DE69815003T2

DE69815003T2 - Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung

Info

Publication number: DE69815003T2
Application number: DE69815003T
Authority: DE
Inventors: Makoto Nara Nara Fukuta; Hiroki Itoh
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-09-08
Also published as: US6187340B1; EP0901787A1; CA2247011A1; ATE241341T1; EP0901787B1; DE69815003D1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zubereitung, die gegenüber Licht (insbesondere UV-Strahlen) oder Wärme stabil ist und die eine ausgezeichnete Lagerstabilität aufweist, und auf ein Beschichtungsmittel, das ein Ausgangsmaterial für eine derartige Zubereitung ist.
STAND DER TECHNIK
Es ist gefunden worden, daß O⁶-Benzylguanin in einer wäßrigen Lösung von Polyethylenglykol 400 bei Raumtemperatur durch die Reaktion von Formaldehyd (als Verunreinigung von Polyethylenglykol 400 vorhanden und wahrscheinlich durch Luftoxidation von Polyethylenglykol 400 erzeugt) mit O⁶-Benzylguanin zersetzt wird [Pharmaceutical Research, 11 (7), S. 1060–1064 (1994)].
Die JP-A-63-301816 (EP-A1-0 277 741) erwähnt eine magensaftresistente Beschichtung unter Verwenden eines magensaftresistenten Flüssigkeitsfilms, der Titanoxid und Polyethylenglykol 6000 einschließt.
Chemical Abstracts 122 : 388853 erwähnt Tabletten, die Vitamin C, Yingiao-Extrakte, Acetaminophen, Chlorphenramin, Calciumcarbonat, Stärke, Dextran, Pfefferminzöl und flüchtige Yinqiao- und Jingfangöle umfassen, die mit einer Zusammensetzung beschichtet sind, die Hydroxypropylmethylcellulose, magensaftresistentes Vinylharz Nr. 2, PEG 6000, Sesamöl, Tween 80, Titanoxid, Talk, Mg-Stearat, Lebensmittelfarbe, 95% Ethanol und destilliertes Wasser enthält.
Die JP-A-63-166824 erwähnt Weichkapseln, die eine ölige Lösung umfassen, die einen pharmazeutisch aktiven, in Licht instabilen Bestandteil umfaßt, und die mit einem Beschichtungsmittel beschichtet sind, das feine Teilchen aus Titanoxid enthält, von denen mindestens 85% eine Teilchengröße von 0,1 μm oder weniger aufweisen.
Die JP-A-55-162715 erwähnt physikalisch und chemisch stabilisierte Tabletten, die mit einer Zusammensetzung überzogen sind, die Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-50, Schellack, dl-alpha-Tocopherol, Talk, Aceton und Ethanol enthält.
Wenn eine pharmazeutische Zubereitung, die gegenüber Licht instabil ist, Verbrauchern zur Verfügung gestellt wird, muß die pharmazeutische Zubereitung zum Schutz vor Licht umhüllt oder beschichtet sein. Wenn jedoch die Lagerbedingungen einer pharmazeutischen Zubereitung in einer Apotheke in einem Krankenhaus oder bei Patienten in Betracht gezogen werden, ist es schwierig zu sagen, daß durch das Umhüllen ein ausreichender Schutz vor Licht der pharmazeutischen Zubereitung garantiert wird. Wenn deshalb eine pharmazeutische Zubereitung hergestellt wird, die gegenüber Licht instabil ist, ist eine Beschichtung zum Schutz vor Licht gewünscht.
Im Falle des Herstellens einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen gegenüber Licht instabilen Wirkstoff umfaßt, gab es jedoch das Problem, daß wenn eine den Wirkstoff umfassende Tablette mit einem Beschichtungsmittel beschichtet wurde, das ein Lichtschutzmittel wie etwa Titanoxid und einen Weichmacher wie etwa Polyethylenglykol umfaßt, die erhaltene filmbeschichtete Tablette weniger stabil gegenüber Licht als vor dem Beschichten war.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Als im Hinblick auf ein derartiges Problem die Stabilität eines Wirkstoffs in einer filmbeschichteten Tablette untersucht wurde, wurde gefunden, daß 1) Titanoxid in einem Beschichtungsmittel freie Radikale erzeugt, wenn es ultravioletten Strahlen ausgesetzt wird, 2) freie Radikale einen Alkohol wie etwa Polyethylenglykol usw. in einem Beschichtungsmittel oder einen Wirkstoff zersetzen, 3) Zersetzungsprodukte eines Alkohols wie etwa Polyethylenglykol in einem Beschichtungsmittel, zum Beispiel ein Aldehyd wie etwa Formaldehyd, Acetaldehyd usw., eine Säure wie etwa Ameisensäure usw. oder ein Peroxid einen Wirkstoff ebenfalls zersetzen.
Als Ergebnis weiterer, auf diesen Befunden beruhender Untersuchungen zum Beseitigen der Faktoren, die Wirkstoffe instabil werden lassen, und zum Erhalten verschiedener stabilisierter pharmazeutischer Zubereitungen ist die vorliegende Erfindung vollendet worden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf

(1) Eine stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die einen Wirkstoff umfaßt, der zersetzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird, und die mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist, das
(i) ein Metalloxid ausgewählt aus
(1) Titanoxid,
(2) Dieisentrioxid und
(3) Zinkoxid;
(ii) einen oder mehr Freiradikalfänger ausgewählt aus
(1) Mannit,
(2) Benzoesäure,
(3) Tryptophan,
(4) Cystein,
(5) einem Carbonation,
(6) Kupferkomplex,
(7) Mangankomplex,
(8) Natriumhydrogensulfit,
(9) Natriumsulfit,
(10) Natriummetabisulfit,
(11) Natriumformaldehydsulfoxylat,
(12) Thioglycerin,
(13) Guajaköl,
(14) Nordihydroguajaretsäure,
(15) Propylgallat,
(16) Butylhydroxyanisol,
(17) Dibutylhydroxytoluol,
(18) Erythorbinsäure,
(19) Natriumerythorbat,
(20) Ascorbyldipalmitat,
(21) Ascorbylstearat,
(22) Ascorbinsäure,
(23) Natriumascorbat,
(24) Calciumascorbat,
(25) dl-α-Tocopherolsuccinat,
(26) d-α-Tocopherolsuccinat,
(27) dl-α-Tocopherolcalciumsuccinat,
(28) dl-α-Tocopherolacetat,
(29) d-α-Tocopherolacetat,
(30) dl-α-Tocopherolnicotinat,
(31) d-α-Tocopherol,
(32) dl-δ-Tocopherol,
(33) d-δ-Tocopherol,
(34) natürlichem Vitamin E,
(35) β-Carotin,
(36) Glutathion und
(37) Harnsäure; und/oder eine oder mehr basische Substanzen ausgewählt aus
(1) Natriumhydrogencarbonat,
(2) Natriumcarbonat,
(3) Kaliumcarbonat,
(4) Calciumcarbonat,
(5) Magnesiumcarbonat,
(6) Dinatriumhydrogenphosphat,
(7) Dikaliumhydrogenphosphat,
(8) Calciumsilicat,
(9) Magnesiumsilicat,
(10) Magnesiumoxid,
(11) Natriumhydroxid,
(12) Calciumhydroxid,
(13) Magnesiumhydroxid,
(14) Aluminiumhydroxid,
(15) Natriumcitrat,
(16) DL-Natriumtartrat,
(17) L-Natriumtartrat und
(18) Calciumpantothenat und
(iii) eine oder mehr ölige Substanzen ausgewählt aus
(1) Triethylcitrat,
(2) Mittelketten-Fettsäuretriglycerid,
(3) Diethylphthalat,
(4) Dibutylphthalat,
(5) Triacetin,
(6) Butylphthalyl-butylglykolat,
(7) Caprylglycerin,
(8) Glycerin,
(9) Propylenglykol,
(10) Polyethylenglykol,
(11) Sesamöl und
(12) Rizinusöl umfaßt;
(2) eine pharmazeutische Zubereitung gemäß vorstehend (1), wobei die ölige Substanz Polyethylenglykol ist;
(3) eine stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die einen Wirkstoff umfaßt, der zersetzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird, und die mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist, das
(i) Titandioxid und
(ii) Natriumhydrogensulfit, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat oder dl-α-Tocopherolacetat umfaßt;
(4) eine pharmazeutische Zubereitung gemäß vorstehend (1), wobei die basische Substanz Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid ist;
(5) eine pharmazeutische Zubereitung gemäß vorstehend (1), wobei das Beschichtungsmittel sowohl den Freiradikalfänger als auch die basische Substanz enthält;
(6) ein Verfahren des Stabilisierens einer pharmazeutischen Zubereitung, das das Beschichten einer Zusammensetzung, die einen Wirkstoff enthält, der zer setzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird, mit einem wie vorstehend in (1) definierten Beschichtungsmittel umfaßt;
(7) die Verwendung eines Beschichtungsmittels wie vorstehend in (1) definiert zum Stabilisieren einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen Wirkstoff enthält, der zersetzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird.

Das Metalloxid wird der pharmazeutischen Zubereitung zum Schutz vor Licht zugesetzt und kann freie Radikale erzeugen, wenn es ultravioletten Strahlen ausgesetzt wird. Im allgemeinen ist das Metalloxid eine Substanz, die freie Radikale erzeugt, wenn sie bei normalen Temperaturen in einem Innenraum Licht aus einer Fluoreszenzlampe oder im Freien Sonnenlicht ausgesetzt wird. Das freie Radikal schließt zum Beispiel HO-, HO₂-, O₂-^- usw. ein.
Das Metalloxid schließt Titanoxid, Dieisentrioxid, Zinkoxid ein. Das Metalloxid ist vorzugsweise Titanoxid. Wenn Titanoxid verwendet wird, ist seine Teilchengröße als Durchmesser im allgemeinen ungefähr 0,01 bis ungefähr 1,5 μm, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis ungefähr 0,7 μm.
Die Metalloxidmenge in dem Beschichtungsmittel kann jede sein, mit der der Zweck des Schützens einer pharmazeutischen Zubereitung vor Licht bewerkstelligt werden kann, zum Beispiel ungefähr 5 bis ungefähr 30 Gew.-% und vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 30 Gew.-%.
Der Freiradikalfänger kann die vorstehend angeführten freien Radikale einfangen oder die Zersetzung eines Bestandteils in einem Beschichtungsmittel oder einer pharmazeutischen Zubereitung durch Oxidation unterdrücken. Der Freiradikalfänger schließt Mannit, Benzoesäure, Tryptophan, Cystein, ein Carbonation, Kupferkomplex, Mangankomplex, Natriumhydrogensulfit, Natriumsulfat, Natriummetabisulfit, Natriumformaldehydsulfoxylat (Rongalit), Thioglycerin, Guajaköl, Nordihydroguajaretsäure, Propylgallat, Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol, Erythorbinsäure, Natriumerythorbat, Ascorbyldipalmitat, Ascorbylstearat, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat, dl-α-Tocopherolsuccinat, d-α-Tocopherolsuccinat, dl-α-Tocopherolcalciumsuccinat, dl-α-Tocopherolacetat, d-α-Toco pherolacetat, dl-α-Tocopherolnicotinat, d-α-Tocopherol, dl-δ-Tocopherol, d-δ-Tocopherol, natürliches Vitamin E, β-Carotin, Glutathion und Harnsäure ein. Die Freiradikalfänger können allein oder als ein Gemisch aus zweien oder mehren in einem vorgegebenen Verhältnis verwendet werden.
Der Freiradikalfänger ist vorzugsweise Natriumhydrogensulfit, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat oder dl-α-Tocopherolacetat.
Ethylendiamintetraessigsäure oder ein Salz davon usw. können ebenfalls in Kombination zum Erhöhen der Wirkung des Freiradikalfängers verwendet werden.
Die Menge des Freiradikalfängers in dem Beschichtungsmittel kann jede sein, die die aus dem Metalloxid erzeugten freien Radikale einfangen kann. Die Menge des Freiradikalfängers in dem Beschichtungsmittel ist zum Beispiel ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Gew.-%.
Die ölige Substanz ist bei ungefähr 20 bis ungefähr 65°C ölig. Die ölige Substanz kann Triethylcitrat, ein mittelkettiges Fettsäuretriglycerid, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Triacetin (Triacetylglycerin), Butylphthalylbutylglykolat, Caprylglycerin, Glycerin, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sesamöl und Rizinusöl einschließen. Die öligen Substanzen können allein oder als ein Gemisch aus zwei oder mehreren in einem vorgegebenen Verhältnis verwendet werden.
Die ölige Substanz ist vorzugsweise Polyethylenglykol. Polyethylenglykol schließt zum Beispiel Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 600, Polyethylenglykol 1500, Polyethylenglykol 4000 und Polyethylenglykol 6000 usw. ein.
Die Menge der öligen Substanz in dem Beschichtungsmittel ist zum Beispiel ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 20 Gew.-%.
Ein Beschichtungsmittel, das ausgezeichnete Festigkeits-, Dehnbarkeits- und Handhabungseigenschaften aufweist, kann durch Zufügen der vorstehend angeführten öligen Substanz zu dem Beschichtungsmittel erhalten werden. Eine gleichförmige Beschichtung wird ebenfalls durch Verwenden dieser Beschichtungsmittel erleichtert.
Die basische Substanz zeigt eine Basizität beim Neutralisieren einer Säure wie etwa Ameisensäure usw. und schließt Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Calciumsilicat, Magnesiumsilicat, Magnesiumoxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Natriumcitrat, DL- oder L-Natriumtartrat und Calciumpantothenat ein. Die basischen Substanzen können allein oder als Gemisch aus zweien oder mehr in einem vorgegebenen Verhältnis verwendet werden.
Die basische Substanz ist vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid.
Die Menge der basischen Substanz in dem Beschichtungsmittel kann jede sein, die eine Säure wie etwa in einer pharmazeutischen Zubereitung erzeugte Ameisensäure, zum Beispiel ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Gew.-%, ausreichend neutralisieren kann.
Das Beschichtungsmittel kann ein anderes Überzugsmaterial als das vorstehend angeführte Metalloxid, den Freiradikalfänger, die ölige Substanz oder basische Substanz einschließen. Die Menge des Beschichtungsmaterials in dem Beschichtungsmittel ist eine, die zum Herstellen einer allgemeinen Zubereitung verwendet wird. Nötigenfalls kann das Beschichtungsmittel weiter ein Additiv umfassen, das das Beschichtungsmittel oder die pharmazeutische Zubereitung nicht beeinträchtigt.
Das Beschichtungsmittel kann eine Flüssigkeit sein, bei der alle vorstehend angeführten Bestandteile in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gelöst oder dispergiert sind. Die Arten des organischen Lösungsmittels sind nicht eingeschränkt und zum Beispiel kann ein Alkohol wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol usw., ein Keton wie etwa Aceton usw. verwendet werden. Ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel kann ebenfalls verwendet werden.
Die vorstehend angeführten Überzugsmaterialien schließen zum Beispiel ein Zukkerbeschichtungsmaterial, ein wasserlösliches Filmbeschichtungsmaterial, ein magensaftresistentes Filmbeschichtungsmaterial, ein Filmbeschichtungsmaterial mit verzögerter Freisetzung usw. ein.
Als Zuckerbeschichtungsmaterial kann Sucrose verwendet werden und eines, zwei oder mehr einer Gruppe, die aus Talk, gefälltem Calciumcarbonat, Gelatine, Acacia, Pullulan und Carnaubawachs usw. ausgewählt sind, können in Kombination verwendet werden.
Das wasserlösliche Filmbeschichtungsmaterial schließt zum Beispiel Cellulosepolymere wie etwa Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose usw., ein synthetisches Polymer wie etwa Polyvinylacetal, Diethylaminoacetat, Aminoalkylmethacrylatcopolymer E [EUDRAGIT E (Handelsname), Rohm Pharma Co.], Polyvinylpyrrolidon usw., ein Polysaccharid wie etwa Pullulan usw., usw. ein.
Die magensaftresistenten Filmbeschichtungsmaterialien schließen zum Beispiel Cellulosepolymere wie etwa Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Carboxymethylethylcellulose, Celluloseacetatphthalat usw., Acrylsäurepolymeren wie etwa Methacrylsäurecopolymer L [EUDRAGIT L (Handelsname), Rohm Pharma Co.], Methacrylsäurecopolymer LD [EUDRAGIT L-30D55 (Handelsname), Rohm Pharma Co.], Methacrylsäurecopolymer S [EUDRAGIT S (Handelsname), Rohm Pharma Co.], usw., natürliche Verbindungen wie etwa Schellack usw., usw. ein.
Das Filmbeschichtungsmaterial mit verzögerter Freisetzung schließt zum Beispiel Cellulosepolymere wie etwa Ethylcellulose usw., Acrylsäurepolymere wie etwa Aminoalkylmethacrylatcopolymer RS [EUDRAGIT RS (Handelsname), Rohm Pharma Co.], eine Emulsion von Ethylacrylat und Methylmethacrylatcopolymer [EUDRAGIT NE (Handelsname), Rohm Pharma Co.] usw., usw. ein.
Zwei oder mehr der vorstehend angeführten Beschichtungsmaterialien können als Gemisch in einem vorgegebenen Verhältnis verwendet werden.
Die vorstehend angeführten Additive schließen zum Beispiel Farbmittel, Aromastoffe usw. ein und können in einer bei der Herstellung einer allgemeinen Zubereitung verwendeten Menge zugesetzt werden.
Die Farbmittel schließen zum Beispiel einen wasserlöslichen Lebensmittelteerfarbstoff (z. B. Lebensmittelrot Nr. 2 oder Nr. 3, Lebensmittelgelb Nr. 4 oder Nr. 5, Lebensmittelblau Nr. 1 oder Nr. 2 usw.), einen wasserunlöslichen Farblack (ein Aluminiumsalz des vorstehend angeführten wasserlöslichen Lebensmittelteerfarbstoffs usw.), natürliche Farbmittel (z. B. β-Carotin, Chlorophyll usw.) usw. ein.
Die Aromastoffe schließen zum Beispiel Limonenöl, Orange, dl- oder I-Menthol usw. ein.
Das Beschichtungsmittel der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch Mischen jedes Bestandteils aus dem vorstehend angeführten Metalloxid, Freiradikalfänger, der öligen Substanz oder basischen Substanz und dem Beschichtungsmaterial, nötigenfalls nach dem Zufügen des vorstehend angeführten Additivs hergestellt werden.
Das Beschichtungsmittel kann auch durch Lösen oder Dispergieren jedes vorstehend angeführten Bestandteils in Wasser oder dem vorstehend angeführten organischen Lösungsmittel hergestellt werden. Ein gleichförmiger Überzug kann durch ein derartiges Herstellungsverfahren erhalten werden.
Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann durch Beschichten einer einen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung mit dem vorstehend angeführten Beschichtungsmittel erhalten werden. Die einen Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung kann ein Wirkstoff allein oder ein Gemisch aus einem Wirkstoff und einem herkömmlichen Zubereitungsbestandteil sein, der zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung verwendet wird.
Eine Dosierungsform der einen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung schließt zum Beispiel Tabletten, Pulver, Granulate, feine Granulate, Pillen usw. ein.
Der Wirkstoff ist ein Wirkstoff, der sich zersetzt, wenn er Licht, insbesondere ultravioletten Strahlen ausgesetzt wird oder ein Wirkstoff, der sich durch freie Radikale zersetzt. Diese Wirkstoffe schließen zum Beispiel ein oder mehr Mittel ein, die aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus ernährungs- und gesundheitsfördernden Mitteln, antipyretisch-analgetisch-entzündungshemmenden Mitteln, Antipsychotika, angstlösenden Mitteln, Antidepressiva, Hypnotika-Sedativa, Spasmolytika, das Zentralnervensystem beeinflussenden Wirkstoffen, den Hirnstoffwechsel verbessernden Mitteln, Antiepileptika, Sympathomimetika, die Magen-Darm-Funktion verbessernden Mitteln, Antazida, Antiulkusmitteln, Antitussiva-Expektorantien, Antiemetika, Atemwegsstimulantien, Bronchodilatoren, Antiallergika, dental-bukkalen Mitteln, Antihistaminika, Kardiotonika, Antiarrhythmika, Diuretika, blutdrucksenkenden Mitteln, Vasokonstriktoren, Koronardilatantien, peripheren Vasodilatantien, Antihyperlipidämika, galletreibenden Mitteln, Antibiotika, Chemotherapeutika, Mitteln zum Behandeln von Diabetes, Mittel für Osteoporose, Skelettmuskelrelaxantien, Mitteln gegen Schwindel, Hormonen, Alkaloidnarkotika, Sulfawirkstoffen, Antigichtmitteln, Antikoagulantien, Mitteln gegen maligne Tumore, Mitteln bei Alzheimer-Krankheit usw.
Die Menge „eines Wirkstoffs" in einer „pharmazeutischen Zubereitung" kann die wirksame Menge „eines Wirkstoffs" sein.
Im folgenden werden konkrete Beispiele der vorstehend angeführten Wirkstoffe beschrieben.
Die ernährungs- und gesundheitsfördernden Mittel schließen zum Beispiel Vitamine wie etwa Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E (d-α-Tocopherolacetat usw.), Vitamin β₁(Dibenzoylthiamin, Fursulthiaminhydrochlorid usw.), Vitamin β₂(Riboflavinbutyrat usw.), Vitamin β₆(Pyridoxinhydrochlorid usw.), Vitamin C (Ascorbinsäure, Natrium-L-ascorbat usw.), Vitamin β₁₂(Hydroxocobalaminacetatat usw.) usw., Mineralien wie etwa Calcium, Magnesium und Eisen; Proteine, Aminosäuren, Oligosaccharide, rohe Wirkstoffe usw. ein.
Die antipyretischen-analgetischen-entzündungshemmenden Mittel schließen zum Beispiel Aspirin, Acetaminophen, Ethenzamid, Ibuprofen, Diphenhydraminhydrochlorid, dl-Chlorpheniraminmaleat, Dihydrocodeinphosphat, Noscapin, Methylephedrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Coffein, wasserfreies Coffein, Serratiopeptidase, Lysozymchlorid, Tolfenaminsäure, Mefenaminsäure, Diclofenacnatrium, Flufenaminsäure, Salicylamid, Aminopyrin, Ketoprofen, Indomethacin, Bucolom, Pentazocin usw. ein.
Die antipsychotischen Wirkstoffe schließen zum Beispiel Chlorpromazin, Reserpin usw. ein.
Die angstlösenden Wirkstoffe schließen zum Beispiel Alprazolam, Chlordiazepoxid, Diazepam usw. ein.
Die Antidepressiva schließen zum Beispiel Imipramin, Maprotilin, Amphetamin usw. ein.
Die Hypnotika-Sedativa schließen zum Beispiel Estazolam, Nitrazepam, Diazepam, Perlapin, Phenobarbitalnatrium usw. ein.
Die Spasmolytika schließen zum Beispiel Scopolaminhydrobromid, Diphenhydraminhydrochlorid, Papaverinhydrochlorid usw. ein.
Die das Zentralnervensystem beeinflussenden Wirkstoffe schließen zum Beispiel Citicolin, Rotirenin usw. ein.
Die den Hirnstoffwechsel verbessernden Mittel schließen zum Beispiel Idevenon, Vinpocetin, Meclofenoxathydrochlorid, 8-[1-Oxo-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]propyl]-2,3,4,5-tetrahyro-1N-1-benzazepin oder ein Salz davon usw. ein.
Die Antiepileptika schließen zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin usw. ein.
Die Sympathomimetika schließen zum Beispiel Isoproterenolhydrochlorid usw. ein.
Die die Magen-Darm-Funktion verbessernden Mittel schließen zum Beispiel Magenstärkungs- und verdauungsfördernde Mittel wie etwa Diastase, sacchariertes Pepsin, Scopolia-Extrakt, Cellulase AP3, Lipase AP, Zimtöl usw., die Darmfunktion steuernde Wirkstoffe wie etwa Perperinhydrochlorid, resistentes Milchsäurebakterium, Lactobacillus bifidus usw. ein.
Die Antazida schließen zum Beispiel Magnesiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Magnesiumaluminometasilikat, synthetischen Hydrotalcit, gefälltes Calciumcarbonat, Magnesiumoxid usw. ein.
Die Antiulzera schließen zum Beispiel Benzimidazolverbindungen (z. B. Lansoprazol, Omeprazol, Rabeprazol, Pantoprazol), Famotidin, Cimetidin, Ranitidinhydrochlorid usw. ein.
Die Antitussiva-Expektorantien schließen zum Beispiel Chlorperastinhydrochlorid, Dextromethorphanhydrobromid, Theophyllin, Kaliumguajakolsulfonat, Guajfenesin, Codeinphosphat usw. ein.
Die Antiemetika schließen zum Beispiel Diphenidolhydrochlorid, Metoclopramid usw. ein.
Die Atemwegsstimulantien schließen zum Beispiel Levallorphantartrat usw. ein.
Die Bronchodilatoren schließen zum Beispiel Theophyllin, Salbutamolsulfat usw. ein.
Die Antiallergika schließen zum Beispiel Amlexanox, Seratrodast usw. ein.
Die dental-bukkalen Wirkstoffe schließen zum Beispiel Oxytetracyclin, Triamcinolonacetonid, Chlorhexidinhydrochlorid, Lidocain usw. ein.
Die Antihistaminika schließen zum Beispiel Diphenhydraminhydrochlorid, Promethazin, Isothipendylhydrochlorid, dl-Chlorpheniraminmaleat usw. ein.
Die Kardiotonika schließen zum Beispiel Coffein, Digoxin usw. ein.
Die Antiarrhythmika schließen zum Beispiel Procainamidhydrochlorid, Propranololhydrochlorid, Pindolol usw. ein.
Die Diuretika schließen zum Beispiel Isosorbid, Furosemid usw. ein.
Die Hypotensiva schließen zum Beispiel Delaprilhydrochlorid, Captopril, Hexamethoniumbromid, Hydralazinhydrochlorid, Labetalolhydrochlorid, Manidipinhydrochlorid, Candesartancilexetil, Methyldopa, Losartan, Valsartan, Eprosartan, Irbesartan, Tasosartan, Telmisartan, Pomisarutan, Ripisartan, Forasartan usw. ein.
Die Vasokonstriktoren schließen zum Beispiel Phenylephrinhydrochlorid usw. ein.
Die Koronardilatantien schließen zum Beispiel Carbocromenhydrochlorid, Molsidomin; Verapamilhydrochlorid usw. ein.
Die peripheren Vasodilatantien schließen zum Beispiel Cinnarizin usw. ein.
Die Antihyperlipidämika schließen zum Beispiel Cerivastatinnatrium, Simvastatin, Pravastatinnatrium usw. ein.
Die galletreibenden Mittel schließen zum Beispiel Dehydrocholsäure, Trepibuton usw. ein.
Die Antibiotika schließen zum Beispiel Cephem-Antibiotika wie etwa Cefalexin, Amoxicillin, Pivmecillinamhydrochlorid, Cefotiamdihydrochlorid, Cefozopranhydrochlorid, Cefmenoximhydrochlorid, Cefsluodinnatrium usw.; synthetische antibakterielle Mittel wie etwa Ampicillin, Cyclacillin, Sulbenicillinnatrium, Nalidixinsäure, Enoxacin usw.; Monobactam-Antibiotika wie etwa Carumonamnatrium; Penem-Antibiotika, Carbapenem-Antibiotika usw. ein.
Die Chemotherapeutika schließen zum Beispiel Sulfamethizolhydrochlorid, Thiazosulfon usw. ein.
Die Mittel zum Behandeln von Diabetes schließen zum Beispiel Tolbutamid, Voglibose, Thiazolinderivate (z. B. Pioglitazonhydrochlorid, Troglitazon), 5-[[4-[2-(Methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, Acarbose, Miglitol, Emiglitat usw. ein.
Die Wirkstoffe für Osteoporose schließen zum Beispiel Ipriflavon usw. ein.
Die Skelettmuskelrelaxantien schließen zum Beispiel Methocarbamol usw. ein.
Die Mittel gegen Schwindel schließen zum Beispiel Meclizinhydrochlorid, Dimenhydrinat usw. ein.
Die Mittel für Alzheimer-Krankheit schließen zum Beispiel Idebenon, Vinpocetin, 8-[1-Oxo-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin oder ein Salz davon usw. ein.
Die Hormone schließen zum Beispiel Riothyroininnatrium, Dexamethasonnatriumphosphat, Prednisolon, Oxendolon, Leuprorelinacetat usw. ein.
Die Alkaloidnarkotika schließen zum Beispiel Opium, Morphinhydrochlorid, Ipecac, Oxycodonhydrochlorid, Opiumalkaloidhydrochloride, Cocainhydrochlorid usw. ein.
Die Sulfawirkstoffe schließen zum Beispiel Sulfanilamid, Sulfamethizol usw. ein.
Die Antigichtmittel schließen zum Beispiel Allopurinol, Colchicin usw. ein.
Die Antikoagulantien schließen zum Beispiel Dicoumarol usw. ein.
Die Mittel gegen malignen Tumor schließen zum Beispiel 5-Fluoruracil, Uracil, Mitomycin usw. ein.
Da ein „Wirkstoff" mit einer Aminogruppe oder einer Iminogruppe für eine Zersetzung anfällig ist, wenn er ultravioletten Strahlen, freien Radikalen oder einem Aldehyd (z. B. Formaldehyd, Acetaldehyd), einer Säure (z. B. Ameisensäure) oder einem Peroxid ausgesetzt wird, die als Folge der Zersetzung eines Zuberei tungsbestandteils durch freie Radikale gebildet werden, ist es bevorzugt, „einen Wirkstoff" mit einer Aminogruppe oder einer Iminogruppe als „einen Wirkstoff" zu verwenden.
„Ein Wirkstoff" ist bevorzugter eine durch die Formel
dargestellte Verbindung, worin XR¹-N < (R¹ stellt Wasserstoff, eine Kohlenwasserstoffgruppe, die durch eine Acylgruppe substituiert sein kann, die substituiert sein kann), Sauerstoff oder Schwefel darstellt; R² Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoffgruppe darstellt, die substituiert sein kann; Ring A einen Benzolring darstellt, der substituiert sein kann; k eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt; m eine ganze Zahl von 1 bis 8 darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt oder ein Salz davon.
Bezüglich der vorstehenden Formel (I) schließt eine durch R¹ und R² dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe" einer „Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" zum Beispiel eine kettenförmige, eine cyclische, eine gesättigte oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe und eine verschiedene Kombinationen davon umfassende Kohlenwasserstoffgruppe ein. Die kettenförmige, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe schließt zum Beispiel eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ein, die 1 bis 11 Kohlenstoffe aufweist (C_1-11) (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl).
Die kettenförmige, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe schließt zum Beispiel eine geradkettige oder verzweigte C_2-4-Alkenylgruppe (z. B. Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, Isopropenyl) und eine C_2-4-Alkinylgruppe (z. B. Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl) ein.
Die cyclische, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe schließt eine monocyclische C_3-7-Cycloalkylgruppe (z. B. (Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) und eine verbrückte, cyclische, gesättigte C_8-14-Kohlenwasserstoffgruppe (z. B. Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[3.3.1]non-2-yl, Adamant-1-yl) ein.
Die cyclische, ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe schließt eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe usw. ein.
Die vorstehend angeführte „Kohlenwasserstoffgruppe" kann auch eine Kohlenwasserstoffgruppe sein, die verschiedene Kombinationen der vorstehend beispielhaft angeführten kettenförmigen, cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen einschließlich zum Beispiel C_7-18-Aralkyl (z. B. Tolyl, Xylyl; Phenyl-C_1-12-alkyl wie etwa Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Phenylhexyl usw.; α-Naphthyl-C_1-8-alkyl wie etwa α-Naphthylmethyl usw.), C_1-18Arylalkenyl (z. B. Phenyl-C_2-12-alkenyl wie etwa Styryl, Cinnamyl, 4-Phenyl-2-butenyl, 4-Phenyl-3-butenyl), C_8-18-Arylalkinyl (z. B. Phenyl-C_2-12-alkinyl wie etwa Phenylethinyl, 3-Phenyl-2-propinyl, 3-Phenyl-l-propinyl), C_3-7_,-Cycloalkyl-C₁-alkyl (z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Cycloheptylethyl, Cyclopropylbutyl, Cyclobutylbutyl, Cyclopentylbutyl, Cyclohexylbutyl, Cycloheptylbutyl, Cyclopropylpentyl, Cyclobutylpentyl, Cyclopentylpentyl, Cyclohexylpentyl, Cycloheptylpentyl, Cyclopropylhexyl, Cyclobutylhexyl, Cyclopentylhexyl, Cyclohexylhexyl oder Cycloheptylhexyl) usw. umfaßt.
Eine „Kohlenwasserstoffgruppe" einer durch R¹ dargestellten „Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" ist vorzugsweise neben den vorstehend angeführten Beispielen eine geradkettige oder verzweigte C_1-7-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl) oder C_7-10-Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl) usw.
Eine durch R² dargestellte „Kohlenwasserstoffgruppe" einer „Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann" ist vorzugsweise in den vorstehend angeführten Beispielen C_7-10-Aralkyl (z. B. Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl) usw.
Der vorstehend angeführte, durch R¹ oder R² dargestellte Kohlenwasserstoff kann in seinen substituierbaren Stellungen einen Substituenten aufweisen.
Ein Substituent an den vorstehend angeführten, durch R¹ oder R² dargestellten kettenförmigen gesättigten, kettenförmigen ungesättigten oder cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffgruppen schließt zum Beispiel ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Nitrogruppe, Cyangruppe, Hydroxygruppe, C_1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy), C_1-4-Alkylthiogruppe (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio), Amino, Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino, Diethylamino), cyclische Aminogruppe (z. B. Pyrrolidino, Piperidino), Morpholino, C_1-4-Alkylcarbonylaminogruppe (z. B. Alkylcarbonylamino, wobei der Alkylteil C_1-4 ist, wie etwa Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino usw.), C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino), C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl), Hydroxycarbonylgruppe, C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Heptanoyl), Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-4 alkylcarbamoylgruppe (z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl), C_1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl) usw. Die Kohlenwasserstoffgruppe kann durch 1 bis 5 Gruppen substituiert sein, die aus den vorstehend angeführten Substituenten ausgewählt sind.
Ein Substituent eines durch Ring A dargestellten „Benzolrings, der substituiert sein kann" oder ein durch R¹ oder R² in der Formel (I) dargestellter Substituent einer cyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe schließt zum Beispiel eine C_1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Nitro, Cyan, Hydroxy, eine C_1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy), C_1-4-Alkylthiogruppe (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio), Aminogruppe, Monooder Di-C_1-4-alkylaminogruppe (z. B. N-Methylamino, N-Ethylamino, N-Propylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino), cyclische Aminogruppe (z. B. Pyrrolidino, Piperidino), Morpholino, C_1-4-Alkylcarbonylaminogruppe (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino), Aminocarbonyloxygruppe, Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoyloxygruppe (z. B. N-Methylcarbamoyloxy, N-Ethylcarbamoyloxy, N,N-Dimethylcarbamoyloxy, N,N-Diethylcarbamoyloxy), C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino), C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Prop oxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl), Carboxygruppe, C_1-6-Alkylcarbonylgruppe (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Cyclohexylcarbonyl), Carbamoyl, Mono- oder Di-C_1-4alkylcarbamoylgruppe (z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dibutylcarbamyol), C_1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl), eine Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy-, Benzoyl-, Phenoxycarbonyl-, Phenyl-C_1-4-alkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Phenyl-C_1-4alkylcarbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfinyl-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe, die 1 bis 4 Substituenten aufweisen können (ein Substituent in jeder Phenylgruppe oder Naphthylgruppe schließt zum Beispiel eine C_1-4-Alkylgruppe, C_1-4-Alkoxygruppe; Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod, Hydroxygruppe, Benzyloxygruppe, Aminogruppe, Mono- oder Di-C_1-4alkylaminogruppe, Nitrogruppe, C_1-4-Alkylcarbonylgruppe usw. ein, die vorstehend angeführt wurden). Die geeignete Anzahl von Substituenten an dem durch Ring A dargestellten „Benzolring, der substituiert sein kann" oder der durch R¹ oder R² dargestellten cyclischen, ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe ist ungefähr 1 bis 3.
Ein Substituent einer Kohlenwasserstoffgruppe, die verschiedene Kombinationen einer kettenförmigen, einer cyclischen, einer gesättigten und einer ungesättigten, durch R¹ oder R² dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe umfaßt, schließt zum Beispiel eine C_1-4-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl), ein Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Nitrogruppe, Cyangruppe, Hydroxygruppe, C_1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy, Isopropyloxy), C_1-4-Alkylthiogruppe (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio), Aminogruppe, Mono- oder Di-C_1-4-alkylaminogruppe (z. B. N-Methylamino, N-Ethylamino, N-Propylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino), cyclische Aminogruppe (z. B. Pyrrolidino, Piperidino), Morpholino, C_1-4-Alkylcarbonylaminogruppe (z. B. Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino), Carbamoyloxygruppe, Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoyloxygruppe (z. B. N-Methylcarbamoyloxy, N-Ethylcarbamoyloxy, N,N-Dimethylcarbamoyloxy, N,N-Diethylcarbamoyloxy), C_1-4-Alkylsulfonylaminogruppe (z. B. Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Propylsulfonylamino), C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl), Hydroxycarbonylgruppe, C_1-6Alkylcar bonylgruppe (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Cyclohexylcarbonyl), Carbamoylgruppe, Mono- oder Di-C_1-4-alkylcarbamoylgruppe (z. B. N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl, N-Butylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, N,N-Dibutylcarbamyol), C_1-6-Alkylsulfonylgruppe (z. B. Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Cyclopentylsulfonyl, Cyclohexylsulfonyl), eine Phenyl-, Naphthyl-, Phenoxy-, Benzoyl-, Phenoxycarbonyl-, Phenyl-C_1-4-alkylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Phenyl-C_1-4-alkylcarbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-C_1-4alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfinyl-, Phenyl-C_1-4-alkylsulfonylamino- oder Phenylsulfonylaminogruppe, die 1 bis 4 Substituenten aufweisen können (ein Substituent in jeder cyclischen Gruppe schließt zum Beispiel eine C_1-4-Alkylgruppe wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, C_1-4-Alkoxygruppe wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy oder Butyloxy, Halogenatom wie etwa Fluor, Chlor, Brom und Iod, Hydroxygruppe, Benzyloxygruppe, Aminogruppe, mono- oder di-C_1-4-alkylsubstituierte Aminogruppe wie etwa eine vorstehend angeführte, Nitro, C_1-4-Alkylcarbonyl wie etwa eine vorstehend angeführte usw.). Die Anzahl von Substituenten an diesen „Kohlenwasserstoffgruppen, die verschiedene Kombinationen umfassen" sind vorzugsweise ungefähr 1 bis 5.
Die „Acylgruppe" der durch R¹ dargestellten „Acylgruppe, die substituiert sein kann" schließt zum Beispiel eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe (z. B. Formyl, C_2-8-Alkylcarbonyl oder Phenylcarbonyl wie etwa Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl usw.), eine von einer Sulfonsäure abgeleitete Acylgruppe (z. B. C_1-7-Alkylsulfonyl oder Phenylsulfonyl wie etwa Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl usw.), eine von einer Phosphorsäure abgeleitete Acylgruppe (z. B. C_1-7-Alkylphosphonyl oder Phenylphosphonyl wie etwa Methanphosphonyl, Ethanphosphonyl, Propanphosphonyl, Benzolphosphonyl usw.) und substituierte Oxycarbonylgruppe (z. B. C_1-8-Alkoxycarbonyl oder C_7-8-Aralkyloxycarbonyl wie etwa Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl usw.) ein. Unter diesen Gruppen ist eine C_2-8-Alkylcarbonylgruppe bevorzugt.
Diese Acylgruppen können zum Beispiel mit einem Halogenatom (z. B. Fluor, Chlor, Brom, Iod), Amino, einer Mono- oder Dialkylaminogruppe, die eine C_1-6-Alkylgruppe aufweisen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl), C_1-4-Alkoxygruppe (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy) usw. substituiert sein. Diese Acylgruppen können 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 dieser Substituenten in ihren substituierbaren Stellungen aufweisen.
Die bevorzugten Ausführungsformen der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung (sie kann in dieser Beschreibung als nur Verbindung (I) abgekürzt sein) werden im folgenden beschrieben.
X ist vorzugsweise R¹-N < und bevorzugter ist der Fall, wenn R¹ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C_1-3-Alkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl), Benzyl, Phenyl, C_1-4-Alkylcarbonyl (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl), Benzoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl) usw. ist. X ist noch bevorzugter HN <.
R² ist vorzugsweise eine Benzyl- oder α-Naphthylmethylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome (z. B. Fluor, Chlor), Methyl, Nitro und/oder Methoxy substituiert sein kann und ist bevorzugter unsubstituiertes Benzyl.
Der (die) Substituent(en) an Ring A sind bevorzugt Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy usw., bevorzugter Fluor. k und m sind vorzugsweise solcherart, daß die Summe von k und m (k + m) eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist, das heißt
ist ein 5- bis 9 gliedriger Ring, k + m ist vorzugsweise 4. Bevorzugte Kombinationen von k und m sind solcherart, daß wenn k 0 ist, m 2, 3, 4 oder 5 ist; wenn k 1 ist, m 1, 2 oder 3 ist und wenn k 2 ist, m 2 ist. Das heißt, der stickstoffhaltige, kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt bevorzugt 2,3-Dihydro-1H-indol, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-benzazepin, 2,3-Dihydro-1H-isoindol, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepin, 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-3-benzazepin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-1-benzacocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2-benzacocin, 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzacocin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H- 1-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-2-benzazonin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-3-benzazonin und 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1H-4-benzazonin ein.
Der sauerstoffhaltige, kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt vorzugsweise 2,3-Dihydrobenzofuran, 1,3-Dihydroisobenzofuran, 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran, 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyran, 2,3,4,5-Tetrahydro-1benzoxepin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzoxepin, 1,2,4,5-Tetrahydro-3-benzoxepin, 3,4,5,6-Tetrahydro-2H-1-benzoxocin, 3,4,5,6-Tetrahydro-1H-2-benzoxocin, 1,4,5,6-Tetrahydro-2H-3-benzoxocin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-benzoxonin, 1,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-benzoxonin, 1,2,4,5,6,7-Hexahydro-3-benzoxonin, 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-4-benzoxonin usw. ein.
Der schwefelhaltige, kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt vorzugsweise 2,3-Dihydro[b]thiophen, 1,3-Dihydrobenzo[c]thiophen, 3,4-Dihydro-2N-1-benzothiolpyran, 3,4-Dihydro-1N-2-benzothiopyran, 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzothiepin, 1,3,4,5-Tetrahydro-2-benzothiepin, 1,2,4,5-Tetrahydro-3-benzothiepin, 3,4,5,6-Tetrahydro-2N-1-benzothiocin, 3,4,5,6-Tetrahydro-1N-2-benzothiocin, 1,4,5,6-Tetrahydro-2N-3-benzothiocin, 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-1-benzothionin, 1,3,4,5,6,7-Hexahydro-2-benzothionin, 1,2,4,5,6,7-Hexahydro-3-benzothionin und 1,2,3,5,6,7-Hexahydro-4-benzothionin usw. ein.
Der bevorzugte kondensierte, heterocyclische Ring der Formel
schließt zum Beispiel einen durch die Formel
dargestellten, stickstoffhaltigen, kondensierten, heterocyclischen Ring [worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstellt], bevorzugter einen Benzazepinring ein. In den vorstehend angeführten Formeln ist die durch R³ dargestellte C_1-3-Alkylgruppe Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl. n ist vorzugsweise 1, 2 oder 3 und ist bevorzugter 2.
Die Verbindung (I) ist weiter bevorzugt 8-[1-Oxo-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1N-1-benzazepin.
Das Salz der Verbindung (I) ist bevorzugter ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz. Diese Salze schließen zum Beispiel Salze mit anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und Salze mit organischen Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Oxasäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure) ein. Wenn die Verbindung (I) eine Säuregruppe wie etwa -COOH aufweist, kann die Verbindung (I) Salze mit anorganischen Basen (z. B. Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammoniak) oder organischen Basen (z. B. Triethylamin) bilden. Das Salz der Verbindung (I) ist noch bevorzugter ein Salz mit einer organischen Säure.
Verbindung (I) oder ein Salz davon ist noch bevorzugter 8-[1-Oxo-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1N-1-benzazepinfumarat.
Verbindung (I) oder ein Salz davon kann gemäß einem bekannten, in der JP-A-5-140149 beschriebenen Verfahren oder einem dazu analogen Verfahren hergestellt werden.
Der vorstehend angeführte, herkömmliche „Zubereitungsbestandteil" schließt zum Beispiel Arzneimittelhilfsstoffe [z. B. Lactose, Sucrose, D-Mannit, D-Sorbit, Stärke (Maisstärke, Kartoffelstärke usw.), vorgelatinierte Stärke, Dextrin, kristalline Cellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Acacia, Dextran, Pullulan, leichte, wasserfreie Kieselsäure, synthetisches Aluminiumsilikat, Magnesiumaluminometasilikat usw.], Bindemittel (z. B. vorgelatinierte Stärke, Sucrose, Gelatine, gepulverte Acacia, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, kristalline Cellulose, Dextrin, Pullulan usw.), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talk, kolloidales Siliziumoxid usw.), Zerfallhilfsmittel [z. B. Lactose, Sucrose, Carboxymethylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Stärke (Maisstärke, Kartoffelstärke usw.), leichte wasserfreie Kieselsäure, Croscarmellosenatrium, Natriumcarboxymethylstärke, Carboxymethylcellulosecalcium usw.], Farbmittel, Aromastoffe, Korrigentien, Adsorbentien, Konservierungsmittel, Feuchtemittel, Antistatika, Zerfallsverzögerer usw. ein.
Die Zusatzmenge des vorstehend angeführten Zubereitungsbestandteils ist eine, die zum Herstellen einer allgemeinen Zubereitung verwendet wird.
Die Dosierungsform einer „pharmazeutischen Zubereitung" der vorliegenden Erfindung schließt zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, feine Granulate, Pillen usw. ein. Das Granulat schließt zum Beispiel mindestens ungefähr 90 Gew.-% auf ungefähr 500 bis ungefähr 1410 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat und höchstens ungefähr 5 Gew.-% auf höchstens 177 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat ein. Das feine Granulat schließt ferner zum Beispiel mindestens ungefähr 75 Gew.-% auf ungefähr 10 bis ungefähr 500 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat, höchstens ungefähr 5 Gew.-% auf mindestens ungefähr 500 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat und höchstens ungefähr 10 Gew.-% auf höchstens ungefähr 10 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat ein. Das feine Granulat schließt vorzugsweise mindestens ungefähr 75 Gew.-% auf ungefähr 105 bis ungefähr 500 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat, höchstens ungefähr 5 Gew.-% auf mindestens 500 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat und höchstens ungefähr 10 Gew.-% auf höchstens ungefähr 74 μm Teilchendurchmesser klassiertes Granulat ein.
„Eine pharmazeutische Zubereitung" der vorliegenden Erfindung kann durch Beschichten einer durch Mischen des vorstehend angeführten „Wirkstoffs" und des „Zubereitungsbestandteils" erhaltenen, „einen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung" gemäß einem herkömmlichen Verfahren mit einem „Beschichtungsmittel" hergestellt werden.
Die Menge des verwendeten Beschichtungsmittels kann in Abhängigkeit von der Dosierungsform der pharmazeutischen Zubereitung gewählt werden. Die Menge des verwendeten Beschichtungsmittels (Trockengewicht) in einer pharmazeutischen Zubereitung ist zum Beispiel ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 Gew.-%, bevorzugt ungefähr 0,5 bis ungefähr 10 Gew.-% im Falle von Tabletten; ungefähr 0,1 bis ungefähr 50 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 20 Gew.-% im Falle eines Granulats oder Pillen; ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 50 Gew.-% im Falle eines feinen Granulats.
Als Beschichtungsverfahren können an sich bekannte Verfahren wie etwa Pfannenbeschichten, Wirbelschichtbeschichten, Rührwirbelschichtbeschichten oder eine Kombination dieser Verfahren eingesetzt werden. Wenn das Beschichtungsmittel ein Wasser oder ein organisches Lösungsmittel enthaltende Lösung oder eine Dispersion ist, kann auch das Sprühbeschichten eingesetzt werden.
Die Temperatur während des Beschichtens ist im allgemeinen ungefähr 25 bis ungefähr 60°C, vorzugsweise ungefähr 25 bis ungefähr 40°C.
Die zum Beschichten aufgewendete Zeit kann geeignet gewählt werden, wobei das Beschichtungsverfahren, die Eigenschaften oder Menge des Beschichtungsmittels oder die Eigenschaften der pharmazeutischen Zubereitung in Betracht gezogen werden.
Die „pharmazeutische Zubereitung" der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel, wenn Verbindung (I) oder ein Salz davon als Wirkstoff verwendet wird, zur Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen wie etwa senile Demenz, Alzheimer-Krankheit, Huntington-Chorea, Hyperkinesie oder Manie usw. verwendet werden.
Der Dosierungsbereich einer „pharmazeutischen Zubereitung" der vorliegenden Erfindung kann aus dem aktiven Bereich des Wirkstoffs gewählt werden, wobei die Art des Wirkstoffs, die Art der Erkrankung, die Zustände, Formulierungen usw. in Betracht gezogen werden. Wenn zum Beispiel Verbindung (I) oder ein Salz davon als Wirkstoff verwendet wird, kann eine „pharmazeutische Zubereitung" 1 oder 2 bis 3 Mal täglich in dem Bereich von ungefähr 0,01 mg bis unge fähr 100 mg, bevorzugt ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 mg, bevorzugter 0,3 bis 10 mg Verbindung (I) oder ein Salz davon täglich an einen Erwachsenen (Körpergewicht: 60 kg) verabreicht werden.
Verschiedene „pharmazeutische Zubereitungen" der vorliegenden Erfindung werden im folgenden genau beschrieben.
„Eine stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die mit dem Beschichtungsmittel beschichtet ist, das ein Lichtschutzmittel, wobei das Mittel freie Radikale erzeugen kann, wenn es ultravioletten Strahlen ausgesetzt wird, und einen Freiradikalfänger umfaßt" kann durch Beschichten der vorstehend angeführten „einen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung" mit einem Beschichtungsmittel, das „ein Mittel zum Schutz vor Licht, wobei das Mittel freie Radikale erzeugen kann, wenn es ultravioletten Strahlen ausgesetzt wird" und einen „Freiradikalfänger" umfaßt, hergestellt werden.
Das Beschichtungsmittel umfaßt vorzugsweise weiter die ölige Substanz, die aus der aus einem Ester und einem Alkohol bestehenden Gruppe ausgewählt ist. In diesem Fall umfaßt das Beschichtungsmittel vorzugsweise weiter die basische Substanz. Die ölige Substanz ist vorzugsweise Polyethylenglykol.
Die bevorzugte Ausführungsform einer „pharmazeutischen Zubereitung" schließt „eine stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die mit dem (i) Titandioxid und (ii) Natriumhydrogensulfit, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat, dlα-Tocopherol oder dl-α-Tocopherolacetat umfassenden Beschichtungsmittel beschichtet ist" ein.
Das „ein Mittel zum Schutz vor Licht, wobei das Mittel freie Radikale erzeugen kann, wenn es ultravioletten Strahlen ausgesetzt wird" und einen „Freiradikalfänger" umfassende Beschichtungsmittel kann zum Beispiel durch Lösen oder Dispergieren der Bestandteile mit den Beschichtungsmaterialien in gereinigtem Wasser hergestellt werden.
„Eine stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist, das eine aus der aus einem Ester und einem Alkohol beste henden Gruppe ausgewählte ölige Substanz und einen Freiradikalfänger umfaßt" kann durch Beschichten der vorstehend angeführten „einen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung" mit dem „eine ölige Substanz, die aus der aus einem Ester und einem Alkohol bestehenden Gruppe ausgewählt ist" und einen „Freiradikalfänger" umfassenden Beschichtungsmittel hergestellt werden.
Das „ein Beschichtungsmittel, das eine aus der aus einem Ester und einem Alkohol bestehenden Gruppe ausgewählte ölige Substanz" und einen „Freiradikalinitiator" umfassende Beschichtungsmittel, kann zum Beispiel durch Lösen oder Dispergieren dieser Bestandteile mit den Beschichtungsmaterialien in gereinigtem Wasser hergestellt werden.
„Die stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist, das eine ölige Substanz, die aus der aus einem Ester und einem Alkohol bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und eine basische Substanz umfaßt" kann durch Beschichten der vorstehend angeführten „einen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzung" mit einem Beschichtungsmittel, das „eine ölige Substanz, die aus der aus einem Ester und einem Alkohol bestehenden Gruppe ausgewählt ist" und „eine basische Substanz" umfaßt, hergestellt werden.
Das Beschichtungsmittel umfaßt vorzugsweise weiter ein Lichtschutzmittel, wobei das Mittel freie Radikale erzeugen kann, wenn es ultravioletten Strahlen ausgesetzt wird.
Das Beschichtungsmittel, das „ein Beschichtungsmittel, das eine aus der aus einem Ester und einem Alkohol bestehenden Gruppe ausgewählte ölige Substanz" und „eine basische" Substanz umfaßt, kann zum Beispiel durch Lösen oder Dispergieren dieser Bestandteile mit den Beschichtungsmaterialien in gereinigtem Wasser hergestellt werden.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung durch Beispiele und Versuchsbeispiele genau veranschaulicht.
Beispiel 1
Jedes Beschichtungsmittel wurde durch Lösen von 129,6 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) und 30,0 g Polyethylenglykol 6000 in 2300 g gereinigtem Wasser und anschließend Dispergieren in 20,0 g Titanoxid, 0,4 g gelbem Eisen(III)-oxid und 20,0 g Freiradikalfänger oder einer in [Tabelle 1] dargestellten basischen Substanz hergestellt. (Im folgenden werden sie als Stabilisatoren abgekürzt).
[Tabelle 1]
Beispiel 2
Ein Beschichtungsmittel wird durch Lösen von 121,6 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) und 30,0 g Polyethylenglykol 6000 in 2300 g gereinigtem Wasser und anschließend Dispergieren in 20,0 g Titandioxid, 0,4 g gelbem Eisen(III)oxid und 14,0 g Natriumhydrogensulfit und 14,0 g Natriumhydrogencarbonat hergestellt.
Beispiel 3
In einem Wirbelschicht-Granulator-Trockner (FD-35, POWREX) wurden 40,0 g 8-[1-Oxo-3-[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinfumarat (Im folgenden wird es als Verbindung A abgekürzt.), 1600 g Mannit und 220,0 9 Maisstärke gleichförmig gemischt. In dem Trockner wurde die Granulierung durchgeführt, während eine wäßrige Lösung, in der 60,0 g Hydroxypropylcellulose (HPC-L) gelöst waren, auf das Gemisch gesprüht wurde, und anschließend wurde das Trocknen in dem Wirbelschicht-Granulator-Trockner durchgeführt.
Als das erhaltene Granulat durch einen Power-Mill-Pulverisator (P-3, Showa Machinery Co., Ltd.) mit einem Schlagsieb von 1,5 mm Ř zerkleinert wurde, wurde ein Mahlpulver erhalten.
Weiterhin wurden Mahlpulver durch Wiederholen desselben Vorgangs wie des vorstehend angeführten erhalten. 3456,0 g dieses Mahlpulvers, 126,0 g Maisstärke und 18,0 g Magnesiumstearat wurden zugefügt und in einem Taumelmischer (TM-15, Showa Machinery Co., Ltd.) unter Liefern eines Granulats zum Tablettieren gemischt. Unbeschichtete Tabletten wurden durch Tablettieren dieser Granulate mit einer Drehtablettiermaschine (Correct 19 K, Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) mit einem Stempel von 6,5 mm Ř bei einem Gewicht von 100,0 mg (Tablettierdruck: 0,8 Tonnen/Stempel) hergestellt.
Verschiedene in Beispiel 1 hergestellte Beschichtungsmittel wurden auf die erhaltenen unbeschichteten Tabletten in einer Filmbeschichtungsmaschine (HCT-20, Freund Industrial Co. Ltd.) unter Erhalten von 2800 filmbeschichteten, gemäß [Tabelle 2] rezeptierten Tabletten gesprüht, die 2,0 g Verbindung A je Tablette enthielten.
[Tablette 2] Tablettenrezeptur (Bestandteil je Tablette):
Beispiel 4
Filmbeschichtete Tabletten werden auf im wesentlich dieselbe Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, außer daß das in Beispiel 2 hergestellte Beschichtungsmittel als Beschichtungsmittel verwendet wurde.
Vergleichsbeispiel 1
Filmbeschichtete Tabletten wurden auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, außer daß keine Stabilisatoren verwendet wurden und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 (TC-5) in einer Menge von 2,992 mg je Tablette verwendet wurde.
Versuchsbeispiel 1
Test zum Abschätzen der Stabilität filmbeschichteter Tabletten In Beispiel 3 und Vergleichsbeispiel 1 hergestellte filmbeschichtete Tabletten wurden in eine Kunststoffpetrischale gelegt. Die Oberseite der Petrischale wurde mit einem Polyvinylidenchloridfilm (Saran Warp, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) bedeckt und der Umfang der Petrischale wurde zum vollständigen Verschließen mit einem Cellophanband fixiert. Nach der Lichtbestrahlung [Lichtquelle: weiße Fluoreszenzlampe, Strahlungsdosis : 1 200 000 Lux·Stunden (1000 lux × 50 Tage)] dieser Petrischale wurde die erzeugte Menge 1-Methyl-8-[1-oxo-3[1-(phenylmethyl)piperidin-4-yl]propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinfumarat (im folgenden wird es als zersetzte Verbindung I abgekürzt), das durch Zersetzung von Verbindung A und Formaldehyd erzeugt wurde, der durch Zersetzung von Polyethylenglykol erzeugt wurde, gemäß dem folgenden Verfahren gemessen.
[Verfahren zur mengenmäßigen Bestimmung der zersetzten Verbindung I]
Verbindung A wurde in der mobilen Phase in einer Konzentration von ungefähr 200 μg/ml gelöst. Nach der Filtration mit einem nicht-wäßrigen Filter (0,45 μm) wurde die mengenmäßige Bestimmung durch ein Verfahren der Flüssigkeitschromatographie mit hoher Präzision (HPLC) unter den folgenden Bedingungen durchgeführt.
Die hergestellte Menge wurde als das Verhältnis zum Anfangsgehalt an Verbindung A beschrieben.
HPLC-Bedingungen
Detektor: Ultraviolettstrahlungsabsorptionsphotometer
Wellenlänge zur Messung: 245 nm
Säule: TSK gel-80TS, Innendurchmesser: 4,6 mm, Länge: 150 mm
Säulentemperatur: 40°C
mobile Phase: Gemisch aus 0,05 M Kaliumdihydrogenphosphatlösung
(pH 3,0) und Acetonitril
(Volumenverhältnis = 2 : 1)
Durchflußgeschwindigkeit: 1 ml/Minute
Retentionszeit: ungefähr 20 Minuten
[Verfahren zur mengenmäßigen Bestimmung von Formaldehyd]
Fünf Tabletten wurden 50 ml destilliertem Wasser zugefügt, das unter Erhalten einer Lösung 30 Minuten geschüttelt wurde. Die Lösung wurde 10 Minuten bei 4000 Upm zentrifugiert. Das Filtrat, das durch Filtration des Überstandes mit einem Wasserfilter (0,45 μm) erhalten wurde, wurde der Kolorimetrie (Wellenlänge für die Messung 550 nm) mit einem Kit zur mengenmäßigen Bestimmung von Formaldehyd (FORMALDEHYDE TEST WAKO, Wako Pure Chemical Co., Ltd.) unterzogen.
Die zersetzte Verbindung I weist die folgenden physikalischen Eigenschaften auf.
Chemische Formel: C₂₆H₃₄N₂O
Molekulargewicht: 390,267
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 3] dargestellt. In der Tabelle bedeutet ND nicht nachgewiesen. Die Nachweisgrenze der zersetzten Verbindung I, die ein Produkt der Zersetzung von Verbindung A ist, ist 0,05%. Die Nachweisgrenze von Formaldehyd ist 4 μg/Tablette.
[Tablette 3]
Wie in [Tabelle 3] dargestellt wurde durch Einsetzen von Stabilisatoren die Produktion der zersetzten Verbindung I und Formaldehyd unterdrückt. Das heißt, die Zersetzung von Verbindung A in der mit dem Beschichtungsmittel beschichteten unbeschichteten Tablette wurde eingeschränkt und die erzeugte Menge Formaldehyd, die Verbindung A beeinträchtigt, wurde durch Einsetzen eines Titanoxid, Polyethylenglykol 6000 und Stabilisatoren umfassenden Beschichtungsmittels ebenfalls unterdrückt.
Versuchsbeispiel 2
Test zur Bestimmung des Einflusses einer basischen Substanz oder eines Freiradikalfängers auf Verbindung A
Ein Pulver wurde durch Mischen von Verbindung A, Titanoxid, Polyethylenglykol 6000, Maisstärke und Stabilisatoren im Gewichtsverhältnis 0,3 : 5 : 5 : 2,5 : 2,5 erhalten. Eine basische Substanz wie etwa Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid oder ein Freiradikalfänger wie etwa d-α-Tocopherol wurde als Stabilisator verwendet.
Als Kontrolle verwendetes Pulver wurde auf im wesentlichen dieselbe Weise wie die vorstehend angeführte erhalten, außer daß der Stabilisator durch Maisstärke ersetzt wurde.
Das hergestellte Pulver wurde in eine Glaspetrischale eingebracht. Die Oberseite der Petrischale wurde mit einem Polyvinylidenchloridfilm (Saran Warp, Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) bedeckt und der Umfang der Petrischale wurde zum vollständigen Verschließen mit einem Cellophanband fixiert. Nach der Lichtbestrahlung [Lichtquelle: Fluoreszenzlampe im nahen UV, Strahlungsdosis: 350 μW/cm² × 5 Tage] dieser Petrischale wurde die erzeugte Menge der zersetzten Verbindung I auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Versuchsbeispiel 1 gemessen.
Die Ergebnisse werden in [Tabelle 4] dargestellt.
[Tabelle 4]
Wie in [Tabelle 4] dargestellt wurde die Zersetzung der Verbindung A durch Zusetzen einer basischen Substanz oder eines Freiradikalfängers zu dem Verbindung A, Titanoxid und Polyethylenglykol 6000 umfassenden Pulver unterdrückt.
Industrielle Anwendbarkeit
Eine pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist gegen Licht, insbesondere ultraviolette Strahlen und Wärme stabil und weist eine ausgezeichnete Lagerstabilität auf. Da die Oberfläche einer pharmazeutischen Zubereitung gleichförmig ist, können Behandlungen wie etwa Versiegeln usw. leicht und gut vollendet werden. Weiterhin wird ein Anhaften der pharmazeutischen Zubereitung an der Speiseröhrenschleimhaut bei der Verabreichung nicht beobachtet.
Ein Beschichtungsmittel der vorliegenden Erfindung ist, wie zuvor erwähnt, als Material zum Herstellen einer pharmazeutischen Zubereitung brauchbar, die eine ausgezeichnete Lagerstabilität aufweist. Da das Beschichtungsmittel eine überle gene Festigkeit und Dehnbarkeit besitzt, weist es ausgezeichnete Handhabungseigenschaften auf und ermöglicht eine gleichförmige Beschichtung.

Claims

Stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die einen Wirkstoff umfaßt, der zersetzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird, und die mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist, das (i) ein Metalloxid ausgewählt aus (1) Titanoxid, (2) Dieisentrioxid und (3) Zinkoxid; (ii) einen oder mehr Freiradikalfänger ausgewählt aus (1) Mannit, (2) Benzoesäure, (3) Tryptophan, (4) Cystein, (5) einem Carbonation, (6) Kupferkomplex, (7) Mangankomplex, (8) Natriumhydrogensulfit, (9) Natriumsulfat, (10) Natriummetabisulfit, (11) Natriumformaldehydsulfoxylat, (12) Thioglycerin, (13) Guajaköl, (14) Nordihydroguajaretsäure, (15) Propylgallat, (16) Butylhydroxyanisol, (17) Dibutylhydroxytoluol, (18) Erythorbinsäure, (19) Natriumerythorbat, (20) Ascorbyldipalmitat, (21) Ascorbylstearat, (22) Ascorbinsäure, (23) Natriumascorbat, (24) Calciumascorbat, (25) dl-α-Tocopherolsuccinat, (26) d-α-Tocopherolsuccinat, (27) dl-α-Tocopherolcalciumsuccinat, (28) dl-α-Tocopherolacetat, (29) d-α-Tocopherolacetat, (30) dl-α-Tocopherolnicotinat, (31) d-α-Tocopherol, (32) dl-δ-Tocopherol, (33) d-δ-Tocopherol, (34) natürlichem Vitamin E, (35) β-Carotin, (36) Glutathion und (37) Harnsäure; und/oder eine oder mehr basische Substanzen ausgewählt aus (1) Natriumhydrogencarbonat, (2) Natriumcarbonat, (3) Kaliumcarbonat, (4) Calciumcarbonat, (5) Magnesiumcarbonat, (6) Dinatriumhydrogenphosphat, (7) Dikaliumhydrogenphosphat, (8) Calciumsilicat, (9) Magnesiumsilicat, (10) Magnesiumoxid, (11) Natriumhydroxid, (12) Calciumhydroxid, (13) Magnesiumhydroxid, (14) Aluminiumhydroxid, (15) Natriumcitrat, (16) DL-Natriumtartrat, (17) L-Natriumtartrat und (18) Calciumpantothenat und (iii) eine oder mehr ölige Substanzen ausgewählt aus (1) Triethylcitrat, (2) Mittelketten-Fettsäuretriglycerid, (3) Diethylphthalat, (4) Dibutylphthalat, (5) Triacetin, (6) Butylphthalyl-butylglykolat, (7) Caprylglycerin, (8) Glycerin, (9) Propylenglykol, (10) Polyethylenglykol, (11) Sesamöl und (12) Rizinusöl umfaßt.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei die ölige Substanz Polyethylenglykol ist.
Stabilisierte pharmazeutische Zubereitung, die einen Wirkstoff umfaßt, der zersetzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird, und die mit einem Beschichtungsmittel beschichtet ist, das (i) Titandioxid und (ii) Natriumhydrogensulfit, Ascorbinsäure, Natriumascorbat, Calciumascorbat oder dl-α-Tocopherolacetat umfaßt.
Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei die basische Substanz Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid oder Aluminiumhydroxid ist.
Phamazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei das Beschichtungsmittel sowohl den Freiradikalfänger als auch die basische Substanz enthält.
Verfahren des Stabilisierens einer pharmazeutischen Zubereitung, das das Beschichten einer Zusammensetzung, die einen Wirkstoff enthält, der zersetzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird, mit einen wie in Anspruch 1 definierten Beschichtungsmittel umfaßt.
Verwendung eines Beschichtungsmittels wie in Anspruch 1 definiert zum Stabilisieren einer pharmazeutischen Zubereitung, die einen Wirkstoff enthält, der zersetzt wird, wenn er Licht ausgesetzt wird oder der durch freie Radikale zersetzt wird.