施例中，海藻酸鈉具有約0.5%至約1.5%之含水量。在一些實施例中，海藻酸鈉為上文所定義之低黏度級別海藻酸鈉。
第一緩衝劑及第二緩衝劑以足以將胃液pH增加至防止至少一些奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽在胃液中降解之pH的量存在。在一些態樣中，第一及第二緩衝劑提供約0.5至約4 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑粉末系統劑量的緩衝能力。在一些態樣中，第一及第二緩衝劑提供約1.6至約2.3 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑粉末系統劑量的緩衝能力。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑提供約2 mEq/ml本文所述用水復原之儲存穩定奧美拉唑粉末系統劑量的緩衝能力。
在一些實施例中，存在於儲存穩定之奧美拉唑粉末系統中之第一及第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽及其混合物。在一些實施例中，第一及第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統中之第一緩衝劑為碳酸氫鈉。
在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統中之第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統中之第一緩衝劑為碳酸氫鈉且第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。在一些實施例中，第二緩衝劑以重量計為約11%碳酸氫鈉及約89%碳酸氫鉀之混合物。
在一些實施例中，在儲存穩定之奧美拉唑粉末系統中，第一粉末混合物及第二粉末混合物在一起包含以重量計比率為約1:2.5至約1:3.4之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:2.7之比率存在。
在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統中之第一緩衝劑為碳酸氫鉀且第二緩衝劑為碳酸氫鉀。
在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統之第二粉末混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。適合的甜味劑及防腐劑如上文所述。
在一些實施例中，在適用於多劑量投與奧美拉唑之藥物遞送裝置中提供儲存穩定之奧美拉唑粉末系統。
在此態樣之某些實施例中，藥物遞送裝置包含第一腔室，其包含第一粉末混合物；及第二腔室，其包含第二粉末混合物。在某些實施例中，第一腔室及第二腔室可整合。在一些實施例中，藥物遞送裝置之第二腔室可為包含第二粉末混合物之容器主體(諸如瓶)，且第一腔室可為包含安裝於容器主體之開口中的第一粉末混合物的帽蓋。
藥物遞送裝置可進一步包含用於在不自藥物遞送裝置移除帽蓋之情況下將第一粉末混合物釋放至第二腔室中的構件。
在某些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統在遞送裝置中提供，該遞送裝置為包含帽蓋之容器主體。在一些實施例中，(i)容器主體含有第二粉末混合物且具有在其上端中形成之容器開口；(ii)帽蓋包含含有第一粉末混合物的圓柱形容納部分及密封容納部分上端的帽蓋部分，其中(iii)帽蓋安裝於容器主體之容器開口中，其中在扭轉該帽蓋時，將第一粉末混合物釋放至容器主體中。在某些實施例中，容器主體為琥珀色聚對苯二甲酸乙二酯瓶，且帽蓋為聚丙烯防篡改印記帽蓋。
在某些實施例中，本發明之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統在40℃/75%相對濕度下保持穩定至少6個月。在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統在30℃/65%相對濕度下保持穩定至少一年。在一些實施例中，儲存穩定之奧美拉唑粉末系統在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
在一些實施例中，本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如，儲存穩定之奧美拉唑系統)封裝於密封鋁箔小袋內，以在儲存未復原系統期間使進入之水分降至最少。在一些實施例中，鋁箔小袋可在儲存本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)期間減少PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)的水分相關之降解。在一些實施例中，鋁箔小袋內部具有聚合物塗層。鋁箔小袋可藉由使用Hawo熱封機(溫度設定150℃，保持時間一至兩秒)密封。口服醫藥懸浮液
本發明亦提供用於向有需要之個體且尤其針對小兒個體的醫藥學上有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽的口服醫藥懸浮液。本文所述之口服醫藥懸浮液含有用於小兒個體之療法中的可接受含量之鈉。口服醫藥懸浮液尤其適用於多劑量劑型且能夠提供均一劑量的PPI或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明提供一種口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於水中的醫藥學上有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，及一或多種緩衝劑。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在某些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在於口服醫藥懸浮液中。
在一些實施例中，口服醫藥懸浮液不含來自含鈉緩衝劑(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、四硼酸鈉、乙酸鈉、鄰苯二甲酸氫二鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸二鈉及丁二酸鈉)之鈉。
在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液進一步包含穩定劑或增稠劑或兩者。適合的增稠劑及穩定劑包括使液體劑型，諸如懸浮液穩定之膠凝劑。在某些實施例中，增稠劑或穩定劑為海藻酸鈉。在某些實施例中，存在的海藻酸鈉為上文所述之低黏度級別海藻酸鈉。
在某些實施例中，約1 ml之口服醫藥懸浮液含有約1 mg至約10 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，約1 ml之口服醫藥懸浮液含有約1 mg至約10 mg之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，約1 ml之口服醫藥懸浮液含有約1 mg、約2 mg、約4 mg或約8 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，約1 ml之口服醫藥懸浮液含有約1 mg、約2 mg、約4 mg或約8 mg之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，約1 ml之口服醫藥懸浮液含有約2 mg或約4 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，約1 ml之口服醫藥懸浮液含有約2 mg或約4 mg之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含1、2、3或4種緩衝劑。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含一種緩衝劑。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含2或3種緩衝劑。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含2種緩衝劑。
本文所述之口服醫藥懸浮液，諸如包含奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之口服醫藥懸浮液可包含任何適合之緩衝劑，該任何合適之緩衝劑用以實質上預防或抑制藉由胃酸導致之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)的酸降解，足以保持所投與PPI之生物可用性。在一些實施例中，一或多種緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，一或多種緩衝劑各自獨立地選自碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、硼酸鈉或硼酸鉀、乙酸鈉或乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉或鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉或酒石酸鉀以及丁二酸鈉或丁二酸鉀。
在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液(諸如包含奧美拉唑或其鹽之懸浮液)包含至少一種選自以下之緩衝劑：碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、四硼酸鈉、乙酸鈉、鄰苯二甲酸氫二鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸二鈉及丁二酸鈉。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含至少一種選自以下之緩衝劑：碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸三鉀、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸三鉀、四硼酸鉀、乙酸鉀、鄰苯二甲酸氫二鉀、鄰苯二甲酸氫鉀、酒石酸氫鉀、酒石酸二鉀及丁二酸鉀。
在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液(諸如包含奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之懸浮液)包含不超過一種選自以下之緩衝劑：碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫鉀、磷酸三鉀、檸檬酸二氫鉀、檸檬酸氫二鉀、檸檬酸三鉀、四硼酸鉀、乙酸鉀、鄰苯二甲酸氫二鉀、鄰苯二甲酸氫鉀、酒石酸氫鉀、酒石酸二鉀及丁二酸鉀。在一些實施例中，一種緩衝劑為碳酸氫鉀。
在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液(諸如包含奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之彼等口服醫藥懸浮液)包含兩種或兩種以上選自以下之緩衝劑：碳酸鈉及碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、磷酸鈉及磷酸鉀、檸檬酸鈉及檸檬酸鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、乙酸鈉及乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉及鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉及酒石酸鉀以及丁二酸鈉及丁二酸鉀。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含兩種緩衝劑。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以每1 ml懸浮液以重量計以約1:2.5至約1:3.4之比率存在於口服醫藥懸浮液中。在一些實施例中，碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以每1 ml懸浮液以重量計以約1:2.7之比率存在。
在某些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀。在某些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。
在某些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在某些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在於口服醫藥懸浮液中。
一或多種緩衝劑以足以將胃液pH值增加至防止胃液中之PPI (諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)中之至少一些降解之pH的量存在於本文中所述之口服醫藥懸浮液中。
在某些實施例中，存在於口服醫藥懸浮液中之一或多種緩衝劑提供每毫升懸浮液約0.5至約4 mEq之緩衝能力。在某些實施例中，存在於口服醫藥懸浮液中之一或多種緩衝劑提供每毫升懸浮液約1.6至約2.3 mEq之緩衝能力。在某些實施例中，存在於口服醫藥懸浮液中之一或多種緩衝劑提供每毫升懸浮液約2 mEq之緩衝能力。
在某些實施例中，本文中所述之口服醫藥懸浮液含有低含量之鈉，使得懸浮液適用於投與小兒個體。在一些態樣中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含每5 ml懸浮液約50 mg至約150 mg鈉。在某些實施例中，約70 mg至約100 mg鈉存在於5 ml懸浮液中。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液含有約86 mg鈉/5 ml懸浮液。此5 ml劑量等效於4.3%之WHO建議的成人日膳食攝入鈉最大量。
在一些實施例中，存在於本文所述之口服醫藥懸浮液中之PPI或其醫藥學上可接受之鹽，諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽作為經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的混合物存在於本文中所述的口服醫藥懸浮液中。在此態樣之一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽包含約30重量%至約70重量%經微粉化的PPI或醫藥學上可接受之鹽，且其餘部分未經微粉化。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以重量計為經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的1:1混合物。在一些實施例中，以經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計，PPI或其醫藥學上可接受之鹽為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計為約1:2.3混合物(亦即，約30:70混合物)。在一些實施例中，以未經微粉化及經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計，PPI或其醫藥學上可接受之鹽為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計為約1:1.5混合物(亦即，約40:60混合物)。
在一些實施例中，存在於本文所述之口服醫藥懸浮液中之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30重量%至約70重量%經微粉化的奧美拉唑或醫藥學上可接受之鹽，且其餘部分未經微粉化。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2.3混合物(亦即，約30:70混合物)。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:1.5混合物(亦即，約40:60混合物)。
在某些實施例中，口服醫藥懸浮液在經口投與有需要之個體之後所提供雙相藥物動力學型態具有第一及第二Cmax 以及第一及第二Tmax 。
在某些實施例中，5 ml劑量之本文所述之口服醫藥懸浮液包含約10 mg或約20 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)、約200 mg至約300 mg碳酸氫鈉、約600 mg至約720 mg碳酸氫鉀及約100 mg至約150 mg海藻酸鈉。在一些實施例中，5 ml劑量之口服醫藥懸浮液進一步包含約10 mg至約15 mg對羥苯甲酸甲酯鈉鹽及約15 mg至約30 mg苯甲酸鈉。
在某些實施例中，5 ml劑量之本文所述之口服醫藥懸浮液包含約10 mg或約20 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽、約256 mg碳酸氫鈉、約695 mg碳酸氫鉀及約125 mg海藻酸鈉。
在一些實施例中，5 ml劑量之口服醫藥懸浮液進一步包含約11.45 mg對羥苯甲酸甲酯鈉鹽及約25 mg苯甲酸鈉。
本文所述之口服醫藥懸浮液(諸如包含奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之懸浮液)可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，包括但不限於甜味劑、調味劑、防腐劑、稠化劑、懸浮劑、遮光劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、稀釋劑及消泡劑。
適合的甜味劑包括例如甘露糖醇、蔗糖、果糖、右旋糖、異麥芽糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、蔗糖素、乙醯磺胺酸K、阿斯巴甜糖、環己胺基磺酸鹽、糖精、甜菊、蔗糖素、糖精鈉、木糖醇或其組合。在本文所述之一些態樣中，甜味劑為甘露糖醇、蔗糖素或麥芽糖醇或其混合物。
適合之調味劑包括例如以下調味劑或其混合物：薄荷、香草、香蕉、蘋果、橙子、梨、桃、草莓、覆盆子、巧克力、檸檬、石灰、奶油硬糖、焦糖、櫻桃及肉桂。在本文所述之一些態樣中，調味劑為薄荷調味劑、香草調味劑或其混合物。
適合之防腐劑包括適用於醫藥製劑之彼等防腐劑，包括抗微生物防腐劑。適合的抗微生物防腐劑包括例如苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈣、對羥苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸乙酯鈉及其混合物。在本文所述之一些態樣中，防腐劑為苯甲酸鈉、對羥苯甲酸甲酯鈉或其混合物。在一些實施例中，防腐劑為苯甲酸鈉與對羥苯甲酸甲酯鈉之混合物。
適合的稠化劑(或增稠劑)包括可增加液體黏度而實質上不改變其其他特性且適用於口服醫藥製劑之物質。適合的增稠劑之實例包括例如海藻酸鈉、三仙膠、瓜爾膠及刺槐豆膠。在一些實施例中，增稠劑為海藻酸鈉、三仙膠或其混合物。
適合的遮光劑包括添加至材料中以便使隨後系統不透明的醫藥學上可接受之物質，諸如二氧化鈦(TiO2 )。
在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液進一步包含甜味劑、調味劑、防腐劑或其混合物。
本文所述之口服醫藥懸浮液在用水復原後保持穩定至少一個月。懸浮液一般應儲存於冷凍機(2℃-8℃)中。在至多2天內，懸浮液可儲存於低於25℃下。
在一些實施例中，在用水復原(亦即在第0天)後，在儲存於40℃及75%相對濕度(RH)下3個月後，在本文中所述之口服醫藥懸浮液中形成之雜質(亦即PPI，諸如奧美拉唑之降解產物)之總量的不超過0.16% w/w。在一些實施例中，在第0天在口服醫藥懸浮液中形成之雜質之總量不超過0.11% w/w。
在一些實施例中，在本文所述之口服醫藥懸浮液中形成之雜質總量在儲存於2℃-8℃下28天之後，在用水復原後(亦即在第28天)，在用水復原前儲存於40℃及75% RH下3個月之後，不超過0.28% w/w。在一些實施例中，在第28天在2℃-8℃下形成於口服醫藥懸浮液中之雜質總量不超過0.23% w/w。
在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液中形成之雜質的總量在儲存於2℃-8℃下56天之後，在用水復原後(亦即在第56天)，在用水復原前儲存於40℃及75% RH下3個月之後，不超過0.38% w/w。在一些實施例中，在第56天在2℃-8℃下形成於口服醫藥懸浮液中之雜質總量不超過0.33% w/w。
在一些實施例中，甲基對羥基苯甲酸鈉在儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)及本文所述之口服醫藥懸浮液中用作防腐劑。在一些實施例中，存在於本文中所述之口服醫藥懸浮液中的甲基對羥基苯甲酸鈉之量在用水復原當天(亦即，在第0天)，在用水復原前儲存於40℃及75% RH下3個月之後，為最初存在於本文中所述之儲存穩定之PPI系統(諸如，儲存穩定之奧美拉唑系統)中之總量的至少94.5% w/w。在一些實施例中，存在於口服醫藥懸浮液中之甲基對羥基苯甲酸鈉的量在第0天為最初存在於本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)中之總量的至少95.9% w/w。
在一些實施例中，存在於本文所述之口服醫藥懸浮液中的甲基對羥基苯甲酸鈉之量在儲存於2℃-8℃下28天後，在用水復原後(亦即，在第28天)，在用水復原前儲存於40℃及75% RH下3個月之後，為最初存在於本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)中之總量的至少92% w/w。在一些實施例中，存在於口服醫藥懸浮液中之甲基對羥基苯甲酸鈉的量在第28天為最初存在於本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)中之總量的至少94% w/w。
在一些實施例中，存在於本文所述之口服醫藥懸浮液中的甲基對羥基苯甲酸鈉之量在儲存於2℃-8℃下56天後，在用水復原後(亦即，在第56天)，在用水復原前儲存於40℃及75% RH下3個月之後，為最初存在於本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)中之總量的至少84% w/w。在一些實施例中，存在於口服醫藥懸浮液中之甲基對羥基苯甲酸鈉的量在第56天為最初存在於本文所述之儲存穩定之PPI系統(諸如儲存穩定之奧美拉唑系統)中之總量的至少86.1% w/w。
在一些實施例中，在適用於多劑量投與PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)之藥物遞送裝置中提供本文中所述之口服醫藥懸浮液。適合之藥物遞送裝置例如如上文結合本文所述之儲存穩定之系統所述。治療方法
奧美拉唑及其他苯并咪唑質子泵抑制劑為用於治療酸相關病症之熟知活性物質。
在一個態樣中，本發明提供一種抑制個體胃酸分泌之方法。該方法包含向有需要之個體投與有效量的上文所述之本發明之口服醫藥懸浮液。
在某些態樣中，本發明提供抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其中該口服醫藥懸浮液包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀。
在某些實施例中，本發明提供抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其中該口服醫藥懸浮液包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀。
在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。
在某些實施例中，本發明提供抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其中該口服醫藥懸浮液包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
在某些實施例中，本發明提供抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其中該口服醫藥懸浮液包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
在一些實施例中，口服醫藥懸浮液不含來自含鈉緩衝劑(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸氫二鈉、檸檬酸三鈉、四硼酸鈉、乙酸鈉、鄰苯二甲酸氫二鈉、鄰苯二甲酸氫鈉、酒石酸氫鈉、酒石酸二鈉及丁二酸鈉)之鈉。
在某些實施例中，個體為兒童。在一些實施例中，兒童為嬰兒、幼兒、青春期前少年或青少年。
在一些實施例中，該方法包含向個體投與本文所述之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml懸浮液含有約1 mg至約10 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，約1 ml懸浮液含有約1 mg、約2 mg、約4 mg或約8 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，約1 ml懸浮液含有約2 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，約1 ml懸浮液含有約4 mg PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)。
本文所述之口服醫藥懸浮液，且尤其含有奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之口服醫藥懸浮液，適用於治療例如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、NSAID相關之胃潰瘍及十二指腸潰瘍、逆流性食道炎及症狀性胃食道逆流病(GERD)。
在一個態樣中，本發明亦提供一種抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於水中的醫藥學上有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)；以及一或多種緩衝劑，其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或該懸浮液含有以重量計比率為約1:100至約100:1之鈉及鉀；且其中該口服醫藥懸浮液藉由將第一混合物與第二混合物組合來製備，該第一混合物包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二緩衝劑，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；從而獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或經組合之混合物含有以重量計比率為以約1:100至約100:1之鈉及鉀；且將水添加至該經組合之混合物中。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。在某些實施例中，口服醫藥懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在一些實施例中，第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
在某些實施例中，抑制胃酸分泌之方法包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於水中的醫藥學上有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)；以及一或多種緩衝劑，其中該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；且其中口服醫藥懸浮液藉由將第一混合物與第二混合物組合來製備，該第一混合物包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二乾燥劑及第二緩衝劑；以獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；且將水添加至該經組合之混合物中。劑量及投與
在一些態樣中，在空腹不進食時且較佳在用餐之前至少30分鐘投與有效量之本文所述之口服醫藥懸浮液。可在服用一個劑量之後服用一杯水。本文所述之口服醫藥懸浮液亦可經由鼻胃管(NG)或經皮內視鏡檢胃造口術(PEG)管投與個體。
在一些實施例中，含有約2 mg/ml PPI或醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或醫藥學上可接受之鹽)之口服醫藥懸浮液適用於投與低於約15 mg劑量。
在一些實施例中，含有約4 mg/ml PPI或醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或醫藥學上可接受之鹽)之口服醫藥懸浮液適用於投與約20 mg或約40 mg劑量。
適合之成人劑量為每天一次約10 mg至約40 mg。在一些態樣中，成人劑量為每天一次約10 mg、約20 mg、約30 mg或約40 mg。
兒童劑量通常基於其重量。
在一些實施例中，在口服醫藥懸浮液中向1個月至1歲之兒童投與的奧美拉唑或其鹽之適合劑量為每天一次約1 mg/kg。
在一些實施例中，在口服醫藥懸浮液中向超過1歲體重約10-20 kg之兒童投與的奧美拉唑或其鹽之適合劑量為每天一次約10 mg。在一些實施例中，此劑量可增加至20 mg每天一次。
在一些實施例中，在口服醫藥懸浮液中向超過2歲體重超過約20 kg之兒童投與的奧美拉唑或其鹽之適合劑量為每天一次約20 mg。在一些實施例中，此劑量可增加至40 mg每天一次。
在一些實施例中，本發明之口服醫藥懸浮液可與指示用於治療或預防胃腸病症之另一醫藥劑組合使用，該另一醫藥劑諸如抗細菌劑、蠕動促進劑、H2 拮抗劑及抗酸劑或硫糖鋁，其通常經投與以使與胃腸病症相關之疼痛及/或併發症降至最少。製備口服醫藥懸浮液之方法
在一個態樣中，本發明提供一種製備本文所述之口服醫藥懸浮液之方法。該方法包含將第一混合物與第二混合物組合，該第一混合物包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二緩衝劑，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；從而獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或經組合之混合物含有以重量計比率為以約1:100至約100:1之鈉及鉀；且將水添加至該經組合之混合物中。在某些實施例中，經組合之混合物含有以重量計比率為約1:50至約50:1之鈉及鉀。在某些實施例中，經組合之混合物含有以重量計比率為約1:10至約10:1之鈉及鉀。在某些實施例中，經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2至約1:5之鈉及鉀。在某些實施例中，經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。在一些實施例中，經組合之混合物含有以重量計比率為約1:3.2之鈉及鉀。在一些實施例中，經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉。在一些實施例中，第一混合物及第二混合物獨立地具有約0.5%至約1.5%之含水量。在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及/或第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
在一些實施例中，本發明提供一種製備口服醫藥懸浮液之方法，其包含將第一混合物與第二混合物組合來製備，該第一混合物包含(a)治療有效量之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二乾燥劑及第二緩衝劑；以獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；且將水添加至該經組合之混合物中。在一些實施例中，鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。在一些實施例中，第一混合物具有約0.5%至約1.5%之含水量。
在一些實施例中，第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑。
在一些實施例中，第一乾燥劑及第二乾燥劑為海藻酸鈉。
在一些實施例中，第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。
在一些實施例中，第一混合物及第二混合物各自獨立地呈粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。
在一些實施例中，存在於口服醫藥懸浮液中之PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)在製備口服懸浮液之前可經微粉化。此項技術中已知之方法可用於奧美拉唑或其鹽之微粉化。舉例而言，可使用基於摩擦之傳統微粉化技術以減小粒度，諸如研磨、猛打及碾磨。典型的工業研磨機由通常含有鋼球之圓柱形金屬滾筒構成。隨著滾筒旋轉，球內部與固體之粒子碰撞，因此將其向較小直徑擠壓。在碾磨之狀況下，當裝置之碾磨單元彼此摩擦同時固體之粒子截留於其間時形成固體粒子。如擠壓及切割之方法亦可用於減小粒徑。擠壓採用錘類工具以藉助於撞擊使固體碎成較小粒子。切割使用鋒利刀片將粗糙固體塊切割成較小固體塊。另外，可使用在微粉化製程中使用超臨界流體之現代微粉化方法。此等方法使用超臨界流體誘導超飽和狀態，其使得個別粒子沈澱。適合的技術包括超臨界溶液快速膨脹(RESS方法)、超臨界反溶劑(SAS方法)及氣體飽和溶液粒子(PGSS方法)。此等現代技術允許製程之較大可調節性。可改變如相對壓力及溫度、溶質濃度及反溶劑與溶劑之比率之參數以調節獲得所需粒度。超臨界流體方法使得對粒徑、粒度分佈及形態一致性之控制更精細。
在一些實施例中，適用於本文所述之口服懸浮液的經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽為其中90%或更多粒子之粒度為20微米或更小(亦即，≤20 µm)的組合物。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，經微粉化的PPI或其鹽中之90%或更多粒子之粒度為20微米或更小。
在一些實施例中，適用於本文所述之口服懸浮液中的經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為其中90%或更多粒子之粒度為20微米或更小(亦即，≤20 µm)的組合物。在一些實施例中，本文所述之口服醫藥懸浮液包含經微粉化的奧美拉唑。在一些實施例中，經微粉化的奧美拉唑中90%或更多粒子之粒度為20微米或更小。
在一些實施例中，未經微粉化的奧美拉唑為如下組合物，其中95%或更多粒子之粒度為425微米或更小，且30%或更多粒子之粒度為75微米或更小。
PPI及其鹽可藉由此項技術中已知之任何適合方法來製備。
具體言之，奧美拉唑及其鹽可藉由此項技術中已知之任何適合方法製備。
在一些實施例中，本文所述之方法中所用的PPI或醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)經微粉化。
在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。在一些實施例中，PPI包含約30%至約70%經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽，且PPI或其醫藥學上可接受之鹽的其餘部分未經微粉化。在一些實施例中，PPI以重量計為經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽之1:1混合物。在一些實施例中，以經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計，PPI或其醫藥學上可接受之鹽為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計為約1:2.3混合物(亦即，約30:70混合物)。在一些實施例中，以未經微粉化及經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計，PPI或其醫藥學上可接受之鹽為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，PPI或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的PPI或其醫藥學上可接受之鹽的重量計為約1:1.5混合物(亦即，約40:60混合物)。
在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。在一些實施例中，奧美拉唑包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之其餘部分未經微粉化。在一些實施例中，以重量計，奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2.3混合物(亦即，約30:70混合物)。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8或1:9混合物。在一些實施例中，奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以未經微粉化及經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之重量計為約1:1.5混合物(亦即，約40:60混合物)。
在本發明方法中使用之第一緩衝劑及第二緩衝劑以足以將胃液pH值增加至防止至少一些奧美拉唑在胃液中降解之pH的量存在。在一些態樣中，第一及第二緩衝劑一起提供約0.5 mEq/ml至約4 mEq/ml懸浮液劑量之緩衝能力。在一些態樣中，第一及第二緩衝劑一起提供約1.6 mEq/ml至約2.3 mEq/ml懸浮液劑量之緩衝能力。在一些態樣中，第一及第二緩衝劑一起提供約2 mEq/ml懸浮液劑量之緩衝能力。
在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
在一些實施例中，第一緩衝劑為碳酸氫鈉。在其他態樣中，第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。在一些實施例中，第二緩衝劑包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
在一些實施例中，第一混合物與第二混合物一起包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
在一些實施例中，第一緩衝劑及第二緩衝劑為碳酸氫鉀。
在一些實施例中，第二混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
在一些實施例中，該方法進一步包含在適用於多劑量投與PPI或其醫藥學上可接受之鹽(諸如奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽)之藥物遞送裝置中提供口服醫藥懸浮液。適合之藥物遞送裝置例如如上文結合本文所述之儲存穩定之系統所述。
本發明亦提供以下特定實施例：
實施例1. 一種儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。
實施例2. 如實施例1之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
實施例3. 如實施例1或2之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中系統具有約0.5%至約1.5%之含水量。
實施例4. 如前述實施例中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其進一步包含醫藥學上可接受之乾燥劑。
實施例5. 如實施例4之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中醫藥學上可接受之乾燥劑為海藻酸鈉。
實施例6. 如實施例5之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉。
實施例7. 如實施例6之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中乾燥海藻酸鈉具有約0.5%至約1.5%之含水量。
實施例8. 如實施例5至7中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中海藻酸鈉為低黏度級別之海藻酸鈉。
實施例9.如前述實施例中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統包含各自獨立地選自由以下組成之群的一或多種緩衝劑：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。
實施例10.如實施例1及3至9中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統包含一種緩衝劑，其為碳酸氫鉀。
實施例11.如實施例9之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統包含兩種或更多種選自以下之緩衝劑：碳酸鈉及碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、磷酸鈉及磷酸鉀、檸檬酸鈉及檸檬酸鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、乙酸鈉及乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉及鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉及酒石酸鉀以及丁二酸鈉及丁二酸鉀。
實施例12.如實施例9或11之儲存穩定之奧美拉唑系統，其包含碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
實施例13. 如實施例12之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中碳酸氫鈉及碳酸氫鉀以重量計以約1:2.7之比率存在。
實施例14.如前述實施例中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統呈粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。
實施例15.一種儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含(i)第一混合物，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二緩衝劑之第二混合物，其中第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比，其中第一混合物及第二混合物彼此分開儲存，且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
實施例16. 如實施例15之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
實施例17. 如實施例15或16之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一混合物及/或第二混合物具有約0.5%至約1.5%之含水量。
實施例18. 如實施例15至17中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及/或第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
實施例19. 如實施例15至18中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一乾燥劑及該第二乾燥劑為海藻酸鈉。
實施例20. 如實施例15至19中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。
實施例21. 如實施例15至20中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一混合物及第二混合物各自獨立地呈粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。
實施例22. 如實施例1至21中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
實施例23. 如實施例1至21中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
實施例24. 如實施例23之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之其餘部分未經微粉化。
實施例25. 如實施例24之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
實施例26. 如實施例15至25中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑以足以將胃液pH增加至防止至少一些奧美拉唑在胃液中降解之pH的量存在。
實施例27. 如實施例20至26中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑一起提供約2 mEq/ml用水復原粉末劑量的緩衝容量。
實施例28. 如實施例15至27中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽及其混合物。
實施例29. 如實施例14至28中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
實施例30. 如實施例20至29中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一緩衝劑為碳酸氫鈉。
實施例31. 如實施例15至29中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
實施例32. 如實施例31之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第二緩衝劑包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
實施例33. 如實施例15至31中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一混合物及第二混合物一起包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
實施例34. 如實施例15至29中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑為碳酸氫鉀。
實施例35. 如實施例15至32及34中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中第二混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
實施例36. 如前述實施例中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中儲存穩定之奧美拉唑系統在適用於多劑量投與奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的藥物遞送裝置中提供。
實施例37. 如實施例36之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中藥物遞送裝置包含兩個腔室。
實施例38.如實施例37之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中藥物遞送裝置進一步包含用於在不自藥物遞送裝置移除帽蓋之情況下將第一腔室之內容物釋放至第二腔室中的構件。
實施例39. 如實施例15至38中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中儲存穩定之奧美拉唑系統在包含帽蓋之容器主體中提供，其中(i)容器主體含有第二混合物且具有在其上端中形成之容器開口；(ii)帽蓋包含含有第一混合物的圓柱形容納部分及密封容納部分上端的帽蓋部分，且其中(iii)帽蓋安裝於容器主體之容器開口中，其中在扭轉該帽蓋時，將第一混合物釋放至容器主體中。
實施例40. 如實施例39之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中容器主體係琥珀色聚對苯二甲酸乙二酯瓶，且帽蓋係聚丙烯防篡改印記帽蓋。
實施例41. 如前述實施例中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中粉末系統在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
實施例42. 一種在適用於多劑量投與奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的藥物遞送裝置中調配的儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。
實施例43. 如實施例1至42中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該儲存穩定之奧美拉唑系統封裝於密封鋁箔小袋內。
實施例44. 一種儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，該系統包含(i)第一粉末混合物，該第一粉末混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽；(b)海藻酸鈉；及(c)第一緩衝劑；及(ii)第二粉末混合物，該第二粉末混合物包含海藻酸鈉及第二緩衝劑，其中該第一粉末混合物及該第二粉末混合彼此分開儲存，且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
實施例45. 如實施例44之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
實施例46. 如實施例44或45之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
實施例47. 如實施例46之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之其餘部分未經微粉化。
實施例48. 如實施例46之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
實施例49. 如實施例44至48中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中存在於第一粉末混合物中之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽及約20至約30%之海藻酸鈉均勻分佈在第一緩衝劑之表面上。
實施例50. 如實施例49之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中存在於第一粉末混合物中之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽及約20至約25%之海藻酸鈉均勻分佈在第一緩衝劑之表面上。
實施例51. 如實施例49或50之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第一粉末混合物中不分佈在第一緩衝劑表面上之海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉。
實施例52. 如實施例44至51中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中存在於第二粉末混合物中之海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉。
實施例53. 如實施例51或52之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中乾燥海藻酸鈉具有約0.5%至約1.5%之含水量。
實施例54. 如實施例44至53中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中海藻酸鈉為低黏度級別之海藻酸鈉。
實施例55. 如實施例44至54中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第一及第二緩衝劑以足以將胃液pH增加至防止至少一些奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽在胃液中降解之pH的量存在。
實施例56. 如實施例44至55中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第一及第二緩衝劑一起提供約2 mEq/ml用水復原粉末劑量之緩衝能力。
實施例57. 如實施例44至56中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第一及第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽及其混合物。
實施例58. 如實施例44至57中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第一及第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
實施例59. 如實施例44至58中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第一緩衝劑為碳酸氫鈉。
實施例60. 如實施例44至59中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
實施例61. 如實施例60之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中混合物包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
實施例62. 如實施例44至61中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第一粉末混合物及第二粉末混合物一起包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
實施例63. 如實施例44至62中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中第二粉末混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
實施例64. 如實施例44至63中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中儲存穩定之奧美拉唑粉末系統在適用於多劑量投與奧美拉唑之藥物遞送裝置中提供。
實施例65. 如實施例64之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中藥物遞送裝置包含含有第一粉末混合物的第一腔室及含有第二粉末混合物的第二腔室。
實施例66. 如實施例65之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中藥物遞送裝置進一步包含用於在不自藥物遞送裝置移除帽蓋的情況下將第一粉末混合物釋放至第二腔室中的構件。
實施例67. 如實施例44至66中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中儲存穩定之奧美拉唑粉末系統在包含帽蓋之容器主體中提供，其中(i)容器主體含有第二粉末混合物且具有在其上端中形成之容器開口；(ii)帽蓋包含含有第一粉末混合物的圓柱形容納部分及密封該容納部分上端的帽蓋部分，且其中(iii)帽蓋安裝於容器主體之容器開口中，其中在扭轉該帽蓋時，將第一粉末混合物釋放至容器主體中。
實施例68. 如實施例67之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中容器主體係琥珀色聚對苯二甲酸乙二酯瓶，且帽蓋係聚丙烯防篡改印記帽蓋。
實施例69. 如實施例44至68中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中粉末系統在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
實施例70. 如實施例44至69中任一者之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中儲存穩定之奧美拉唑系統封裝於密封鋁箔小袋內。
實施例71. 一種口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於水中的醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
實施例72. 如實施例71之口服醫藥懸浮液，其進一步包含海藻酸鈉。
實施例73. 如實施例71或72之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml懸浮液含有約1 mg至約10 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例74. 如實施例73之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml懸浮液含有約1 mg、約2 mg、約4 mg或約8 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例75. 如實施例74之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml懸浮液含有約2 mg或約4 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例76. 如實施例71至75中任一者之口服醫藥懸浮液，其中一或多種緩衝劑提供懸浮液每毫升約2 mEq之緩衝能力。
實施例77. 如實施例71至76中任一者之口服醫藥懸浮液，其中一或多種緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。
實施例78. 如實施例71至77中任一者之口服醫藥懸浮液，其包含一種緩衝劑。
實施例79. 如實施例78之口服醫藥懸浮液，其中一種緩衝劑為碳酸氫鉀。
實施例80. 如實施例71至77中任一者之口服醫藥懸浮液，其包含具有兩種緩衝劑之混合物。
實施例81. 如實施例80之口服醫藥懸浮液，其包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
實施例82. 如實施例71至77及80至81中任一者之口服醫藥懸浮液，其中懸浮液包含約86 mg鈉/5 ml懸浮液。
實施例83. 如實施例71至77及80至82中任一者之口服醫藥懸浮液，其中鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
實施例84. 如實施例71至83中任一者之口服醫藥懸浮液，其中懸浮液在經口投與有需要之個體之後所提供雙相藥物動力學型態具有第一及第二Cmax 以及第一及第二Tmax 。
實施例85. 如實施例66至77中任一者之口服醫藥懸浮液，其中5 ml劑量包含約10 mg或約20 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽、約256 mg碳酸氫鈉、約695 mg碳酸氫鉀及約125 mg海藻酸鈉。
實施例86. 如實施例78之口服醫藥懸浮液，其進一步包含約11.45 mg對羥苯甲酸甲酯鈉鹽及約25 mg苯甲酸鈉。
實施例87. 如實施例71至86中任一者之口服醫藥懸浮液，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
實施例88. 如實施例71至86中任一者之口服醫藥懸浮液，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
實施例89. 如實施例88之口服醫藥懸浮液，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之其餘部分未經微粉化。
實施例90. 如實施例88之口服醫藥懸浮液，其中奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
實施例91. 如實施例71至90中任一者之口服醫藥懸浮液，其中該懸浮液在適用於多劑量投與奧美拉唑之藥物遞送裝置中提供。
實施例92. 一種抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例71至91中任一者之口服醫藥懸浮液。
實施例93. 如實施例92之方法，其中個體為兒童。
實施例94. 如實施例93之方法，其中兒童為嬰兒、幼兒、青春期前少年或青少年。
實施例95. 如實施例92至94中任一者之方法，其中約1 ml懸浮液含有約1 mg至約10 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例96. 如實施例92至95中任一者之方法，其中1 ml懸浮液含有約1 mg、約2 mg、約4 mg或約8 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例97. 如實施例92至96中任一者之方法，其中1 ml懸浮液含有約2 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例98. 如實施例92至96中任一者之方法，其中1 ml懸浮液含有約4 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例99. 一種製備口服醫藥懸浮液之方法，其包含將第一混合物與第二混合物組合，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二緩衝劑，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；以獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；並且將水添加至該經組合之混合物中。
實施例100. 如實施例99之方法，其中該鈉及該鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
實施例101. 如實施例99或100之方法，其中第一混合物具有約0.5%至約1.5%之含水量。
實施例102. 如實施例99至101中任一者之方法，其中第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及/或第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
實施例103. 如實施例99至102中任一者之方法，其中第一乾燥劑及第二乾燥劑為海藻酸鈉。
實施例104. 如實施例99至103中任一者之方法，其中第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。
實施例105. 如實施例99至104中任一者之方法，其中第一混合物及第二混合物各自獨立地呈粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。
實施例106. 如實施例99至105中任一者之方法，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
實施例107. 如實施例99至105中任一者之方法，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
實施例108. 如實施例107之方法，其中奧美拉唑包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之其餘部分未經微粉化。
實施例109. 如實施例107之方法，其中奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
實施例110. 如實施例99至109中任一者之方法，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑以足以將胃液pH值增加至防止至少一些奧美拉唑在胃液中降解之pH的量存在。
實施例111. 如實施例104至110中任一者之方法，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑一起提供約2 mEq/ml懸浮液劑量的緩衝能力。
實施例112. 如實施例99至111中任一者之方法，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。
實施例113. 如實施例99至112中任一者之方法，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
實施例114. 如實施例104至113中任一者之方法，其中第一緩衝劑為碳酸氫鈉。
實施例115. 如實施例99至113中任一者之方法，其中第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
實施例116. 如實施例115之方法，其中混合物包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
實施例117. 如實施例99至116中任一者之方法，其中第一混合物及第二混合物一起包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
實施例118. 如實施例99及101至113中任一者之方法，其中第一緩衝劑及第二緩衝劑為碳酸氫鉀。
實施例119. 如實施例99至118中任一者之方法，其中第二混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
實施例120. 如實施例99至119中任一者之方法，其中口服醫藥懸浮液在適用於多劑量投與奧美拉唑之藥物遞送裝置中提供。
實施例121. 一種抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，該口服醫藥懸浮液包含水、分散於水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；且其中該口服醫藥懸浮液係根據實施例99至120中任一者所主張的製備。
實施例122. 如實施例71至90中任一者之口服醫藥懸浮液，其中懸浮液在用水復原後在2℃-8℃下保持穩定至少一個月。
本發明亦提供以下特定實施例：
實施例I. 一種儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。
實施例II. 如實施例I之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統包含各自獨立地選自由以下組成之群的一或多種緩衝劑：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。
實施例III.如實施例I之儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含(i)第一混合物，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二緩衝劑之第二混合物，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比，其中該第一混合物及該第二混合物彼此分開儲存，且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
實施例IV.一種儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，該系統包含(i)第一粉末混合物，該第一粉末混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽；(b)海藻酸鈉；及(c)第一緩衝劑；及(ii)第二粉末混合物，該第二粉末混合物包含海藻酸鈉及第二緩衝劑，其中該第一粉末混合物及該第二粉末混合彼此分開儲存，且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
實施例V. 如實施例I至IV中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統或儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
實施例VI. 如實施例I至IV中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統或儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
實施例VII. 如前述實施例中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統或儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中儲存穩定之奧美拉唑系統或奧美拉唑粉末系統在適用於多劑量投與奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的藥物遞送裝置中提供。
實施例VIII.如實施例IV或VII之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中儲存穩定之奧美拉唑系統在包含帽蓋之容器主體中提供，其中(i)容器主體含有第二粉末混合物且具有在其上端中形成之容器開口；(ii)帽蓋包含含有第一粉末混合物的圓柱形容納部分及密封容納部分上端的帽蓋部分，且其中(iii)帽蓋安裝於容器主體之容器開口中，其中在扭轉該帽蓋時，將第一粉末混合物釋放至容器主體中。
實施例IX.如前述實施例中任一者之儲存穩定之奧美拉唑系統或儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中奧美拉唑系統或奧美拉唑粉末系統在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
實施例X. 一種口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於該水中的醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
實施例XI. 如實施例X之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml該懸浮液含有約1 mg至約10 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例XII. 如實施例X或XI之口服醫藥懸浮液，其中懸浮液在用水復原後在2℃-8℃下保持穩定至少一個月。
實施例XIII. 一種抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如實施例X至XII中任一者之口服醫藥懸浮液。
實施例XIV. 一種向需要抑制胃酸分泌之個體投與口服醫藥懸浮液之方法，該方法包含1)製備口服醫藥懸浮液，其包含將第一混合物與第二混合物組合，該第一混合物包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二緩衝劑，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；以獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，並且將水添加至該經組合之混合物中；及2)向有需要之個體投與有效量的口服醫藥懸浮液；
實施例XV. 如實施例XIII或XIV之方法，其中個體為兒童。 實例 現參考以下實例進一步詳述本文所述之調配物。僅出於說明之目的提供此等實例，且本文中所述之實施例決不應理解為限於此等實例。相反，該等實施例應解釋為涵蓋由於本文所提供之教示而變得顯而易見的任何變化及所有變化。 實施例1 奧美拉唑2 mg/ml及4 mg/ml口服懸浮液及儲存穩定之奧美拉唑粉末系統之例示性調配物及製造細節
在下表1中，顆粒組合物用於製備存在於本文所述之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統中的第一混合物之實例。 表1
奧美拉唑口服懸浮液 實例 A 實例 B 實例 C
經復原懸浮液 組合物 奧美拉唑 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 海藻酸鈉 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 香草調味劑(粉末) 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 水    mg/ml 2 51.2 139 1.17 4.99 3.99 23.8 2.86 10.00 5.00 2.29 272 3.89 足量至1 ml    mg/ml 4 51.2 139 1.17 5.00 3.99 23.8 2.85 5.01 5.01 2.29 280 3.90 足量至1 ml    mg/ml 4 51.2 139 1.17 4.99 3.99 23.8 2.86 10.00 5.00 2.29 272 3.89 足量至1 ml
顆粒組合物 奧美拉唑 碳酸氫鈉 海藻酸鈉 mg/g 53.73 914.93 31.34 mg/g 101.98 868.27 29.75 mg/g 101.98 868.27 29.75
顆粒分批量(Kg) 13.400 14.120 14.120
粒化設備 Yenchen YC-MGB-50/25超混合器/粒化機/50 L槽/Yenchen YC -CM-1錐形研磨機，0.6 mm篩網
粒化溶劑 水 水 水
溶劑:固體比率(L:Kg) 0.09 0.11 0.11
乾燥設備 Yenchen YC -FBD-15流化床乾燥器
乾燥溫度(℃) 40 40 40
研磨設備 Yenchen YC-CM-1錐形研磨機
摻合物批次編號 17F03 RD17-017 17F06
第一混合物組合物 經研磨顆粒 甘露糖醇 海藻酸鈉(乾燥) mg/g 881.54 7.90 110.55 mg/g 887.43 7.54 105.26 mg/g 887.00 7.54 105.45
摻合物尺寸(Kg) 9.100 1.368 9.540
摻合設備 Pharmatech MB 400/50 L滾筒 Yenchen V混合器5 L滾筒 Pharmatech MB 400/50 L滾筒
摻合條件 25 rpm/30 min 40 rpm/45 min 25 rpm/30 min
帽蓋批次編號 17F03 RD 17-017 17F06
帽蓋填充/密封設備 MCPI精細給藥選擇性進料器(MCPI Fine Dosing Opti-feeder)/i-DOSiTECNO桌面封端機器
目標填充重量(g) 3.800 3.980 3.980
製程填充重量中之平均值(g) 3.794 3.997 3.979
製程填充重量範圍之實際值 98.47%-100.79% 目標填充重量 100.03%-101.08% 目標填充重量 98.94%-101.58% 目標填充重量
第二混合物分批量(Kg) 43.000 20.000 43.000
第二混合物 組合物 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 香草調味劑(粉末) 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦    mg/g 35.67 290.24 9.71 8.32 39.83 5.97 20.84 10.42 4.77 566.15 8.11    mg/g 35.40 288.05 9.65 8.25 39.65 5.90 10.35 10.35 4.73 579.70 8.05    mg/g 35.67 290.24 9.71 8.32 39.83 5.97 20.84 10.42 4.77 566.15 8.11
第二混合物子批次分批量(Kg) 23.801 23.801 N/A 23.801 23.801
第二混合物子批次 製造設備 Yenchen YC MGB-50/25超混合器/粒化機50 L Yenchen YC MGB-50/25超混合器/粒化機50 L N/A Yenchen YC MGB-50/25超混合器/粒化機50 L Yenchen YC MGB-50/25超混合器/粒化機50 L
第二混合物子批次摻和 條件 調味劑前10分鐘，高速葉輪及切碎機/調味劑後3分鐘低速葉輪 調味劑前10分鐘，高速葉輪及切碎機/調味劑後3分鐘低速葉輪 N/A 調味劑前10分鐘，高速葉輪及切碎機/調味劑後3分鐘低速葉輪 調味劑前10分鐘，高速葉輪及切碎機/調味劑後3分鐘低速葉輪
第二混合物製造設備 Pharmatech MB 400 (100 L摻合器滾筒) Yenchen YC MGB-50/25超混合器/粒化機50L Pharmatech MB 400 (100 L摻合器滾筒)
第二混合物摻和條件 25 rpm/10 min 高速葉輪及切碎機持續10分鐘 25 rpm/10 min
瓶填充及封端設備 所有填充重量填充機器/Flexicon填充系統 N/A-手動 所有填充重量填充機器/Flexicon填充系統
目標填充重量(g) 43.19 43.547 43.19
製程填充重量中之平均值(g) 43.075 43.679 43.047
製程填充重量範圍之實際值 98.16%-101.01% 目標填充重量 98.98%-101.04% 目標填充重量 98.84%-100.23% 目標填充重量
實例2 奧美拉唑2 mg/ml及4 mg/ml口服懸浮液之例示性調配物 表2
奧美拉唑口服懸浮液強度 (mg/ml) 2 2 2 4 4 4
奧美拉唑口服懸浮液實例 實例 D 實例 E 實例 F 實例 G 實例 H 實例 I
經復原 懸浮液 組合物 奧美拉唑 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 海藻酸鈉 甘露糖醇 蔗糖素 三仙膠 薄荷調味劑(粉末) 香草調味劑(粉末) 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 水       mg/ml 2 51.2 139 25.0 5.00 4.00 2.86 2.50 10.0 5.00 2.29 272 3.90 足量至1ml       mg/ml 2 51.2 139 25.0 5.00 4.00 2.86 2.50 10.0 5.00 2.29 272 3.90 足量至1ml       mg/ml 2 51.2 139 25.0 5.00 4.00 2.86 2.50 10.0 5.00 2.29 272 3.90 足量至1ml       mg/ml 4 51.2 139 25.0 5.00 4.00 2.86 5.00 N/A 5.00 2.29 272 3.90 足量至1ml       mg/ml 4 51.2 139 25.0 5.00 4.00 2.86 5.00 N/A 5.00 2.29 272 3.90 足量至1ml       mg/ml 4 51.2 139 25.0 5.00 4.00 2.86 5.00 N/A 5.00 2.29 272 3.90 足量至1ml
緩衝能力 (mEq/ml) 2 2 2 2 2 2
實例3 奧美拉唑口服懸浮液之例示性化學組成 表3
化合物 mg/ml
奧美拉唑 4
緩衝劑： 小蘇打(碳酸氫鈉) 重碳酸鉀(碳酸氫鉀)    51.2    139
粒化劑 / 內部乾燥劑 / 穩定劑 / 增稠劑： 海藻酸鈉    25.0
甜味劑： 麥芽糖醇 甘露糖醇 蔗糖素    272 5.00 4.00
黏度調節劑： 三仙膠    2.86
調味劑： 薄荷    5.00
遮光劑： 氧化鈦    3.90
防腐劑系統： 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉    5.00 2.29
緩衝能力 2 mEq/ml
實例4
此實例證實本發明之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統對根據本發明之經復原奧美拉唑口服懸浮液之穩定性的益處。
實例J、實例K及實例L之奧美拉唑2 mg/ml口服懸浮液經製備具有相同經復原懸浮液組合物，但其包括以下差異：
實例J為根據本發明之鋁(Alu)箔封裝之兩個腔室劑型，該兩個腔室劑型包含帽蓋，將含有的第一粉末混合物緊固於瓶上，該瓶含有第二粉末混合物；
實例K為鋁箔封裝之兩個腔室劑型的比較實例，該兩個腔室劑型包含帽蓋，將含有的第一粉末混合物緊固於瓶上，該瓶含有已用水復原之第二粉末混合物；及
實例L為鋁箔封裝之單腔室劑型的比較實例，該單腔室劑型包含含有第一粉末混合物與第二粉末混合物之粉末混合物的封端瓶。
對實例J、K及L之所製備的奧美拉唑2 mg/ml懸浮液之製造、封裝及復原細節的描述提供於下文中：
海藻酸鈉之乾燥 ( 分批量： 3.600 Kg)
1. 海藻酸鈉在VD53黏合劑真空乾燥烘箱(i)中在大致600毫巴之真空及大致85℃之溫度設定下乾燥，直至符合不超過3%之乾燥失重規格為止，且隨後(ii)在＜100毫巴之真空及大致85℃之溫度設定下乾燥直至符合不超過2%之乾燥失重規格為止。
奧美拉唑顆粒之製造 ( 分批量： 13.400 Kg)
2. 經由2 mm篩網將碳酸氫鈉、經微粉化的奧美拉唑及海藻酸鈉添加至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25 (50 L槽)中，且在較高葉輪速度及較高切碎機速度下混合大致15分鐘。
3. 將1250 ml純化水添加歷經大致5分鐘至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25的碳酸氫鈉、經微粉化的奧美拉唑及海藻酸鈉乾燥混合物中，同時在較低葉輪速度及較高切碎機速度下混合。在較低葉輪速度及較高切碎機速度下再繼續混合大致1分鐘，其後將混合物在較高葉輪速度及較高切碎機速度下混合大致1分鐘。
4. 經由2 mm篩網使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致600 rpm篩選濕潤顆粒。
5. 將經篩選之濕潤顆粒裝載至Yenchen YC-FBD-15流化床乾燥器中，且顆粒在大致40℃之溫度設定下乾燥，直至符合不超過1.5%之乾燥失重規格。
6. 使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致450 rpm，將所得乾燥顆粒起初研磨穿過0.8 mm篩網，且隨後穿過0.6 mm篩網。
第一粉末混合物之製造 ( 分批量 ： 9.100 Kg)
7. 將經研磨之乾燥顆粒、甘露糖醇(經由0.8 mm篩網)及乾燥海藻酸鈉(經由0.8 mm篩網)裝載至Pharmatech Multiblend摻合器MB 400 (50 L滾筒)中且在大致25 rpm下摻合大致30分鐘。
PICS 帽蓋製造 ( 分批量： 2394 帽蓋 )
8. 在MCPI精細給藥選擇性進料器上將第一粉末混合物填充PICS帽蓋中直至3.80 g目標填充重量。在使用i-DOSiTECHNO桌面封端機器用密封圓片密封PICS帽蓋之前，在真空下將PICS帽蓋中填充的粉末之上方的頂部空間部分抽空，且隨後用氮氣沖掃。
第二粉末混合物製造 [23.929 Kg]
9. 使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致450 rpm，將碳酸氫鉀起初研磨穿過2 mm篩網，且隨後穿過0.6 mm篩網。
10. 經由0.8 mm網狀手篩篩選甲基對羥基苯甲酸鈉。
11. 經由2 mm網狀手篩將麥芽糖醇、經研磨碳酸氫鉀、乾燥海藻酸鈉、碳酸氫鈉、苯甲酸鈉、甘露糖醇、蔗糖素、二氧化鈦、三仙膠及經篩選甲基對羥基苯甲酸鈉篩選至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25 (50 L槽)中，且在較高葉輪速度及較高切碎機速度下摻合大致10分鐘。使薄荷及香草調味劑穿過2 mm網狀手篩添加至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25之所得混合物中，且在較低葉輪速度下摻合大致3分鐘。
瓶填充及封端 [ 批料尺寸： 200 個瓶 ]
12. 使用所有填充系列10重量填充機器(All Fill Series 10 Gravimetric Filling Machine)將最終第二粉末混合物填充至150 ml琥珀色PET瓶中，直至43.40 g目標填充重量，且使用Flexicon FF30桌面封端設備用填充有第一粉末混合物之PICS帽蓋封住瓶。
包括封裝之進一步處理
13. 實例 J -鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之PICS帽蓋，其緊固在含有第二粉末混合物之瓶上。    來自步驟12的填充及封端之瓶藉由將瓶置於鋁箔小袋中，且使用Hawo hpl WSZ手動封口機密封鋁箔小袋之開口端(溫度設定為150℃，保持時間一至兩秒)來封裝。   實例 K -鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之PICS帽蓋，其緊固在含有已用水復原之第二粉末混合物的瓶上。    來自步驟12的用於填充及封端之瓶的瓶之第二粉末混合物內容物如下復原：藉由劇烈震盪/搖晃瓶20秒使粉末鬆散。將瓶底部在硬水平表面上敲打三次。將第一粉末混合物填充之PICS帽蓋自瓶移除。將64 ml水添加至瓶之第二粉末混合物內容物中。將填充有第一粉末混合物之PICS帽蓋牢固至瓶上。將瓶劇烈震盪30秒。    所得封端瓶藉由將封端瓶置於鋁箔小袋中，且使用Hawo hpl WSZ手動封口機密封鋁箔小袋之開口端(溫度設定150℃，保持時間一至兩秒)來封裝。將鋁箔封裝之瓶直立裝入硬紙板盒中。   實例 L -鋁箔封裝之單腔室劑型，包含含有第一粉末混合物與第二粉末混合物之粉末混合物的封端瓶    將來自步驟12的PICS帽蓋之內容物及用於填充及封端之瓶的瓶之內容物如下混合：藉由振盪/搖晃瓶10秒使粉末鬆散。藉由反時針扭轉紅色帽蓋直至密封件破裂，將紅色PICS帽蓋中之粉末釋放至瓶中。將紅色帽蓋扭轉回至初始位置，將紅色帽蓋牢固至瓶上。保持瓶直立，同時將粉末旋動十秒。再將瓶劇烈震盪10秒。將瓶底部在硬水平表面上敲打三次。    所得封端及裝瓶之混合物藉由將瓶置於鋁箔小袋中，且使用Hawo hpl WSZ手動封口機密封鋁箔小袋之開口端(溫度設定150℃，保持時間一至兩秒)來封裝。
後續復原說明書
實例 J 將瓶震盪10秒以使粉末鬆散。將紅色帽蓋反時針扭轉直至密封件破裂，以將紅色帽蓋中之粉末釋放至瓶中。將紅色帽蓋扭轉回至初始位置，使紅色帽蓋緊固至瓶上。將瓶劇烈震盪十秒。在硬水平表面上敲打瓶底部三次。自瓶移除紅色帽蓋。藉由使用適合的量測裝置添加64 mL水。安全地將紅色帽蓋牢固至瓶上且劇烈震盪30秒。移除紅色帽蓋及紅色圈環，並丟棄。插入瓶轉接器且用灰色塑膠螺帽替換紅色帽蓋。靜置十五分鐘。在每次使用之前震盪20秒。實例 K 將瓶震盪10秒以使粉末鬆散。將紅色帽蓋反時針扭轉直至密封件破裂，以將紅色帽蓋中之粉末釋放至瓶中。將紅色帽蓋扭轉回至初始位置，使紅色帽蓋緊固至瓶上。在硬水平表面上敲打瓶底部三次。安全地將紅色帽蓋牢固至瓶上且劇烈震盪30秒。移除紅色帽蓋及紅色圈環，並丟棄。插入瓶轉接器且用灰色塑膠螺帽替換紅色帽蓋。靜置十五分鐘。在每次使用之前震盪20秒。實例 L 將瓶震盪10秒以使粉末鬆散。在硬水平表面上敲打瓶底部三次。自瓶移除紅色帽蓋。藉由使用適合的量測裝置添加64 mL水。安全地將紅色帽蓋牢固至瓶上且劇烈震盪30秒。移除紅色帽蓋及紅色圈環，並丟棄。插入瓶轉接器且用灰色塑膠螺帽替換紅色帽蓋。靜置十五分鐘。在每次使用之前震盪20秒。
表4提供對實例J、實例K及實例L之奧美拉唑2 mg/ml口服懸浮液之調配物及表徵細節的概述。 表4
奧美拉唑 2 MG/ML 懸浮液 實例 J 實例 K 實例 L
製成品復原前之劑型描述 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有第二粉末混合物之瓶上 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有已用水復原之第二粉末混合物之瓶上 鋁箔封裝之單腔室劑型，包含含有第一粉末混合物與第二粉末混合物之粉末混合物的封端瓶
第一粉末混合物組分
奧美拉唑顆粒平均LOD 0.52% 0.52% 0.52%
奧美拉唑顆粒組合物 奧美拉唑 碳酸氫鈉 海藻酸鈉 mg/g 53.73 914.93 31.34 mg/g 53.73 914.93 31.34 mg/g 53.73 914.93 31.34
乾燥海藻酸鹽平均LOD 1.05% 1.05% 1.05%
第一粉末混合物組合物 經研磨奧美拉唑顆粒 甘露糖醇 海藻酸鈉(乾燥) mg/g 881.58 7.90 110.52 mg/g 881.58 7.90 110.52 mg/g 881.58 7.90 110.52
第一粉末混合物平均LOD 0.70% 0.70% 0.70%
第二粉末混合物組分
燥海藻酸鹽平均LOD 0.79% 0.79% 0.79%
第二粉末混合物組合物 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 薄荷調味劑 香草調味劑 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 mg/g       35.46 288.72 9.67 8.30 39.60 5.93 5.19 20.74 10.37 4.74 563.20 8.08 mg/g (在添加64 ml水之前) 35.46 288.72 9.67 8.30 39.60 5.93 5.19 20.74 10.37 4.74 563.20 8.08 mg/g       35.46 288.72 9.67 8.30 39.60 5.93 5.19 20.74 10.37 4.74 563.20 8.08
第二粉末混合物平均LOD 0.6% 0.6% 0.6%
經復原製成品
經復原懸浮液組合物 奧美拉唑 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 海藻酸鈉 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 薄荷調味劑 香草調味劑 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 水 mg/ml 2 51.2 139 1.17 5.00 4.00 23.8 2.86 2.50 10.00 5.00 2.29 272 3.90 足量至1 ml mg/ml 2 51.2 139 1.17 5.00 4.00 23.8 2.86 2.50 10.00 5.00 2.29 272 3.90 足量至1 ml mg/ml 2 51.2 139 1.17 5.00 4.00 23.8 2.86 2.50 10.00 5.00 2.29 272 3.90 足量至1 ml
製成品鈉含量 86 mg/5 ml 86 mg/5 ml 86 mg/5 ml
製成品中之鈉:鉀 1:3.2 1:3.2 1:3.2
製成品中之碳酸氫鈉:碳酸氫鉀    1:2.7    1:2.7    1:2.7
製成品緩衝能力 2 mEq/ml 2 mEq/ml 2 mEq/ml
表5提供對實例J、實例K及實例L之奧美拉唑2 mg/ml口服懸浮液之穩定性研究結果的概述。 表5
奧美拉唑 2 MG/ML 懸浮液 實例 J 實例 K 實例 L
製成品復原前之劑型描述 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有第二粉末混合物之瓶上 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有已用水復原之第二粉末混合物之瓶上 鋁箔封裝之單腔室劑型，包含含有第一粉末混合物與第二粉末混合物之粉末混合物的封端瓶
穩定性
穩定性儲存條件 40℃/75% RH，持續3個月(鋁箔封裝之產品)，隨後在2℃-8℃下2個月(經復原製成品) 40℃/75% RH，持續3個月(鋁箔封裝之產品)，隨後在2℃-8℃下2個月(經復原製成品) 40℃/75% RH，持續3個月(鋁箔封裝之產品)，隨後在2℃-8℃下2個月(經復原製成品)
復原當天之經復原產品 總雜質 苯甲酸鈉含量 甲基對羥基苯甲酸鈉含量 pH 緩衝能力    0.11% 100.5% 95.9% 8.1 2.0 mEq/ml    1.49% 98.3% 10.1% 8.3 2.0 mEq/ml    7.59% 未測試 未測試 8.1 2.1 mEq/ml
在2℃-8℃下28天後之經復原產品 總雜質 苯甲酸鈉含量 甲基對羥基苯甲酸鈉含量 pH 緩衝能力    0.23% 98% 94% 8.3 2.0 mEq/ml    2.19% 96.6% 10.4% 8.5 2.0 mEq/ml    6.79% 未測試 未測試 8.3 2.1 mEq/ml
在2℃-8℃下56天後之經復原產品 總雜質 苯甲酸鈉含量 甲基對羥基苯甲酸鈉含量 pH 緩衝能力    0.33% 93.4% 86.1% 8.1 2.1 mEq/ml    4.41% 95.8% 10.3% 8.3 2.0 mEq/ml    11.02% 未測試 未測試 8.3 2.0 mEq/ml
實例5 使用經微粉化的奧美拉唑製備之奧美拉唑口服懸浮液之例示性化學組成 下文提供對實例M之所製備的奧美拉唑4 mg/ml懸浮液之製造、封裝及復原細節的描述：
海藻酸鈉之乾燥 ( 分批量： 3.600 Kg)
1. 海藻酸鈉在VD53黏合劑真空乾燥烘箱(i)中在大致600毫巴之真空及大致85℃之溫度設定下乾燥，直至符合不超過3%之乾燥失重規格為止，且隨後(ii)在＜100毫巴之真空及大致85℃之溫度設定下乾燥直至符合不超過2%之乾燥失重規格為止。
奧美拉唑顆粒之製造 ( 分批量： 14.120 Kg)
2. 經由2 mm篩網將碳酸氫鈉、經微粉化的奧美拉唑及海藻酸鈉添加至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25 (50 L槽)中，且在較高葉輪速度及較高切碎機速度下混合大致15分鐘。
3. 將1550 ml純化水添加歷經大致5分鐘至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25的碳酸氫鈉、經微粉化的奧美拉唑及海藻酸鈉乾燥混合物中，同時在較低葉輪速度及較高切碎機速度下混合。混合物在較低葉輪速度及較高切碎機速度下再繼續混合大致1分鐘，其後將其在較高葉輪速度及較高切碎機速度下混合大致1分鐘。
4. 經由2 mm篩網使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致600 rpm篩選濕潤顆粒。
5. 將經篩選之濕潤顆粒裝載至Yenchen YC-FBD-15流化床乾燥器中，且顆粒在大致40℃之溫度設定下乾燥，直至符合不超過1.5%之乾燥失重規格。
6. 使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致450 rpm，將所得乾燥顆粒起初研磨穿過0.8 mm篩網，且隨後穿過0.6 mm篩網。
第一粉末混合物之製造 ( 分批量 ： 9.540 Kg)
7. 將經研磨之乾燥顆粒、甘露糖醇(經由0.8 mm篩網)及乾燥海藻酸鈉(經由0.8 mm篩網)裝載至Pharmatech Multiblend摻合器MB 400 (50 L滾筒)中且在大致25 rpm下摻合大致30分鐘。
PICS 帽蓋製造 ( 分批量： 2396 帽蓋 )
8. 在MCPI精細給藥選擇性進料器上將第一粉末混合物填充PICS帽蓋中至3.98 g目標填充重量。在使用該i-DOSiTECHNO桌面封端機器用密封圓片密封PICS帽蓋之前，在真空下將PICS帽蓋中填充的粉末之上方的頂部空間部分抽空，且隨後用氮氣沖掃。
第二粉末混合物子批次製造 [23.500 kg]
9. 使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致450 rpm，將碳酸氫鉀起初研磨穿過2 mm篩網，且隨後穿過0.6 mm篩網。
10. 經由0.8 mm網狀手篩篩選甲基對羥基苯甲酸鈉。
11. 經由2 mm網狀手篩將麥芽糖醇、經研磨碳酸氫鉀、乾燥海藻酸鈉、碳酸氫鈉、苯甲酸鈉、甘露糖醇、蔗糖素、二氧化鈦、三仙膠及經篩選甲基對羥基苯甲酸鈉篩選至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25 (50 L槽)中，且在較高葉輪速度及較高切碎機速度下摻合大致10分鐘。使薄荷調味劑穿過2 mm網狀手篩添加至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25之所得混合物中，且在較低葉輪速度下摻合大致3分鐘。
12. 重複步驟9、10及11用於另一第二粉末混合物子批次。
最終第二粉末混合物製造 (45 Kg)
13. 將兩個第二粉末混合物子批次添加至Pharmatech Multiblend摻合器MB 400 (100 L滾筒)中，且在大致25 rpm下摻合大致10分鐘。
瓶填充及封端 [ 分批量 ： 1052 個 瓶 ]
14. 使用所有填充系列10重量填充機器將最終第二粉末混合物填充至150 ml琥珀色PET瓶中，直至42.75 g目標填充重量，且使用Flexicon FF30桌面封端設備用填充有第一粉末混合物之PICS帽蓋封住瓶。
包括封裝之進一步處理
15. 來自步驟14之填充及封端瓶藉由將瓶置於鋁箔小袋中且使用Hawo hpl WSZ手動封口機密封鋁箔小袋之開口端(溫度設定為150℃，保持時間一至兩秒)來封裝。
後續復原說明書
實例 M 將瓶震盪10秒以使粉末鬆散。將紅色帽蓋反時針扭轉直至密封件破裂，以將紅色帽蓋中之粉末釋放至瓶中。將紅色帽蓋扭轉回至初始位置，使紅色帽蓋緊固至瓶上。將瓶劇烈震盪十秒。在硬水平表面上敲打瓶底部三次。自瓶移除紅色帽蓋。藉由使用適合的量測裝置添加64 mL水。安全地將紅色帽蓋牢固至瓶上且劇烈震盪30秒。移除紅色帽蓋及紅色圈環，並丟棄。插入瓶轉接器且用灰色塑膠螺帽替換紅色帽蓋。靜置十五分鐘。在每次使用之前震盪20秒。
表6提供對實例M之奧美拉唑4 mg/ml口服懸浮液之調配物及表徵細節的概述。 表6
奧美拉唑4 MG/ML 懸浮液 實例 M
製成品復原前之劑型描述 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有第二粉末混合物之瓶上
第一粉末混合物組分
奧美拉唑顆粒組合物 奧美拉唑 碳酸氫鈉 海藻酸鈉 mg/g 101.98 868.27 29.75
奧美拉唑顆粒之平均LOD 0.62%
燥海藻酸鹽平均LOD 1.30%
第一粉末混合物 組合物 經研磨奧美拉唑顆粒 甘露糖醇 海藻酸鈉(乾燥) mg/g 886.96 7.54105.50
第一粉末混合物平均LOD 0.83%
第二粉末混合物組分
燥海藻酸鹽平均LOD 1.30%
第一粉末混合物 組合物 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 薄荷調味劑 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 mg/g 36.03 293.29 9.82 8.42 40.36 6.03 10.52 10.52 4.82 571.99 8.20
最終第二粉末混合物平均LOD 0.50%
經復原製成品
經復原懸浮液組合物 奧美拉唑 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 海藻酸鈉 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 薄荷調味劑 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 水 mg/ml 4 51.2 139 1.17 5.00 4.00 23.8 2.86 5.00 5.00 2.29 272 3.90 足量至1 ml
製成品鈉含量 86 mg/5 ml
製成品中之鈉:鉀 1:3.2
製成品中之碳酸氫鈉:碳酸氫鉀 1:2.7
緩衝能力 2 mEq/ml
表7提供對實例M之奧美拉唑4 mg/ml口服懸浮液之穩定性研究結果的概述。 表7
奧美拉唑4 MG/ML 懸浮液 實例 M
製成品復原前之劑型描述 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有第二粉末混合物之瓶上
穩定性
穩定性儲存條件 25℃/60% RH，持續24個月(鋁箔封裝產品)
      奧美拉唑含量 LOD (PICS帽蓋腔室之內容物) LOD (瓶腔室之內容物) 總雜質 苯甲酸鈉含量 甲基對羥基苯甲酸鈉含量 pH T=0    97% 0.8% 0.5% ＜ 0.05% 98% 100% 8.1 T=6個月    102% 0.9% 0.8% 0.10% 100% 99% 未測試 T=12個月    99% 0.9% 0.7% 0.10% 98% 99% 8.0 T=18個月    100% 0.9% 0.7% 0.10% 99% 101% 8.1 T=24個月    99% 0.7% 0.7% 0.05% 99% 100% 8.1
實例6 使用經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑之混合物製備之奧美拉唑口服懸浮液之例示性化學組成
下文提供對實例N及O之所製備的奧美拉唑4 mg/ml懸浮液之製造、封裝及復原細節的描述：
海藻酸鈉之乾燥 ( 分批量： 9.000 Kg)
1. 在大致70℃之溫度設定下在Yenchen YC-FBD-15流化床乾燥器中製備乾燥海藻酸鈉，直至符合不超過(NMT) 2.0%之乾燥失重規格。
奧美拉唑顆粒之製造 ( 分批量： 14.120 Kg)
2. 經由2 mm篩網將碳酸氫鈉、經微粉化的奧美拉唑、經篩選(未經微粉化)奧美拉唑及海藻酸鈉添加至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25 (50 L槽)中，且在較高葉輪速度及較高切碎機速度下混合大致15分鐘。
3. 將1500 ml純化水添加歷經大致5分鐘至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25的碳酸氫鈉、經微粉化的奧美拉唑、經篩選(未經微粉化)奧美拉唑及海藻酸鈉乾燥混合物中，同時在較低葉輪速度及較高切碎機速度下混合。在較低葉輪速度及較高切碎機速度下再繼續混合大致1分鐘，其後將混合物在較高葉輪速度及較高切碎機速度下混合大致1分鐘。
4. 經由2 mm篩網使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致600 rpm篩選濕潤顆粒。
5. 將經篩選之濕潤顆粒裝載至Yenchen YC-FBD-15流化床乾燥器中，且顆粒在大致40℃之溫度設定下乾燥，直至符合不超過1.5%之乾燥失重規格。
6. 使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致450 rpm將所得乾燥顆粒研磨穿過0.6 mm篩網。
第一粉末混合物之製造 ( 分批量 ： 10.903 Kg)
7. 將經研磨之乾燥顆粒、甘露糖醇(經由0.8 mm篩網)及乾燥海藻酸鈉(經由0.8 mm篩網)裝載至Pharmatech Multiblend摻合器MB 400 (50 L滾筒)中且在大致25 rpm下摻合大致30分鐘。
PICS 帽蓋製造 ( 分批量： 2739 個帽蓋 )
8. 在MCPI精細給藥選擇性進料器上將第一粉末混合物填充PICS帽蓋中至3.98 g目標填充重量。在使用該i-DOSiTECHNO桌面封端機器用密封圓片密封PICS帽蓋之前，在真空下將PICS帽蓋中填充的粉末之上方的頂部空間部分抽空，且隨後用氮氣沖掃。
第二粉末混合物子批次製造 [23.500 kg]
9. 使用Yenchen YC-CM-1錐形研磨機以大致450 rpm，將碳酸氫鉀起初研磨穿過2 mm篩網，且隨後穿過0.6 mm篩網。
10. 經由0.8 mm網狀手篩篩選甲基對羥基苯甲酸鈉。
11. 經由2 mm網狀手篩將麥芽糖醇、經研磨碳酸氫鉀、乾燥海藻酸鈉、碳酸氫鈉、苯甲酸鈉、甘露糖醇、蔗糖素、二氧化鈦、三仙膠及經篩選甲基對羥基苯甲酸鈉篩選至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25 (50 L槽)中，且在較高葉輪速度及較高切碎機速度下摻合大致10分鐘。將薄荷調味劑穿過2 mm網狀手篩，添加至Yenchen超混合器/粒化機YC-MGB-50/25之所得混合物中，且在較低葉輪速度下摻合大致3分鐘。
12. 重複步驟9、10及11用於另外四個第二粉末混合物子批次。
最終第二粉末混合物製造 (112.500 Kg)
13. 將五個第二粉末混合物子批次添加至Pharmatech Multiblend摻合器MB 400 (200 L滾筒)中且在大致25 rpm下摻合大致10分鐘。
瓶填充及封端 [ 分批量： 1000 個瓶 ]
14. 使用所有填充系列10重量填充機器將最終第二粉末混合物填充至150 ml琥珀色PET瓶中，直至42.75 g目標填充重量，且使用Flexicon FF30桌面封端設備用填充有第一粉末混合物之PICS帽蓋封住瓶。
包括封裝之進一步處理
15. 來自步驟14之填充及封端瓶藉由將瓶置於鋁箔小袋中且使用Hawo hpl WSZ手動封口機密封鋁箔小袋之開口端(溫度設定為150℃，保持時間一至兩秒)來封裝。
後續復原說明書
實例 N 及實例 O 將瓶震盪10秒以使粉末鬆散。將紅色帽蓋反時針扭轉直至密封件破裂，以將紅色帽蓋中之粉末釋放至瓶中。將紅色帽蓋扭轉回至初始位置，使紅色帽蓋緊固至瓶上。將瓶劇烈震盪十秒。在硬水平表面上敲打瓶底部三次。自瓶移除紅色帽蓋。藉由使用適合的量測裝置添加64 mL水。安全地將紅色帽蓋牢固至瓶上且劇烈震盪30秒。移除紅色帽蓋及紅色圈環，並丟棄。插入瓶轉接器且用灰色塑膠螺帽替換紅色帽蓋。靜置十五分鐘。在每次使用之前震盪20秒。
表8提供對實例N及O之奧美拉唑4 mg/ml口服懸浮液之調配物及表徵細節的概述。 表8
奧美拉唑4 MG/ML 懸浮液 實例 N 實例 O
製成品復原前之劑型描述 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有第二粉末混合物之瓶上 鋁箔封裝之兩個腔室劑型，包含含有第一粉末混合物之帽蓋，其緊固在含有第二粉末混合物之瓶上
第一粉末混合物組分
奧美拉唑顆粒組合物 奧美拉唑(經微粉化) 奧美拉唑(經篩選) 碳酸氫鈉 海藻酸鈉 mg/g 30.59 71.39 868.27 29.75 mg/g 61.19 40.79 868.27 29.75
奧美拉唑顆粒之平均LOD 0.28% 0.38%
燥海藻酸鹽平均LOD 0.79% 0.79%
第一粉末混合物 組合物 經研磨奧美拉唑顆粒 甘露糖醇 海藻酸鈉(乾燥) mg/g 886.96 7.54 105.50 mg/g 886.96 7.54 105.50
第一粉末混合物平均LOD 0.69% 0.59%
第二粉末混合物組分
燥海藻酸鹽平均LOD 0.79% 0.79%
第一粉末混合物 組合物 碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 薄荷調味劑 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 mg/g 36.03 293.29 9.82 8.42 40.36 6.03 10.52 10.52 4.82 571.99 8.20 mg/g 36.03 293.29 9.82 8.42 40.36 6.03 10.52 10.52 4.82 571.99 8.20
最終第二粉末混合物平均LOD 0.54% 0.54%
經復原製成品
經復原懸浮液組合物 奧美拉唑    碳酸氫鈉 碳酸氫鉀 海藻酸鈉 甘露糖醇 蔗糖素 海藻酸鈉(乾燥) 三仙膠 薄荷調味劑 苯甲酸鈉 對羥苯甲酸甲酯鈉 麥芽糖醇粉末 二氧化鈦 水 mg/ml 4 (30:70經微粉化:經篩選) 51.2 139 1.17 5.00 4.00 23.8 2.86 5.00 5.00 2.29 272 3.90 足量至1 ml mg/ml 4 (60:40經微粉化:經篩選) 51.2 139 1.17 5.00 4.00 23.8 2.86 5.00 5.00 2.29 272 3.90 足量至1 ml
製成品鈉含量 86 mg/5 ml 86 mg/5 ml
製成品中之鈉:鉀 1:3.2 1:3.2
製成品中之碳酸氫鈉:碳酸氫鉀 1:2.7 1:2.7
奧美拉唑含量 99%標籤要求 97%標籤要求
LOD (PICS帽蓋腔室之內容物) 0.6% 0.5%
LOD (瓶腔室之內容物) 0.6% 0.6%
總雜質 ＜ 0.05% ＜ 0.05%
苯甲酸鈉含量 99% 97%
甲基對羥基苯甲酸鈉含量 99% 97%
pH 8.2 8.1
緩衝能力 2.1 mEq/ml 2.1 mEq/ml
現已充分描述本發明，一般熟習此項技術者應理解，其可在條件、調配物及其他參數之廣泛及等效範圍內進行而不影響本發明或其任何實施例之範疇。
其他本文所述實施例將自本說明書之考量及本文揭示之本發明的實踐而對熟習此項技術者顯而易見。意欲將本說明書視為僅例示性的，其中本發明之真實範疇及精神由以下申請專利範圍指示。
本文中所引用之所有專利、專利申請案及公開案均全部以全文引用之方式併入本文中。
圖1描繪適用於本發明之儲存穩定之系統的遞送裝置。

Claims (122)

  1. 一種儲存穩定之奧美拉唑(omeprazole)系統，該系統包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。
  2. 如請求項1之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該鈉及該鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
  3. 如請求項1或2之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統具有約0.5%至約1.5%之含水量。
  4. 如前述請求項中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其進一步包含醫藥學上可接受之乾燥劑。
  5. 如請求項4之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該醫藥學上可接受之乾燥劑為海藻酸鈉。
  6. 如請求項5之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉。
  7. 如請求項6之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該乾燥海藻酸鈉具有約0.5%至約1.5%之含水量。
  8. 如請求項5至7中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該海藻酸鈉為低黏度級別海藻酸鈉。
  9. 如前述請求項中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統包含各自獨立地選自由以下組成之群的一或多種緩衝劑：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。
  10. 如請求項1及3至9中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統包含一種為碳酸氫鉀之緩衝劑。
  11. 如請求項9之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統包含兩種或更多種選自以下之緩衝劑：碳酸鈉及碳酸鉀、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀、磷酸鈉及磷酸鉀、檸檬酸鈉及檸檬酸鉀、硼酸鈉及硼酸鉀、乙酸鈉及乙酸鉀、鄰苯二甲酸鈉及鄰苯二甲酸鉀、酒石酸鈉及酒石酸鉀以及丁二酸鈉及丁二酸鉀。
  12. 如請求項9或11之儲存穩定之奧美拉唑系統，其包含碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
  13. 如請求項12之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該碳酸氫鈉及該碳酸氫鉀以重量計以約1:2.7之比率存在。
  14. 如前述請求項中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該系統呈粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。
  15. 一種儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含(i)第一混合物，其包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；及(ii)包含第二緩衝劑之第二混合物，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比，其中該第一混合物及該第二混合物彼此分開儲存，且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
  16. 如請求項15之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該鈉及該鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
  17. 如請求項15或16之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一混合物及/或該第二混合物具有約0.5%至約1.5%之含水量。
  18. 如請求項15至17中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及/或該第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
  19. 如請求項15至18中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一乾燥劑及該第二乾燥劑為海藻酸鈉。
  20. 如請求項15至19中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。
  21. 如請求項15至20中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一混合物及該第二混合物各自獨立地呈粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。
  22. 如請求項1至21中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
  23. 如請求項1至21中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
  24. 如請求項23之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且其餘奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽未經微粉化。
  25. 如請求項24之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
  26. 如請求項15至25中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑之含量足以提高胃液pH至防止至少一些奧美拉唑在胃液中降解之pH。
  27. 如請求項20至26中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑一起提供約2 mEq/ml用水復原粉末劑量的緩衝能力。
  28. 如請求項15至27中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽及其混合物。
  29. 如請求項14至28中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
  30. 如請求項20至29中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一緩衝劑為碳酸氫鈉。
  31. 如請求項15至29中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
  32. 如請求項31之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第二緩衝劑包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
  33. 如請求項15至31中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一混合物及該第二混合物一起包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
  34. 如請求項15至29中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑為碳酸氫鉀。
  35. 如請求項15至32及34中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該第二混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
  36. 如前述請求項中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在適用於多劑量投與奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的藥物遞送裝置中提供。
  37. 如請求項36之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該藥物遞送裝置包含兩個腔室。
  38. 如請求項37之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該藥物遞送裝置進一步包含在不需從藥物遞送裝置移除帽蓋之情況下將第一腔室之內容物釋放至第二腔室中的構件。
  39. 如請求項15至38中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中在包含帽蓋之容器主體中提供該儲存穩定之奧美拉唑系統，其中(i)該容器主體含有該第二混合物且具有在其上端中形成之容器開口；(ii)該帽蓋包含含有該第一混合物的圓柱形容納部分及密封該容納部分上端的帽蓋部分，且其中(iii)該帽蓋安裝於該容器主體之該容器開口中，其中在扭轉該帽蓋時，將該第一混合物釋放至該容器主體中。
  40. 如請求項39之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該容器主體係琥珀色聚對苯二甲酸乙二酯瓶，且該帽蓋係聚丙烯防篡改印記帽蓋(tamper evident cap)。
  41. 如前述請求項中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該粉末系統在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
  42. 一種在適用於多劑量投與奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的藥物遞送裝置中調配的儲存穩定之奧美拉唑系統，該系統包含治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該系統含有不超過約2.5%之水分百分比，且其中該系統不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀，且另外其中該儲存穩定之奧美拉唑系統在投與前用水復原。
  43. 如請求項1至42中任一項之儲存穩定之奧美拉唑系統，其中該儲存穩定之奧美拉唑系統封裝於密封鋁箔小袋內。
  44. 一種儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，該系統包含(i)第一粉末混合物，其包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽；(b)海藻酸鈉；及(c)第一緩衝劑；及(ii)第二粉末混合物，其包含海藻酸鈉及第二緩衝劑，其中該第一粉末混合物及該第二粉末混合彼此分開儲存，且在用水復原時或即將用水復原前混合在一起，且其中該系統含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
  45. 如請求項44之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
  46. 如請求項44或45之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
  47. 如請求項46之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且其餘奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽未經微粉化。
  48. 如請求項46之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
  49. 如請求項44至48中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中存在於該第一粉末混合物中之該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽及約20%至約30%之該海藻酸鈉均勻分佈在該第一緩衝劑之表面上。
  50. 如請求項49之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中存在於該第一粉末混合物中之該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽及約20至約25%之該海藻酸鈉均勻分佈在該第一緩衝劑之表面上。
  51. 如請求項49或50之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第一粉末混合物中，不分佈在第一緩衝劑表面上之海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉。
  52. 如請求項44至51中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中存在於該第二粉末混合物中之海藻酸鈉為乾燥海藻酸鈉。
  53. 如請求項51或52之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該乾燥海藻酸鈉具有約0.5%至約1.5%之含水量。
  54. 如請求項44至53中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該海藻酸鈉為低黏度級別之海藻酸鈉。
  55. 如請求項44至54中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑之含量足以提高胃液pH至防止至少一些該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽在胃液中降解之pH。
  56. 如請求項44至55中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑一起提供約2 mEq/ml用水復原粉末劑量的緩衝能力。
  57. 如請求項44至56中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽及其混合物。
  58. 如請求項44至57中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
  59. 如請求項44至58中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第一緩衝劑為碳酸氫鈉。
  60. 如請求項44至59中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
  61. 如請求項60之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該混合物包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
  62. 如請求項44至61中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第一粉末混合物及該第二粉末混合物一起包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
  63. 如請求項44至62中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該第二粉末混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
  64. 如請求項44至63中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該儲存穩定之奧美拉唑粉末系統係在適用於多劑量投與奧美拉唑之藥物遞送裝置中提供。
  65. 如請求項64之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該藥物遞送裝置包含含有該第一粉末混合物的第一腔室及含有該第二粉末混合物的第二腔室。
  66. 如請求項65之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該藥物遞送裝置進一步包含在不需從該藥物遞送裝置移除該帽蓋的情況下將該第一粉末混合物釋放至該第二腔室中的構件。
  67. 如請求項44至66中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中在包含帽蓋之容器主體中提供該儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中(i)該容器主體含有該第二粉末混合物且具有在其上端中形成之容器開口；(ii)該帽蓋包含含有該第一粉末混合物的圓柱形容納部分及密封該容納部分上端的帽蓋部分，且其中(iii)該帽蓋安裝於該容器主體之容器開口中，其中在扭轉該帽蓋時，將該第一粉末混合物釋放至該容器主體中。
  68. 如請求項67之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該容器主體係琥珀色聚對苯二甲酸乙二酯瓶，且該帽蓋係聚丙烯防篡改印記帽蓋。
  69. 如請求項44至68中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該粉末系統在25℃/60%相對濕度下保持穩定至少2年。
  70. 如請求項44至69中任一項之儲存穩定之奧美拉唑粉末系統，其中該儲存穩定之奧美拉唑系統封裝於密封鋁箔小袋內。
  71. 一種口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於該水中的醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，且其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀。
  72. 如請求項71之口服醫藥懸浮液，其進一步包含海藻酸鈉。
  73. 如請求項71或72之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml該懸浮液含有約1 mg至約10 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 如請求項73之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml該懸浮液含有約1 mg、約2 mg、約4 mg或約8 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  75. 如請求項74之口服醫藥懸浮液，其中約1 ml該懸浮液含有約2 mg或約4 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  76. 如請求項71至75中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該一或多種緩衝劑提供每毫升該懸浮液約2 mEq之緩衝能力。
  77. 如請求項71至76中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該一或多種緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。
  78. 如請求項71至77中任一項之口服醫藥懸浮液，其包含一種緩衝劑。
  79. 如請求項78之口服醫藥懸浮液，其中該一種緩衝劑為碳酸氫鉀。
  80. 如請求項71至77中任一項之口服醫藥懸浮液，其包含兩種緩衝劑之混合物。
  81. 如請求項80之口服醫藥懸浮液，其包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
  82. 如請求項71至77及80至81中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該懸浮液包含約86 mg鈉/5 ml該懸浮液。
  83. 如請求項71至77及80至82中任一項之口服醫藥懸浮液，其中鈉及鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
  84. 如請求項71至83中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該懸浮液在經口投與有需要之個體後所提供雙相藥物動力學型態具有第一及第二Cmax 以及第一及第二Tmax 。
  85. 如請求項66至77中任一項之口服醫藥懸浮液，其中5 ml劑量包含約10 mg或約20 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽、約256 mg碳酸氫鈉、約695 mg碳酸氫鉀及約125 mg海藻酸鈉。
  86. 如請求項78之口服醫藥懸浮液，其進一步包含約11.45 mg對羥苯甲酸甲酯鈉鹽及約25 mg苯甲酸鈉。
  87. 如請求項71至86中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
  88. 如請求項71至86中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
  89. 如請求項88之口服醫藥懸浮液，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且其餘奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽未經微粉化。
  90. 如請求項88之口服醫藥懸浮液，其中該奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
  91. 如請求項71至90中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該懸浮液係在適用於多劑量投與奧美拉唑之藥物遞送裝置中提供。
  92. 一種抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項71至91中任一項之口服醫藥懸浮液。
  93. 如請求項92之方法，其中該個體為兒童。
  94. 如請求項93之方法，其中該兒童為嬰兒、幼兒、青春期前少年或青少年。
  95. 如請求項92至94中任一項之方法，其中約1 ml該懸浮液含有約1 mg至約10 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  96. 如請求項92至95中任一項之方法，其中1 ml該懸浮液含有約1 mg、約2 mg、約4 mg或約8 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  97. 如請求項92至96中任一項之方法，其中1 ml該懸浮液含有約2 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  98. 如請求項92至96中任一項之方法，其中1 ml該懸浮液含有約4 mg奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽。
  99. 一種製備口服醫藥懸浮液之方法，其包含將第一混合物與第二混合物組合，該第一混合物包含(a)治療有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該第一混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；該第二混合物包含第二緩衝劑，其中該第二混合物含有不超過約2.5%之水分百分比；以獲得經組合之混合物，其中該經組合之混合物不含來自含鈉緩衝劑之鈉，或該經組合之混合物含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；並且添加水至該經組合之混合物中。
  100. 如請求項99之方法，其中該鈉及該鉀以重量計以約1:3.2之比率存在。
  101. 如請求項99或100之方法，其中該第一混合物具有約0.5%至約1.5%之含水量。
  102. 如請求項99至101中任一項之方法，其中該第一混合物進一步包含(b)第一乾燥劑及/或該第二混合物進一步包含第二乾燥劑。
  103. 如請求項99至102中任一項之方法，其中該第一乾燥劑及該第二乾燥劑為海藻酸鈉。
  104. 如請求項99至103中任一項之方法，其中該第一混合物進一步包含(c)第一緩衝劑。
  105. 如請求項99至104中任一項之方法，其中該第一混合物及該第二混合物各自獨立地呈粉末、丸粒、顆粒、種子、珠粒、球狀體、微球體或其混合物之形式。
  106. 如請求項99至105中任一項之方法，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽經微粉化。
  107. 如請求項99至105中任一項之方法，其中該奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽的混合物。
  108. 如請求項107之方法，其中該奧美拉唑包含約30%至約70%經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽，且其餘奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽未經微粉化。
  109. 如請求項107之方法，其中該奧美拉唑為經微粉化及未經微粉化的奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽之1:1重量比混合物。
  110. 如請求項99至109中任一項之方法，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑之含量足以將胃液pH值提高至防止至少一些該奧美拉唑在胃液中降解之pH。
  111. 如請求項104至110中任一項之方法，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑一起提供約2 mEq/ml該懸浮液劑量的緩衝能力。
  112. 如請求項99至111中任一項之方法，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑各自獨立地選自由以下組成之群：鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽及丁二酸鹽。
  113. 如請求項99至112中任一項之方法，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑各自獨立地選自由碳酸氫鈉、碳酸氫鉀及其混合物組成之群。
  114. 如請求項104至113中任一項之方法，其中該第一緩衝劑為碳酸氫鈉。
  115. 如請求項99至113中任一項之方法，其中該第二緩衝劑為碳酸氫鈉與碳酸氫鉀之混合物。
  116. 如請求項115之方法，其中該混合物包含約11重量%碳酸氫鈉及約89重量%碳酸氫鉀。
  117. 如請求項99至116中任一項之方法，其中該第一混合物及該第二混合物一起包含以重量計比率為約1:2.7之碳酸氫鈉及碳酸氫鉀。
  118. 如請求項99及101至113中任一項之方法，其中該第一緩衝劑及該第二緩衝劑為碳酸氫鉀。
  119. 如請求項99至118中任一項之方法，其中該第二混合物進一步包含甜味劑及防腐劑。
  120. 如請求項99至119中任一項之方法，其中該口服醫藥懸浮液係在適用於多劑量投與奧美拉唑之藥物遞送裝置中提供。
  121. 一種抑制胃酸分泌之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之口服醫藥懸浮液，其包含水、分散於該水中之醫藥學上有效量之奧美拉唑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種緩衝劑，其中該懸浮液不含來自含鈉緩衝劑之鈉或該懸浮液含有以重量計比率為約1:2.6至約1:3.4之鈉及鉀；且其中該口服醫藥懸浮液係如請求項99至120中任一項來製備。
  122. 如請求項71至90中任一項之口服醫藥懸浮液，其中該懸浮液在用水復原後在2℃-8℃下保持穩定至少一個月。
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Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US20020192299A1 (en) 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
US20050098526A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Robertino Catalin Two bottles/containers in one
CA2554271A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
ES2283172B1 (es) * 2005-01-21 2008-08-16 Universidad De Granada Suspension extemporanea de omeprazol para via oral.
AR056062A1 (es) * 2006-06-05 2007-09-19 Bago Sa Labor Composicion farmaceutica antiacida en forma de polvo, preparacion farmaceutica que la comprende y proceso para su preparacion
CA2663090A1 (en) 2006-07-29 2008-02-07 Graceway Pharmaceuticals, Llc Business method to treat and/or prevent a gastric acid disorder with a proton pump inhibitor (ppi) and a cholinergic agonist to induce rapid onset of ppi action with or without food
CA2665226C (en) 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
JP2011512416A (ja) 2008-02-20 2011-04-21 ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法
EP2327634B1 (en) 2008-09-01 2013-01-16 Fresh Co., Ltd. Cap and container with cap
US9668978B2 (en) * 2012-03-20 2017-06-06 Laboratorios Bago S.A. Method for producing enteric alginate microcapsules via ionic gelation containing diclofenac or one of the salts thereof and multiparticled pharmaceutical composition containing them
GB2513172A (en) 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
RU2017106010A (ru) 2014-07-30 2018-08-28 Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед Двухкамерная упаковка
EP3288518A4 (en) * 2015-05-01 2018-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack for extended release suspension compositions
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
US11207307B2 (en) 2016-06-16 2021-12-28 Azurity Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for proton pump inhibitor suspension
US10137111B2 (en) * 2016-08-11 2018-11-27 Adamis Pharmaceuticals Corporation Drug compositions comprising an anti-parasitic and proton pump inhibitor

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