BR112021003578A2 - composição e método para erradicar helicobacter pylori - Google Patents
composição e método para erradicar helicobacter pylori Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021003578A2 BR112021003578A2 BR112021003578-8A BR112021003578A BR112021003578A2 BR 112021003578 A2 BR112021003578 A2 BR 112021003578A2 BR 112021003578 A BR112021003578 A BR 112021003578A BR 112021003578 A2 BR112021003578 A2 BR 112021003578A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- clarithromycin
- amoxicillin
- helicobacter pylori
- Prior art date
Links
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 title claims abstract description 64
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims abstract description 105
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 94
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims abstract description 88
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 230000008029 eradication Effects 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 33
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 2
- CLIQCDHNPDMGSL-HNNXBMFYSA-N 7-[[(4s)-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]oxy]-n,n,2-trimethyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC(F)=C2[C@H]1OC1=C(N=C(C)N2)C2=CC(C(=O)N(C)C)=C1 CLIQCDHNPDMGSL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 39
- 229950001401 tegoprazan Drugs 0.000 description 28
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 26
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 15
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 7
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 7
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 7
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 7
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940084436 clarithromycin 500 mg Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229940016907 amoxicillin 1000 mg Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940106977 lansoprazole 30 mg Drugs 0.000 description 3
- 229940006344 pantoprazole 40 mg Drugs 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLIQCDHNPDMGSL-UHFFFAOYSA-N 7-[(5,7-difluoro-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl)oxy]-n,n,2-trimethyl-3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(F)=CC(F)=C2C1OC1=C(N=C(C)N2)C2=CC(C(=O)N(C)C)=C1 CLIQCDHNPDMGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029957 Obstruction gastric Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 201000000660 Pyloric Stenosis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000007486 appendectomy Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 208000008386 gastric outlet obstruction Diseases 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229940126535 potassium competitive acid blocker Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007879 vasectomy Methods 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-AREMUKBSSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(r)-(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C[S@@](=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017817 Gastric polyps Diseases 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108010046334 Urease Proteins 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- -1 benzimidazole derivative compound Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012143 endoscopic resection Methods 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000017215 gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940044513 implanon Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA ERRADICAR HELICOBACTER PYLORI. A presente invenção se refere a uma composição para erradicar Helicobacter pylori e a um uso da mesma. A composição da presente invenção mantém um pH intragástrico em um certo nível ou maior por um certo período de tempo ou mais longo, desse modo, maximizando uma ação de amoxicilina e claritromicina para mostrar um excelente efeito na erradicação de Helicobacter pylori.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA ERRADICAR HELICOBACTER PYLORI”
[001] A presente invenção se refere a uma composição para erradicar Helicobacter pylori e a um uso da mesma.
[002] A helicobactor pylori (H.P bacterium, H. pylori), que é uma bactéria envolvida na ocorrência de várias disfunções gastrointestinais, tais como gastrite, úlcera, etc., faz sério dano à saúde humana.
[003] A helicobacter pylori se reproduz na membrana da mucosa gástrica de humanos. É conhecido que a helicobacter pylori é um patógeno causador de gastrite, úlcera gástrica e úlcera duodenal, e também é conectada com doenças, tais como linfomas do tecido linfoide associado à mucosa gástrica (MALT), gastrite atrófica, pólipos hiperplásicos gástricos, etc. Uma vez que a Helicobacter pylori se estabelece na membrana da mucosa gástrica, tal bactéria não é removida, mas continua a se reproduzir no estômago apesar das fortes respostas imunes às infecções. Também, o pH é mantido muito baixo no estômago devido ao ácido hidroclórico, e, assim, muitos antibióticos ficam inativos.
[004] Agora, é conhecido que uma terapia de tripla combinação com antibióticos (amoxicilina e claritromicina) e um inibidor de bomba de próton é parcialmente usada para erradicar a Helicobacter pylori. Entretanto, com um advento da bactéria resistente aos antibióticos, ficou difícil realizar a completa erradicação com tal método.
[005] Por exemplo, uma taxa de sucesso na erradicação de Helicobacter pylori foi recentemente diminuída para 80% ou menos no mundo, e até mesmo 70% ou menos em alguns países. De acordo com os estudos conduzidos na Coreia do Sul pelos cinco anos recentes de 2011 a 2015, também descobriu-se que uma taxa de erradicação de Helicobacter pylori é diminuída para 70,7% (58,7 – 80,0%) em uma análise de intenção de tratar (ITT) e para 76,2% (64,5 – 87,5%) em uma análise por protocolo (PP). Um dos fatores de tal diminuição na taxa de erradicação é um aumento na resistência da Helicobacter pylori aos antibióticos, que são usados como uma medicina terapêutica. Em particular, sua resistência de crescimento à claritromicina torna-se um fator chave do tratamento falho em uma terapia tripla padrão. Assim, as terapias de erradicação de segunda, terceira linhas, etc., com base em antibióticos inéditos (metronidazol e levofloxacina) foram usadas, mas com muita limitação, também, em virtude de tais métodos de erradicação também terem uma influência em uma ação de enterobactéria benéfica no corpo humano, assim, causando um problema de efeitos colaterais, tal como diarreia, etc.
[006] Da forma vista anteriormente, no caso da administração dos antibióticos por um longo período de tempo, teme-se que ocorra um problema muito sério sobre um crescimento na bactéria resistente. Em particular, uma frequência da bactéria resistente a claritromicina tende a mostrar um rápido aumento. Em um exemplo de infecções com bactéria resistente, foi relatado que uma taxa de erradicação é notavelmente diminuída e ocorre a aquisição da resistência à claritromicina depois da erradicação falha. Em outras palavras, imagina-se que um tratamento de erradicação insuficiente realizado imprudentemente aumentou um advento da bactéria resistente. Assim, é muito importante prover um ambiente ideal o suficiente para o tratamento da erradicação.
[007] Um outro fator importante no tratamento da erradicação é manter um pH intragástrico em pelo menos 5 ou mais, de maneira tal que uma ação dos antibióticos possa ser otimizada. Foi relatado que o pH intragástrico fica entre 5,0 - 7,6 por 24 horas naqueles pacientes bem-sucedidos no tratamento da erradicação, ao mesmo tempo em que tal pH fica em 2,2 - 6,2 em casos de falha. Assim, tal relato indica que um pH altamente mantido no estômago é uma condição importante para alcançar o tratamento da erradicação bem-sucedido.
[008] Em outras palavras, há uma necessidade do desenvolvimento e uso de um fármaco, que pode inibir o ácido gástrico de ser secretado por um período de tempo apropriado para elevar o pH próximo de um valor de pKa exclusivo de antibióticos, desse modo, aumentando a estabilidade dos antibióticos e reduzindo uma mínima concentração inibitória dos antibióticos na Helicobacter pylori.
[009] Contra estes cenários, os presentes inventores fizeram cada esforço para desenvolver uma composição adequada para erradicar a Helicobacter pylori, e, assim, identificaram que um certo composto derivado de benzimidazol mostra um excelente efeito em um crescimento do pH no estômago e exibe um notável efeito na erradicação de Helicobacter pylori por ser usado juntamente com amoxicilina e claritromicina, desse modo, completando a presente invenção.
[010] A presente invenção provê uma composição farmacêutica para erradicar a Helicobacter pylori, que contém: um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma como um ingrediente ativo: [Fórmula 1]
[011] A presente invenção provê uma combinação, que contém: um composto representado pela fórmula 1 exposta, isômeros ópticos do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[012] A presente invenção provê um kit que inclui uma combinação, que contém: um composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[013] A presente invenção provê um método para erradicar a Helicobacter pylori, incluindo uma etapa de administrar uma composição farmacêutica, que contém: um composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma como um ingrediente ativo, em sujeitos com necessidade.
[014] A presente invenção provê um usa de um composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, no preparo de um fármaco para erradicar a Helicobacter pylori.
[015] A presente invenção provê um uso de um composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, na erradicação de Helicobacter pylori.
[016] A presente invenção provê uma composição farmacêutica para erradicar Helicobacter pylori, que contém: um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma como um ingrediente ativo: [Fórmula 1]
[017] O composto representado pela fórmula 1 exposta também é chamado de "4-(5,7-difluorocromano-4-ilóxi)-N,N,2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida".
[018] O composto pode ser isolado de uma fonte natural de suprimento; pode ser preparado com modificação química depois de ser obtido a partir da fonte natural de suprimento; ou pode ser preparado pelos versados na técnica com a síntese química de acordo com um conhecido método de síntese (Publicação de Patente Internacional WO2007/072146). Também, os produtos comercialmente manufaturados podem ser adquiridos e usados como o composto.
[019] No caso do composto representado pela fórmula 1 exposta na presente invenção, o composto ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como os solvatos, os hidratos e os estereoisômeros, que podem ser preparados a partir do mesmo e têm a mesma eficácia do mesmo, são todos incluídos no escopo da presente invenção.
[020] Particularmente, o composto representado pela fórmula 1 exposta pode ser um composto representado por uma seguinte fórmula 2: [Fórmula 2]
[021] A composição farmacêutica da presente invenção pode conter o composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em uma quantidade de 10 até 500 mg, particularmente, em uma quantidade de 30 até 200 mg, e, mais particularmente, em uma quantidade de 100 até 200 mg, mas não limitado às mesmas.
[022] A amoxicilina é chamada de "(2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-amino-2-(4- hidroxifenil) acetil]amino}-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-ácido carboxílico" e tem uma estrutura de uma seguinte fórmula 3: [Fórmula 3]
[023] O composto pode ser isolado de uma fonte natural de suprimento; pode ser preparado com modificação química depois de ser obtido a partir da fonte natural de suprimento; ou pode ser preparado pelos versados na técnica com síntese química de acordo com um conhecido método de síntese. Também, os produtos comercialmente manufaturados podem ser adquiridos e usados como o composto.
[024] No caso do composto representado pela fórmula 3 exposta na presente invenção, o composto ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como os solvatos e os hidratos, que podem ser preparados a partir do mesmo e têm a mesma eficácia do mesmo, são todos incluídos no escopo da presente invenção.
[025] A composição farmacêutica da presente invenção pode conter amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma em uma quantidade de 100 mg até 4 g, particularmente em uma quantidade de 500 mg até 2,5 g, e, mais particularmente, em uma quantidade de 1 g até 2 g, mas não limitado às mesmas.
[026] A claritromicina é chamada de "(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6- [(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroxi-6-metiloxano-2-il]oxi-14-etil-12,13-di- hidroxi-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroxi-4-metoxi-4,6-dimetiloxano-2-il]oxi-7-metoxi- 3,5,7,9,11,13-hexametil-oxaciclotetradecano-2,10-diona" e tem uma estrutura de uma seguinte fórmula 4: [Fórmula 4]
[027] O composto pode ser isolado de uma fonte natural de suprimento; pode ser preparado com modificação química depois de ser obtido a partir da fonte natural de suprimento; ou pode ser preparado pelos versados na técnica com síntese química de acordo com um conhecido método de síntese. Também, os produtos comercialmente manufaturados podem ser adquiridos e usados como o composto.
[028] No caso do composto representado pela fórmula 4 exposta na presente invenção, o composto ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como os solvatos e os hidratos, que podem ser preparados a partir do mesmo e têm a mesma eficácia do mesmo, são todos incluídos no escopo da presente invenção.
[029] A composição farmacêutica da presente invenção pode conter claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma em uma quantidade de 50 mg até 3 g, particularmente em uma quantidade de 100 mg até 1 g, e, mais particularmente, em uma quantidade de 500 mg até 1 g, mas não limitado às mesmas. Na presente invenção, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" significam os sais formados com qualquer ácido inorgânico, ácido orgânico ou base, que nem causam um sério estímulo aos corpos orgânicos dosados com os mesmos, nem dano à atividade biológica e à propriedade física do composto. Como os sais, os seguintes podem ser usados: os sais convencionalmente usados na tecnologia, tais como os sais com adição de ácido formados com ácido livre farmaceuticamente aceitável.
[030] A "Helicobacter pylori" é uma bactéria, que é identificada como um patógeno causador de gastrite crônica, úlcera gástrica/duodenal, câncer no estômago,
etc., ao mesmo tempo em que se prolifera na membrana da mucosa gástrica do corpo humano. Como um bacilo Gram-negativo com diversos flagelos, esta bactéria se prolifera em uma superfície ou muco de uma camada da membrana da mucosa gástrica. A Helicobacter pylori, que é um bacilo Gram-negativo em forma de espiral com motilidade, vive em uma camada do muco da membrana da mucosa gástrica e tem uma enzima chamada urease para decompor a ureia e produzir amônia a partir da mesma, de maneira tal que a Helicobacter pylori use tal amônia para neutralizar um ambiente ácido forte no estômago e sobreviva no mesmo.
[031] Foi recentemente conhecido que a "Helicobacter pylori" tem resistência a vários antibióticos. Por exemplo, as cepas resistentes podem ser definidas por meio dos valores da concentração inibitória mínima (MIC). O MIC significa uma concentração mínima, que é exigida para os fármacos, tais como antibióticos, etc., para inibir um crescimento da bactéria.
[032] Particularmente, aquelas cepas com um valor de MIC de 0,03 μg/mL ou mais, preferivelmente 0,5 μg/mL ou mais, em relação à amoxicilina, podem ser definidas como as cepas resistentes à amoxicilina.
[033] Particularmente, aquelas cepas com um valor de MIC de 1 μg/mL ou mais, preferivelmente 1,5 μg/mL ou mais, em relação à claritromicina, podem ser definidas como as cepas resistentes a claritromicina.
[034] A Helicobacter pylori resistente a antibióticos significa a Helicobacter pylori, que mostra a resistência aos antibióticos devido a um uso contínuo dos fármacos antibióticos ou uma variação da própria Helicobacter pylori.
[035] Na presente invenção, a "erradicação" inclui remover os micro-organismos a partir de um local onde os mesmos estão presentes, ou inibir a proliferação e o crescimento de todos os mesmos. Na presente invenção, a erradicação da Helicobacter pylori inclui remover a Helicobacter pylori presente no estômago, ou inibir a proliferação e o crescimento de todos os mesmos.
[036] A composição da presente invenção mostra um excelente efeito da erradicação mesmo da Helicobacter pylori resistente a antibióticos e, assim, é efetivamente usada na erradicação das cepas resistentes.
[037] Na presente invenção, a "prevenção" inclui todos os atos de inibir ou atrasar o crescimento da Helicobacter pylori em antecipação com a administração da composição da presente invenção, ao mesmo tempo em que o "tratamento" inclui todos os atos de erradicação da Helicobacter pylori com a composição da presente invenção, assim, melhorando ou mudando beneficamente as doenças, tais como gastrite crônica, úlcera gástrica/duodenal, câncer no estômago, etc., que ocorrem devido à Helicobacter pylori como um patógeno causador.
[038] O composto representado pela fórmula 1 da presente invenção age como um bloqueador de ácido competitivo com potássio (P-CAB) para manter um pH intragástrico em 5 ou mais, particularmente em 5,5 ou mais e, mais particularmente, em 6,0 ou mais, de maneira tal que a composição mantenha o pH próximo de um valor de pKa dos antibióticos, isto é, amoxicilina e claritromicina, e, assim, intensifique a estabilidade dos antibióticos e reduza enormemente uma concentração inibitória mínima dos antibióticos. Também, tal composto tem uma longa meia vida para aumentar o pH intragástrico por um certo período de tempo ou mais longo, de maneira tal que o composto maximize um efeito de erradicação da amoxicilina e da claritromicina.
[039] Quando o composto da Fórmula 1 da presente invenção foi administrado com amoxicilina e claritromicina em combinação, a Cmax (concentração sérica máxima) e a AUC (área sob a curva) do composto da fórmula 1 e da claritromicina aumentaram, e foi confirmado que a biodisponibilidade dos fármacos aumentou depois da administração das três formulações em combinação.
[040] Também, tal composto mostra um excelente efeito de erradicação mesmo da Helicobacter pylori resistente a antibióticos, e, assim, pode ser efetivamente usado na erradicação de cepas resistentes. Além do mais, tal composto continua a ter um efeito de manter o pH em um certo nível ou maior por um longo tempo e, assim, tem uma vantagem de alcançar uma notável conformidade com a medicação.
[041] Particularmente, no caso do composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, um percentual de tempo no qual um pH intragástrico é mantido em mais do que 5, particularmente um percentual de tempo no qual um pH intragástrico é mantido em mais do que 5,5 e, mais particularmente, mais do que 6,0 por um período de até 24 horas depois da administração do mesmo, é pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% e pelo menos 90%, de maneira tal que o composto mantenha um valor de pH em um alto nível por um longo período de tempo e, assim, maximize um efeito de erradicação da amoxicilina e da claritromicina.
[042] Também, o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção aumenta rapidamente o pH intragástrico para pelo menos 5, pelo menos 5,5 e pelo menos 6,0 em 3 horas, particularmente em 2,5 horas e, mais particularmente, em 2 horas depois da administração da mesma e, assim, maximiza um efeito de erradicação da amoxicilina e da claritromicina.
[043] Uma composição farmacêutica, que contém: o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma pode conter adicionalmente os carreadores, os excipientes ou os diluentes adequados, que são convencionalmente usados.
[044] O composto representado pela fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma podem conter adicionalmente os carreadores, os excipientes ou os diluentes adequados, que são convencionalmente usados por cada um dos mesmos, e, assim, podem ser formulados em formas de dosagem.
[045] O composto representado pela fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma podem conter adicionalmente os carreadores, os excipientes ou os diluentes adequados, que são convencionalmente usados por pelo menos dois dos mesmos, e, assim, podem ser formulados em formas de dosagem.
[046] O composto representado pela fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma podem conter adicionalmente os carreadores, os excipientes ou os diluentes adequados, que são convencionalmente usados por todos os mesmos em conjunto, e, assim, podem ser formulados em uma forma de dosagem.
[047] Na presente invenção, os "carreadores farmaceuticamente aceitáveis" incluem os carreadores ou os diluentes, que nem irritam os organismos nem inibem a atividade biológica e as características de um composto injetado. Os tipos dos carreadores usáveis na presente invenção não são particularmente limitados, e quaisquer carreadores podem ser usados, desde que os mesmos sejam convencionalmente usados na tecnologia e farmaceuticamente aceitáveis.
[048] Um exemplo não limitante dos carreadores pode incluir solução de salino, água esterilizada, solução de Ringer, salino tamponado, solução de injeção de albumina, solução de dextrose, solução de maltodextrina, glicerol, etanol, amido, lactose, manitol, etc. Tais carreadores podem ser usados individualmente, ou podem ser usados de uma maneira tal que pelo menos dois dos mesmos sejam misturados em conjunto. Também, tais carreadores podem ser usados com a adição de outros aditivos convencionais, tais como antioxidantes e/ou soluções de tampão, etc., se necessário.
[049] Se o composto representado pela fórmula 1 da presente invenção, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo forem formulados em uma preparação, os carreadores podem estar contidos em uma quantidade de 0,01 até 50,0 % em peso, e, particularmente, em uma quantidade de 0,1 até 10 % em peso em relação ao peso total da preparação, mas não limitado às mesmas.
[050] Se a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma forem formulados em uma preparação, os carreadores podem estar contidos em uma quantidade de 0,01 até 50,0 % em peso, e particularmente em uma quantidade de 0,1 até 10 % em peso em relação ao peso total da preparação, mas não limitado às mesmas.
[051] Se a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma forem formulados em uma preparação, os carreadores podem estar contidos em uma quantidade de 0,01 até 50,0 % em peso, e particularmente em uma quantidade de 0,1 até 10 % em peso em relação ao peso total da preparação, mas não limitado às mesmas.
[052] Na presente invenção, a "administração" significa a introdução da composição farmacêutica da presente invenção nos sujeitos em questão por meio de qualquer método apropriado, e tal administração pode ser realizada por meio de várias rotas orais ou parenterais, desde que tal composição possa alcançar um tecido alvo. Particularmente, tal composição pode ser administrada por meio de um modo de administração oral, mas não limitado ao mesmo. O composto representado pela fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; ou a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma podem ser respectivamente formulados em uma forma de dosagem separada para ser administrada, e podem ser formulados em uma forma de dosagem para ser administrada.
[053] Na presente invenção, uma frequência de administração do composto representado pela fórmula 1, dos isômeros ópticos do mesmo ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; da amoxicilina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e da claritromicina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma pode variar dependendo de vários fatores, incluindo uma idade, um peso, um sexo, uma severidade e uma dose administrada.
Por exemplo, tal administração pode ser realizada uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, uma vez a cada quatro dias, uma vez a cada cinco dias, uma vez a cada seis dias ou uma vez por semana. Particularmente, tal administração é realizada uma vez por dia ou duas vezes por dia, e mantém um pH intragástrico em um certo nível ou maior por um certo período de tempo ou mais longo em tal frequência de administração, desse modo, mantendo o pH próximo de um valor de pKa da amoxicilina e da claritromicina para intensificar a estabilidade dos antibióticos e, desse modo, reduzindo enormemente uma concentração inibitória mínima dos antibióticos para maximizar um efeito de erradicação da amoxicilina e da claritromicina.
[054] Na presente invenção, a composição farmacêutica pode ser administrada em sujeitos infectados com Helicobacter pylori, em que a Helicobacter pylori pode ser resistente a antibióticos e, particularmente, pode ser resistente a amoxicilina ou a claritromicina, mas não limitada a isto.
[055] Também, a presente invenção provê um método para erradicar a Helicobacter pylori, incluindo uma etapa de administrar a composição farmacêutica em sujeitos com necessidade.
[056] A composição farmacêutica pode ser administrada em uma quantidade farmaceuticamente efetiva para erradicar a Helicobacter pylori. A composição farmacêutica pode ser administrada individualmente ou usada em combinação com uma cirurgia, endocrinoterapia, quimioterapia e métodos de uso de um modificador de resposta biológica.
[057] Na presente invenção, quaisquer sujeitos podem ser aplicáveis sem uma limitação em particular, desde que os mesmos precisem de uma erradicação de Helicobacter pylori, e, em particular, sejam suspeitos de ser infectados com a Helicobacter pylori, como uma causa da gastrite crônica, da úlcera gástrica/duodenal, do câncer no estômago, etc. Particularmente, tais sujeitos incluem todos os animais, incluindo humanos e não humanos, tais como macacos, cães, gatos, coelhos, porquinhos-da-Índia, ratos, camundongos, vacas, ovelhas, porcos, cabras, etc., e podem ser eficientemente tratados pela administração da composição farmacêutica que contêm o composto inventivo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo nos sujeitos em questão.
[058] A presente invenção provê um uso do composto representado pela fórmula 1 exposta, dos isômeros ópticos do mesmo ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; da amoxicilina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e da claritromicina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, no preparo de um fármaco para erradicar a Helicobacter pylori. Para preparar um fármaco para erradicar a Helicobacter pylori, o composto representado pela fórmula 1 exposta ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma podem ser misturados com os adjuvantes, os diluentes, os carreadores, etc., aceitáveis e podem ser preparados em preparações complexas juntamente com outros agentes ativos, assim, tendo um ação de sinergia dos componentes ativos.
[059] A presente invenção provê um uso do composto representado pela fórmula 1 exposta, dos isômeros ópticos do mesmo ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; da amoxicilina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e da claritromicina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, na erradicação da Helicobacter pylori. O composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma podem ser misturados com os adjuvantes, os diluentes, os carreadores, etc., aceitáveis e podem ser preparados em preparações complexas juntamente com outros agentes ativos, assim, tendo uma ação de sinergia dos componentes ativos.
[060] A presente invenção provê uma composição a ser usada para erradicar a Helicobacter pylori, que contém: o composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[061] A presente invenção provê uma combinação, que contém: o composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[062] Particularmente, a presente invenção provê uma combinação para erradicar a Helicobacter pylori, que contém: o composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[063] Na presente invenção, a combinação se refere a quaisquer uniões entre pelo menos duas preparações. A combinação pode ser pelo menos duas preparações separadas, e pode ser misturas das mesmas ou quaisquer modificações das mesmas. Em outras palavras, a combinação pode conter cada uma das preparações separadas, e pode ser formada com uma preparação.
[064] Tal combinação pode ser formada em um tipo de kit. O kit inclui cada uma das preparações separadas, e pode incluir opcionalmente outros elementos, por exemplo, reagentes adicionais, manuais do usuário ou congêneres.
[065] Em outras palavras, a presente invenção provê o kit que inclui a combinação para erradicar a Helicobacter pylori, que contém: o composto representado pela fórmula 1 exposta, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; a amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e a claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[066] As matérias mencionadas na composição da presente invenção também são igualmente aplicadas na combinação, no kit, no método e no uso terapêuticos, se não contraditórias umas às outras.
[067] Uma composição farmacêutica da presente invenção mantém um pH intragástrico em um certo nível ou maior por um certo período de tempo ou mais longo, desse modo, mantendo o pH próximo de um valor de pKa da amoxicilina e da claritromicina para intensificar a estabilidade dos antibióticos e, desse modo, reduzindo enormemente uma concentração inibitória mínima dos antibióticos para maximizar um efeito de erradicação da amoxicilina e da claritromicina. Também, tal composição mostra um excelente efeito da erradicação até mesmo da Helicobacter pylori resistente aos antibióticos, e, assim, também pode ser efetivamente usada na erradicação de cepas resistentes, e tal composição continua a ter um efeito de manter o pH em um certo nível ou maior por um longo tempo e, assim, tem uma vantagem de uma notável conformidade com a medicação, também. Além do mais, tal composição tem uma vantagem, em que a mesma pode estar disponível antes ou depois das refeições sem considerar uma dieta terapêutica, diferente das terapias em combinação existentes.
[068] A figura 1 é um gráfico que mostra uma mudança de um pH intragástrico e um percentual de tempo no pH 6 ou maior em indivíduos no Dia 1 depois da administração da composição inventiva; e pantoprazol, amoxicilina e claritromicina como um grupo de controle nos indivíduos (um círculo à esquerda se refere a Tegoprazano 50 mg; um círculo no meio a Tegoprazano 100 mg; e um círculo à direita a Pantoprazol 40 mg).
[069] A figura 2 é um gráfico que mostra uma mudança de um pH intragástrico e um percentual de tempo no pH 6 ou maior em indivíduos no Dia 7 depois da administração da composição inventiva; e pantoprazol, amoxicilina e claritromicina como um grupo de controle nos indivíduos (um círculo à esquerda se refere a Tegoprazano 50 mg; um círculo no meio a Tegoprazano 100 mg; e um círculo à direita a Pantoprazol 40 mg).
[070] A seguir, a presente invenção será descrita com mais detalhes através das modalidades exemplares. Estas modalidades exemplares são providas apenas com o propósito de ilustrar a presente invenção com mais detalhes e, assim, o escopo da presente invenção não é limitado às mesmas. EXEMPLO 1: CJ-12420 (TEGOPRAZANO) 50 MG, AMOXICILINA E
CLARITROMICINA (1) COMPRIMIDO CONTENDO 50 MG DE CJ-12420 (TEGOPRAZANO)
[071] Uma preparação foi produzida de acordo com um seguinte procedimento, a fim de preparar 50 mg de CJ-12420. Uma forma de dosagem foi preparada para conter 50 mg de 4-[(5,7-difluoro-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H- benzimidazol-6-carboxamida como um componente principal. Manitol, celulose microcristalina e croscarmelose de sódio foram misturados no componente principal, em que as cargas estavam contidas no mesmo em uma taxa de 1 a 99% (50 mg de manitol e 80 mg de celulose microcristalina) em relação às partes em peso de uma forma de dosagem final, e uma taxa de desintegrantes foi usada em uma faixa de 1 a 20% (10 mg de croscarmelose de sódio) em relação às partes em peso da forma de dosagem final para preparar uma mistura.
[072] Uma solução aglutinante que contém hidroxipropil celulose e água purificada foi adicionada na mistura resultante, e sujeita a granulação, em que um conteúdo dos aglutinantes foi usado em uma faixa de 4 a 40% (6 mg de hidroxipropil celulose) em relação às partes em peso de um componente ativo para preparar os grânulos.
[073] Um processo de secagem dos grânulos foi realizado, depois do qual a moagem foi realizada, de maneira tal que os produtos com tamanho regulado resultantes, a celulose microcristalina, a croscarmelose de sódio, o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio foram adicionados nos grânulos e misturados em conjunto.
[074] Uma taxa de diluentes foi usada em uma faixa de 1 a 10% (2 mg de dióxido de silício coloidal) em relação às partes em peso da forma de dosagem final, e uma taxa de glidentes foi usada em uma faixa de 1 a 10% (2 mg de estearato de magnésio)
em relação às partes em peso da forma de dosagem final, depois do que, uma mistura resultante foi comprimida e preparada em um comprimido.
[075] O comprimido foi revestido com um agente de revestimento de filme. O comprimido foi preparado de uma maneira tal que o revestimento foi formado em uma razão em peso de 2 a 6% (6 mg) em relação às partes em peso da forma de dosagem final. (2) COMPRIMIDO DE AMOXICILINA OU CLARITROMICINA
[076] A cápsula de 1.000 mg de Kymoxin® de Yuhan Corp., foi usada para a amoxicilina, ao mesmo tempo em que o comprimido revestido com filme de 500 mg de Klaricid® de Abbott Korea Co., Ltd., foi usado para a claritromicina. EXEMPLO 2: CJ-12420 (TEGOPRAZANO) 100 MG, AMOXICILINA E
CLARITROMICINA (1) COMPRIMIDO CONTENDO 100 MG DE CJ-12420 (TEGOPRAZANO)
[077] Uma preparação foi produzida de acordo com um seguinte procedimento, a fim de preparar 100 mg de CJ-12420. Uma forma de dosagem foi preparada para conter 100 mg de 4-[(5,7-difluoro-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H- benzimidazol-6-carboxamida como um componente principal. Manitol, celulose microcristalina e croscarmelose de sódio foram misturados no componente principal, em que as cargas estavam contidas no mesmo em uma taxa de 1 a 99% (100 mg de manitol e 160 mg de celulose microcristalina) em relação às partes em peso de uma forma de dosagem final, e uma taxa de desintegrantes foi usada em uma faixa de 1 a 20% (20 mg de croscarmelose de sódio) em relação às partes em peso da forma de dosagem final para preparar uma mistura.
[078] Uma solução aglutinante que contém hidroxipropil celulose e água purificada foi adicionada na mistura resultante, e sujeita a granulação, em que um conteúdo dos aglutinantes foi usado em uma faixa de 4 a 40% (12 mg de hidroxipropil celulose) em relação às partes em peso de um componente ativo para preparar grânulos.
[079] Um processo de secagem dos grânulos foi realizado, depois do qual a moagem foi realizada, de maneira tal que os produtos com tamanho regulado resultantes, celulose microcristalina, croscarmelose de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio foram adicionados nos grânulos e misturados em conjunto.
[080] Uma taxa de diluentes foi usada em uma faixa de 1 a 10% (4 mg de dióxido de silício coloidal) em relação às partes em peso de uma forma de dosagem final, e uma taxa de glidentes foi usada em uma faixa de 1 a 10% (4 mg de estearato de magnésio) em relação às partes em peso da forma de dosagem final, depois do que, uma mistura resultante foi comprimida e preparada em um comprimido.
[081] O comprimido foi revestido com um agente de revestimento de filme. O comprimido foi preparado de uma maneira tal que o revestimento foi formado em uma razão em peso de 2 a 6% (12 mg) em relação às partes em peso da forma de dosagem final. (2) COMPRIMIDO DE AMOXICILINA OU CLARITROMICINA
[082] A cápsula de 1.000 mg de Kymoxin® de Yuhan Corp., foi usada para amoxicilina, ao mesmo tempo em que o comprimido revestido com filme de 500 mg de Klaricid® de Abbott Korea Co., Ltd., foi usado para claritromicina. EXEMPLO COMPARATIVO 1: PANTOPRAZOL, AMOXICILINA E
[083] O comprimido de 40 mg de Pantoloc® de Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., foi usado para pantoprazol; a cápsula de 1.000 mg de Kymoxin® de Yuhan Corp., foi usada para amoxicilina; e o comprimido revestido com filme de 500 mg de Klaricid® de Abbott Korea Co., Ltd., foi usado para claritromicina. EXEMPLO COMPARATIVO 2: LANSOPRAZOL, AMOXICILINA, E
[084] A cápsula de 30 mg de Lanston® de Jeil Pharmaceutical Co., Ltd., foi usada para Lansoprazol, a cápsula de 1.000 mg de Kymoxin® de Yuhan Corp., foi usada para amoxicilina, e o comprimido revestido com filme de 500 mg de Klaricid® de Abbott Korea Co., Ltd., foi usado para claritromicina.
EXEMPLO 3: ESTUDO CLÍNICO 1
1. SELEÇÃO DE SUJEITOS (1) COORTE 1
[085] Para avaliar a interação farmacocinética da administração de múltiplas doses de Tegoprazano e amoxicilina/claritromicina individualmente e em combinação, um estudo clínico foi desenhado de acordo com um desenho randomizado, de rótulo aberto e de múltiplas doses.
[086] Um total de 24 sujeitos que tinham sido determinados elegíveis para participar no estudo foram randomicamente atribuídos em uma razão 1:1 a cada um dos dois grupos. Cada grupo randomicamente atribuído foi administrado com produtos médicos investigacionais arranjados durante cada período de intervenção e passou por um estudo clínico conforme desenhado. Em consideração da meia-vida de cada produto, um período de lavagem de 14 dias foi dado entre os períodos de intervenção. (2) COORTE 2
[087] Para identificar um efeito da erradicação de Helicobacter pylori na presente invenção, um estudo clínico foi desenhado de acordo com um desenho randomizado, de rótulo aberto, de controle ativo, paralelo e de múltiplas doses. Um total de 221 pacientes foram sujeitos à triagem para este estudo. Dos mesmos, 36 pacientes foram registrados e os resultados clínicos concluídos foram obtidos a partir de 34 pacientes.
[088] Particularmente, os 36 pacientes expostos foram divididos em três grupos de paciente (T1, T2 e R) e o estudo clínico foi realizado desta maneira. Tabela 1 T1 CJ-12420 50 mg + Amoxicilina 1.000 mg/Claritromicina 500 mg (N=12) - Administração repetida duas vezes por dia por sete dias T2 CJ-12420 100 mg + Amoxicilina 1.000 mg/Claritromicina 500 mg (N=12) - Administração repetida duas vezes por dia por sete dias R Pantoprazol 40 mg + Amoxicilina 1.000 mg/Claritromicina 500 mg (N=12) - Administração repetida duas vezes por dia por sete dias
[089] Os sujeitos do teste devem satisfazer todos os seguintes critérios de seleção a fim de participar deste estudo clínico, a menos que de outra forma especificada: 1) Adultos saudáveis com idade entre 19 e 45 inclusivamente no momento do teste de triagem; 2) Nenhuma doença congênita ou crônica, e nenhum sintomas ou descobertas mórbidos no exame; 3) Índice de massa corporal (BMI) entre 18,5 e 28,0 kg/m 2 inclusivamente; 4) Considerado elegível com base em exames médicos (incluindo entrevista, sinais vitais, ECG de 12 condutores, exame físico, testes laboratoriais, etc.) que são definidos e realizados por um investigador de acordo com os perfis de um produto investigacional; 5) Consentimento voluntário para participar da íntegra do processo do estudo clínico depois de ser completamente informado do propósito e do conteúdo do estudo, dos perfis do produto investigacional, etc., antes da participação neste estudo clínico; e 6) Positivo em teste respiratório da ureia 13C.
[090] Os sujeitos em teste foram excluídos deste estudo clínico, no evento em que qualquer um dos seguintes ocorrer: 1) HISTÓRICO MÉDICO a) Evidência histórica ou atual para as doenças consideradas clinicamente relevantes pelo investigador, incluindo as doenças hepáticas, renais, gastrointestinais, respiratórias, musculoesqueléticas, endócrinas, neuropsiquiátricas, hemato- oncológicas, urinárias ou cardiovasculares (incluindo arritmia cardíaca); b) Histórico de doenças gastrointestinais (por exemplo, gastrite, gastroespasmo, doença do refluxo gastroesofágico, doença de Crohn, úlcera, etc.) ou cirurgia abdominal (exceto por simples apendectomia ou herniotomia) que são considerados por ter um potencial efeito na absorção do fármaco pelo investigador; e c) Falha de tratamento prévio para a erradicação da H. pylori. 2) TESTES LABORATORIAIS E ECG a) O valor de AST ou ALT é pelo menos 1,25 vezes maior do que um limite superior do normal (ULN); b) O valor total da bilirrubina é 1,5 vezes maior do que o ULN; c) O eGFR calculado pela fórmula CKD-EPI é menor do que 80 mL/min; e d) Quaisquer anormalidades clinicamente relevantes em ECG. 3) ALERGIA E ABUSO DO FÁRMACO a) Histórico de hipersensibilidade a este produto investigacional, aos componentes contidos no produto investigacional (antibióticos penicilina, cefema e macrólido, pantoprazol e benzimidazóis) e outros fármacos (incluindo aspirina, antibióticos, etc.); e b) Histórico de abuso do fármaco ou positivo no teste de triagem do fármaco. 4) RESTRIÇÕES AO FÁRMACO/DIETÉTICAS a) Fármacos (incluindo suplementos herbais) ou dietas anormais (por exemplo, ingestão de pelo menos 1 L de suco de toranja, alho, brócolis, couve excessivos, etc.), que podem ter um efeito na absorção, na distribuição, no metabolismo e na excreção do produto investigacional, em 28 dias antes da primeira dose do estudo do produto investigacional; b) Uso dos fármacos de prescrição (ETCs), quaisquer fármacos de venda livre (OTCs), vitaminas ou congêneres em 10 dias antes da primeira dose do estudo do produto investigacional; e c) Participação em outros estudos clínicos para receber outros produtos investigacionais em três meses antes da primeira dose do estudo do produto investigacional (exceto por não ingerir os produtos investigacionais). 5) DOAÇÃO E TRANSFUSÃO SANGUÍNEAS a) Doação de sangue total em 60 dias antes da primeira dose do estudo do produto investigacional; e b) Doação e transfusão de componentes sanguíneos em 30 dias antes da primeira dose do estudo do produto investigacional. 6) GESTAÇÃO E CONTRACEPÇÃO a) Gestante, positivo em teste de gestação, ou amamentando; e b) Incapacidade do sujeito ou sua esposa ou parceira em usar métodos contraceptivos duais medicamente qualificados ou métodos contraceptivos medicamente aceitáveis (incluindo dispositivos intrauterinos com taxas de falha de gestação estabelecidas, uso concorrente de método contraceptivo por barreira física e espermicida, vasectomia, tubectomia/ligadura tubária, histerectomia, etc.) a partir da triagem até 30 dias da última dose do produto investigacional. 7) OUTROS a) Uso pesado de álcool em uma quantidade de mais do que 30 g/dia em média ou positivo em teste de álcool; b) Fumante pesado com mais do que 10 cigarros/dia em média; e c) Ingestão de cafeína em uma quantidade de mais do que 400 mg/dia; e d) Quaisquer descobertas clinicamente relevantes consideradas inapropriadas para a participação do estudo clínico à discricionariedade do investigador.
2. MÉTODO DO ESTUDO CLÍNICO (1) COORTE 1 Um total de 24 sujeitos foram divididos em grupo 1 e grupo 2. Durante o primeiro período de intervenção, os sujeitos do grupo 1 (12 pessoas) foram repetidamente administrados com 100 mg de Tegoprazano duas vezes por dia por quatro dias e administrados uma vez por dia no quinto dia em que um estudo clínico farmacocinético foi conduzido. Durante o segundo período de intervenção depois de um período de lavagem de 14 dias, os mesmos foram repetidamente administrados com 1.000 mg de amoxicilina e 500 mg de claritromicina duas vezes por dia por quatro dias e administrados uma vez por dia no quinto dia. Durante o terceiro período de intervenção depois de um período de lavagem de 14 dias, os mesmos foram repetidamente administrados com 100 mg de Tegoprazano, 1.000 mg de amoxicilina, e 500 mg de claritromicina duas vezes por dia por seis dias e administrados uma vez por dia no sétimo dia. Seguinte à última dose de cada período de intervenção, as amostras sanguíneas farmacocinéticas foram coletadas por 17 vezes durante 72 horas no primeiro período, 14 vezes durante 48 horas no segundo período, e 19 vezes durante 120 horas no terceiro período.
[091] Os fármacos foram administrados em sujeitos do grupo 2 (12 pessoas) na ordem reversa à maneira que estudo foi conduzido no grupo 1 no primeiro e no segundo períodos de intervenção e na mesma ordem no terceiro período de intervenção. As amostras sanguíneas farmacocinéticas foram coletadas à mesma maneira do grupo 1. (2) COORTE 2
[092] Em decorrência da triagem (Dia 28 - Dia 2) antes da administração da primeira dose do produto investigativo, um total de 36 sujeitos, que satisfizeram os critérios de seleção e os critérios de exclusão (sujeitos T1-12, sujeitos T2-12 e sujeitos R-12), participaram de um estudo para avaliar uma mudança de um pH intragástrico e uma taxa de erradicação mediante uma coadministração repetida de 50 mg/100 mg de CJ-12420 e amoxicilina/claritromicina, e mediante uma coadministração repetida de 40 mg de pantoprazol e amoxicilina/claritromicina.
[093] Ao grupo T1 foram repetidamente dados 50 mg de CJ-12420 e 1.000 mg de amoxicilina/500 mg de claritromicina duas vezes por dia por sete dias; ao grupo T2 foram repetidamente dados 100 mg de CJ-12420 e 1.000 mg de amoxicilina/500 mg de claritromicina duas vezes por dia por sete dias; e ao grupo R foram repetidamente dados 40 mg de pantoprazol e 1.000 mg de amoxicilina/500 mg de claritromicina duas vezes por dia por sete dias. Um pH intragástrico foi medido a partir de todos os sujeitos no dia 1 por 24 horas, e o pH intragástrico também foi medido por 24 horas no Dia 1 e no Dia 7 da administração repetida. Também, uma taxa de conversão negativa foi calculada mediante uma visita de acompanhamento feita por sujeitos que foram identificadas como H. pylori positivos no teste UBT durante a triagem, e a avaliação de estabilidade foi realizada de acordo com uma agenda pré-determinada.
3. ITEM DE AVALIAÇÃO (1) AVALIAÇÃO FARMACODINÂMICA
[094] Avaliação do pH mediano, percentual de tempo com pH > 6 e taxa de sucesso na erradicação (2) AVALIAÇÃO FARMACOCINÉTICA
[095] As concentrações plásmicas médias de tegoprazano, claritromicina e amoxicilina foram medidas e os padrões da concentração plásmica com base no tempo e da concentração de fármaco com base no tempo foram observados quando o tegoprazano foi repetidamente administrado individualmente, amoxicilina/claritromicina foram repetidamente administradas e tegoprazano, amoxicilina, e claritromicina foram repetidamente administrados em combinação.
4. ANÁLISE ESTATÍSTICA (1) INFORMAÇÃO DEMOGRÁFICA
[096] As estatísticas descritivas foram apresentadas em relação às variáveis demográficas chaves (idade, peso, altura, etc.). (2) ÍNDICE DE AVALIAÇÃO FARMACODINÂMICA
[097] As estatísticas descritivas foram apresentadas em relação a um pH intragástrico para cada grupo de administração.
[098] Também, uma taxa de sucesso na erradicação foi calculada em relação a uma taxa de conversão negativa calculada em decorrência de UBT. (3) ÍNDICE DE AVALIAÇÃO FARMACOCINÉTICA
[099] As farmacocinéticas de tegoprazano, amoxicilina, e claritromicina foram avaliadas. As estatísticas descritivas dos parâmetros de avaliação farmacocinética foram apresentadas. As estimativas pontuais para a razão da média geométrica entre cada grupo e o intervalo de confiança de 90% foram calculados a partir dos parâmetros de avaliação farmacocinética primários logaritmicamente convertidos pelo uso de um modelo de efeito misturado linear.
5. RESULTADOS (1) ESTADO DE PARTICIPAÇÃO DO SUJEITO E DISTRIBUIÇÃO
DEMOGRÁFICA 1) COORTE 1
[0100] Dentre os 24 sujeitos registrados no Coorte 1, 20 sujeitos completaram a íntegra do estudo clínico; dentre quatro desistências, três retiraram seus consentimentos e um foi desligado de acordo com a decisão do investigador principal. Todos os sujeitos eram machos e suas idade, altura e peso médios eram 27,3 ± 4,41 anos de idade, 172,92 ± 5,696 cm, e 70,04 ± 8,396 kg. 2) COORTE 2
[0101] Dentre os 221 voluntários que receberam um teste de triagem, 36 voluntários (T1: 12, T2: 12 e R: 12) foram registrados no estudo clínico, dentre os quais 34 sujeitos completaram todos os processos de estudo clínico, exceto por duas desistências (T2: 1 e R: 1). Os sujeitos eram todos machos, em que suas idade, altura e peso médios eram 25,6±3,26 anos de idade, 175,98±4,902 cm e 74,28±8,721 kg, respectivamente. (2) AVALIAÇÃO FARMACODINÂMICA
[0102] Em cada um do Dia 1 e do Dia 7, um valor de pH mediano e um percentual de tempo no qual um pH intragástrico é mantido em 6 ou mais foram sumarizados na figura 1 ou na figura 2, respectivamente.
[0103] A figura 1 mostra uma mudança de um pH mediano médio com o tempo e um percentual de tempo no qual o pH intragástrico é mantido em 6 ou mais no Dia 1, e a figura 2 mostra uma mudança de um pH mediano médio com o tempo e um percentual de tempo no qual o pH intragástrico é mantido em 6 ou mais no Dia 7.
[0104] O pH mediano médio da base de referência (Dia 1) foi 2,2±1,03, 2,38±1,17 e 1,87±0,44 em grupos de administração T1, T2 e R, respectivamente, e o pH mediano médio do Dia 1 foi 7,23±0,47, 7,5±0,31 e 5,11±2,18, de maneira tal que um notável aumento foi observado, se comparado com a base de referência.
[0105] O pH mediano médio do Dia 7 foi 6,94±0,45, 7,33±0,56 e 6,01±1,44 em grupos de administração T1, T2 e R, respectivamente, e, assim, foi identificado que o pH mediano médio do Dia 7 é similar ao pH mediano médio do Dia 1 nos grupos de administração T1 e T2; e o pH mediano médio do Dia 7 é aumentado mais do que aquele do Dia 1 no grupo de administração R, mas ainda inferior, se comparado com os grupos T1 ou T2.
[0106] Também, um percentual de tempo no qual o pH intragástrico é mantido em 6 ou mais durante 24 horas da base de referência (Dia 1) foi 10,19±13,16% no grupo de administração T1, 15,33±10,61% no grupo de administração T2, e 8,18±6,96% no grupo de administração R, respectivamente. No Dia 1, o percentual de tempo foi 87,7±10,71% no grupo de administração T1, 96,26±1,49% no grupo de administração T2, e 49,71±29,49% no grupo de administração R, de maneira tal que um notável aumento foi observado, se comparado com a base de referência.
[0107] O percentual de tempo no qual o pH intragástrico é mantido em 6 ou mais no Dia 7 foi 88,03±8,73% no grupo de administração T1, 96,33±5,55% no grupo de administração T2 e 58,34±29,21% no grupo de administração R, respectivamente, e, assim, um aumento no Dia 7 foi observado, se comparado com o Dia 1, mas sem uma notável diferença entre os mesmos, e um valor consideravelmente baixo foi mostrado, se comparado com os grupos de administração T1 ou T2 dosados com Tegoprazano.
[0108] Da forma identificada anteriormente, a administração de Tegoprazano na presente invenção aumentou enormemente o pH mediano médio, bem como o tempo no qual o pH intragástrico foi mantido em 6 ou mais durante 24 horas. Também, tal administração aumentou enormemente o pH para 6 ou mais em um tempo curto de duas horas ou menos exatamente depois da administração.
[0109] Por outro lado, um caso de uso de pantoprazol foi caracterizado em que uma velocidade do aumento do pH é baixa, exatamente depois da administração do mesmo, e o pH mediano e o tempo no qual o pH intragástrico é mantido em 6 ou mais durante 24 horas também são menores, se comparados com a presente invenção.
[0110] Em outras palavras, mostrou-se que o uso de Tegoprazano da presente invenção mantém o pH próximo de um valor de pKa dos antibióticos, isto é, a amoxicilina e a claritromicina, para intensificar a estabilidade dos antibióticos e reduzir enormemente uma concentração inibitória mínima dos antibióticos, e também tem uma longa meia vida para manter um estado ascendente de um pH intragástrico por um certo período de tempo ou mais longo, de maneira tal que o uso de Tegoprazano possa maximizar um efeito da erradicação da amoxicilina e da claritromicina. (3) AVALIAÇÃO DO PARÂMETRO FARMACOCINÉTICO
[0111] As características farmacocinéticas do Tegoprazano foram avaliadas depois da administração repetidamente de 100 mg de Tegoprazano duas vezes por dia individualmente, da adicionalmente repetidamente de 1.000 mg de amoxicilina e de 500 mg de claritromicina duas vezes por dia em combinação, ou da administração repetidamente de 100 mg de Tegoprazano, de 1.000 mg de amoxicilina, e de 500 mg de claritromicina duas vezes por dia em combinação. Em decorrência disto, a Cmax do tegoprazano aumentou em 2,24 vezes e a AUC aumentou em 2,70 vezes quando administrado em combinação com amoxicilina/claritromicina; a Cmax e a AUC da claritromicina mostraram uma tendência de aumento quando administrada em combinação com tegoprazano. Portanto, foi confirmado que, no caso da administração destas três formulações em combinação, a biodisponibilidade do Tegoprazano e da claritromicina irá aumentar. EXEMPLO 4: ESTUDO CLÍNICO 2
1. SELEÇÃO DE SUJEITOS
[0112] Para identificar um efeito da erradicação de Helicobacter pylori na presente invenção, um estudo clínico foi desenhado de acordo com um desenho randomizado, de rótulo aberto, de controle ativo, paralelo e de múltiplas doses. Um total de 350 pacientes foram triados e os 350 pacientes foram registrados para conduzir testes clínicos.
[0113] A menos que de outra forma especificada, foi exigido que os participantes do estudo satisfizessem todos os critérios de inclusão a seguir:
(1) Adultos saudáveis com idade entre 20 e 75 no momento da triagem (2) Aqueles que reclamam de ter desconforto epigástrico (3) H. pylori positivo em decorrência da triagem (4) Aqueles que caem sob algum dos seguintes casos na endoscopia gastrointestinal superior em decorrência da triagem: - Úlcera péptica (úlcera gástrica ou úlcera duodenal) - Diagnose de úlcera gástrica ou úlcera duodenal cicatrizadas - Histórico de úlcera gástrica ou úlcera duodenal em registro médico, embora não haja cicatriz - Gastrite atrófica crônica (5) Aqueles que podem entender e se conformar com as instruções e participar na íntegra do estudo (6) Aqueles que voluntariamente decidem participar no estudo e assinar um formulário de consentimento escrito (7) Aqueles que concordam com o uso das medidas contraceptivas medicamente válidas (incluindo estado medicamente infértil) durante o estudo - Voluntários fêmeas que são medicamente inférteis podem participar do estudo: Aquelas que passaram pela menopausa (amenorreia por 24 ou mais meses), histerectomia, salpingectomia, ou ovariectomia bilateral - Medidas contraceptivas medicamente válidas: dispositivo no útero (argola, Mirena), contracepção física (preservativo masculino, preservativo feminino (femidom)), implante contraceptivo subdérmico (Implanon), injeções contraceptivas com liberação durante o tempo ou tubectomia e ligadura tubária, e vasectomia (entretanto, contraceptivos orais não são permitidos durante o estudo e a contracepção dual é recomendada durante o estudo para impedir a gestação)
[0114] Os participantes foram excluídos do estudo se os mesmos satisfizeram algum dos seguintes critérios.
(1) Incapaz de passar por endoscopia gastrointestinal superior (2) Aqueles que receberam a terapia de erradicação de H. pylori (3) Aqueles que têm hemorragia gastrointestinal superior aguda, lesão aguda da mucosa gástrica (AGML), ou lesão aguda da mucosa duodenal (ADML) na endoscopia gastrointestinal superior (4) Aqueles que passaram por ou irão passar por cirurgia que pode afetar a secreção do ácido gástrico (por exemplo, resseção gastrointestinal superior ou vagotomia) - Entretanto, a cirurgia de perfuração simples, a apendectomia, a colecistectomia, e a remoção endoscópica de tumores benignos são excluídas (5) Histórico de síndrome de Zollinger-Ellison ou disfunções de hipersecreção do ácido gástrico (6) Aqueles que são diagnosticados com obstrução da saída gástrica (GOO) ou são diagnosticados com câncer gástrico na endoscopia gastrointestinal superior na triagem (7) Aqueles a quem foram dados inibidores de bomba de próton (PPI) ou antagonistas do receptor H2 de histamina em dose completa em 14 dias antes da triagem (8) Aqueles a quem foram dados os antibióticos para a erradicação de H. pylori ou os fármacos que contêm formulações de bismuto em 28 dias antes da triagem (9) Mulher gestante ou mulher lactante (10) Resultados anormais clinicamente significativos na triagem - AST, ALT, ALP, γ-GT ou valores totais da bilirrubina são duas ou mais vezes mais altos do que o limite normal superior (UNL) de cada instituição em teste - valores de BUN ou de creatinina são 1,5 ou mais vezes mais altos do que o limite normal superior (UNL) de cada instituição em teste (11) Eletrocardiograma anormal clinicamente significativo - Arritmia principal, PVC multifocal, ou anormalidade de bloco 2°AV
(12) Histórico de tumores malignos em cinco anos - Entretanto, se um participante tiver alcançado a completa remissão (CR, pCR) dos tumores e não tiver recorrência durante cinco anos ou um participante, depois de remover completamente os tumores por resseção endoscópica, não tiver recorrência durante três anos, permite-se que seja incluído. (13) Anormalidades clinicamente significativas no fígado, rim, sistema cardiovascular, sistema respiratório, sistema endócrino, ou sistema nervoso central (14) Histórico de reações de hipersensibilidade ao ingrediente principal ou ao agente de volume do tegoprazano ou inibidores de bomba de próton (PPI), antibióticos de penicilina, e antibióticos macrólidos (15) Aqueles que são agendados para ter cirurgia que exige cuidados hospitalares ou exigem tratamento cirúrgico durante o estudo (16) Aqueles que participaram em outros estudos clínicos (exceto pelo estudo clínico CJ_APA_303) em quatro semanas com base em Segunda Visita (data do estudo clínico randomizado) - Aqueles que participaram ou estão participando do estudo não intervencional (estudo ou pesquisa observacional) que não irá impactar no resultado e na avaliação da segurança do estudo atual, da forma determinada pelo investigador, podem participar do estudo. Além do mais, aqueles que assinaram um formulário de consentimento escrito para participar de outro estudo clínico, mas foram eliminados depois da triagem sem nenhuma administração de produtos investigacionais ou cuidados podem participar do estudo. - Entretanto, se um participante participou do estudo [CJ_APA_303] e foi confirmado que a úlcera foi curada, permite-se que participe do estudo. (17) Além dos critérios expostos, aqueles que não são elegíveis para o estudo de acordo com a opinião clinicamente significativa do investigador com base em determinação médica.
2. MÉTODO DO ESTUDO CLÍNICO
[0115] Um total de 350 sujeitos (TAC-175, LAC-175) que satisfizeram todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão em decorrência da triagem (endoscopia) na Primeira Visita antes da administração da primeira dose de produtos investigacionais (D-14 - D-0) participaram do estudo para avaliar as taxas de erradicação de H. pylori quando o tegoprazano 50 mg e a amoxicilina/claritromicina forem repetidamente administrados em combinação e o lansoprazol 30 mg e a amoxicilina/claritromicina forem repetidamente administrados em combinação.
[0116] O grupo TAC foi repetidamente administrado com tegoprazano 50 mg, amoxicilina 1.000 mg/claritromicina 500 mg duas vezes por dia por sete dias, e o grupo LAC foi repetidamente administrado com lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1.000 mg/claritromicina 500 mg duas vezes por dia por sete dias.
[0117] Seguinte à conclusão da avaliação da elegibilidade através da triagem, foi recomendado tomar os produtos investigacionais prescritos na Segunda Visita (Dia 0) começando na manhã do dia seguinte (Dia 1). Um registro da administração do fármaco do participante do estudo foi gravado a partir do primeiro dia do início da administração dos produtos investigacionais.
[0118] Os participantes foram recomendados a chegar de estômago vazio sem tomar nenhum produto investigacional na Terceira Visita (Dia 8).
3. ITEM DE AVALIAÇÃO
[0119] (1) Taxa de erradicação de H. pylori de acordo com MIC de claritromicina
[0120] Os critérios de MIC para claritromicina são descritos a seguir. ≤ 0,5 (µg/mL): Suscetível e Intermediário ≥ 1 (µg/mL): Resistente (2) Taxa de erradicação de H. pylori de acordo com as lesões na endoscopia gastrointestinal superior
4. RESULTADOS
[0121] Com base nas taxas de erradicação de H. pylori de acordo com a MIC da claritromicina, descobriu-se que o grupo TAC, em que tegoprazano 50 mg e amoxicilina/claritromicina foram repetidamente administrados em combinação, tiveram uma taxa de sucesso de erradicação de H. pylori de 92% e foi mais excelente na erradicação de H. pylori do que o grupo LAC, em que lansoprazol 30 mg e amoxicilina/claritromicina foram repetidamente administrados em combinação. O efeito da erradicação de H. pylori também foi observado nos pacientes com resistência bacteriana quando tegoprazano 50 mg e amoxicilina/claritromicina foram repetidamente administrados em combinação.
[0122] Além do mais, com base nas taxas de erradicação de H. pylori de acordo com as lesões na endoscopia gastrointestinal superior, o grupo TAC teve uma taxa de erradicação de H. pylori de 76,19% na doença da úlcera péptica (PUD) e foi mais excelente na erradicação de H. pylori do que o grupo LAC. O grupo TAC também teve uma taxa de erradicação de H. pylori de 68,15% em gastrite atrófica crônica (CAG) e teve um efeito da erradicação que foi equivalente a ou mais forte do que aquele do grupo LAC.
[0123] Os resultados expostos demonstram que a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ter um excelente efeito da erradicação de Helicobacter pylori pela maximização dos efeitos de erradicação da amoxicilina e da claritromicina.
[0124] Uma composição farmacêutica da presente invenção mantém um pH intragástrico em um certo nível ou maior por um certo período de tempo ou mais longo, desse modo, mantendo o pH próximo de um valor de pKa de amoxicilina e claritromicina para intensificar a estabilidade de antibióticos e, desse modo, reduzindo enormemente uma concentração inibitória mínima dos antibióticos para maximizar um efeito da erradicação da amoxicilina e da claritromicina. Também, tal composição mostra um excelente efeito na erradicação mesmo da Helicobacter pylori resistente a antibióticos, e, assim, também pode ser efetivamente usada na erradicação de cepas resistentes, e tal composição continua a ter um efeito de manter o pH em um certo nível ou maior por um longo tempo, e, assim, ter uma vantagem de alcançar uma conformidade notavelmente alta com a medicação, também. Além do mais, tal composição tem uma vantagem, em que a mesma pode estar disponível antes ou depois das refeições sem considerar uma dieta terapêutica, diferente das terapias em combinação existentes e, assim, espera-se que seja valiosamente usada em um campo da indústria farmacêutica relacionado.
Claims (17)
1. Composição farmacêutica para erradicar Helicobacter pylori, caracterizada por compreender: um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma como um ingrediente ativo: [Fórmula 1]
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o composto representado pela fórmula 1 ser um composto representado por uma seguinte fórmula 2: [Fórmula 2]
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição compreender 10 mg até 500 mg do composto representado pela fórmula 1 ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, 100 mg até 4 g de amoxicilina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, e 50 mg até 3 g de claritromicina ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1,
caracterizada por um percentual de tempo no qual um pH intragástrico é mantido em 5,0 ou mais por um período de até 24 horas depois da administração da mesma ser pelo menos 60% no caso da composição farmacêutica.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica aumentar um pH intragástrico para 5 ou mais em três horas depois da administração da mesma.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica erradicar Helicobacter pylori resistente a antibióticos.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o Helicobacter pylori resistente a antibióticos ser resistente a amoxicilina ou a claritromicina.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica ser administrada em sujeitos infectados com Helicobacter pylori.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o Helicobacter pylori ser Helicobacter pylori resistente a antibióticos.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por o Helicobacter pylori resistente a antibióticos ser resistente a amoxicilina ou a claritromicina.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição farmacêutica ser um tipo de administração oral.
12. Combinação, caracterizada por compreender: um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma: [Fórmula 1]
13. Combinação, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a combinação ser para erradicar Helicobacter pylori.
14. Kit, caracterizado por compreender uma combinação para erradicar Helicobacter pylori, que compreende: um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma: [Fórmula 1]
15. Método para erradicar Helicobacter pylori, caracterizado por compreender uma etapa de administrar uma composição farmacêutica, que compreende: um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma como um ingrediente ativo, em sujeitos com necessidade: [Fórmula 1]
16. Uso de um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, caracterizado por ser no preparo de um fármaco para erradicar Helicobacter pylori: [Fórmula 1]
17. Uso de um composto representado por uma seguinte fórmula 1, os isômeros ópticos do mesmo ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo; amoxicilina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma; e claritromicina ou os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, caracterizado por ser na erradicação de Helicobacter pylori: [Fórmula 1] .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20180102250 | 2018-08-29 | ||
| KR10-2018-0102250 | 2018-08-29 | ||
| PCT/KR2019/011017 WO2020045992A1 (en) | 2018-08-29 | 2019-08-28 | Composition for eradicating helicobacter pylori |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021003578A2 true BR112021003578A2 (pt) | 2021-05-18 |
Family
ID=69643254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021003578-8A BR112021003578A2 (pt) | 2018-08-29 | 2019-08-28 | composição e método para erradicar helicobacter pylori |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210196685A1 (pt) |
| EP (1) | EP3843723A4 (pt) |
| JP (1) | JP7189327B2 (pt) |
| KR (1) | KR20200026118A (pt) |
| CN (1) | CN112638378A (pt) |
| AR (1) | AR116026A1 (pt) |
| AU (1) | AU2019328903B2 (pt) |
| BR (1) | BR112021003578A2 (pt) |
| CA (1) | CA3107624C (pt) |
| EA (1) | EA202190622A1 (pt) |
| GE (1) | GEP20227431B (pt) |
| JO (1) | JOP20190201A1 (pt) |
| MX (1) | MX2021002278A (pt) |
| MY (1) | MY195494A (pt) |
| PH (1) | PH12021550385A1 (pt) |
| SG (1) | SG11202101920WA (pt) |
| UA (1) | UA126993C2 (pt) |
| UY (1) | UY38348A (pt) |
| WO (1) | WO2020045992A1 (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190043437A (ko) | 2017-10-18 | 2019-04-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물 |
| EP3955927A4 (en) * | 2019-04-18 | 2023-06-07 | Thomas Julius Borody | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT, MITIGATION AND PREVENTION OF H. PYLORI INFECTION |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6753324B2 (en) * | 1998-07-15 | 2004-06-22 | Hassan Jomaa | Phosphorous organic compounds and their use |
| CN101341149B (zh) | 2005-12-19 | 2011-06-08 | 拉夸里亚创药株式会社 | 经色原烷取代的苯并咪唑类和它们作为酸泵抑制剂的用途 |
| CN101015694A (zh) * | 2006-02-07 | 2007-08-15 | 沈阳东宇药业有限公司 | 一种治疗幽门螺旋杆菌感染的复方口服制剂 |
| MA41730B1 (fr) * | 2015-06-08 | 2019-03-29 | Cj Healthcare Corp | Utilisation de dérivé de benzimidazole pour l'acidité nocturne |
| WO2017125912A1 (en) * | 2016-01-21 | 2017-07-27 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Methods for treating helicobacter infection |
| KR101829706B1 (ko) * | 2016-09-21 | 2018-02-19 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 벤즈이미다졸 유도체의 산부가염 |
| CN108379258B (zh) * | 2017-11-30 | 2020-02-18 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 瑞香素在抗幽门螺杆菌中的应用 |
-
2018
- 2018-08-29 JO JOP/2019/0201A patent/JOP20190201A1/ar unknown
-
2019
- 2019-08-28 UY UY0001038348A patent/UY38348A/es unknown
- 2019-08-28 BR BR112021003578-8A patent/BR112021003578A2/pt unknown
- 2019-08-28 AR ARP190102443A patent/AR116026A1/es unknown
- 2019-08-28 AU AU2019328903A patent/AU2019328903B2/en active Active
- 2019-08-28 US US17/271,359 patent/US20210196685A1/en active Pending
- 2019-08-28 UA UAA202101578A patent/UA126993C2/uk unknown
- 2019-08-28 GE GEAP201915593A patent/GEP20227431B/en unknown
- 2019-08-28 EP EP19855537.7A patent/EP3843723A4/en active Pending
- 2019-08-28 MX MX2021002278A patent/MX2021002278A/es unknown
- 2019-08-28 JP JP2021510363A patent/JP7189327B2/ja active Active
- 2019-08-28 KR KR1020190105892A patent/KR20200026118A/ko unknown
- 2019-08-28 WO PCT/KR2019/011017 patent/WO2020045992A1/en active Application Filing
- 2019-08-28 EA EA202190622A patent/EA202190622A1/ru unknown
- 2019-08-28 CA CA3107624A patent/CA3107624C/en active Active
- 2019-08-28 CN CN201980055865.9A patent/CN112638378A/zh active Pending
- 2019-08-28 SG SG11202101920WA patent/SG11202101920WA/en unknown
- 2019-08-28 MY MYPI2021000995A patent/MY195494A/en unknown
-
2021
- 2021-02-24 PH PH12021550385A patent/PH12021550385A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA126993C2 (uk) | 2023-03-01 |
| CN112638378A (zh) | 2021-04-09 |
| CA3107624C (en) | 2023-10-03 |
| GEP20227431B (en) | 2022-10-25 |
| JOP20190201A1 (ar) | 2020-02-29 |
| SG11202101920WA (en) | 2021-04-29 |
| MX2021002278A (es) | 2021-08-11 |
| JP2021535910A (ja) | 2021-12-23 |
| AR116026A1 (es) | 2021-03-25 |
| AU2019328903A1 (en) | 2021-04-29 |
| PH12021550385A1 (en) | 2021-09-20 |
| KR20200026118A (ko) | 2020-03-10 |
| AU2019328903B2 (en) | 2023-01-05 |
| EA202190622A1 (ru) | 2021-06-10 |
| WO2020045992A1 (en) | 2020-03-05 |
| UY38348A (es) | 2020-03-31 |
| AU2019328903A8 (en) | 2021-05-27 |
| CA3107624A1 (en) | 2020-03-05 |
| EP3843723A4 (en) | 2022-06-29 |
| JP7189327B2 (ja) | 2022-12-13 |
| EP3843723A1 (en) | 2021-07-07 |
| MY195494A (en) | 2023-01-26 |
| US20210196685A1 (en) | 2021-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| de Boer et al. | Quadruple therapy compared with dual therapy for eradication of Helicobacter pylori in ulcer patients: results of a randomized prospective single-centre study | |
| KR101801864B1 (ko) | 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도 | |
| JP2012531409A (ja) | Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法 | |
| JPH06501937A (ja) | 非炎症性及び非感染性腸障害の処置 | |
| BR112021003578A2 (pt) | composição e método para erradicar helicobacter pylori | |
| JP2004525940A (ja) | 火照りの処置のためのデュロキセチン | |
| WO2016120787A1 (en) | Oral n-acetylcysteine in the treatment of upper respiratory tract infections and symptoms | |
| KR20230038644A (ko) | 코로나바이러스 치료를 위한 피르페니돈 | |
| JP2023126955A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体化合物を含む医薬組成物 | |
| EA043853B1 (ru) | Композиция для эрадикации helicobacter pylori | |
| KR20230027226A (ko) | 화학요법-유발 설사를 치료하기 위한 방법 및 조성물 | |
| JP4384435B2 (ja) | くしゃみ抑制組成物 | |
| JP6042886B2 (ja) | 早漏症治療用の薬学組成物 | |
| JP5364330B2 (ja) | アゼラスチンとアンブロキソールとを含有する医薬組成物 | |
| CN112294817B (zh) | 多韦替尼用于治疗高尿酸相关疾病的用途 | |
| ES2968164T3 (es) | Composición farmacéutica para la prevención de infección urinaria recurrente | |
| JP3937448B2 (ja) | Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに起因する胃腸障害の処置のためのスピラマイシンの使用 | |
| JP2009007332A (ja) | アゼラスチン類とエフェドリン類を含有する医薬組成物 | |
| EA034885B1 (ru) | Новая схема лечения тиакумициновым соединением | |
| Namiot et al. | Vitamin C does not improve the efficacy of Helicobacter pylori eradication in smokers | |
| WO2008030141A1 (fr) | Utilisation de nifuroxazide en tant que composant d'une thérapie médicamenteuse combinée de maladies associées à une infection provoquée par helicobacter pylori et procédé de traitement destiné à éradiquer l'agent étiologique | |
| Abdelghani et al. | Vonoprazan-Based versus Esomeprazole-Based Triple Therapy for Helicobacter Pylori, a Randomized Trial | |
| US20220000875A1 (en) | Topical compositions comprising pentoxifylline and methods of treatment using the same | |
| JPWO2005063253A1 (ja) | アレルギー症状治療用医薬組成物 | |
| Şentürk | Medical Management of the Paranasal Sinus Infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |