EA043853B1 - Композиция для эрадикации helicobacter pylori - Google Patents
Композиция для эрадикации helicobacter pylori Download PDFInfo
- Publication number
- EA043853B1 EA043853B1 EA202190622 EA043853B1 EA 043853 B1 EA043853 B1 EA 043853B1 EA 202190622 EA202190622 EA 202190622 EA 043853 B1 EA043853 B1 EA 043853B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- clarithromycin
- amoxicillin
- helicobacter pylori
- Prior art date
Links
- 230000008029 eradication Effects 0.000 title claims description 74
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 title claims description 62
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 title claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 99
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 97
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 89
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 83
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 29
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 28
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 23
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 12
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 2
- CLIQCDHNPDMGSL-HNNXBMFYSA-N 7-[[(4s)-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]oxy]-n,n,2-trimethyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC(F)=C2[C@H]1OC1=C(N=C(C)N2)C2=CC(C(=O)N(C)C)=C1 CLIQCDHNPDMGSL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 41
- 229950001401 tegoprazan Drugs 0.000 description 30
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 15
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 7
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 5
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 5
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 5
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- CLIQCDHNPDMGSL-UHFFFAOYSA-N 7-[(5,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)oxy]-n,n,2-trimethyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC(F)=C2C1OC1=C(N=C(C)N2)C2=CC(C(=O)N(C)C)=C1 CLIQCDHNPDMGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229940016907 amoxicillin 1000 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940045433 amoxicillin and clarithromycin pantoprazole Drugs 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 3
- 229940084436 clarithromycin 500 mg Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229940006344 pantoprazole 40 mg Drugs 0.000 description 3
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 201000000660 Pyloric Stenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000007486 appendectomy Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940126535 potassium competitive acid blocker Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 2
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- SFILTBQADYWVOV-GEVQPYONSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihyd Chemical compound N1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C)=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 SFILTBQADYWVOV-GEVQPYONSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017817 Gastric polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940045429 amoxicillin and clarithromycin lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012143 endoscopic resection Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940044513 implanon Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079905 intestinal adsorbents bismuth preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Description
Область техники
Данное изобретение относится к композиции для эрадикации Helicobacter pylori и ее применению.
Предшествующий уровень техники
Helicobacter pylori (бактерия Н.Р., Н. pylori), которая представляет собой бактерию, вызывающую различные желудочно-кишечные расстройства, такие как гастрит, язвы и т.д., причиняет серьезный вред здоровью человека.
Helicobacter pylori размножается в слизистой оболочке желудка человека. Известно, что Helicobacter pylori является возбудителем гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, а также связана с такими заболеваниями, как лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированные со слизистой желудка (MALT-лимфомы), атрофические гастриты, гиперпластические полипы желудка и т.д. Поселившись в слизистой оболочке желудка, Helicobacter pylori не поддается элиминации, а продолжает размножаться в желудке несмотря на сильный иммунный ответ на инфекцию. Кроме того, из-за соляной кислоты в желудке поддерживается очень низкий уровень рН, поэтому многие антибиотики становятся неактивными.
Известно, что в настоящее время для эрадикации Helicobacter pylori ограниченно применяют тройную комбинированную терапию антибиотиками (амоксициллином и кларитромицином) и ингибитором протонной помпы. Однако с появлением бактерий, устойчивых к антибиотикам, стало трудно добиваться полной эрадикации таким способом.
Например, частота успешной эрадикации Helicobacter pylori в последнее время снизилась до 80% или ниже во всем мире, а в некоторых странах даже до 70% и ниже. Согласно исследованиям, проведенным в Южной Корее, в течение пяти лет с 2011 по 2015 гг, обнаружили, что частота эрадикации Helicobacter pylori снизилась до 70,7% (58,7-80,0%) при анализе на всех пациентах, рандомизированных для прохождения лечения (ITT), и до 76,2% (64,5-87,5%) при анализе на пациентах, прошедших лечение по протоколу (РР). Одним из факторов такого снижения частоты эрадикации является повышение устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам, которые применяют в качестве терапевтических средств. В частности, повышение устойчивости к кларитромицину становится ключевым фактором безуспешного лечения при стандартной тройной терапии. Поэтому стали применять эрадикационную терапию второй, третьей линии и т.д., основанную на новых антибиотиках (метронидазоле и левофлоксацине), однако тоже с большим количеством ограничений, поскольку такие способы эрадикации также оказывают влияние на деятельность полезных энтеробактерий в человеческом организме, вызывая такие побочные эффекты, как диарея и др.
Как следует из вышеизложенного, в случае применения антибиотиков в течение длительного времени существуют опасения, что возникнет очень серьезная проблема, связанная с ростом устойчивых бактерий. В частности, частота встречаемости бактерий, устойчивых к кларитромицину, имеет тенденцию к быстрому нарастанию. На примере инфекций, вызванных устойчивыми бактериями, было показано, что частота эрадикации значительно снижается, и после безуспешной эрадикации приобретается устойчивость к кларитромицину. Другими словами, полагают, что недостаточная эрадикационная терапия, проводимая халатно, способствовала появлению устойчивых бактерий. Таким образом, чрезвычайно важно обеспечить оптимальные условия, необходимые для эрадикационной терапии.
Другим важным фактором эрадикационной терапии является поддержание рН в желудке по меньшей мере 5 или выше для оптимизации действия антибиотиков. Сообщалось, что при успешной эрадикационной терапии рН в желудке пациентов в течение 24 ч составляет 5,0-7,6, тогда как в случае неудачи рН составляет 2,2-6,2. Таким образом, эти данные указывают, что строгое поддержание рН в желудке является важным условием для успешной эрадикационной терапии.
Иными словами, существует потребность в разработке и применении лекарственного средства, которое может подавлять секрецию желудочного сока в течение периода времени, достаточного для повышения рН до значений, близких к рКа, свойственных антибиотикам, тем самым повышая стабильность антибиотиков и снижая минимальную ингибирующую концентрацию антибиотиков в отношение Helicobacter pylori.
Сущность изобретения Техническая задача
Для решения этих проблем авторы данного изобретения приложили все усилия для разработки подходящей композиции для эрадикации Helicobacter pylori и при этом обнаружили, что определенное производное бензимидазола демонстрирует превосходный эффект повышения рН в желудке, а при применении вместе с амоксициллином и кларитромицином обеспечивает превосходный эффект эрадикации Helicobacter pylori, тем самым доведя до конца данное изобретение.
В данном изобретении предложена фармацевтическая композиция для эрадикации Helicobacter pylori, содержащая в качестве действующего вещества соединение, представленное следующей формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли
- 1 043853
В данном изобретении предложена комбинация, содержащая соединение, представленной указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли.
В данном изобретении предложен набор, включающий комбинацию, содержащую соединение, представленное указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фарма цевтически приемлемые соли.
В данном изобретении предложен способ эрадикации Helicobacter pylori, включающий стадию введения субъекту, которому это необходимо, фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединение, представленное указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли.
В данном изобретении предложено применение соединения, представленного указанной выше формулой 1, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; амоксициллина или его фармацевтически приемлемых солей и кларитромицина или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для эрадикации Helicobacter pylori.
В данном изобретении предложено применение соединения, представленного указанной выше формулой 1, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; амоксициллина или его фармацевтически приемлемых солей и кларитромицина или его фармацевтически приемлемых солей для эрадикации Helicobacter pylori.
Техническое решение
В данном изобретении предложена фармацевтическая композиция для эрадикации Helicobacter pylori, содержащая в качестве действующего вещества соединение, представленное следующей формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли
[Формула 1]
О
Соединение, представленное указанной выше формулой 1, также обозначают 4-(5,7дифторхроман-4-илокси)-N,N,2-триметил-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксамид
Соединение может быть выделено из естественного источника; может быть получено посредством химической модификации после выделения из естественного источника или может быть получено специалистом в области техники при помощи химического синтеза согласно известному способу синтеза (публикация WO 2007/072146). Кроме того, можно приобретать и использовать в качестве соединения коммерческую продукцию.
Что касается соединения, представленного в данном изобретении указанной выше формулой 1, соединение или его фармацевтически приемлемые соли, а также сольваты, гидраты и стереоизомеры, которые могут быть из него получены и обладают такой же эффективностью, входят в объем данного изобретения.
В частности, соединение, представленное указанной выше формулой 1, может представлять собой соединение, представленное следующей формулой 2:
- 2 043853
[Формула 2]
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может содержать соединение, представленное указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 10 до 500 мг, в частности в количестве от 30 до 200 мг, и, более конкретно, в количестве от 100 до 200 мг, без ограничения.
Амоксициллин обозначают (2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-амино-2-(4-гидроксифенил)ацетил]амино}-3,3диметил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновая кислота, и он имеет структуру, представленную следующей формулой 3:
[Формула 3]
NHZ
М е.
Соединение может быть выделено из естественного источника; может быть получено посредством химической модификации после выделения из естественного источника или может быть получено специалистом в области техники при помощи химического синтеза согласно известному способу синтеза. Кроме того, можно приобретать и использовать в качестве соединения коммерческую продукцию.
Что касается соединения, представленного в данном изобретении указанной выше формулой 3, соединение или его фармацевтически приемлемые соли, а также сольваты и гидраты, которые могут быть из него получены и обладают такой же эффективностью, входят в объем данного изобретения.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может содержать амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 100 мг до 4 г, в частности в количестве от 500 мг до 2,5 г, и, более конкретно, в количестве от 1 до 2 г, без ограничения.
Кларитромицин обозначают (3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-14-этил-12,13-дигидрокси-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-7-метокси-3,5,7,9,11,13-гексаметилоксациклотетрадекан-2,10дион, и он имеет структуру, представленную следующей формулой 4:
[Формула 4]
Соединение может быть выделено из естественного источника; может быть получено посредством химической модификации после выделения из естественного источника или может быть получено специалистом в области техники при помощи химического синтеза согласно известному способу синтеза. Кроме того, можно приобретать и использовать в качестве соединения коммерческую продукцию.
Что касается соединения, представленного в данном изобретении указанной выше формулой 4, соединение или его фармацевтически приемлемые соли, а также сольваты и гидраты, которые могут быть из него получены и обладают такой же эффективностью, входят в объем данного изобретения.
Фармацевтическая композиция по данному изобретению может содержать кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 50 мг до 3 г, в частности, в количестве от 100 мг до 1 г, и, более конкретно, в количестве от 500 мг до 1 г, без ограничения. В данном изобретении фармацевтически приемлемые соли означают соли, образованные любой неорганической кислотой, органической кислотой или основанием, которые не оказывают раздражающего воздействия на организмы, в которые их вводят, и не наносят ущерба биологической активности и физических свойств соединения. В качестве солей можно использовать следующее: соли, обычно используемые в области техники, такие как соли
- 3 043853 присоединения кислоты, образованные фармацевтически приемлемыми свободными кислотами.
Helicobacter pylori представляет собой бактерию, пролиферирующую в слизистой оболочке желудка в человеческом организме, которую идентифицируют в качестве возбудителя при хроническом гастрите, язвах желудка/двенадцатиперстной кишки, раке желудка и т.д. Будучи грамотрицательной бациллой с несколькими жгутиками, бактерия размножается в поверхностном слое или в слизи слизистой оболочки желудка. Helicobacter pylori, которая представляет собой спиралевидную грамотрицательную бациллу, обладающую подвижностью, обитает в слизистом слое слизистой оболочки желудка и имеет фермент под названием уреаза, который разлагает мочевину с образованием из нее аммония, поэтому Helicobacter pylori использует этот аммоний для нейтрализации сильно кислой среды в желудке и выживает в ней.
Недавно обнаружили, что Helicobacter pylori обладает устойчивостью к различным антибиотикам. Например, устойчивые штаммы можно определять с помощью значений минимальной ингибирующей концентрации (MIC). MIC означает минимальную концентрацию лекарственных средств, таких как антибиотики и т.д., необходимую для ингибирования роста бактерий.
В частности, такие штаммы, по отношению к которым значение MIC амоксициллина составляет 0,03 мкг/мл или более, предпочтительно, 0,5 мкг/мл или более, можно обозначить как штаммы, устойчивые к амоксициллину.
В частности, такие штаммы, по отношению к которым значение MIC кларитромицина составляет 1 мкг/мл или более, предпочтительно 1,5 мкг/мл или более, можно обозначить как штаммы, устойчивые к кларитромицинину.
Устойчивая к антибиотикам Helicobacter pylori означает Helicobacter pylori, демонстрирующую устойчивость к антибиотикам вследствие продолжительного применения антибиотиков или видоизменения самой Helicobacter pylori.
В данном изобретении эрадикация означает элиминацию микроорганизмов из того места, где они присутствуют, или ингибирование их пролиферации и роста. В данном изобретении эрадикация Helicobacter pylori включает удаление Helicobacter pylori, присутствующих в желудке, или ингибирование их пролиферации и роста.
Композиция по данному изобретению демонстрирует прекрасный эрадикационный эффект даже в отношении устойчивой к антибиотикам Helicobacter pylori, и поэтому эффективно применяется для эрадикации устойчивых штаммов.
В данном изобретении профилактика включет все действия, упредительно ингибирующие или подавляющие рост Helicobacter pylori посредством введения композиции по данному изобретению, тогда как лечение включает все действия, приводящие к эрадикации Helicobacter pylori композицией по данному изобретению, таким образом улучшая или благотворно изменяя заболевания, такие как хронический гастрит, язвы желудка/двенадцатиперстной кишки, рак желудка и т.д., которые вызывает возбудитель Helicobacter pylori.
Соединение по данному изобретению, представленное формулой 1, действует как калийконкурентный блокатор кислот (Р-САВ), поддерживая рН в желудке на уровне 5 или более, в частности, на уровне 5,5 или более, и более конкретно, на уровне 6,0 или более, так что композиция поддерживает рН близким к значениям рКа антибиотиков, т.е. амоксициллина и клартиромицина, и, таким образом, увеличивает стабильность антибиотиков и существенно снижает минимальную ингибирующую концентрацию антибиотиков. Данное соединение также имеет длительное время полужизни, так что повышение соединение рН в желудке в течение определенного периода времени или более максимизирует эрадикационный эффект амоксициллина и кларитромицина.
Когда соединение формулы 1 по данному изобретению вводят в комбинации с амоксициллином и кларитромицином, происходит увеличение Cmax (максимальной концентрации в сыворотке) и AUC (площади под кривой) соединения формулы 1 и кларитромицина, и было подтверждено, что после введения комбинации трех препаратов биодоступность лекарственных средств повышается.
Данное соединение также демонстрирует прекрасный эрадикационный эффект даже в отношении устойчивой к антибиотикам Helicobacter pylori, и поэтому может эффективно применяться для эрадикации устойчивых штаммов. Кроме того, данное соединение продолжает поддерживать рН на постоянном уровне или выше в течение длительного времени, и, таким образом, обеспечивает хорошую приверженность лечению, что является преимуществом.
В частности, в случае соединения, представленного формулой 1 по данному изобретению, процент времени, в течение которого рН в желудке поддерживается выше 5, в частности, процент времени, в течение которого рН в желудке поддерживается выше 5,5, и более конкретно, процент времени, в течение которого рН в желудке поддерживается выше 6,0, на протяжении 24 ч после его введения составляет по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80% и по меньшей мере 90%, так что соединение поддерживает значение рН на высоком уровне в течение длительного периода времени и, таким образом, максимизирует эрадикационный эффект амоксициллина и кларитромицина.
Также соединение, представленное формулой 1 по данному изобретению, быстро повышает рН в желудке по меньшей мере до 5, по меньшей мере до 5,5 и по меньшей мере до 6 в течение 3 ч, в частно- 4 043853 сти, в течение 2,5 ч и более конкретно в течение 2 ч после его введения, и, таким образом, максимизирует эрадикационный эффект амоксициллина и кларитромицина.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленной формулой 1 по настоящему изобретению, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли, может дополнительно содержать подходящие носители, эксципиенты или разбавители, которые обычно применяют.
Соединение, представленное формулой 1 по данному изобретению, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли могут дополнительно содержать подходящие носители, эксципиенты или разбавители, которые обычно применяют с каждым из них, и поэтому могут быть включены в лекарственные формы.
Соединение, представленное формулой 1 по данному изобретению, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли могут дополнительно содержать подходящие носители, эксципиенты или разбавители, которые обычно применяют по меньшей мере с двумя из них, и поэтому могут быть включены в лекарственные формы.
Соединение, представленное формулой 1 по данному изобретению, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли могут дополнительно содержать подходящие носители, эксципиенты или разбавители, которые обычно применяют со всеми из них, и поэтому могут быть включены в лекарственные формы.
В данном изобретении фармацевтически приемлемые носители охватывают носители или разбавители, которые не оказывают раздражающего влияния на организм и не ингибируют биологическую активность и свойства вводимого соединения. Типы носителей, которые могут быть применены в данном изобретении, не ограничиваются какими-либо конкретными, но могут применяться любые носители, которые обычно применяют в области техники, и которые являются фармацевтически приемлемыми.
Неисчерпывающие примеры носителей могут включать физиологический раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор альбумина для инъекций, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол, крахмал, лактозу, маннит и т.д. Такие носители могут применяться по-отдельности или могут применяться, когда смешивают по меньшей мере два из них. Кроме того, при необходимости такие носители могут применяться с добавлением других подходящих вспомогательных веществ, таких как антиокислители и/или буферные растворы, и т.д.
Если соединение, представленное формулой 1 по данному изобретению, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли включают в препарат, носители могут содержаться в количестве от 0,01 до 50,0 мас.% и, в частности, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, по отношению к общей массе препарата, без ограничения.
Если амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли включают в препарат, носители могут содержаться в количестве от 0,01 до 50,0 мас.%, в частности, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, по отношению к общей массе препарата, без ограничения.
Если кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли включают в препарат, носители могут содержаться в количестве от 0,01 до 50,0 мас.%, в частности, в количестве от 0,1 до 10 мас.%, по отношению к общей массе препарата, без ограничения.
В данном изобретении введение означает введение фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, о котором идет речь, любым подходящим способом, и такое введение можно осуществлять различными пероральными или парентеральными путями, при условии, что такая композиция может достигать ткани-мишени. В частности, такую композицию можно вводить пероральным способом, но способ введения этим не ограничивается. Соединение, представленное формулой 1 по данному изобретению, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли, соответственно, могут быть включены в отдельные лекарственные формы, предназначенные для введения, и могут быть составлены в одну лекарственную форму, предназначенную для введения.
В данном изобретении частота введения соединения, представленного формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли могут варьировать в зависимости от различных факторов, включая возраст, вес, пол, тяжесть заболевания и вводимую дозу. Например, такое введение можно осуществлять один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, через день, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней или один раз в шесть дней или один раз в неделю. В частности, такое введение осуществляют один раз в сутки или два раза в сутки, и такая частота введения поддерживает рН в желудке не ниже определенного уровня в течение определенного периода времени или дольше, тем самым поддерживая рН близким к значениям рКа амоксициллина и кларитромицина для увеличения стабильности антибиотиков и за счет этого существенно снижая минимальную
- 5 043853 ингибирующую концентрацию антибиотиков для максимизации эрадикационного эффекта амоксициллина и кларитромицина.
В данном изобретении фармацевтическую композицию можно вводить субъектам, инфицированным Helicobacter pylori, при этом Helicobacter pylori может быть устойчивой к антибиотикам, и в частности, может быть устойчивой к амоксициллину или кларитромицину, без ограничения.
Также, в данном изобретении предложен способ эрадикации Helicobacter pylori, включающий стадию введения фармацевтической композиции субъекту, которому это необходимо.
Фармацевтическую композицию можно вводить в количестве, фармацевтически эффективном для эрадикации Helicobacter pylori. Фармацевтическую композицию можно вводить в виде монотерапии или применять в комбинации с хирургическим вмешательством, эндокринной терапией, химиотерапией и способами, в которых применяют модификатор биологического ответа.
Данное изобретение можно применять у любых субъектов, без какого-то конкретного ограничения, при условии, что они нуждаются в эрадикации Helicobacter pylori, и в частности, у которых подозревают, что причиной хронического гастрита, язв желудка/двенадцатиперстной кишки, рака желудка и т.д. является инфицирование Helicobacter pylori. В частности, такие субъекты включают всех животных, как человека, так и тех, кто не является человеком, например, обезьян, собак, кошек, кроликов, морских свинок, крыс, мышей, коров, овец, свиней, коз и т.д., и их можно эффективно лечить путем введения субъектам, о которых идет речь, фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемые соли.
В данном изобретении предложено применение соединения, представленного указанной выше формулой 1, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; амоксициллина или его фармацевтически приемлемых солей и кларитромицина или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для эрадикации Helicobacter pylori. Для получения лекарственного средства для эрадикации Helicobacter pylori соединение, представленное указанной выше формулой 1 или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли можно смешивать с приемлемыми адъювантами, разбавителями, носителями и т.д., а также с другими действующими веществами и можно составлять из них комплексные препараты, обладающие синергетическим действием активных компонентов.
В данном изобретении предложено применение соединения, представленного указанной выше формулой 1, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; амоксициллина или его фармацевтически приемлемых солей и кларитромицина или его фармацевтически приемлемых солей для эрадикации Helicobacter pylori. Соединение, представленное указанной выше формулой 1 или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли можно смешивать с приемлемыми адъювантами, разбавителями, носителями и т.д., а также с другими действующими веществами можно составлять из них комплексные препараты, обладающие синергетическим действием активных компонентов.
В данном изобретении предложена композиция для эрадикации Helicobacter pylori, содержащая соединение, представленное указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли.
В данном изобретении предложена комбинация, содержащая соединение, представленное указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли.
В частности, в данном изобретении предложена комбинация для эрадикации Helicobacter pylori, содержащая соединение, представленное указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли.
В данном изобретении комбинация относится к любому объединению по меньшей мере двух препаратов. Комбинация может представлять собой по меньшей мере два отдельных препарата и может быть их смесью или любой ее модификацией. Иными словами, комбинация может содержать каждый из отдельных препаратов и может быть образована одним препаратом.
Такая комбинация может быть представлена в виде набора. Набор включает в себя отдельные препараты и, возможно, может включать в себя другие элементы, например, дополнительные реагенты, инструкции по применению или тому подобное.
Иными словами, в данном изобретении предложен набор, включающий комбинацию для эрадикации Helicobacter pylori, содержащую соединение, представленное указанной выше формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли.
Материалы, упомянутые в композиции по данному изобретению, также в равной степени применимы к комбинации, набору, терапевтическому способу и применению, если не противоречат друг другу.
- 6 043853
Полезный эффект изобретения
Фармацевтическая композиция по данному изобретению поддерживает рН в желудке не ниже определенного уровня в течение определенного периода времени или дольше, тем самым поддерживая рН близким к значениям рКа амоксициллина и кларитромицина для увеличения стабильности антибиотиков и за счет этого существенно снижая минимальную ингибирующую концентрацию антибиотиков для максимизации эрадикационного эффекта амоксициллина и кларитромицина. Кроме того, данная композиция демонстрирует прекрасный эрадикационный эффект, обеспечивая даже эрадикацию устойчивой к антибиотикам Helicobacter pylori, и поэтому может эффективно применяться для эрадикации устойчивых штаммов, и такая композиция продолжает поддерживать рН не ниже определенного уровня в течение определенного времени или дольше, и поэтому обеспечивает хорошую приверженность лечению, что также является преимуществом. Кроме того, преимуществом данной композиции является то, что в отличие от существующих комбинированных терапий, ее можно давать до или после еды, без учета диетотерапии.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано изменение рН в желудке индивидуумов и процент времени в День 1, в течение которого значение рН после введения композиции по изобретению, а также пантопразола, амоксициллина и кларитромицина, служивших контролями, составляло не менее 6 (левый круг относится к 50 мг тегопразана, средний круг относится к 100 мг тегопразана, а правый круг относится к 40 мг пантопразола).
На фиг. 2 показано изменение рН в желудке индивидуумов и процент времени в День 7, в течение которого значение рН после введения композиции по изобретению, а также пантопразола, амоксициллина и кларитромицина, служивших контролями, составляло не менее 6 (левый круг относится к 50 мг тегопразана, средний круг относится к 100 мг тегопразана, а правый круг относится к 40 мг пантопразола).
Вариант осуществления изобретения
Далее данное изобретение будет описано более подробно с помощью приведенных в качестве примера воплощений. Однако эти приведенные в качестве примера воплощения служат исключительно в целях иллюстрации и не ограничивают объем данного изобретения.
Пример 1. CJ-12420 (тегопразан) 50 мг, амоксициллин и кларитромицин (1) Таблетка, содержащая 50 мг CJ-12420 (тегопразана)
Для получения 50 мг CJ-12420 изготавливали препарат согласно следующей процедуре. Готовили лекарственную форму содержащую в качестве основного компонента 50 мг 4-[(5,7-дифтор-3,4-дигидро2Н-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамида. С основным компонентом смешивали маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, при этом смесь готовили таким образом, чтобы массовая доля наполнителей в готовой лекарственной форме находилась в диапазоне от 1 до 99% (50 мг маннита и 80 мг микрокристаллической целлюлозы), а массовая доля разрыхлителей в готовой лекарственной форме находилась в диапазоне от 1 до 20% (10 мг кроскармеллозы натрия).
К полученной смеси добавляли раствор связывающего вещества, содержащего гидроксипропилцеллюлозу и очищенную воду, и выполняли гранулирование, при этом гранулы получали таким образом, чтобы массовая доля связывающих веществ находилась в диапазоне от 4 до 40% действующего вещества (6 мг гидроксипропилцеллюлозы).
Осуществляли процесс сушки гранул, после чего выполняли измельчение, таким образом, чтобы получались продукты заданного размера, к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния и смешивали все вместе.
При этом массовая доля разбавителей в готовой лекарственной форме находилась в диапазоне от 1 до 10% (2 мг коллоидного диоксида кремния) и массовая доля способствующих скольжению веществ в готовой лекарственной форме находилась в диапазоне от 1 до 10% (2 мг стеарата магния), после чего полученную смесь прессовали и изготавливали таблетки.
На таблетки наносили пленкообразователь. Таблетки изготавливали таким образом, чтобы массовая доля образовавшейся оболочки составляла от 2 до 6% готовой лекарственной формы (6 мг).
(2) Таблетка амоксициллина или кларитромицина
В качестве амоксициллина использовали капсулу Kymoxin® 1000 мг производства Yuhan Corp., тогда как в качестве кларитромицина использовали покрытые оболочкой таблетки Klaricid® 500 мг производства Abbott Korea Co., Ltd.
Пример 2. CJ-12420 (тегопразан) 100 мг, амоксициллин и кларитромицин (1) Таблетка, содержащая 100 мг CJ-12420 (тегопразана)
Для получения 100 мг CJ-12420 изготавливали препарат согласно следующей процедуре. Готовили лекарственную форму, содержащую в качестве основного компонента 100 мг 4-[(5,7-дифтор-3,4дигидро-2Н-хромен-4-ил)окси]-N,N,2-триметил-1H-бензимидазол-6-карбоксамида. С основным компонентом смешивали маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кроскармеллозу натрия, при этом при приготовлении смеси массовая доля наполнителей в готовой дозированной форме составляла от 1 до 99% (100 мг маннита и 160 мг микрокристаллической целлюлозы), а массовая доля дезинтегрантов в го- 7 043853 товой дозированной форме находилась в диапазоне от 1 до 20% (20 мг кроскармеллозы натрия).
К полученной смеси добавляли раствор связывающего вещества, содержащего гидроксипропилцеллюлозу и очищенную воду, и выполняли гранулирование, при этом гранулы получали таким образом, чтобы массовая доля связывающих веществ находилась в диапазоне от 4 до 40% действующего вещества (12 мг гидроксипропилцеллюлозы).
Осуществляли процесс сушки гранул, после чего выполняли измельчение, таким образом, чтобы получались продукты заданного размера, к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния и смешивали все вместе.
При этом массовая доля разбавителей в готовой лекарственной форме находилась в диапазоне от 1 до 10% (4 мг коллоидного диоксида кремния) и массовая доля способствующих скольжению веществ в готовой лекаственной форме находилась в диапазоне от 1 до 10% (4 мг стеарата магния), после чего полученную смесь прессовали и изготавливали таблетки.
На таблетки наносили пленкообразователь. Таблетки изготавливали таким образом, чтобы массовая доля образовавшейся оболочки составляла от 2 до 6% готовой дозированной формы (12 мг).
(2) Таблетка амоксициллина или кларитромицина
В качестве амоксициллина использовали капсулу Kymoxin® 1000 мг производства Yuhan Corp., тогда как в качестве кларитромицина использовали покрытые оболочкой таблетки Klaricid® 500 мг производства Abbott Korea Co., Ltd.
Приведенный для сравнения пример 1. Пантопразол, амоксициллин и кларитромицин
В качестве пантопразола использовали таблетку Pantoloc® 40 мг производства Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., в качестве амоксициллина использовали капсулу Kymoxin® 1000 мг производства Yuhan Corp., а в качестве кларитромицина использовали покрытую оболочкой таблетку Klaricid® 500 мг производства Abbott Korea Co., Ltd.
Приведенный для сравнения пример 2. Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
В качестве лансопразола использовали капсулу Lanston® 30 мг производства Jeil Pharmaceutical Co., Ltd., в качестве амоксициллина использовали капсулу Kymoxin® 1000 мг производства Yuhan Corp., а в качестве кларитромицина использовали покрытую оболочкой таблетку Klaricid® 500 мг производства Abbott Korea Co., Ltd.
Пример 3. Клиническое исследование 1
1. Отбор субъектов (1) Когорта 1
Для оценки фармакокинетического взаимодействия лекарственных средств разработали схему рандомизированного открытого клинического исследования с многократным введением тегопразана в виде монотерапии и в комбинации и амоксициллина/кларитромицина.
Всего для участия в исследовании отбирали 24 субъекта, соответствующих критериям включения, и в случайном порядке разделяли на две группы в соотношении 1:1. Каждой рандомизированной группе вводили исследуемый медицинский продукт в ходе каждого периода воздействия и проводили клиническое исследование согласно разработанной схеме. С учетом времени полужизни каждого продукта, между периодами воздействия включали 14-дневный отмывочный период.
(2) Когорта 2
Для выявления эффекта эрадикации Helicobacter pylori в данном исследовании разработали схему рандомизированного открытого клинического исследования в параллельных группах, контролируемого по действующему препарату. Всего для данного исследования провели скрининг 221 пациента. Из них, в исследование включили 36 пациентов, а полные результаты клинического исследования получили у 34 пациентов.
В частности, 36 вышеупомянутых пациентов разделили на три группы (T1, T2 и R) и провели клиническое исследование следующим образом.
Таблица 1
| Т1 (N=12) | CJ-12420 50 мг + Амоксициллин 1000 мг/Кларитромицин 500 мг - Многократное введение дважды в сутки на протяжении семи дней |
| Т2 (N=12) | CJ-12420 100 мг + Амоксициллин 1000 мг/Кларитромицин 500 мг - Многократное введение дважды в сутки на протяжении семи дней |
| R (N=12) | Pantoprazole 40 мг + Амоксициллин 1000 мг/Кларитромицин 500 мг - Многократное введение дважды в сутки на протяжении семи дней |
Критерии включения
Для участия в данном клиническом исследовании субъекты должны были удовлетворять всем перечисленным ниже критериям отбора, если не указано иное:
1) здоровые взрослые лица в возрасте от 19 до 45 лет включительно на момент скринингового ис-
- 8 043853 следования;
2) отсутствие врожденных или хронических заболеваний, отсутствие патологических симптомов или выявленных патологий при осмотре;
3) индекс массы тела (ИМТ) от 18,5 до 28,0 кг/м включительно;
4) соответствие критериям включения на основании медицинского обследования (включая опрос, показатели жизненно важных функций, ЭКГ в 12 отведениях, данные объективного осмотра, лабораторных исследований и т.д.), запланированного и проведенного исследователем в соответствии с профилем исследуемого продукта;
5) добровольное согласие на участие во всем процессе клинического исследования после полного информирования о задачах и содержании исследования, профилях исследуемого продукта и т.д. до начала участия в данном клиническом исследовании, а также
6) положительные результаты дыхательного теста с 13С-мочевиной.
Критерии исключения
Субъекты исключались из данного клинического исследования при наличии любого из перечисленного:
1) Медицинский анамнез
а) наличие в настоящее время или в анамнезе заболеваний, которые исследователь расценивает как клинически значимые, включая заболевания печени, почек, желудочно-кишечного тракта, органов дыхания, костно-мышечного аппарата, эндокринных, психоневрологических, онкогематологических заболеваний, заболеваний мочевыводящих путей или сердечно-сосудистой системы (включая аритмию сердца);
б) наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта в анамнезе (например, гастрита, гастроспазма, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, болезни Крона, язв и т.д.) или хирургических вмешательств на органах брюшной полости (за исключением простой аппендэктомии или грыжесечения), которые по мнению исследователя могут оказывать влияние на абсорбцию лекарственного средства, а также
в) безрезультативность предыдущей терапии с целью эрадикации Н. pylori.
2) Лабораторные исследования и ЭКГ
а) показатели ACT или АЛТ по меньшей мере в 1,25 раза выше верхней границы нормального диапазона (ULN);
б) показатели общего билирубина в 1,5 раза выше ULN;
в) скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле CKD-EPI, менее 80 мл/мин и
г) любые клинически значимые отклонения на ЭКГ.
3) Аллергия и наркозависимость
а) гиперчувствительность к данному исследуемому продукту, компонентам, содержащимся в исследуемом продукте (пенициллину, цефемам и макролидным антибиотикам, пантопразолу и бензимидалозам), а также другим лекарственным средствам (включая аспирин, антибиотики и т.д.) в анамнезе, и
б) наркозависимость в анамнезе или положительные результаты проверки на наркотики.
4) Ограничения по лекарственным средствам/диетам
а) лекарственные средства (включая растительные добавки) или нестандартные диеты (например, употребление по меньшей мере 1 л грейпфрутового сока, излишнее употребление чеснока, брокколи, капусты и т.д.), которые могут повлиять на абсорбцию, распределение, метаболизм и выделение исследуемого продукта в течение 28 дней до первого введения исследуемого продукта в рамках исследования;
б) прием рецептурных и любых безрецептурных лекарственных средств, витаминов и т.п. за 10 дней до первого введения исследуемого продукта в рамках исследования; и
в) участие в других клинических исследованиях для получения других исследуемых продуктов за три месяца до первого введения исследуемого продукта в рамках исследования (за исключением случаев, когда исследуемые продукты не принимались).
5) Донорство и переливание крови
а) донорство цельной крови за 60 дней до первого введения исследуемого продукта в рамках исследования; и
б) донорство и переливание компонентов крови за 30 дней до первого введения исследуемого продукта в рамках исследования.
6) Беременность и контрацепция
а) беременность, положительный результат теста на беременность или кормление грудью и
б) невозможность применения субъектом или его супругом или партнером надлежащих с медицинской точки зрения способов двойной контрацепции или приемлемых с медицинской точки зрения способов контрацепции (включая внутриматочные средства с установленной степенью надежности, одновременное использование методов физической барьерной контрацепции и спермицидов, вазектомию, удаление/перевязку фаллопиевых труб, гистерэктомию и т.д.), начиная от скрининга и до 30 дня после последнего введения исследуемого продукта.
7) Другое
а) чрезмерное употребление алкоголя в среднем в количестве более 30 г/сут или положительные ре-
- 9 043853 зультаты проверки на алкоголь;
б) заядлое курение в среднем более 10 сигарет в сутки;
в) употребление кофеина в количестве более 400 мг/сут и
г) любые клинически значимые данные, которые считаются неприемлемыми для участия в клиническом исследовании по мнению исследователя.
2. Метод клинического исследования (1) Когорта 1
Всего 24 субъекта были разделены на группу 1 и группу 2. В ходе первого периода воздействия субъектам группы 1 (12 человек) многократно вводили 100 мг тегопразана: дважды в сутки на протяжении 4 суток и один раз в сутки на пятый день, когда проводили фармакокинетическое клиническое исследование. В ходе второго периода воздействия после 14-дневного отмывочного периода им многократно вводили 1000 мг амоксициллина и 500 мг кларитромицина: дважды в сутки на протяжении 4 дней и один раз в сутки на пятый день. В ходе третьего периода воздействия после 14-дневного отмывочного периода им многократно вводили 100 мг тегопразана, 1000 мг амоксициллина и 500 мг кларитромицина: дважды в сутки на протяжении 6 суток и один раз в сутки на седьмой день. После последнего введения в каждом периоде воздействия брали образцы крови для фармакокинетического исследования: 17 раз на протяжении 72 ч в первом периоде, 14 раз на протяжении 48 ч во втором периоде и 19 раз на протяжении 120 ч в третьем периоде.
При проведении исследования лекарственные средства вводили субъектам группы 2 (12 человек) в обратном порядке, нежели в группе 1, в ходе первого и второго периодов воздействия и в том же порядке в ходе третьего периода воздействия. Образцы крови для фармакокинетического исследования брали таким же образом, как в группе 1.
(2) Когорта 2
По результатам скрининга (28 сутки - 2 сутки) перед введением первой дозы исследуемого продукта всего отобрали 36 субъектов, удовлетворявших критериям отбора и не соответствующих критериям исключения (Т1 - 12 субъектов, Т2 - 12 субъектов и R - 12 субъектов), которые приняли участие в исследовании для оценки изменения рН в желудке и частоты эрадикации после многократного совместного введения 50 мг/100 мг CJ-12420 и амоксициллина/кларитромицина и после многократного совместного введения 40 мг пантопразола и амоксициллина/кларитромицина.
Группе Т1 многократно давали 50 мг CJ-12420 и 1000 мг амоксициллина/500 мг кларитромицина: дважды в сутки на протяжении 7 суток; группе Т2 многократно давали 100 мг CJ-12420 и 1000 мг амоксициллина/500 мг кларитромицина: дважды в сутки на протяжении 7 суток; и группе R многократно давали 40 мг пантопразола и 1000 мг амоксициллина/500 мг кларитромицина: дважды в сутки на протяжении 7 суток. У всех субъектов измеряли рН в желудке в День 1 в течение 24 ч, а также измеряли рН в желудке на протяжении 24 ч в День 1 и День 7 после многократного введения. Также рассчитывали частоту отрицательной конверсии после контрольного посещения субъектов, оказавшихся положительными по Н. pylori по результатам дыхательного теста в ходе скрининга, и оценивали стабильность согласно заранее установленной схеме.
3. Параметры оценки (1) Оценка фармакодинамики
Оцениваемые переменные
Оценка медианы рН, процента времени с рН более 6 и частоты успешной эрадикации (2) Оценка фармакокинетики
Оцениваемые параметры
Измеряли средние концентрации тегопразана, кларитромицина и амоксициллина в плазме и изучали изменения концентрации в плазме во времени и профиль изменения концентрации лекарственного средства во времени при многократном введении тегопразана в виде монотерапии, при многократном введении амоксициллина/кларитромицина и при многократном введении комбинации тегопразана, амоксициллина и кларитромицина.
4. Статистический анализ (1) Демографические данные
Для представления ключевых демографических переменных (возраст, вес, рост и т.д.) использовали описательную статистику.
(2) Оценка фармакодинамических показателей
Для представления рН в желудке в каждой группе воздействия использовали описательную статистику.
Кроме того, рассчитывали частоту успешной эрадикации, принимая во внимание частоту отрицательной конверсии, рассчитанной по результатам дыхательного теста.
(3) Оценка фармакокинетических показателей
Оценивали фармакокинетику тегопразана, амоксициллина и кларитромицина. Для представления параметров для оценки фармакокинетики использовали описательную статистику. Точечные оценки отношения геометрических средних между каждой группой и 90% доверительный интервал рассчитывали
- 10 043853 с применением линейной модели со смешанными эффектами после логарифмического преобразования первичных параметров оценки фармакокинетики.
5. Результаты (1) Статус участия субъектов и распределение демографических показателей
1) Когорта 1
Из 24 субъектов, вошедших в Когорту 1, 20 субъектов полностью завершили клиническое исследование; из четырех выбывших трое отозвали свое информированное согласие и один был исключен по решению руководителя клинического исследования. Все субъекты были мужчинами, и их средний возраст, рост и вес составляли 27,3±4,41 лет, 172,92±5,696 см и 70,04±8,396 кг.
2) Когорта 2
Из 221 добровольца, получивших результаты скринингового теста, 36 добровольцев (Т1: 12, Т2: 12 и R: 12) были зарегистрированы для участия в клиническом исследовании, из которых 34 субъекта полностью прошли все клиническое исследование и двое выбыли (Т2: 1 и R: 1). Все субъекты были мужчинами, и их средний возраст, рост и вес составляли 25,6±3,26 лет, 175,98±4,902 см и 74,28±8,721 кг, соответственно.
(2) Оценка фармакодинамики
На фиг. 1 и 2 обобщены медианные значения рН и процент времени, когда рН в желудке поддерживалось на уровне не менее 6 в День 1 и День 7 соответственно.
На фиг. 1 показано изменение медианных значений рН во времени и процент времени, когда рН в желудке поддерживалось на уровне 6 или более в День 1, а на фиг. 2 показано изменение медианных значений рН во времени и процент времени, когда рН в желудке поддерживалось на уровне 6 или более в День 7.
Медианное значение рН исходно (День 1) составляло 2,2±1,03, 2,38± 1,17 и 1,87±0,44 в группах T1, T2 и R, соответственно, а медианное значение рН в День 1 составляло 7,23±0,47, 7,5±0,31 и 5,11±2,18, таким образом, наблюдалось выраженное повышение по сравнению с исходными значениями.
Медианное значение рН в День 7 составляло 6,94±0,45, 7,33±0,56 и 6,01±1,44 в группах T1, T2 и R, соответственно, и, таким образом, обнаружили, что медианное значение рН в день 7 схоже с медианным значением рН в День 1 в группах Т1 и Т2, а медианное значение рН в День 7 повышено по сравнению с Днем 1 в группе R, но все еще ниже по сравнению с группой Т1 или Т2.
Кроме того, процент времени, в течение которого рН в желудке поддерживалось на уровне 6 или более в течение 24 часов исходно (День 1) составлял 10,19±13,16% в группе Т1, 15,33±10,61% в группе Т2 и 8,18±6,96% в группе R, соответственно. В День 1 процент времени составлял 87,7±10,71% в группе Т1, 96,26±1,49% в группе Т2 и 49,71±29,49% в группе R, таким образом, наблюдалось значительное увеличение по сравнению с исходными значениями.
Процент времени, в течение которого рН в желудке поддерживалось на уровне 6 или более в День 7, составлял 88,03±8,73% в группе Т1, 96,33±5,55% в группе Т2 и 58,34±29,21% в группе R, соответственно, и, таким образом, в День 7 наблюдалось увеличение по сравнению с Днем 1, однако различие не было значительным, и значения были существенно ниже по сравнению с группами Т1 или Т2, получавшими тегопразан.
Как указано выше, введение тегопразана в данном исследовании значительно повышало как медианное значение рН, так и время на протяжении 24 часов, в течение которого рН в желудке поддерживалось на уровне 6 или более. Кроме того, такое введение существенно повышало до 6 или более за короткое время сразу после введения, равнявшееся двум часам или менее.
С другой стороны, в случае применения пантопразола скорость увеличения рН сразу после его введения была небольшой, и медианное значение рН и время на протяжении 24 ч, в течение которого рН в желудке поддерживалось на уровне 6 или более, были также меньше по сравнению с данным изобретением.
Другими словами, было показано, что применение тегопразана по данному изобретению поддерживает рН близким к значениям pKa антибиотиков, т.е. амоксициллина и кларитромицина, для увеличения стабильности антибиотиков и за счет этого существенно снижая минимальную ингибирующую концентрацию антибиотиков, а также имеет большое время полужизни, что позволяет поддерживать повышенные значения рН в желудке в течение определенного периода времени или дольше, и, таким образом, применение тегопразана способно максимизировать эрадикационный эффект амоксициллина и кларитромицина.
(3) Оценка фармакокинетических параметров
Фармакокинетические характеристики тегопразана оценивали после многократного введения 100 мг тегопразана в виде монотерапии дважды в сутки, многократного введения комбинации 1000 мг амоксициллина и 500 мг кларитромицина дважды в сутки или многократного введения комбинации 100 мг тегопразана, 1000 мг амоксициллина и 500 мг кларитромицина дважды в сутки. В результате Cmax тегопразана повышалась в 2,24 раза, a AUC увеличивалась в 2,70 раз при введении в комбинации с амоксициллином/кларитромицином; Cmax и AUC кларитромицина демонстрировали тенденцию к увеличению
- 11 043853 при введении в комбинации с тегопразаном. Таким образом, подтвердили, что в случае введения этих трех препаратов в комбинации биодоступность тегопразана и кларитромицина будет повышаться.
Пример 4. Клиническое исследование 2
1. Отбор субъектов
Для выявления эффекта эрадикации Helicobacter pylori в данном исследовании разработали схему рандомизированного открытого клинического исследования в параллельных группах с многократным введением, контролируемого по действующему препарату. Всего провели скрининг 350 пациентов и зарегистрировали для проведения клинического исследования 350 пациентов.
Критерии включения
Если не указано иное, участники исследования должны были соответствовать всем критериям включения, указанным ниже.
(1) здоровые взрослые лица в возрасте от 20 до 75 лет на момент проведения скрининга (2) жалующиеся на чувство дискомфорта в эпигастральной области (3) положительные результаты скрининга на Н. pylori (4) подпадающие под один из следующих критериев по результатам эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта при скрининге:
пептическая язва (язва желудка или двенадцатиперстной кишки) диагностированная зарубцевавшаяся язва желудка или двенадцатиперстной кишки язва желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе в истории болезни, несмотря на отсутствие рубца хронический атрофический гастрит (5) способность понимать и соблюдать инструкции и участвовать во всем исследовании (6) добровольное решение принять участие в исследовании и подписать форму информированного согласия (7) согласие на применение признанных медициной мер контрацепции на протяжении исследования (включая состояние бесплодия с медицинской точки зрения) женщины-добровольцы, бесплодные с медицинской точки зрения, могут участвовать в исследовании:
После наступления менопаузы (аменорея на протяжении 24 месяцев или более), гистерэктомии, сальпингоэктомии или двусторонней овариоэктомии
Признанные медициной меры контрацепции: внутриматочные средства (спираль, Мирена), барьерные контрацептивы (мужской презерватив, женский презерватив (фемидом)), подкожные контрацептивные имплантаты (импланон), противозачаточные инъекции с замедленным высвобождением или удаление и перевязка фаллопиевых труб, а также вазектомия (однако, оральные контрацептивы на протяжении исследования запрещены, а для предупреждения беременности на протяжении исследования рекомендуется двойная контрацепция)
Критерии исключения
Из исследования исключаются участники, соответствующие любому из следующих критериев.
(1) неспособные пройти эндоскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта (2) получавшие терапию для эрадикации Н. pylori (3) те, у кого при эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта обнаружено острое кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, острое повреждение слизистой желудка (AGML) или острое повреждение слизистой двенадцатиперстной кишки (ADML) (4) те, кто перенес, или те, кому предстоит хирургическое вмешательство, способное повлиять на секрецию желудочного сока (например, резекция верхних отделов желудочно-кишечного тракта или ваготомия)
Однако за исключением простых хирургических вмешательств по поводу перфорации, аппендэктомии, холецистэктомии и эндоскопического удаления доброкачественных опухолей (5) синдром Золлингера-Эллисона или расстройства с повышенной секрецией желудочного сока в анамнезе (6) те, у кого при эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта во время скрининга диагностирована обструкция привратника желудка (GOO) или диагностирован рак желудка (7) те, кто принимали ингибиторы протонной помпы (PPI) или антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов в полной дозе за 14 дней до скрининга (8) те, кто принимали антибиотики для эрадикации Н. pylori или лекарства, содержащие препараты висмута за 28 дней до скрининга (9) беременные женщины или кормящие женщины (10) клинически значимые отклонения результатов при скрининге показатели ACT, АЛТ, ЩФ, γ-ГТ или общего билирубина, в два или более раз превышающие верхнюю границу нормального диапазона (UNL) каждого исследовательского учреждения показатели азота мочевины крови или креатинина, в 1,5 или более раз превышающие верхнюю границу нормального диапазона (UNL) каждого исследовательского учреждения
- 12 043853 (11) клинически значимые отклонения на электрокардиограмме серьезная аритмия, политопные желудочковые экстрасистолы или атриовентрикулярная блокада 2 степени (12) злокачественные опухоли в анамнезе в последние пять лет
Однако, если у участника достигнута полная ремиссия (CR, pCR) и отсутствуют рецидивы на протяжении пяти лет или если у участника отсутствуют рецидивы на протяжение трех лет после полного удаления опухолей посредством эндоскопической резекции, разрешается его включение (13) клинически значимые аномалии печени, почек, сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, эндокринной системы или центральной нервной системы (14) реакции гиперчувствительности к основному ингредиенту или объемообразующим веществам препаратов тегопразана или ингибиторов протонной помпы (PPI), антибиотиков пенициллинового ряда и макролидных антибиотиков в анамнезе (15) те, кому запланировано хирургическое вмешательство, требующее стационарного лечения, или потребовалось хирургическое вмешательство в ходе исследования (16) те, кто принимали участие в других клинических исследованиях (за исключением клинического исследования CJ_APA_303) за четыре недели до второго визита (дата рандомизации в клиническом исследовании) те, кто участвовал или участвует в неинтервенционном исследовании (обсервационном исследовании или опросе), не влияющем на исход и оценку безопасности настоящего исследования по мнению исследователя, могут принимать участие в исследовании. Кроме того, те, кто подписали форму информированного согласия на участие в другом клиническом исследовании, но были исключены после скрининга без введения исследуемых продуктов или средств, могут принимать участие в исследовании.
Однако, если участник принимал участие в исследовании [CJ_APA_303] и было подтверждено, что язва зажила, он допускается до участия в исследовании.
(17) помимо указанных выше критериев, те, кто не подходят для участия в исследовании на основании медицинского заключения исследователя, которое является клинически обоснованным.
2. Метод клинического исследования
Всего в исследовании для оценки частоты эрадикации Н. pylori при многократном приеме 50 мг тегопразана в комбинации с амоксициллином/кларитромицином и многократном приеме 30 мг лансопразола в комбинации с амоксициллином/кларитромицином приняли участие 350 субъектов (ТАС-175, LAC175), соответствующие всем критериям включения и не соответствующие критериям исключения по результатам скрининга (эндоскопия) в ходе первого визита до введения первой дозы исследуемых продуктов (Д-14-Д-0).
Группа ТАС получала многократное введение 50 мг тегопразана, 1000 мг амоксициллина/500 мг кларитромицина дважды в сутки на протяжении семи дней, а группа LAC получала регулярное введение 30 мг лансопразола, 1000 мг амоксициллина/500 мг кларитромицина дважды в сутки на протяжении семи дней.
После оценки, подходит ли субъект для участия в исследовании по результатам скрининга, давалась рекомендация принимать исследуемые продукты, назначенные в ходе второго визита (День 0), начиная с утра следующего дня (День 1). Дневник приема участником лекарственного средства велся с первого дня начала введения исследуемых продуктов.
Участникам назначали прийти на третий визит (День 8) натощак, не принимая никаких исследуемых продуктов.
3. Оцениваемые параметры (1) оценка частоты эрадикации Н. pylori по MIC кларитромицина
Критерии MIC для кларитромицина описаны ниже.
<0,5 (мкг/мл): Чувствительные и смешанные >1 (мкг/мл): Устойчивые (2) оценка частоты эрадикации Н. pylori при эндоскопическом исследовании поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта
4. Результаты
Оценив частоту эрадикации Н. pylori no MIC кларитромицина, обнаружили, что в группе ТАС, получавшей регулярное введение комбинации 50 мг тегопразана и амоксициллина/кларитромицина, частота успешной эрадикации Н. pylori составила 92% и превосходила по эрадикации Н. pylori группу LAC, получавшую регулярное введение комбинации 30 мг лансопразола и амоксициллина/кларитромицина. Эффект эрадикации Н. pylori также наблюдался у пациентов с бактериальной устойчивостью при многократном введении комбинации 50 мг тегопразана и амоксициллина/кларитромицина.
Кроме того, когда частоту эрадикации Н. pylori оценивали посредством эндоскопического исследования поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, частота эрадикации Н. pylori при язвенной болезни (PUD) в группе ТАС составила 76,19% и превосходила по эрадикации Н. pylori группу LAC. При хроническом атрофическом гастрите (CAG) частота эрадикации Н. pylori в группе ТАС соста-
Claims (16)
- вила 68,15% и эрадикационный эффект был сопоставим или превышал таковой в группе LAC.Приведенные выше результаты демонстрируют, что фармацевтическая композиция по данному изобретению может обладать превосходным эффектом эрадикации Helicobacter pylori за счет максимизации эрадикационных эффектов амоксициллина и кларитромицина.Промышленная применимостьФармацевтическая композиция по данному изобретению поддерживает рН в желудке не ниже определенного уровня в течение определенного периода времени или дольше, тем самым поддерживая рН близким к значениям рКа амоксициллина и кларитромицина для увеличения стабильности антибиотиков и за счет этого существенно снижая минимальную ингибирующую концентрацию антибиотиков для максимизации эрадикационного эффекта амоксициллина и кларитромицина. Кроме того, данная композиция демонстрирует прекрасный эффект эрадикации даже устойчивой к антибиотикам Helicobacter pylori и поэтому может эффективно применяться также для эрадикации устойчивых штаммов, и такая композиция продолжает поддерживать рН не ниже определенного уровня в течение длительного времени, поэтому обеспечивает чрезвычайно высокую приверженность лечению, что является преимуществом. Кроме того, преимуществом данной композиции является то, что в отличие от существующих комбинированных терапий, ее можно давать до или после еды, без учета диетотерапии, и поэтому ожидается, что она найдет ценное применение в соответствующей области фармацевтической индустрии.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для эрадикации Helicobacter pylori, содержащая в качестве действующего вещества соединение, представленное следующей формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли[Формула 1]
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение, представленное формулой 1, представляет собой соединение, представленное формулой 2[Формула 2]
- 3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от 10 до 500 мг соединения, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей, от 100 мг до 4 г амоксициллина или его фармацевтически приемлемых солей и от 50 мг до 3 г кларитромицина или его фармацевтически приемлемых солей.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где процент времени, в течение которого рН в желудке поддерживается на уровне 5,0 или более, на протяжении периода времени вплоть до 24 ч после введения фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 60%.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.1, повышающая рН в желудке до уровня 5 или более в течение 3 ч после ее введения.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.1, обеспечивающая эрадикацию устойчивой к антибиотикам Helicobacter pylori.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где устойчивая к антибиотикам Helicobacter pylori устойчива к амоксициллину или кларитромицину.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.1, которую вводят субъектам, инфицированным Helicobacter pylori.
- 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где Helicobacter pylori представляет собой устойчивую к антибиотикам Helicobacter pylori.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где устойчивая к антибиотикам Helicobacter pylori устой-- 14 043853 чива к амоксициллину или кларитромицину.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.1, которая представляет собой композицию для перорального введения.
- 12. Комбинация для эрадикации Helicobacter pylori, содержащая соединение, представленное следующей формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли[Формула 1]О
- 13. Набор для эрадикации Helicobacter pylori, содержащий комбинацию для эрадикации Helicobacter pylori, содержащую соединение, представленное следующей формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли[Формула 1]
- 14. Способ эрадикации Helicobacter pylori, включающий стадию введения субъекту, которому это необходимо, фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества соединение, представленное следующей формулой 1, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли; амоксициллин или его фармацевтически приемлемые соли и кларитромицин или его фармацевтически приемлемые соли[Формула 1]О
- 15. Применение соединения, представленного следующей формулой 1, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; амоксициллина или его фармацевтически приемлемых солей и кларитромицина или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для эрадикации Helicobacter pylori[Формула 1]
- 16. Применение соединения, представленного следующей формулой 1, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей; амоксициллина или его фармацевтически приемлемых солей и кларитромицина или его фармацевтически приемлемых солей для эрадикации Helicobacter pylori-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0102250 | 2018-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043853B1 true EA043853B1 (ru) | 2023-06-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| de Boer et al. | Quadruple therapy compared with dual therapy for eradication of Helicobacter pylori in ulcer patients: results of a randomized prospective single-centre study | |
| JP7189327B2 (ja) | ヘリコバクターピロリ菌を除菌するための組成物 | |
| DK2337575T3 (en) | A method of treatment with single doses of oritavancin | |
| EP3305291B1 (en) | Uses of benzimidazole derivative for nocturnal acid breakthrough | |
| TWI746610B (zh) | 9-胺甲基米諾四環素化合物及其用途 | |
| JP7041322B2 (ja) | ２，３，５－置換されたチオフェン化合物の乳癌の予防、改善または治療用途 | |
| JP2002525266A (ja) | 感染性潰瘍又は胃炎に対するタウロリジン及び／又はタウルルタム | |
| JP2023126955A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体化合物を含む医薬組成物 | |
| EA043853B1 (ru) | Композиция для эрадикации helicobacter pylori | |
| JPS62161726A (ja) | 胃腸障害の治療及び予防のためのニトロフラントインの使用 | |
| KR20230027226A (ko) | 화학요법-유발 설사를 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| JP3937448B2 (ja) | Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する胃腸障害の処置のためのスピラマイシンの使用 | |
| JP2002265354A (ja) | 抗ピロリ菌剤組成物 | |
| WO2008030141A1 (fr) | Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d'une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l'agent étiologique | |
| Peng et al. | The Comparison of the Clinical Efficacy and Drug Tissue Distribution of Furazolidone and Tetracycline-quadruple Therapy in Helicobacter pylori Eradication: A Randomized Controlled Trial | |
| CN114515289A (zh) | 一种包含左氧氟沙星和西咪替丁的复方制剂及制备方法 | |
| Abdelghani et al. | Vonoprazan-Based versus Esomeprazole-Based Triple Therapy for Helicobacter Pylori, a Randomized Trial | |
| CN111686108A (zh) | 表小檗碱在制备抗幽门螺旋杆菌感染药物中的应用 | |
| Roller et al. | Disease state management: Peptic ulcer disease | |
| Hajiani | Treatment for Helicobacter pylori infection, an overview | |
| CN114558009A (zh) | 一种由阿莫西林和西咪替丁制备的复方制剂及制备方法 | |
| CN114796252A (zh) | 一类罗红霉素和西米替丁的复方制剂及制备方法 | |
| Abou-Saif et al. | Sequential therapy versus standard triple therapy for Helicobacter pylori eradication | |
| AU2013202360B2 (en) | Methods of treatment using single doses of oritavancin | |
| TW202200127A (zh) | 用於治療化學療法引起的腹瀉之方法及組合物 |