JP7189327B2 - ヘリコバクターピロリ菌を除菌するための組成物 - Google Patents
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Description
[式1]
[式1]
[式3]
[式4]
CJ-12420の50 mg錠剤を調製するために、以下の手順に従って製剤を製造した。主成分として50 mgの4-[(5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)オキシ]-N,N,2-トリメチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドを含む剤形を調製した。マンニトール、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを前記主成分に混合した。ここで、充填剤は、最終剤形の重量部に対して1~99%(50 mgのマンニトールおよび80 mgの微結晶セルロース)の割合でその中に含まれ、崩壊剤の割合は、混合物を調製するために、最終剤形の重量部に対して1~20%(10 mg のクロスカルメロースナトリウム)の範囲内で使用された。
アモキシシリンにはユーハン社(Yuhan Corp.)のキモキシン(Kymoxin(R))カプセル1000 mgを使用し、クラリスロマイシンにはアボットコリア社(Abbott Korea Co., Ltd.)のクラリシド(Klaricid(R))フィルムコーティング錠500 mgを使用した。
CJ-12420の100 mg錠剤を調製するために、以下の手順に従って製剤を製造した。剤形は、主成分として100 mgの4-[(5,7-ジフルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-4-イル)オキシ]-N,N,2-トリメチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミドを含むように調製した。マンニトール、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムを前記主成分に混合した。ここで混合物を調製するために、充填剤は、最終剤形の重量部に対して1~99%(100 mgのマンニトールおよび160 mgの微結晶セルロース)の割合でその中に含むように、また崩壊剤の割合は、最終剤形の重量部に対して1~20%(20 mgのクロスカルメロースナトリウム)の範囲内で使用した。
アモキシシリンにはユーハン社(Yuhan Corp.)のキモキシン(Kymoxin(R))カプセル1000 mgを使用し、クラリスロマイシンにはアボットコリア社(Abbott Korea Co., Ltd.)のクラリシド(Klaricid(R))フィルムコーティング錠500 mgを使用した。
パントプラゾールには武田薬品(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.)のパントロック(Pantoloc(R))錠40 mgを使用した。アモキシシリンには、ユーハン社(Yuhan Corp.)のキモキシン(Kymoxin(R))カプセル1000 mgを使用した。クラリスロマイシンには、アボットコリア社(Abbott Korea Co., Ltd.)のクラリシド(Klaricid(R))フィルムコーティング錠500 mgを使用した。
ランソプラゾールにはテイジ社(Jeil Pharmaceutical Co., Ltd.)のランストン(Lanston(R))カプセル30 mg、アモキシシリンにはユーハン社(Yuhan Corp.)のキモキシン(Kymoxin(R))カプセル1000 mgを使用し、およびクラリスロマイシンには、アボットコリア社(Abbott Korea Co., Ltd.)のクラリシド(Klaricid(R))フィルムコーティング錠500 mgを使用した。
1.被験者の選択
テゴプラザンとアモキシシリン/クラリスロマイシンの単回および併用の複数回投与の薬物動態学的相互作用を評価するために、無作為化、非盲検、および複数回投与の設計に従って臨床試験を設計した。
本発明におけるヘリコバクターピロリ菌の除菌効果を確認するために、臨床試験を無作為化、非盲検、活性制御、並行および複数回投与の設計に従って設計した。合計221名の患者がこの試験のためにスクリーニングを受けた。その内36名の患者が登録され、34名の患者から完全な臨床結果を得た。
特に明記されない限り、この臨床試験に参加するには、治験対象者は以下の選択基準をすべて満たす必要がある:
1)スクリーニング検査の時点で19歳から45歳までの健康な成人であること;
2)先天性または慢性疾患がなく、病的症状または検査所見がないこと;
3)18.5~28.0 kg/m2の肥満指数(BMI)であること;
4)治験薬のプロファイルに従って治験責任医師が設定および実施する健康診断(面接、バイタルサイン、12誘導ECG、身体検査、臨床検査などを含む)に基づいて適格と見なされていること;
5)この臨床試験に参加する前に、試験の目的と内容、治験薬のプロファイルなどを十分に知らされた後、臨床試験プロセス全体に参加することへの自発的な同意があること;および
6)13C尿素呼気検査で陽性であること。
以下のいずれかが発生した場合には、治験対象者をこの臨床試験から除外した。
a)肝臓、腎臓、胃腸、呼吸器、筋骨格、内分泌、神経精神医学的、血液腫瘍学的、泌尿器、または心血管(心不整脈を含む)疾患を含む、治験責任医師によって臨床的に関連があると考えられる疾患の病歴または現在の証拠;
b)治験責任医師が薬物吸収に影響を与える可能性があると考える胃腸疾患(例、胃炎、胃痙攣、胃食道逆流症、クローン病、潰瘍など)または腹部手術(単純な虫垂切除またはヘルニア切開を除く)の病歴 ; および
c)以前、ヘリコバクターピロリ菌の除菌治療に失敗したこと。
a)ASTまたはALT値が通常の上限(ULN)の少なくとも1.25倍より大きいこと;
b)総ビリルビン値がULNの1.5倍より大きいこと;
c)CKD-EPI式で計算されたeGFRが80 mL/分未満であること;および
d)ECGに関して臨床的に関連する何らかの異常があること。
a)本治験薬、治験薬に含まれる成分(ペニシリン、セフェム、およびマクロライド系抗生物質、パントプラゾールおよびベンズイミダゾール)および他の薬物(アスピリン、抗生物質などを含む)に対する過敏症の病歴があること;および
b)薬物乱用の病歴または薬物スクリーニング検査で陽性であったこと。
a)治験薬、治験薬の最初の治験投与前28日以内に、吸収、分布、代謝、および排泄に影響を与える可能性がある薬物(ハーブサプリメントを含む)または通常ではない食事(たとえば、少なくとも1Lのグレープフルーツジュース、過剰なニンニク、ブロッコリー、ケールなど)を摂取したこと;
b)治験薬の最初の治験投与前10日以内に処方薬(ETC)、市販薬(OTC)、ビタミンなどを使用したこと;および
c)他の臨床試験に参加して、治験薬の最初の治験投与前3か月以内に他の治験薬を受け取ったこと(治験薬を摂取しなかった場合は除く)。
a)治験薬の最初の治験投与前60日以内の全血献血;および
b)治験薬の最初の治験投与前30日以内の血液成分の提供および輸血。
a)妊娠中、妊娠検査で陽性、または授乳中であること;および
b)スクリーニングから治験薬の最終投与の30日までに、被験者またはその配偶者もしくはパートナーが、医学的に適格な二重避妊法または医学的に許容される避妊法(妊娠失敗率が確立された子宮内避妊器具、物理的バリア避妊法と殺精子剤の同時使用、精管切除、卵管切除/卵管結紮術、子宮摘出術等を含む)を使用できないこと。
a)平均30 g/日を超える量のアルコールの大量使用またはアルコール検査で陽性であること;
b)平均して1日あたり10本以上のタバコを吸うヘビースモーカーであること;および
c)400 mg/日を超える量のカフェインを摂取していること;および
d)治験責任医師の裁量により、臨床試験への参加が不適切と見なされる臨床的に関連する所見があること。
合計24名の被験者を群1と群2に分けた。最初の介入期間中、群1の被験者(12名)にテゴプラザン100 mgを1日2回4日間繰り返し投与し、薬物動態臨床試験を実施した5日目には1日1回投与した。14日間の休薬期間後の2回目の介入期間中、アモキシシリン1000 mgとクラリスロマイシン500 mgを1日2回4日間繰り返し投与し、5日目に1日1回投与した。14日間の休薬期間後の3回目の介入期間中、テゴプラザン100 mg、アモキシシリン1000 mg、およびクラリスロマイシン500 mgを1日2回6日間繰り返し投与し、7日目に1日1回投与した。各介入期間の最終投与に続いて、薬物動態学的血液サンプルを、第1の期間では72時間で17回、第2の期間では48時間で14回、および第3の期間では120時間で19回採取した。
薬物は、群2の被験者(12名)に、第1および第2の介入期間では群1の実施とは逆の順序で、第3の介入期間では同じ順序で投与した。薬物動態解析用の血液サンプルは、群1と同じ方法で採取した。
治験薬の初回投与前のスクリーニング(28日目~2日目)の結果、選択基準と除外基準を満たした合計36名の被験者(T1:12名の被験者、T2:12名の被験者、R:12名の被験者)が、50 mg/100 mgのCJ-12420とアモキシシリン/クラリスロマイシンの反復同時投与、および40 mgのパントプラゾールとアモキシシリン/クラリスロマイシンの反復同時投与による胃内pHと除菌率の変化を評価するための試験に参加した。
T1群には、CJ-12420の50 mgとアモキシシリン1000 mg/クラリスロマイシン500 mgを1日2回7日間繰り返し投与した。T2群には、CJ-12420の100 mgとアモキシシリン1000 mg /クラリスロマイシン500 mgを1日2回7日間繰り返し投与した。R群には、パントプラゾール40 mgとアモキシシリン1000 mg/クラリスロマイシン500 mgを1日2回7日間繰り返し投与した。胃内pHについては、1日目に24時間すべての被験者から測定し、また反復投与においては、1日目と7日目にも24時間測定した。さらに、陰性転化率については、スクリーニング中にUBT検査でH.ピロリ菌陽性が確認された被験者がフォローアップ訪問した際に計算し、所定のスケジュールに従って安定性評価も行った。
評価変数
pH中央値、pH>6の時間の百分率、および除菌の成功率の評価
評価パラメーター
テゴプラザンを単独で繰り返し投与した場合、アモキシシリン/クラリスロマイシンを繰り返し投与した場合、テゴプラザン、アモキシシリン、クラリスロマイシンを組み合わせて繰り返し投与した場合に、テゴプラザン、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンの平均血漿濃度を測定し、経時的な血漿中濃度および経時的な薬物濃度パターンを観察した。
(1)統計情報
主要な統計変数(年齢、体重、身長など)に関して記述統計を示した。
各投与群の胃内pHに関して記述統計を示した。
また、UBTの結果として計算した陰性への変換率の観点から除菌の成功率を計算した。
テゴプラザン、アモキシシリン、およびクラリスロマイシンの薬物動態を評価した。薬物動態評価パラメーターの記述統計を示した。各群間の相乗平均比率と90%信頼区間の点推定値は、線形混合効果モデルを使用して、対数変換された一次薬物動態評価パラメーターから計算した。
(1)被験者の参加状況と人口統計学的分布
コホート1に登録された24名の被験者のうち、20名が臨床試験全体を完了した。4名の除外者のうち、3名は同意を撤回し、1名は治験責任医師の決定に従って離脱した。被験者は全員男性で、平均年齢、身長、および体重は、それぞれ27.3±4.41歳、172.92±5.696 cm、および70.04±8.396 kgであった。
スクリーニング検査を受けた221名のボランティアのうち、36名のボランティア(T1:12名、T2:12名、R:12名)が臨床試験に登録され、そのうち2名の除外者(T2:1名およびR:1名)を除き34名の被験者がすべての臨床試験工程を完了した。被験者は全員男性で、平均年齢、身長、および体重は、それぞれ25.6±3.26歳、175.98±4.902cm、および74.28±8.721kgであった。
1日目と7日目のそれぞれについて、pHの中央値と胃内pHが6以上に維持される時間の百分率をそれぞれ図1または図2にまとめた。
および胃内pHが6以上に維持される時間の百分率を示す。
テゴプラザンの薬物動態特性は、テゴプラザン100 mgを1日2回単独で繰り返し投与した後、アモキシシリン1000 mgとクラリスロマイシン500 mgを1日2回併用して繰り返し投与した後、テゴプラザン100 mg、アモキシシリン1000 mg、およびクラリスロマイシン500 mgを1日2回併用して繰り返し投与した後にそれぞれ評価した。その結果、アモキシシリン/クラリスロマイシンと組み合わせて投与した場合、テゴプラザンのCmaxは2.24倍に増加し、AUCは2.70倍に増加した。クラリスロマイシンのCmaxおよびAUCは、テゴプラザンと組み合わせて投与すると増加する傾向を示した。したがって、これら3つの製剤を組み合わせて投与した場合、テゴプラザンとクラリスロマイシンの生物学的利用率が向上することが確認された。
1.被験者の選択
本発明におけるヘリコバクターピロリ菌の除菌効果を確認するために、臨床試験を無作為化、非盲検、実薬対照、並行および複数回投与の設計に従って設計した。合計350名の患者がスクリーニングし、350名の患者を臨床試験の実施のために登録した。
特に明記されていない限り、試験の参加者は以下のすべての選択基準を満たす必要があった。
(1)スクリーニング時に20歳から75歳までの健康な成人
(2)みぞおちの不快感を訴える者
(3)スクリーニングの結果としてH.ピロリ菌陽性であること
(4)スクリーニングの結果、上部消化管内視鏡検査で以下のいずれかに該当する者:
-消化性潰瘍(胃潰瘍または十二指腸潰瘍)
-瘢痕性胃潰瘍または十二指腸潰瘍の診断
-傷はないが、カルテに胃潰瘍または十二指腸潰瘍の病歴がある
-慢性萎縮性胃炎
(5)指示を理解し、遵守し、試験全体に参加できる者
(6)自主的に試験への参加を決定し、書面による同意書に署名する者
(7)試験中に医学的に有効な避妊手段(医学的に不妊の状態を含む)の使用に同意する者
-医学的に不妊の女性ボランティアは、試験に参加できる:
閉経(24ヶ月以上の無月経)、子宮摘出術、卵管切除術、または両側卵巣摘出術を受けた者
-医学的に有効な避妊手段:子宮内の機器(ループ、ミレーナ)、物理的避妊(男性コンドーム、女性コンドーム(フェミドム))、皮下避妊インプラント(インプラノン)、徐放性避妊注射または卵管切除術および卵管結紮術、および精管切除(ただし、試験中、経口避妊薬は許可されておらず、妊娠を防ぐために試験中は二重避妊が推奨される)
以下の基準のいずれかを満たした参加者は、試験から除外された。
(1)上部消化管内視鏡検査を受けることができない
(2)ピロリ菌の除菌療法を受けた者
(3)上部消化管内視鏡検査にて急性上部消化管出血、急性胃粘膜病変(AGML)、または急性十二指腸粘膜病変(ADML)が観られる者
(4)胃酸の分泌に影響を与える可能性のある手術を受けた、または受ける予定の者(例:上部消化管切除術または迷走神経切断術)
-ただし、単純な穿孔手術、虫垂切除術、胆嚢摘出術、および良性腫瘍の内視鏡的除去は除外する
(5)ゾリンジャー・エリソン症候群または胃酸分泌過多障害の病歴
(6)スクリーニング時に上部消化管内視鏡検査で胃出口閉塞(GOO)と診断され、または胃癌と診断された者
(7)スクリーニング前14日以内にプロトンポンプ阻害薬(PPI)またはヒスタミンH2受容体拮抗薬を全用量投与された者
(8)スクリーニング前28日以内にピロリ菌の除菌のための抗生物質またはビスマス製剤を含む薬物を投与された者
(9)妊娠中の女性または授乳中の女性
(10)スクリーニング時に臨床的に意味のある異常な結果
-AST、ALT、ALP、γ-GT、または総ビリルビン値が、各試験機関の正常上限(UNL)の2倍以上
-BUNまたはクレアチニン値が、各試験機関の正規上限(UNL)の1.5倍以上
(11)臨床的に意味のある異常な心電図
-主要不整脈、多発性PVC、または2°房室伝導障害異常(2°AV-block abnormality)
(12)5年間の悪性腫瘍の病歴
-ただし、参加者が腫瘍の完全寛解(CR、pCR)に達し、5年以上再発しなかった場合、または参加者が内視鏡的切除により腫瘍を完全に切除した後、5年以上再発しなかった場合は、選択される。
(13)肝臓、腎臓、心臓血管系、呼吸器系、内分泌系、または中枢神経系の臨床的に意味のある異常
(14)テゴプラザンまたはプロトンポンプ阻害剤(PPI)、ペニシリン抗生物質、およびマクロライド系抗生物質の主成分または充填剤に対する過敏反応の病歴
(15)試験中に、院内看護を必要とする手術を受ける、または外科的治療を必要とする予定の者
(16)2度目の訪問(無作為化した臨床試験日)に基づき、4週間以内に他の臨床試験(CJ_APA_303臨床試験を除く)に参加した者
-治験責任医師が決定した、現在の治験の結果および安全性評価に影響を及ぼさない非介入試験(観察試験または調査)に参加した、または参加している者は、治験に参加できる。加えて、他の臨床試験に参加するための書面による同意書に署名はしたものの、治験薬の投与または看護を受けることなくスクリーニング後に除外された者は、試験に参加できる。
-ただし、参加者が[CJ_APA_303]試験に参加し、潰瘍が治癒したことが確認された場合は、試験への参加が許可される。
(17)上記の基準に加えて、医学的判断に基づき、治験責任医師の臨床的に意味のある意見に従って試験に適格でないとされた者
治験薬の初回投与前から初回訪問時(-14日目~-0日目)のスクリーニング(内視鏡検査)の結果、すべての選択基準を満たし、除外基準を満たさなかった合計350名の被験者(TAC群-175名、LAC群-175名)が、テゴプラザン50 mgとアモキシシリン/クラリスロマイシンを組み合わせて繰り返し投与する場合、およびランソプラゾール30 mgとアモキシシリン/クラリスロマイシンを組み合わせて繰り返し投与する場合、それぞれのピロリ菌の除菌率を評価するための試験に参加した。
(1)クラリスロマイシンのMICによるピロリ菌の除菌率
クラリスロマイシンのMIC基準を以下に示す。
<0.5(μg/ml):感受性および中程度
>1(μg/ml):耐性
(2)上部消化管内視鏡検査の病変によるH.ピロリ菌の除菌率
クラリスロマイシンMICによるH.ピロリ菌の除菌率に基づいて、テゴプラザン50 mgとアモキシシリン/クラリスロマイシンを組み合わせて繰り返し投与したTAC群は、H.ピロリ菌の除菌成功率が92%であり、ランソプロゾール30 mgとアモキシシリン/クラリスロマイシンを組み合わせて繰り返し投与されたLAC群よりもH.ピロリ菌の除菌に優れていた。テゴプラザン50mgとアモキシシリン/クラリスロマイシンを組み合わせて繰り返し投与した場合、その除菌効果は、菌に耐性を持つ患者でも観察された。
Claims (14)
- 前記組成物が、式1によって表される化合物10 mg~500 mgまたはその薬学的に許容される塩、100 mg~4 gのアモキシシリンまたはその薬学的に許容される塩、および50 mg~3 gのクラリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 胃内pHが、その投与後24時間までの期間にわたって6.0以上に維持される時間の百分率が少なくとも80%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、その投与後2時間以内に胃内pHを6.0以上に上昇させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、抗生物質に耐性のあるヘリコバクターピロリ菌を除菌する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 抗生物質に耐性のある前記ヘリコバクターピロリ菌がアモキシシリンまたはクラリスロマイシンに耐性である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、ヘリコバクターピロリ菌に感染した対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ヘリコバクターピロリ菌が、抗生物質に耐性のあるヘリコバクターピロリ菌である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 抗生物質に耐性のある前記ヘリコバクターピロリ菌が、アモキシシリンまたはクラリスロマイシンに耐性である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、経口投与の型である、請求項1に記載の医薬組成物。
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