KR20230038644A - 코로나바이러스 치료를 위한 피르페니돈 - Google Patents

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에스투아르도 아귈라-코르도바
라우라 아귈라
호세 아구스틴 로헬리오 마가냐 카스트로
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엑스칼리버 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

대상체 (예를 들어, COVID-19를 갖는 대상체)에서의, COVID-19의 치료, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환, 및/또는 바이러스 (예를 들어, DNA 바이러스, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및 그의 변종, 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지에 있어, 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 연장-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 정제))을 포함되는 방법 및 용도가 본원에서 제공된다. 대상체 (예를 들어, 임의로 피르페니돈에 대한 간 금기사항을 갖는 COVID-19를 갖는 대상체)에서의 및/또는 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, CRP, 페리틴, LDH)의 상승된 수준의 감소, 염증 반응 (예를 들어, 바이러스-유도된)의 억제 및/또는 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 캐스케이드의 억제 방법이 제공된다.

Description

코로나바이러스 치료를 위한 피르페니돈
관련 출원
본 출원은 2020년 4월 14일 출원된 미국 가출원, U.S.S.N. 63/010,009를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권 주장하며, 이 가출원은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)로의 감염에 의해 유발되는 신종 감염성 질환이다. 이 높은 전염성의 바이러스 감염은 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 다기관 부전으로 인해 현저한 이환율과 사망률을 유발한다. 진행 중인 COVID-19 팬데믹은 입원, 중환자실 (ICU) 입원 및 인공호흡기 지원을 필요로 하는 다수의 환자로 인해 의료 시스템을 압도하고 있다. 입원한 환자는 CRP, 페리틴, 및 LDH를 포함한 급성 염증의 혈청 마커의 매우 높은 수준을 나타낸다. 축적되고 있는 증거는 높은 수준의 염증 매개체가 더 나쁜 결과와 관련될 수 있음을 시사한다. 이 질환은 두 단계를 갖는데, 첫 번째는 감염성 바이러스혈증 단계이고 두 번째는 염증 단계이다. 두 단계 모두 해결해야 한다. 일부 환자가 염증 단계에 진입하는 반면 다른 환자는 그렇지 않은 이유는 명확하지 않다. 추가로, 지속적인 폐 염증은 해결되더라도 폐 섬유증과 같은 장기적인 후유증을 초래할 수 있다.
발명의 요약
피르페니돈은 특발성 폐 섬유증의 치료용으로 승인된 항-염증 및 항-섬유증 약물이다. 피르페니돈 XR (키토셀(Kitoscell)® LP)은 멕시코에서 승인된 연장 방출 피르페니돈 제제로 다른 국가에서는 개발 진행 중에 있다. 피르페니돈 XR (키토셀® LP)에 의해 영향받은 시토카인의 프로파일은, 질환의 염증 단계의 근본 원인일 수 있으며 COVID-19를 갖는 환자에서 비정상적인 것들과 일치한다. 따라서, 키토셀® LP 치료는 SARS-CoV-2 감염 환자를 ARDS 및 기타 염증-관련 이환을 포함한 임상적 악화로부터 보호하고, ICU 또는 인공호흡기 지원을 필요로 하는 환자의 비율을 감소시키고, 그에 따라 COVID-19 환자에 대한 결과를 전반적으로 개선할 수 있음이 제안된다.
피르페니돈 [5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈] (하기에 나타냄)은, 위장관으로부터 빠르게 흡수되고, 주로 간 시토크롬 P450 효소 CYP1A2에 의해 대사되고 대부분 그의 비-활성 대사물 5-카르복시-피르페니돈으로서 분비되는 것으로 나타난, 185.2의 분자량을 갖는 작은 합성 분자이다 (도 2). 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 피르페니돈은 그의 비-기능성 대사물로 가수분해될 수 있다.
Figure pct00001
반응식 1. 그의 비-기능성 대사물로 가수분해되는 피르페니돈
피르페니돈은 짧은 생체내 반감기를 갖는다. 경구 투여 후, 피르페니돈은 신체 전반에 걸쳐 분포되고, 폐, 간 및 신장을 포함한 많은 기관계에서 염증 및 섬유증 과정에 침투하여 이를 조정하는 것으로 나타났다 (Sun et al., 2016). 피르페니돈은 대부분 그의 주요 대사물 5-카르복시-피르페니돈으로서 소변 중에 분비되며, 이는 생물학적 활성이 없는 것으로 제한되는 것으로 보인다. 따라서, 손상된 간 기능 또는 감소된 CYP1A2 활성을 갖는 환자는 비-대사된 피르페니돈의 증가된 체류 시간을 가질 수 있고, 손상된 신장 기능을 갖는 환자는 증가된 비-기능성 대사물 노출을 가질 수 있다. 그러나, 그의 치료적 유효성에 대한 주요 장애물은 표적 조직에서의 생물학적 활성 피르페니돈 농도의 짧은 지속기간일 수 있음이 현재 관찰된다. 피르페니돈 분자는 수용체를 필요로 하지 않으면서 세포 막을 통해 이동할 수 있다. 이는 투여 1시간 내에 그의 최대 혈청 농도에 도달하고 대략 2시간의 말기 반감기를 갖는다. 높은 질량 분해능 MALDI-FTICR-질량 분광측정 이미징을 사용하여, 선(Sun) 등 (2016)은 각각 폐, 간 및 심장 조직에서의 단지 67, 46 및 49분의 T1/2 (min)을 계산하였다. 따라서, 조직 중에서의 피르페니돈의 치료 농도에 대한 가능한 시간은 매우 짧을 수 있다. 키토셀 ® LP는 피르페니돈의 예시적인 특수화된 지속 방출 (연장-방출) 제제이다.
한편, 연구는, 표준 피르페니돈이, 염증 억제제, 예컨대 IL-10의 상향-조절을 수반하며, 염증유발 시토카인, 예컨대 TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-1β, IL-12 등을 억제함을 나타낸다 (Cain et al., 1998; Nakazato et al., 2002; Oku et al., 2002; Guo et al., 2018; Schaefer et al., 2011). 동물에서의 핵심 연구는 내독소 쇼크 모델에서의 피르페니돈의 보호 효과를 입증하였다 (Cain et al., 1998; Nakazato et al., 2002; Oku et al., 2002). 피르페니돈이 내독소 반응의 유도 전에, 그 동안 또는 그 후에 주어지는 경우, 염증성 시토카인 수준의 억제 및 감소된 치사율을 가지며 보호 효과가 일관되게 나타난다 (Cain et al., 1998; Nakazato et al., 2002; Oku et al., 2002; Guo et al., 2018). 급성 염증 반응이 리포폴리사카라이드 (LPS) 및 D-갈락토사민의 복강내 (i.p.) 주사에 의해 유도되었고, 피르페니돈이 염증 반응 및 궁극적인 섬유증에 대한 보호에 대하여 평가되었다 (Oku et al., 2002). TNF-α는 LPS 치료 후 75분에 최고조에 달했고 3시간까지 베이스라인으로 복귀되었으며; 피르페니돈 전처리 (LPS 전 5분)로, TNF-α 수준이 97%만큼 억제된다. IL-12는 약 3시간에 최고조에 달했고 거의 6시간 동안 상향조절되어 유지되었으며; 피르페니돈 전처리는 IL-12를 84%만큼 억제하였다. IFN-γ는 LPS 후 90분까지 상승이 시작되지 않았고 4.5시간에 최고조에 달했으며; 피르페니돈은 IFN-γ를 91%만큼 억제하였다. 역으로, 피르페니돈 전처리는 3시간까지 항-염증성 시토카인인 IL-10 발현을 대략 27배만큼 향상시켰다. 피르페니돈이 LPS 전 또는 후에 주어지는 경우 이 연구에서 생존율 개선이 또한 나타난다 (Oku et al., 2002). 대조군 마우스는 LPS 투여 24시간 내에 모두 사망하였다. 15분 전의 피르페니돈으로의 전처리는 용량 의존적 보호를 제공하였고, 500mg/kg에서는 100% (8/8), 또한 100mg/kg에서는 50% (4/8)가 생존하였다. 전처리가 3시간 전에 제공된 경우 단지 부분적 보호가 나타났고, 전처리가 LPS 6시간 이상 전에 일어난 경우에는 나타나지 않았다. 단일 경구 용량의 피르페니돈이 LPS 후 1 내지 5시간에 주어진 경우, 생존율은 시간-의존적이다. 피르페니돈이 LPS 후 1시간에 주어진 경우 모두 (5/5)가 생존하였고, 피르페니돈이 LPS 후 3시간에 주어진 경우 4/5가 생존하였고, 피르페니돈이 LPS 후 5시간에 주어진 경우 단지 1/5이 생존하였다 (Oku et al., 2002).
피르페니돈이 투여되고 계 내에 존재하는 시기가 염증성 시토카인 상호작용에 대한 그의 효과에 있어 중요함이 현재 관찰된다. TNF-α는 염증성 시토카인 캐스케이드의 중요한 상류 개시제로서 작용한다 (Oku et al., 2002). TNF-α 합성의 중단은 이후의 시토카인 캐스케이드 및 그의 임상적 후유증을 억제할 수 있다. TNF-α 및 IFN-γ 둘 다의 억제는, 내독소로의 세포 자극 후 피르페니돈의 첨가가 TNF-α 또는 IFN-γ RNA의 정상 상태 수준을 변화시키지 않았지만, 분비 단백질의 수준을 현저히 감소시켰기 때문에 전사-후인 것으로 보인다 (Nakazato et al., 2002). 이는 이들 마스터 시토카인에 대한 피르페니돈의 빠른 작용을 설명하는 데 도움이 된다. 그러나, 이는 또한, 국소 피르페니돈 농도가 치료적 수준 미만으로 감소하는 동안 전사 자극제가 지속되는 경우 시토카인 수준의 빠른 복귀를 설명할 수 있다. 이것의 효과는 2개의 내독소 쇼크 모델 연구의 비교로 나타난다. 200 mg/kg의 피르페니돈을 LPS 직후에 투여한 경우, TNF-α 발현이 억제되었지만, 피르페니돈을 LPS 전 또는 후 30 또는 60분에 투여한 경우에는 그렇지 않았다 (Cain et al., 1998). 비교하면, 이전에 언급된 생존율 데이터는 500 mg/kg의 피르페니돈이 시간 의존적 방식으로 내독소 쇼크로부터의 사망에 대해 보호적임을 보여주었다 (Oku et al., 2002). 그러나, 피르페니돈은 LPS 전 또는 후 3시간까지 주어지는 경우 여전히 보호적이었다. 피르페니돈을 사용한 예방적 및 치료적 치료 둘 다의 보호 효과의 시간-의존적 성질은 피르페니돈의 짧은 생체내 반감기의 한계를 강조한다. 예방적 데이터는, 염증성 시토카인 유도가 지속되는 동안 피르페니돈이 치료적 수준 미만으로 떨어지는 경우, TNF-α 발현이 빠르게 복귀될 것임을 시사한다. 치료적 데이터는, TNF-α 수준이 증가한 후 피르페니돈이 투여되고, 치료적 약물 수준이 측정시 시토카인의 반감기를 현저히 초과하지 않는 경우, TNF-α 수준이 억제를 반영하지 않을 것임을 시사한다. 따라서, 단일 손상, 단일 용량 모델에서, 피르페니돈은 염증유발 시토카인의 강력한 억제제였으며 동시에 치료 용량으로 존재할 경우 그의 치명적인 결과로부터 동물을 보호할 수 있었다.
인간 임상 셋팅에서, 폐에 대한 대부분의 염증 손상은 연속적인 바이러스 감염과 같이 지속될 가능성이 있다. 동물 모델은 피르페니돈의 연속적인 투여가 지속적인 자극으로부터 유래되는 이러한 유해한 염증 반응에 대하여 보호할 수 있는 방법을 보여준다 (Guo et al., 2018; Gu et al., 2018). 래트 규폐증 모델 (폐 조직에 연속적인 자극을 제공하는 실리카 슬러리의 기관내 점적)을 사용하여, 50 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일로 매일 1회 제공되는 피르페니돈은 용량 의존적 방식으로 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 현저한 감소를 초래한다 (Guo et al., 2018). 또한, 피르페니돈 처리된 동물은, 50 mg/kg/일과 100 mg/kg/일 치료 그룹 사이에 대략 15% 용량 반응 차이를 가지면서 현저히 감소된 염증 및 결과적 섬유증을 가졌다 (Guo et al., 2018).
피르페니돈의 시토카인 조절 작용이, COVID-19의 경우와 같이, 급성 바이러스 감염으로 인해 발생할 수 있는 시토카인 폭풍 및 패혈성 쇼크로부터 환자를 보호하기 위해 유리할 수 있음이 현재 제안된다. 지속적인 치료적 수준의 피르페니돈이 지속된 보호를 위해 중요함이 현재 관찰된다. 피르페니돈은 경구 투여 및 위장 흡수 후 높은 Cmax 및 짧은 반감기를 갖는다. 약물 클리어런스는 대략 30 ml/min/kg이었고 (Bruss et al., 2004), 이는 2시간 미만의 반감기, 또한 그에 따라 빈번한 투여 후에도 낮은 조직 농도 트로프(trough) (Cmin)를 초래한다. TNF-α 및 IFN-γ의 전사-후 억제의 관점에서 Cmin이 억제 수준 미만으로 떨어지자마자 시토카인 캐스케이드가 즉시 시작될 수 있음이 현재 제안된다. 이는 환자가 각각의 투여와 함께 시작 및 중지 사이클을 거칠 수 있음을 의미한다. 피르페니돈 (예를 들어, 키토셀 ® LP)의 지속-방출 (연장 방출) 제제가 이 문제를 해결할 수 있다. 염증 반응을 해결하여 질환의 중증도를 감소시키고, 입원 및 ICU 입원율을 낮추고, 이환율 및 사망률을 감소시키는 치료법을 확인하는 것이 현재 중요하다. 전반적으로, 임상적 악화, 예를 들어 진행성 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 부종, 불량한 폐 산소 전달, 대상부전, 기계적 호흡 보조의 필요, 및/또는 다기관 부전을 유발하는 염증 반응을 유발하는 염증 반응 (예를 들어, 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)의 캐스케이드 또는 폭풍)을 그의 억제를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 COVID-19를 갖는 대상체에서 억제하기 위해, 피르페니돈의 지속 전달을 유지하면서 피르페니돈의 역효과를 피하는 피르페니돈 제제를 개발하는 것이 현재 중요하다.
본 개시내용은 부분적으로 피르페니돈의 지속-방출 (연장-방출) 피르페니돈 제제가 즉시-방출 피르페니돈 제제에 비해 더 긴 기간에 걸쳐 피르페니돈을 투여하는 데 사용될 수 있다는 이론에 기초한다. 특히, 투여 후 감소된 최대 약물 농도 (Cmax) 수준, 투여 후 증가된 반감기 (T1/2) 및 최소 약물 농도 (Cmin) 수준, 및 지속-방출 (연장-방출) 피르페니돈 제제의 등가 약물 노출 (AUC)을 고려할 때, 지속-방출 (연장-방출) 피르페니돈 제제는 가능한 유해 이벤트를 감소시키고 COVID-19를 갖는 대상체에서 임상적 악화, 예를 들어 진행성 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 부종, 불량한 폐 산소 전달, 대상부전, 기계적 호흡 보조의 필요, 및/또는 다기관 부전을 유발하는 염증 반응을 유발하는 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)의 캐스케이드; 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)에 의해 유발된 바이러스혈증; 및/또는 SARS-CoV-2로의 감염을 억제할 수 있다. 지속-방출 (연장-방출) 피르페니돈 제제는, 피르페니돈의 예방적 및 치료적 항-섬유증 및 항-염증 이익을 향상시킴으로써, COVID-19, SARS-CoV-2로의 바이러스 감염, 및 SARS-CoV-2에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료에서 개선된 임상적 이익을 제공할 것임이 현재 제안된다.
하기를 필요로 하는 대상체에서의 COVID-19 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 COVID-19 질환의 치료, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증으로 현재 또는 이전에 감염된, 또는 COVID-19를 현재 갖는 또는 이전에 가졌던 대상체)에서의, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증, COVID-19의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지 모두에서의, 예를 들어, 제약 조성물, 예를 들어, 변형-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 연장-방출 환제 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))로 제제화된 피르페니돈의 사용 방법이 본원에 기재된다. 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, COVID-19를 갖는 대상체)에서의, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지 모두에서의 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))의 사용 방법이 본원에 기재된다. 또한, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증으로 현재 또는 이전에 감염된, 또는 COVID-19를 현재 갖는 또는 이전에 가졌던 대상체)에서의, 예를 들어, 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, IL-18, 케모카인, IL-7, IL-10, 과립구-콜로니-자극 인자, IP-10, 단핵구 화학유인 단백질-1 (MCP-1), 대식세포 염증 단백질-1A (MIP-1A))에 의해 유발된 염증 반응의 감소 및/또는 억제, 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, C-반응성 단백질, 페리틴, LDH)의 상승된 수준의 감소, 및/또는 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 염증 캐스케이드의 억제 모두에서의, 피르페니돈 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 연장-방출 환제 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))의 사용 방법이 본원에 기재된다. 또한, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, COVID-19를 갖는 대상체)에서의, 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의해 유발된 염증 반응의 감소 및/또는 억제, 및/또는 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 캐스케이드의 억제 모두에서의, 피르페니돈 제제 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))의 사용 방법이 본원에 기재된다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 측면에서, 본 개시내용은 예를 들어 바이러스 로드 (바이러스 부하)의 감소, 사이클 역치의 증가를 필요로 하는 대상체에서, 예를 들어 바이러스 로드 (바이러스 부하)를 감소시키고, 사이클 역치를 증가시키는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 COVID-19를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 현재 COVID-19를 갖거나 이전에 COVID-19를 가졌다. 특정 실시양태에서, 대상체는 현재 또는 이전에 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2)에 의해 유발된 바이러스혈증으로 감염되었다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 COVID-19를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이전에 COVID-19를 가졌다. 특정 실시양태에서, 대상체는 현재 또는 이전에 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2)에 의해 유발된 바이러스혈증으로 감염되었다.
하나의 측면에서, 본 개시내용은 바이러스혈증-유도된 질환, COVID-19, 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 COVID-19 질환을 그의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 또는 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증-유도된 질환은 RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))에 의해 유발된다. 하나의 측면에서, 본 개시내용은 바이러스혈증-유도된 질환의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스혈증-유도된 질환을 치료 또는 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증-유도된 질환은 RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))로의 것이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 COVID-19를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이전에 COVID-19를 가졌다. 특정 실시양태에서, 대상체는 현재 또는 이전에 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2)에 의해 유발된 바이러스혈증으로 감염되었다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 바이러스로의 감염의 치료 및/또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스로의 감염을 치료 및/또는 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))로의 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))로의 것이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 DNA 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 COVID-19를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 이전에 COVID-19를 가졌다. 특정 실시양태에서, 대상체는 현재 또는 이전에 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2)에 의해 유발된 바이러스혈증으로 감염되었다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 염증 반응 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2로의 감염에 의해 유도된 염증 반응)을 그의 억제를 필요로 하는 대상체에서 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, D-이량체, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드의 억제를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드를 억제하는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 염증유발 시토카인은 TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, 및/또는 IL-12를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 염증유발 시토카인은 TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, IL-18, 케모카인, IL-7, IL-10, 과립구-콜로니-자극 인자, IP-10, 단핵구 화학유인 단백질-1 (MCP-1), 대식세포 염증 단백질-1A (MIP-1A))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈은, 예를 들어, 연장-방출 환제, 지속-방출 환제, 제어-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제, 지속-방출 정제, 여기서 하나 이상의 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제는 각각 피르페니돈 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈, 예를 들어, 대략 600 mg의 피르페니돈) 및 하나 이상의 부형제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 이산화규소, 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트)를 포함함)를 포함한, 하나 이상의 변형-방출 환제로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈은 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제, 여기서 하나 이상의 지속-방출 정제는 각각 피르페니돈 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈, 예를 들어, 대략 600 mg의 피르페니돈) 및 하나 이상의 부형제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 이산화규소, 및/또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트)를 포함함)로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제제는 하기를 포함하는 연장-방출 제제 (환제, 예를 들어, 정제)이다:
a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
b) 대략 100 mg 내지 125 mg 미세결정질 셀룰로스;
c) 대략 50.0 mg 내지 100.0 mg 저점도 HPMC;
d) 대략 30.0 mg 내지 50.0 mg 고점도 HPMC;
e) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 이산화규소; 및
f) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
특정 실시양태에서, 피르페니돈은 하나 이상의 연장-방출 정제로 제제화되며, 여기서 대상체는 표준-방출 또는 연장-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 간 금기사항을 갖고; 하나 이상의 연장-방출 정제는 각각 하기를 포함한다:
a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
b) 대략 100 mg 내지 125 mg 미세결정질 셀룰로스;
c) 대략 50.0 mg 내지 100.0 mg 저점도 HPMC;
d) 대략 30.0 mg 내지 50.0 mg 고점도 HPMC;
e) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 이산화규소; 및
f) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
특정 실시양태에서, 피르페니돈은 하나 이상의 연장-방출 환제로 제제화되며, 여기서 하나 이상의 연장-방출 환제는 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하고; 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종이고; 대상체는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19) 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환을 갖는다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제제는 피르페니돈 XR (키토셀® LP)의 연장-방출 정제이다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제제는 키토셀® LP의 지속-방출 정제이다.
또 다른 측면에서는, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어, SARS-CoV-2 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지에서의, 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 연장-방출, 지속-방출, 제어-방출형인 제제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 연장-방출 또는 지속-방출 정제)를 포함한 변형-방출 제제)의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서는, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지에서의, 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))의 용도가 제공된다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세사항이 본원에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명, 실시예, 도, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
정의
특정 용어의 정의가 하기에 보다 상세히 기재된다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령 그룹, 예를 들어, 소아과 대상체 (예를 들어, 유아, 아동, 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인, 또는 노년 성인)의 남성 또는 여성) 및/또는 다른 비-인간 동물, 예를 들어, 포유류 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 상업적 관련 포유류, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 및/또는 개) 및 조류 (예를 들어, 상업적 관련 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위, 및/또는 칠면조)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 동물은 포유류이다. 동물은 임의의 발달 단계에 있는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있다.
용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물의 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입, 또는 다른 방식의 도입을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 "병리학적 상태" (예를 들어, 질환, 장애, 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 징후 또는 증상)의 역전, 완화, 개시 지연, 또는 진행 억제를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생된 또는 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환 또는 병태의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 개시 전에 감수성 개체에게 투여될 수 있다 (예를 들어, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자에 비추어). 치료는 또한, 예를 들어, 재발을 지연시키거나 방지하기 위해, 증상이 해결된 후에 계속될 수 있다.
용어 "방지", "방지하는", 또는 "방지"는 질환을 갖지 않거나 갖지 않았지만 질환의 발생 위험에 있는 또는 질환의 회귀 위험에 있는 대상체의 예방적 치료를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 집단의 평균 건강 구성원보다 질환의 발생의 보다 높은 위험에 있거나 질환의 회귀의 보다 높은 위험에 있다.
본원에 기재된 "예방적" 작용제는 병태, 또는 병태와 관련된 하나 이상의 징후 또는 증상을 방지하는, 또는 그의 재발을 방지하는 작용제이다.
용어 "병태", "질환", 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "억제", "억제하는", "억제하다", 또는 "억제제"는 비히클에 비하여 세포 내에서의 특정 생물학적 과정의 활성을 감소시키거나, 느리게 하거나, 정지시키거나, 방지하는 화합물 (예를 들어, 전사 인자)의 능력을 지칭한다.
용어 "염증 질환" 또는 "염증 병태"는 염증에 의해 유발된, 그로부터 유래되는, 또는 그를 초래하는 병태 및/또는 질환을 지칭한다. 용어 "염증 질환"은 또한 대식세포, 과립구, 및/또는 T-림프구에 의한 과장된 반응을 유발하여 비정상적인 조직 손상 및/또는 세포 사망을 초래하는 조절장애 염증 반응을 지칭할 수 있다. 염증 질환은 급성 또는 만성 염증 병태일 수 있고 감염 또는 비-감염성 원인으로부터 유래될 수 있다. 특정 실시양태에서, 염증 장애는 섬유증이고, 섬유증은 특발성 폐 섬유증, 간 경변증, 낭포성 섬유증, 전신 경화증, 진행성 신장 질환, 또는 심혈관 섬유증이다.
용어 "코로나바이러스"는, 전형적으로 상기도 감염 (URI)을 초래하는, 인간을 감염시키는 통상적 바이러스의 유형을 지칭한다. 적어도 7종의 상이한 유형의 인간 코로나바이러스가 식별되었다. 예시적 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다.
용어 "바이러스혈증"은 혈류에서의 감염성 바이러스의 존재를 지칭한다. "원발성 바이러스혈증"은 감염의 초기 부위로부터 혈액으로의 바이러스의 확산을 지칭한다. "속발성 바이러스혈증"은 바이러스 복제의 제2 발생 및 혈류에서의 바이러스의 존재를 지칭한다. "능동 바이러스혈증"은 바이러스가 혈액으로 진입한 후에 바이러스의 능동 복제에 의해 유발된 바이러스혈증을 지칭한다. "수동 바이러스혈증"은 바이러스 복제 없이 혈류로의 바이러스의 직접 진입을 지칭한다. 예를 들어, 수동 바이러스혈증은 모기에 물린 것에 의한 바이러스 진입을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료적 작용제"는 요망되는, 통상적으로 유리한 효과를 생성하는 치료적 특성을 갖는 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 치료적 작용제는 질환을 치료하고/거나, 개량하고/거나, 방지할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 치료적 작용제는 생물제제 또는 소분자 치료제일 수 있다.
용어 "변형-방출 제제"는 활성 약물 물질의 방출 시기 및/또는 속도를 변경시키는 경구 투여 제제이며, 이는 "지속-방출 제제", "연장-방출 제제", 및 "제어-방출 제제"를 포함한다.
용어 "연장-방출 제제"는 투여 후 연장된 기간에 걸쳐 활성 약물 물질의 느린 전달을 제공하는 제제를 지칭한다.
용어 "지속-방출 제제"는, 투여 기간 동안 일정한 수준으로 혈액 중 약물의 최소 유효 농도 (MEC)를 유지하고 하나의 용량 투여 후 연장된 치료적 효과를 제공하는, 연장된 기간에 걸쳐 충분히 느린 및 제어된 속도로 활성 약물 물질을 연속적으로 방출하는 제제를 지칭한다.
용어 "지속-방출 제제" 및 "연장 방출 제제"는 상호교환가능하게 사용되고, 특정 기간에 걸쳐 치료적 작용제의 일정한 농도를 유지하는, 미리 정해진 속도로의 치료적 작용제의 느린, 지속 방출 전달을 갖는 약물 투여 제제를 지칭한다.
용어 "제어-방출 제제"는 연장된 기간에 걸쳐 제어된 속도로 활성 약물 물질을 전달하는 제제를 지칭한다. 예를 들어, 제어-방출 제제는 특정 치료적 반응을 끌어내기 위해 국소 부위를 표적화할 수 있다.
용어 "약 X", 또는 "대략 X" (여기서 X는 숫자 또는 백분율임)는, X의 99.5% 내지 100.5%, 99% 내지 101%, 98% 내지 102%, 97% 내지 103%, 96% 내지 104%, 95% 내지 105%, 92% 내지 108%, 또는 90% 내지 110% (포함적)인 숫자 또는 백분율을 지칭한다. 예를 들어, 언급된 숫자는 값 X의 +/- 5% 이내이다.
특정 용어에 대한 약어가 하기 표 A에 기재된다.
표 A. 용어의 약어
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도 1은 키토셀® LP (피르페니돈 XR "연장 방출") (도 1에서 "약물"로서 언급됨)로 치료된 COVID-19 환자에 대한 임상 결과에서 안전성 및 잠재적 개선을 시험하기 위한 무작위, 위약-대조 시험에 대한 치료 프로토콜을 도시한 다이어그램이다.
도 2-5에 대한 데이터는 241명의 등록된 대상체 (풀링, 활성 대 위약 대상체의 2:1 비율로 무작위화됨)의 집단에 기초한다. 도 2-5에서, 환자에 대한 데이터는 x-축을 따라 플롯팅되고; x-축 상의 각각의 레인은 환자를 나타내고, y-축은 상이한 시점 (예를 들어, 베이스라인, 제2주, 제4주)에 측정된 특정 마커 또는 계측의 수준을 나타낸다. 도 2-5 각각에서 참조 범위는 이들 도에 나타낸 바와 같다: C-반응성 단백질 (CRP)에 대한 참조 범위는 0-1 mg/dL이고, 페리틴에 대한 참조 범위는 23-336.2 ng/ml이고, LDH에 대한 참조 범위는 140-270 U/L이다.
도 2a-2d는, 하기 시점에, 입원한 (입원환자) 및 이동성을 위한 (외래환자) 대상체 환자에 대한 C-반응성 단백질 (CRP)의 수준을 나타낸다 (베이스라인 진입 (활성 약물/위약의 투여 전), 제2주 및 제4주). 도 2a는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 입원환자인 대상체에 대한 CRP 수준을 나타낸다. 도 2b는 베이스라인, 제2주, 및 제4주의 시점에, 입원환자인 대상체에 대한 CRP 수준을 나타낸다. 도 2c는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 외래환자인 대상체에 대한 CRP 수준을 나타낸다. 도 2d는 베이스라인, 제2주, 및 제4주의 시점에, 외래환자인 대상체에 대한 CRP 수준을 나타낸다.
도 3a 및 3b는, 하기 시점에, 입원한 (입원환자) 및 이동성을 위한 (외래환자) 대상체 환자에 대한, 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR) SARS-CoV-2 시험에 의해 측정된 사이클 역치 "cT" 또는 "Ct"를 나타낸다 (베이스라인 진입, 제2주 및 제4주). 도 3a는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 입원환자인 대상체에 대한 사이클 역치 수준을 나타낸다. 도 3b는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 외래환자인 대상체에 대한 사이클 역치 수준을 나타낸다.
도 4a-4d는, 하기 시점에, 입원한 (입원환자) 및 이동성을 위한 (외래환자) 대상체 환자에 대한 페리틴의 수준을 나타낸다 (베이스라인 진입, 제2주, 및 제4주). 도 4a는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 입원환자인 대상체에 대한 페리틴 수준을 나타낸다. 도 4b는 베이스라인, 제2주, 및 제4주의 시점에, 입원환자인 대상체에 대한 페리틴 수준을 나타낸다. 도 4c는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 외래환자인 대상체에 대한 페리틴 수준을 나타낸다. 도 4d는 베이스라인, 제2주, 및 제4주의 시점에, 외래환자인 대상체에 대한 페리틴 수준을 나타낸다.
도 5a-5d는, 하기 시점에, 입원한 (입원환자) 및 이동성을 위한 (외래환자) 대상체 환자에 대한 락트산 데히드로게나제 (LDH)의 수준을 나타낸다 (베이스라인 진입, 제2주, 및 제4주). 도 5a는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 입원환자인 대상체에 대한 LDH 수준을 나타낸다. 도 5b는 베이스라인, 제2주, 및 제4주의 시점에, 입원환자인 대상체에 대한 페리틴 수준을 나타낸다. 도 5c는 베이스라인 및 제2주의 시점에, 외래환자인 대상체에 대한 페리틴 수준을 나타낸다. 도 5d는 베이스라인, 제2주, 및 제4주의 시점에, 외래환자인 대상체에 대한 페리틴 수준을 나타낸다.
본 발명의 특정 실시양태의 상세한 설명
본 개시내용은, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증으로 현재 또는 이전에 감염된, 또는 COVID-19를 현재 갖는 또는 이전에 가졌던 대상체)에서의, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지 모두에서의, 피르페니돈 (예를 들어, 즉시-방출 제제 또는 예를 들어 연장-방출 제제, 지속-방출 제제, 제어-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))를 포함한 변형-방출 제제)의 사용 방법을 제공한다. 본 개시내용은, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, COVID-19를 갖는 대상체)에서의, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지 모두에서의, 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))의 사용 방법을 제공한다. 또한, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증으로 현재 또는 이전에 감염된, 또는 COVID-19를 현재 갖는 또는 이전에 가졌던 대상체)에서의, 예를 들어, 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의해 유발된 염증 반응의 감소 및/또는 억제, 예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 갖는, 하기를 필요로 하는 대상체에서의, 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, C-반응성 단백질, 페리틴, LDH)의 상승된 수준의 감소, 및/또는 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 캐스케이드의 억제 모두에서의, 피르페니돈 제제 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))의 사용 방법이 본원에 기재된다.
또한, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증으로 현재 또는 이전에 감염된, 또는 COVID-19를 현재 갖는 또는 이전에 가졌던 대상체)에서의, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지 모두에서의, 피르페니돈 (예를 들어, 즉시-방출 제제 또는 예를 들어 연장-방출 제제, 지속-방출 제제, 제어-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))를 포함한 변형-방출 제제)의 용도가 개시된다. 또한, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지에서의, 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))의 용도가 개시된다.
치료 및 사용 방법
본 개시내용은 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스)에 의해 유발된 바이러스혈증을 그의 치료 및/또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 및/또는 방지하는 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 피르페니돈의 지속-방출 정제))을 대상체에게 투여하는 포함한다. 본 개시내용은 하기를 필요로 하는 대상체에서의, COVID-19 및/또는 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 COVID-19 질환의 치료, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스, 인플루엔자바이러스, 호흡기 세포융합 (RSV) 바이러스)에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지 방법을 제공하며, 방법은 피르페니돈 (예를 들어, 연장-방출 환제 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 피르페니돈의 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 표준 즉시-방출 피르페니돈에 대한 간 금기사항(들) (예를 들어, 간 질환, 간 상해, 또는 간 손상)을 갖고 높은 바이러스 부하 (예를 들어, 사이클 역치 (Ct)의 낮은 수준) 및 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, 염증유발 시토카인, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 갖는다. 본 개시내용은 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환은 RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스)에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 DNA 바이러스에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스)에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV)에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종), SARS-CoV, MERS-CoV)에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV)에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환은 SARS-CoV-2에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증은 SARS-CoV-2에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 MERS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)을 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중동 호흡기 증후군 (MERS)을 유발한다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증 (예를 들어, RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV)에 의해 유발된 바이러스)은 원발성 바이러스혈증, 속발성 바이러스혈증, 능동 바이러스혈증, 및 수동 바이러스혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 원발성 바이러스혈증이다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 속발성 바이러스혈증이다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 능동 바이러스혈증이다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 수동 바이러스혈증이다.
또 다른 측면에서는, 바이러스로의 감염의 치료 및/또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스로의 감염을 치료 및/또는 방지하는 방법이 제공되며, 방법은 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 피르페니돈의 지속-방출 정제))을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서는, 바이러스로의 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스로의 감염을 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 피르페니돈의 지속-방출 정제))을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 DNA 바이러스로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스)로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV)로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종), SARS-CoV, 또는 MERS-CoV로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 MERS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)을 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중동 호흡기 증후군 (MERS)을 유발한다.
또 다른 측면에서는, 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 염증 반응을 그의 억제를 필요로 하는 대상체에서 억제하는 방법이 제공되며, 방법은 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 피르페니돈의 지속-방출 정제))을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 염증 반응 (예를 들어, 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 폭풍 및/또는 캐스케이드)을 차단하고/거나 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, D-이량체, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 것을 포함하고, 특정 실시양태에서, 방법은 D-이량체의 상승된 수준을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 것을 포함하고, 특정 실시양태에서, 방법은 C-반응성 단백질 (CRP)의 상승된 수준을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 것을 포함하고, 특정 실시양태에서, 방법은 페리틴의 상승된 수준을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 염증 반응을 감소시키고/거나 억제하는 것을 포함하며, 예를 들어, 여기서 염증 반응은 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의해 유발되거나 매개된다. 특정 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 염증 반응을 억제하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염증 반응은 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 부종, 불량한 폐 산소 전달, 대상부전, 기계적 호흡 보조의 필요, 및/또는 다기관 부전을 초래한다. 특정 실시양태에서, 염증 반응은 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 예를 들어, 진행성 ARDS를 초래한다. 특정 실시양태에서, 염증 반응은 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스)로의 감염에 의해 유도된다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV)로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종), SARS-CoV, 또는 MERS-CoV로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 MERS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)을 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중동 호흡기 증후군 (MERS)을 유발한다.
또 다른 측면에서는, 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, D-이량체, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 표준 즉시-방출 피르페니돈에 대한 간 금기사항(들) (예를 들어, 간 질환, 간 상해, 또는 간 손상)을 갖고 높은 바이러스 부하 (예를 들어, 사이클 역치 (Ct)의 낮은 수준) 및 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, 염증유발 시토카인, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 갖고, 특정 실시양태에서는, D-이량체의 상승된 수준을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 방법이 제공되고, 특정 실시양태에서는, C-반응성 단백질 (CRP)을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 방법이 제공되고, 특정 실시양태에서는, 페리틴을 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 방법이 제공되고, 특정 실시양태에서는, 락트산 데히드로게나제 (LDH)를 그의 감소를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 가짐)에서 감소시키는 방법이 제공되고, 또 다른 측면에서는, 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 캐스케이드를 그의 억제를 필요로 하는 대상체에서 억제하는 방법이 제공되고, 방법은 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 피르페니돈의 지속-방출 정제))을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서는, 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-17, IL-18, 케모카인, IL-7, IL-10, 과립구-콜로니-자극 인자, IP-10, 단핵구 화학유인 단백질-1 (MCP-1), 대식세포 염증 단백질-1A (MIP-1A))에 의한 캐스케이드의 억제 방법이 제공된다.
사용을 위한 제약 조성물 및 키트
또 다른 측면에서는, COVID-19, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어, SARS-CoV-2 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지에서의 사용을 위한, 예를 들어, 제약 조성물 (예를 들어, 즉시-방출 제제 또는 예를 들어 연장-방출 제제, 지속-방출 제제, 제어-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))를 포함한 변형-방출 제제) 중의 피르페니돈이 제공된다. 특정 실시양태에서, ARDS는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, ARDS는 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))로의 감염에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제약 조성물에서, 피르페니돈은 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화되며, 여기서 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 또 다른 측면에서는, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지에서의 사용을 위한 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))이 제공된다. 특정 실시양태에서, ARDS는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, ARDS는 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV))로의 감염에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제약 조성물에서, 피르페니돈은 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화되며, 여기서 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제약 조성물에서, 피르페니돈은 즉시-방출 제제 또는 예를 들어 연장-방출 제제, 지속-방출 제제, 제어-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))를 포함한 변형-방출 제제로서 제제화되며, 여기서 하나 이상의 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)는 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 즉시-방출 제제 또는 예를 들어 연장-방출 제제, 지속-방출 제제, 제어-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))를 포함한 변형-방출 제제)은 바이러스혈증, 예를 들어, RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스) 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))은 바이러스혈증, 예를 들어, RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스) 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지에서 사용된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV)에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어, SARS-CoV-2 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)에 의해 유발됨)은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종), SARS-CoV, MERS-CoV)에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증 및/또는 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)은 SARS-CoV-2에 의해 유발된다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 MERS-CoV이다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)을 유발한다. 특정 실시양태에서, 코로나바이러스는 중동 호흡기 증후군 (MERS)을 유발한다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증 (예를 들어, RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스, 예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV)에 의해 유발된 바이러스)은 원발성 바이러스혈증, 속발성 바이러스혈증, 능동 바이러스혈증, 및 수동 바이러스혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 원발성 바이러스혈증이다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 속발성 바이러스혈증이다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 능동 바이러스혈증이다. 특정 실시양태에서, 바이러스혈증은 수동 바이러스혈증이다. 특정 실시양태에서, 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 지속-방출 정제))은 바이러스로의 감염의 치료 및/또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스로의 감염을 치료 및/또는 방지하는 데 사용되며, 방법은 피르페니돈 (예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 피르페니돈의 지속-방출 정제))을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 RNA 바이러스 (예를 들어, 코로나바이러스)로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 코로나바이러스 (예를 들어, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV)로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2, SARS-CoV, 또는 MERS-CoV로의 감염이다. 특정 실시양태에서, 바이러스로의 감염은 SARS-CoV-2로의 감염이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 제제, 예를 들어, 대략 8-9시간, 대략 9-10시간, 또는 대략 10-11시간, 대략 10-11시간, 또는 대략 10-12시간에 걸쳐, 예를 들어, 12시간에 걸쳐 피르페니돈을 방출하는 변형 방출 제제 (예를 들어, 연장-방출, 지속-방출, 제어 방출 제제, 예를 들어, 연장-방출 정제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대략 8-9시간, 대략 9-10시간, 또는 대략 10-11시간, 대략 10-11시간, 또는 대략 10-12시간에 걸친 피르페니돈의 지속 방출을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대략 12시간에 걸친 피르페니돈의 지속 방출을 포함한다. 특정 실시양태에서, 변형 방출은 표준 즉시-방출 피르페니돈에 대한 금기사항 (예를 들어, 간 금기사항, 예를 들어, 간 질환, 간 상해, 또는 간 손상)을 갖는 환자에서 부작용을 감소시킨다.
특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 지속-방출 제약 조성물로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 변형-방출 (예를 들어, 연장-방출, 지속-방출) 제약 조성물로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화되며, 여기서 하나 이상의 지속-방출 환제는 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 하나 이상의 즉시-방출 제제 또는 예를 들어 연장-방출 제제, 지속-방출 제제, 제어-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 환제)를 포함한 변형-방출 제제로 제제화되며, 여기서 하나 이상의 변형-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 정제)는 각각 대략 100 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈, 대략 100 mg 내지 대략 200 mg의 피르페니돈, 대략 200 mg 내지 대략 300 mg의 피르페니돈, 대략 300 mg 내지 대략 400 mg의 피르페니돈, 대략 400 mg 내지 대략 500 mg의 피르페니돈, 대략 500 mg 내지 대략 600 mg의 피르페니돈, 대략 200 mg 내지 대략 600 mg의 피르페니돈, 대략 600 mg 내지 대략 700 mg의 피르페니돈, 대략 700 mg 내지 대략 800 mg의 피르페니돈, 대략 600 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈, 대략 700 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈, 대략 800 mg 내지 대략 900 mg의 피르페니돈, 대략 800 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈, 대략 900 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈, 대략 1000 mg 내지 대략 1100 mg의 피르페니돈, 대략 1100 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈, 대략 1200 mg 내지 대략 1300 mg의 피르페니돈, 대략 1300 mg 내지 대략 1400 mg의 피르페니돈, 대략 1400 mg 내지 대략 1500 mg의 피르페니돈, 대략 800 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈, 또는 대략 800 mg 내지 대략 1500 mg의 피르페니돈, 또는 대략 600 mg 내지 대략 1500 mg의 피르페니돈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 대략 100 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈, 대략 100 mg 내지 대략 200 mg의 피르페니돈, 대략 200 mg 내지 대략 300 mg의 피르페니돈, 대략 300 mg 내지 대략 400 mg의 피르페니돈, 대략 400 mg 내지 대략 500 mg의 피르페니돈, 대략 500 mg 내지 대략 600 mg의 피르페니돈, 대략 200 mg 내지 대략 600 mg의 피르페니돈, 대략 600 mg 내지 대략 700 mg의 피르페니돈, 대략 700 mg 내지 대략 800 mg의 피르페니돈, 대략 600 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈, 대략 700 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈, 대략 800 mg 내지 대략 900 mg의 피르페니돈, 대략 800 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈, 대략 900 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈, 대략 1000 mg 내지 대략 1100 mg의 피르페니돈, 대략 1100 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈, 또는 대략 800 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 대략 400 mg의 피르페니돈, 대략 500 mg의 피르페니돈, 대략 600 mg의 피르페니돈, 대략 700 mg의 피르페니돈, 대략 500 mg의 피르페니돈, 대략 800 mg의 피르페니돈, 대략 850 mg의 피르페니돈, 대략 900 mg의 피르페니돈, 대략 1000 mg의 피르페니돈, 대략 1200 mg의 피르페니돈, 대략 1400 mg의 피르페니돈, 대략 1600 mg의 피르페니돈, 또는 대략 1800 mg의 피르페니돈을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 하기를 포함하는 연장-방출 환제로 제제화된다: a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg (예를 들어, 대략 600 mg)의 피르페니돈; b) 대략 100 mg 내지 125 mg (예를 들어, 대략 118.8 mg) 미세결정질 셀룰로스; c) 대략 50.0 mg 내지 100.0 mg (예를 들어, 대략 68.0 mg, 대략 70.0 mg, 대략 71.0 mg) 저점도 HPMC; d) 대략 30.0 mg 내지 50.0 mg (예를 들어, 대략 45 mg, 대략 46 mg, 대략 46.5 mg) 고점도 HPMC; e) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg (예를 들어, 대략 8.0 mg, 대략 8.25 mg, 대략 8.5 mg, 대략 9.0 mg) 이산화규소; 및 f) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg (예를 들어, 대략 5.0 mg, 대략 5.25 mg, 대략 5.5 mg, 대략 6.0 mg, 대략 6.1 mg, 대략 6.2 mg, 대략 6.3 mg, 대략 6.4 mg) 나트륨 스테아릴 푸마레이트. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 지속-방출 환제, 예를 들어, 지속-방출 정제, 지속-방출 캡슐, 또는 지속-방출 겔 캡슐로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 지속-방출 환제, 예를 들어, 지속-방출 정제, 캡슐, 또는 겔 캡슐로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 연장-방출 정제로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 피르페니돈 XR (키토셀® LP)의 연장-방출 정제로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 키토셀® LP의 지속-방출 정제로 제제화된다. 키토셀® LP의 제제는 하기 문헌에 개시되어 있다: 미국 특허 출원, U.S.S.N. 14/233,600, 이는 2014년 5월 20일 출원되고, 2016년 8월 9일 미국 특허 번호 9,408,836으로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 15/177,760, 이는 2016년 6월 9일 출원되고, 2018년 5월 8일 미국 특허 번호 9,962,374로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 15/831,650, 이는 2017년 12월 5일 출원되고, 2019년 8월 20일 미국 특허 번호 10,383,862로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 16/460,407, 이는 2019년 7월 2일 출원됨; 및 미국 특허 출원, U.S.S.N. 16/544,643, 이는 2019년 8월 19일 출원됨; 이들 각각은 본원에 참조로 포함됨.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증, 간 섬유증)을 발생시키고/거나 이를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증, 간 섬유증)을 발생시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 표준-방출 (즉시 방출) 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 표준-방출 피르페니돈에 대한 적어도 간 금기사항을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 간 질환, 간 상해, 및/또는 간 손상을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 클래스 A, 클래스 B, 또는 클래스 C의 푸-차일드(Pugh-Child) 점수를 갖는 간 질환을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 만성 간 질환을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 중증 간 질환을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 COVID-2019 (COVID-19)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 대상체는 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, 염증유발 시토카인, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 높은 바이러스 부하 (예를 들어, 사이클 역치 (Ct)의 낮은 수준) 및 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, 염증유발 시토카인, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 높은 바이러스 부하를 갖는 대상체는 사이클 역치 (Ct)의 낮은 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 표준 즉시-방출 피르페니돈에 대한 간 금기사항(들) (예를 들어, 간 질환, 간 상해, 또는 간 손상)을 갖고 높은 바이러스 부하 (예를 들어, 사이클 역치 (Ct)의 낮은 수준) 및 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, 염증유발 시토카인, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH))의 상승된 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH)로 이루어진 군으로부터 선택된 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH)를 포함하는 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, 및/또는 IL-12)의 상승된 수준을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 폐렴을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 폐 염증 (예를 들어, 중증 폐 염증) 및/또는 폐 섬유증을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 ARDS를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 18세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 14세 초과, 15세 초과, 16세 초과, 17세 초과, 또는 18세 초과, 또는 19세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 10세 초과, 12세 초과, 14세 초과, 15세 초과, 16세 초과, 17세 초과, 또는 18세 초과, 또는 19세 초과, 20세 초과, 25세 초과, 30세 초과, 35세 초과, 40세 초과, 45세 초과, 50세 초과, 55세 초과, 60세 초과, 65세 초과, 70세 초과, 75세 초과, 80세 초과, 85세 초과, 또는 90세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 20세 초과, 30세 초과, 40세 초과, 50세 초과, 60세 초과, 70세 초과, 80세 초과, 또는 90세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 60세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 65세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 70세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 75세 초과이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 표준 즉시-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항 (예를 들어, 간 질환, 간 상해, 또는 간 손상)을 갖고, 대략 12세 초과, 대략 14세 초과, 대략 16세 초과이거나, 대략 16세 내지 85세, 대략 20세 초과, 대략 30세 초과, 대략 40세 초과, 대략 50세 초과, 대략 60세 초과, 대략 70세 초과이고, COVID-19의 중등도 또는 중증 단계를 갖고, 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, C-반응성 단백질, 페리틴, LDH)의 상승된 수준을 갖고, 높은 바이러스 로드 (예를 들어, SARS-CoV-2 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)의 높은 로드)를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 피르페니돈은 하나 이상의 즉시-방출 또는 변형-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제, 지속-방출 정제)로 제제화되며, 여기서 하나 이상의 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)는 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하고; 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종)이고; 대상체는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 갖거나 가졌다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 피르페니돈은 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화되며, 여기서 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하고; 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)이고; 대상체는 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 표준-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는다.
경구 투여를 위한 피르페니돈 제제의 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 피르페니돈은 적어도 하나의 불활성, 제약상 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, (b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, (c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, (d) 붕해 작용제, 예컨대 아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, (e) 용해 지연 작용제, 예컨대 파라핀, (f) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤 작용제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충 작용제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 약리학 분야에 널리 공지된 장용 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 갖는 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태가 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화 작용제를 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물이, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
제약 제제화 분야에 널리 공지된 장용 코팅, 방출 제어 코팅, 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 갖는 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태가 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 통상적 관행과 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충 작용제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화 작용제를 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 작용제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 제공된 제약 조성물 및/또는 제제의 제조에 사용되는 제약상 허용가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산 및/또는 과립화 작용제, 표면 활성 작용제 및/또는 유화제, 붕해 작용제, 결합 작용제, 보존제, 완충 작용제, 윤활 작용제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색 작용제, 코팅 작용제, 감미, 착향, 및 방향 작용제가 또한 조성물 및/또는 제제 중에 존재할 수 있다.
예시적 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수전분, 분말화된 당, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 과립화 및/또는 분산 작용제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스, 및 목재 생성물, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 나트륨 카르복시메틸 전분 (나트륨 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수 불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검(Veegum)), 나트륨 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 표면 활성 작용제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 아가, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드룩스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 분말화된 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방 산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스판(Span)® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스판® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스판® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스판® 80), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (Myrj® 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)®), 수크로스 지방 산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방 산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (Brij® 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 나트륨 올레에이트, 칼륨 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic)® F-68, 폴록사머 P-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 결합 작용제는 전분 (예를 들어, 옥수수전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아일랜드 이끼의 추출물, 판와르 검, 가티 검, 이사폴 껍질의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검®), 및 낙엽송 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 완충 작용제는 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 락트산칼슘, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 칼슘 히드록시드 포스페이트, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 무-발열원 물, 등장 식염수, 링거액, 에틸 알콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적 윤활 작용제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 부형제는 압축 결합제, 희석제, 붕해제, 코팅 작용제, 속도-제어 중합체, 케이킹방지 작용제, 흡착제, 윤활제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 부형제 중 적어도 하나의 부형제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 하기를 포함한다: a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈; b) 미세결정질 셀룰로스; c) 저점도 HPMC; d) 고점도 HPMC; e) 이산화규소; 및 f) 나트륨 스테아릴 푸마레이트. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 정제는 각각 하기를 포함한다: a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈; b) 미세결정질 셀룰로스; c) 저점도 HPMC; d) 고점도 HPMC; e) 이산화규소; 및 f) 나트륨 스테아릴 푸마레이트. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 각각 하기를 포함한다: a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈; b) 대략 75 mg 내지 대략 200 mg의 미세결정질 셀룰로스; c) 대략 50 mg 내지 대략 150 mg의 저점도 HPMC; d) 대략 20 mg 내지 대략 100 mg의 고점도 HPMC; e) 대략 1.0 mg 내지 대략 15.0 mg의 이산화규소; 및 f) 대략 1.0 mg 내지 대략 15.0 mg의 나트륨 스테아릴 푸마레이트. 특정 실시양태에서, 투여되는 피르페니돈은 키토셀® LP의 지속-방출 정제로 제제화된다. 키토셀® LP 및 그의 부형제의 제제는 하기 문헌에 개시되어 있다: 미국 특허 출원, U.S.S.N. 14/233,600, 이는 2014년 5월 20일 출원되고, 2016년 8월 9일 미국 특허 번호 9,408,836으로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 15/177,760, 이는 2016년 6월 9일 출원되고, 2018년 5월 8일 미국 특허 번호 9,962,374로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 15/831,650, 이는 2017년 12월 5일 출원되고, 2019년 8월 20일 미국 특허 번호 10,383,862로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 16/460,407, 이는 2019년 7월 2일 출원됨; 및 미국 특허 출원, U.S.S.N. 16/544,643, 이는 2019년 8월 19일 출원됨; 이들 각각은 본원에 참조로 포함됨.
투여량 및 제제
특정 실시양태에서, 하나 이상의 부형제와 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈은 대략 400 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 부형제와 즉시-방출 제제 또는 예를 들어 연장-방출 제제, 지속-방출 제제, 제어-방출 제제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제 또는 지속-방출 정제))를 포함한 변형-방출 제제로 제제화된 투여되는 피르페니돈은 대략 400 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 400 mg 내지 대략 600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 600 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 600 mg 내지 대략 800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 800 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 800 mg 내지 대략 900 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 900 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 1000 mg 내지 대략 2000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2000 mg 내지 대략 2100 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2100 mg 내지 대략 2200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2200 mg 내지 대략 2300 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2300 mg 내지 대략 2400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2400 mg 내지 대략 2500 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2600 mg 내지 대략 2800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2800 mg 내지 대략 3000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3000 mg 내지 대략 3200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3200 mg 내지 대략 3400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3400 mg 내지 대략 3600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3600 mg 내지 대략 3800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3800 mg 내지 대략 4000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4000 mg 내지 대략 4200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4200 mg 내지 대략 4300 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4300 mg 내지 대략 4500 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4500 mg 내지 대략 4600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4600 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 또는 대략 1000 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 변형 방출 제제, 예를 들어, 연장-방출 환제 (연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈은 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종))로의 감염에 따라 즉시 투여되고/거나, 염증 반응이 개시되기 전에 투여되고/거나, 대상체가 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 변종 (예를 들어, B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종))으로 감염되고 COVID-19의 초기 증상 (예를 들어, 피로, 두통, 인후통, 오한, 발열, 기침, 숨가쁨, 미각 및/또는 후각의 상실, 흉통, 코막힘, 콧물, 메스꺼움, 구토, 설사)을 나타내면 투여되고, 대략 400 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 400 mg 내지 대략 600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 600 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 600 mg 내지 대략 800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 800 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 800 mg 내지 대략 900 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 900 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 1000 mg 내지 대략 2000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2000 mg 내지 대략 2100 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2100 mg 내지 대략 2200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2200 mg 내지 대략 2300 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2300 mg 내지 대략 2400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2400 mg 내지 대략 2500 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2600 mg 내지 대략 2800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2800 mg 내지 대략 3000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3000 mg 내지 대략 3200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3200 mg 내지 대략 3400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3400 mg 내지 대략 3600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3600 mg 내지 대략 3800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 3800 mg 내지 대략 4000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4000 mg 내지 대략 4200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4200 mg 내지 대략 4300 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4300 mg 내지 대략 4500 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4500 mg 내지 대략 4600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 4600 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 또는 대략 1000 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량으로 투여되고; 이는 대략 5일 이상, 대략 6일 이상, 대략 7일 이상, 대략 8일 이상, 대략 9일 이상, 대략 10일 이상, 대략 11일 이상, 대략 12일 이상, 대략 13일 이상, 대략 14일 이상, 대략 15일 이상, 대략 16일 이상, 대략 17일 이상, 대략 18일 이상, 대략 19일 이상, 대략 20일 이상, 대략 24일 이상, 대략 25일 이상, 대략 27일 이상, 대략 28일 이상, 대략 30일 이상, 대략 32일 이상, 대략 35일 이상, 대략 37일 이상, 대략 40일 이상, 대략 45일 이상, 대략 50일 이상, 대략 55일 이상, 대략 60일 이상, 대략 65일 이상, 대략 70일 이상, 대략 75일 이상, 대략 80일 이상, 대략 85일 이상, 대략 90일 이상, 대략 95일 이상, 또는 대략 100일 이상 동안 투여된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 부형제와 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈은 대략 400 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 400 mg 내지 대략 600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 600 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 600 mg 내지 대략 800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 800 mg 내지 대략 1200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 800 mg 내지 대략 900 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 900 mg 내지 대략 1000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 1000 mg 내지 대략 2000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2000 mg 내지 대략 2100 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2100 mg 내지 대략 2200 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2200 mg 내지 대략 2300 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2300 mg 내지 대략 2400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 대략 2400 mg 내지 대략 2500 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량, 또는 대략 2500 mg 내지 대략 2600 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여되는 피르페니돈 제제의 1일 투여량은 대략 800 mg 내지 대략 3000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여되는 피르페니돈 제제의 1일 투여량은 대략 1000 mg 내지 대략 2400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 1일 투여량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 1 내지 2회/일, 2 내지 3회/일, 3 내지 4회/일, 4 내지 5회/일, 5 내지 6회/일, 6 내지 7회/일, 7 내지 8회/일, 8 내지 9회/일, 9 내지 10회/일, 1 내지 8회/일, 또는 1 내지 10회/일로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 1회/일, 2회/일, 3회/일, 4회/일, 또는 5회/일로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 4회/일로 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 정제는 슬러리로 제제화되고 경구 투여된다.
특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 대략 10일 이상 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 연장-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)는 대략 5일 이상, 대략 6일 이상, 대략 7일 이상, 대략 8일 이상, 대략 9일 이상, 대략 10일 이상, 대략 11일 이상, 대략 12일 이상, 대략 13일 이상, 대략 14일 이상, 대략 15일 이상, 대략 16일 이상, 대략 17일 이상, 대략 18일 이상, 대략 19일 이상, 대략 20일 이상, 대략 24일 이상, 대략 25일 이상, 대략 27일 이상, 대략 28일 이상, 대략 30일 이상, 대략 32일 이상, 대략 35일 이상, 대략 37일 이상, 대략 40일 이상, 대략 45일 이상, 대략 50일 이상, 대략 55일 이상, 대략 60일 이상, 대략 65일 이상, 대략 70일 이상, 대략 75일 이상, 대략 80일 이상, 대략 85일 이상, 대략 90일 이상, 대략 95일 이상, 또는 대략 100일 이상 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 대략 5일 이상, 대략 6일 이상, 대략 7일 이상, 대략 8일 이상, 대략 9일 이상, 대략 10일 이상, 대략 11일 이상, 대략 12일 이상, 대략 13일 이상, 대략 14일 이상, 대략 15일 이상, 대략 16일 이상, 대략 17일 이상, 대략 18일 이상, 대략 19일 이상, 대략 20일 이상, 대략 25일 이상, 대략 30일 이상, 대략 35일 이상, 대략 40일 이상, 대략 50일 이상, 대략 60일 이상, 대략 70일 이상, 대략 80일 이상, 대략 90일 이상, 또는 대략 100일 이상 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 대략 30일 이상 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 연장-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제, 지속-방출 정제)는 대략 10-25일, 대략 10-12일, 대략 12-14일, 대략 14-15일, 대략 15-20일, 대략 20-30일, 대략 20-25일, 대략 25-30일, 대략 30-35일, 대략 35-40일, 대략 40-45일, 대략 45-50일, 대략 50-55일, 대략 55-60일, 대략 55-60일, 대략 60-65일, 대략 65-70일, 대략 70-75일, 대략 75-80일, 대략 80-85일, 대략 85-90일, 대략 90-95일, 또는 대략 95-10일 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 대략 10-20일, 대략 20-30일, 대략 30-40일, 대략 40-50일, 대략 50-60일, 대략 60-70일, 대략 70-80일, 대략 80-90일, 또는 대략 90-10일 동안 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 지속-방출 피르페니돈 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)는 대략 10 내지 대략 90일 동안 투여된다.
피르페니돈 제제의 약동학적 특성
특정 실시양태에서, 투여 후에 관찰된, 연장-방출 또는 지속-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 또는 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 제1 용량으로부터의 최대 또는 피크 농도 (Cmax)는 대략 1.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 투여 후에 관찰된, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 제1 용량으로부터의 최대 또는 피크 농도 (Cmax)는 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 제1 용량으로부터의 최대 또는 피크 농도 (Cmax)는 대략 1.0 μg/mL 내지 2.0 μg/mL, 대략 1.5 μg/mL 내지 3.0 μg/mL, 대략 2.0 μg/mL 내지 3.0 μg/mL, 대략 2.5 μg/mL 내지 3.0 μg/mL, 대략 3.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL, 또는 대략 2.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL, 또는 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 제1 용량으로부터의 최대 또는 피크 농도 (Cmax)는 대략 2.478 ± 0.66 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 투여 후에 관찰된, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 제1 용량으로부터의 최대 또는 피크 농도 (Cmax)는 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 제1 용량으로부터의 최대 또는 피크 농도 (Cmax)는 대략 1.0 μg/mL 내지 2.0 μg/mL, 대략 1.5 μg/mL 내지 3.0 μg/mL, 대략 2.0 μg/mL 내지 3.0 μg/mL, 대략 2.5 μg/mL 내지 3.0 μg/mL, 대략 3.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL, 또는 대략 2.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL, 또는 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 제1 용량으로부터의 최대 또는 피크 농도 (Cmax)는 대략 2.478 ± 0.66 μg/mL이다.
특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 0.5시간 내지 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 1.5시간 내지 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 3.0시간 내지 대략 3.5시간, 대략 3.0시간 내지 대략 4.0시간, 대략 4.0시간 내지 대략 5.0시간 또는 대략 3.0시간 내지 대략 5.0시간이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 3.500 ± 1.28시간이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 0.5시간 내지 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 1.5시간 내지 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 3.0시간 내지 대략 3.5시간, 대략 3.0시간 내지 대략 4.0시간, 대략 4.0시간 내지 대략 5.0시간 또는 대략 3.0시간 내지 대략 5.0시간이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 Tmax는 대략 3.500 ± 1.28시간이다.
특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 AUC0-t는 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 25.0 μg*시간/mL 또는 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 30.0 μg*시간/mL이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 AUC0-t는 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 30.0 μg*시간/mL이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 AUC0-t는 대략 21.213 ± 8.07 μg*시간/mL이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 AUC0-t는 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 25.0 μg*시간/mL 또는 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 30.0 μg*시간/mL이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 AUC0-t는 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 30.0 μg*시간/mL이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 AUC0-t는 대략 21.213 ± 8.07 μg*시간/mL이다.
특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 반감기 (T1/2)는 대략 1.6시간 내지 대략 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 반감기 (T1/2)는 대략 2.0시간 내지 대략 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 지속-방출 환제 (예를 들어, 지속-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 반감기 (T1/2)는 대략 4.832 ± 3.2시간이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 반감기 (T1/2)는 대략 1.6시간 내지 대략 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 반감기 (T1/2)는 대략 2.0시간 내지 대략 8.0시간이다. 특정 실시양태에서, 연장-방출 환제 (예를 들어, 연장-방출 정제)로 제제화된 투여되는 피르페니돈의 반감기 (T1/2)는 대략 4.832 ± 3.2시간이다.
또 다른 측면에서는, 본원에 기재된 피르페니돈 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 본원에 기재된 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트에 포함된 피르페니돈 제약 조성물의 사용을 위한 지침서를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 미국 식품의약국 (FDA)과 같은 규제 기관에 의해 요구되는 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는, 하기를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증으로 현재 또는 이전에 감염된, 또는 COVID-19를 현재 갖는 또는 이전에 가졌던 대상체)에서의, COVID-19의 치료 (예를 들어, 즉시 방출 피르페니돈에 대한 금기사항을 갖는, 예를 들어, 간 질환, 간 상해, 간 손상을 갖는 대상체에서), 및/또는 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지; 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 염증 반응의 억제 모두, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 갖는, 하기를 필요로 하는 대상체에서의, 염증의 하나 이상의 마커 (예를 들어, C-반응성 단백질, 페리틴, LDH)의 상승된 수준의 감소, 및/또는 하나 이상의 염증유발 시토카인 (예를 들어, TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12)에 의한 캐스케이드의 억제를 위해 제공한다.
특정 실시양태에서는, COVID-19의 치료에서의 사용을 위한, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 및/또는 방지, 바이러스혈증-유도된 질환 (예를 들어 SARS-CoV-2에 의해 유발됨)의 치료 및/또는 방지, 바이러스 (예를 들어, RNA 바이러스, 예를 들어, 코로나바이러스 (예를 들어, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)))로의 감염의 치료 및/또는 방지, 및/또는 감염성 작용제 (예를 들어, 바이러스, 예를 들어, RNA 바이러스)로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 및/또는 방지에서의 사용을 위한, 피르페니돈 제약 조성물 (예를 들어, 지속-방출 피르페니돈 제제, 예를 들어, 지속-방출 환제 (예를 들어, 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 지속-방출 정제))을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시양태에서는, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 또는 방지에서의 사용을 위한, 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물; 및 대상체에게 투여하기 위한 또는 생물학적 샘플을 제약 조성물과 접촉시키기 위한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.
예시적 실시양태
실시양태 1. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 치료 또는 방지하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 2. 바이러스혈증-유도된 질환의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스혈증-유도된 질환을 치료 또는 방지하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 3. COVID-19 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 COVID-19 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 COVID-19 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 COVID-19 질환을 치료하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 4. 바이러스로의 감염의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스로의 감염을 치료 또는 방지하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 5. 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 염증 반응의 억제를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 염증 반응을 억제하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 6. 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드의 억제를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드를 억제하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 7. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 갖는, 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서, 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 감소시키는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 8. 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인, 실시양태 1-7 중 어느 하나의 방법.
실시양태 9. 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인, 실시양태 1-8 중 어느 하나의 방법.
실시양태 10. 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 대략 600 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인, 실시양태 1-9 중 어느 하나의 방법.
실시양태 11. 하나 이상의 연장-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL인, 실시양태 1-10 중 어느 하나의 방법.
실시양태 12. 하나 이상의 연장-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL인, 실시양태 1-11 중 어느 하나의 방법.
실시양태 13. 피르페니돈이 하나 이상의 지속-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인, 실시양태 1-7 중 어느 하나의 방법.
실시양태 14. 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인, 실시양태 1-8 또는 13 중 어느 하나의 방법.
실시양태 15. 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 대략 600 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인, 실시양태 1-9 또는 14 중 어느 하나의 방법.
실시양태 16. 하나 이상의 지속-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL인, 실시양태 1-10 또는 15 중 어느 하나의 방법.
실시양태 17. 하나 이상의 지속-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL인, 실시양태 1-11 또는 16 중 어느 하나의 방법.
실시양태 18. Tmax가 대략 1.5시간 내지 8.0시간인, 실시양태 1-17 중 어느 하나의 방법.
실시양태 19. Tmax가 대략 3.0시간 내지 대략 5.0시간인, 실시양태 1-18 중 어느 하나의 방법.
실시양태 20. AUC0-t가 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 30.0 μg*시간/mL인, 실시양태 1-19 중 어느 하나의 방법.
실시양태 21. 반감기 (T1/2)가 대략 1.6시간 내지 대략 8.0시간인, 실시양태 1-20 중 어느 하나의 방법.
실시양태 22. 하나 이상의 부형제가 압축 결합제, 희석제, 붕해제, 코팅 작용제, 속도-제어 중합체, 케이킹방지 작용제, 흡착제, 윤활제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인, 실시양태 7-21 중 어느 하나의 방법.
실시양태 23. 하나 이상의 부형제 중 적어도 하나의 부형제가 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 실시양태 7-22 중 어느 하나의 방법.
실시양태 24. 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 하기를 포함하는 것인, 실시양태 7-23 중 어느 하나의 방법:
a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
b) 미세결정질 셀룰로스;
c) 저점도 HPMC;
d) 고점도 HPMC;
e) 이산화규소; 및
f) 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
실시양태 25. 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 하기를 포함하는 것인, 실시양태 7-23 중 어느 하나의 방법:
a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
b) 미세결정질 셀룰로스;
c) 저점도 HPMC;
d) 고점도 HPMC;
e) 이산화규소; 및
f) 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
실시양태 26. 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 하기를 포함하는 것인, 실시양태 7-23 또는 25 중 어느 하나의 방법:
a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
b) 대략 100 mg 내지 125 mg 미세결정질 셀룰로스;
c) 대략 50.0 mg 내지 100.0 mg 저점도 HPMC;
d) 대략 30.0 mg 내지 50.0 mg 고점도 HPMC;
e) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 이산화규소; 및
f) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
실시양태 27. 하나 이상의 지속-방출 환제가 정제, 캡슐, 또는 겔 캡슐로서 제제화되는 것인, 실시양태 1-24 중 어느 하나의 방법.
28. 하나 이상의 연장-방출 환제가 정제, 캡슐, 또는 겔 캡슐로서 제제화되는 것인, 실시양태 1-23 또는 25-27 중 어느 하나의 방법.
실시양태 29. 하나 이상의 연장-방출 환제가 정제로서 제제화되는 것인, 실시양태 1-23 또는 25-28 중 어느 하나의 방법.
실시양태 30. 바이러스혈증이 원발성 바이러스혈증, 속발성 바이러스혈증, 능동 바이러스혈증, 및 수동 바이러스혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 실시양태 1, 2, 또는 7-29 중 어느 하나의 방법.
실시양태 31. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증이 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증인, 실시양태 1, 2, 또는 7-30 중 어느 하나의 방법.
실시양태 32. 바이러스혈증-유도된 질환이 바이러스로의 감염에 의해 유발된 것인, 실시양태 2 또는 7-31 중 어느 하나의 방법.
실시양태 33. 염증 반응이 바이러스로의 감염에 의해 유도된 것인, 실시양태 5 또는 8-32 중 어느 하나의 방법.
실시양태 34. 바이러스로의 감염이 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스로의 감염인, 실시양태 4 또는 8-33 중 어느 하나의 방법.
실시양태 35. RNA 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증이 코로나바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증인, 실시양태 34의 방법.
실시양태 36. RNA 바이러스로의 감염이 코로나바이러스로의 감염인, 실시양태 34 또는 35의 방법.
실시양태 37. 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)인, 실시양태 34-36 중 어느 하나의 방법.
실시양태 38. 코로나바이러스가 B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종인, 실시양태 34-36 중 어느 하나의 방법.
실시양태 39. 코로나바이러스가 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 유발하는 것인, 실시양태 34-38 중 어느 하나의 방법.
실시양태 40. 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV)인, 실시양태 34-38 중 어느 하나의 방법.
실시양태 41. 코로나바이러스가 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)인, 실시양태 34-38 중 어느 하나의 방법.
실시양태 42. 대상체가 섬유증을 발생시키는 것인, 실시양태 1-41 중 어느 하나의 방법.
실시양태 43. 섬유증이 폐 섬유증 또는 간 섬유증인, 실시양태 1-42 중 어느 하나의 방법.
실시양태 44. 대상체가 표준 즉시-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는 것인, 실시양태 1-43 중 어느 하나의 방법.
실시양태 45. 대상체가 간 질환, 간 상해, 또는 간 손상을 갖는 것인, 실시양태 1-44 중 어느 하나의 방법.
실시양태 46. 대상체가 클래스 A, 클래스 B, 또는 클래스 C의 푸-차일드 점수를 갖는 간 질환을 갖는 것인, 실시양태 1-45 중 어느 하나의 방법.
실시양태 47. 간 질환이 만성 간 질환인, 실시양태 45 또는 46 중 어느 하나의 방법.
실시양태 48. 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 정제로 제제화되고, 대상체가 표준-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 간 금기사항을 갖고; 하나 이상의 연장-방출 정제가 각각 하기를 포함하는 것인, 실시양태 1-47 중 어느 하나의 방법:
a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
b) 대략 100 mg 내지 125 mg 미세결정질 셀룰로스;
c) 대략 50.0 mg 내지 100.0 mg 저점도 HPMC;
d) 대략 30.0 mg 내지 50.0 mg 고점도 HPMC;
e) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 이산화규소; 및
f) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
실시양태 49. 염증 반응을 차단하고/거나 감소시키는 것을 포함하는 실시양태 1-48 중 어느 하나의 방법.
실시양태 50. 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 염증 반응을 억제하는 것을 포함하는 실시양태 1-49 중 어느 하나의 방법.
실시양태 51. 염증 반응이 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드인, 실시양태 1-50 중 어느 하나의 방법.
실시양태 52. 염증 반응이 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 초래하는 것인, 실시양태 1-51 중 어느 하나의 방법.
실시양태 53. 대상체가 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 갖는 것인, 실시양태 1-52 중 어느 하나의 방법.
실시양태 54. 염증의 하나 이상의 마커가 D-이량체, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 실시양태 53의 방법.
실시양태 55. 염증의 하나 이상의 마커가 C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH)를 포함하는 것인, 실시양태 1-54 중 어느 하나의 방법.
실시양태 56. 대상체가 하나 이상의 염증유발 시토카인의 상승된 수준을 갖는 것인, 실시양태 1-55 중 어느 하나의 방법.
실시양태 57. 하나 이상의 염증유발 시토카인이 TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, 및/또는 IL-12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 실시양태 56의 방법.
실시양태 58. 대상체가 높은 바이러스 부하 및 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 갖는 것인, 실시양태 1-57 중 어느 하나의 방법.
실시양태 59. 높은 바이러스 부하를 갖는 대상체가 사이클 역치 (Ct)의 낮은 수준을 갖는 것인, 실시양태 1-58 중 어느 하나의 방법.
실시양태 60. 대상체가 폐렴을 갖는 것인, 실시양태 1-59 중 어느 하나의 방법.
실시양태 61. 대상체가 폐 염증 및/또는 폐 섬유증을 갖는 것인, 실시양태 1-60 중 어느 하나의 방법.
실시양태 62. 대상체가 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖는 것인, 실시양태 1-61 중 어느 하나의 방법.
실시양태 63. 대상체가 COVID-19를 갖는 것인, 실시양태 1-62 중 어느 하나의 방법.
실시양태 64. 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하고; 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종이고; 대상체가 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19) 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환을 갖는 것인, 실시양태 1-63 중 어느 하나의 방법.
실시양태 65. 피르페니돈이 하나 이상의 지속-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하고; 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)이고; 대상체가 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 갖는 것인, 실시양태 1-63 중 어느 하나의 방법.
실시양태 66. 대상체가 즉시-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는 것인, 실시양태 64의 방법.
실시양태 67. 대상체가 표준-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는 것인, 실시양태 64의 방법.
실시양태 68. 1일 투여량이 대략 400 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 것인, 실시양태 1-67 중 어느 하나의 방법.
실시양태 69. 1일 투여량이 대략 800 mg 내지 대략 3000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 것인, 실시양태 1-68 중 어느 하나의 방법.
실시양태 70. 1일 투여량이 대략 1000 mg 내지 대략 2400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 것인, 실시양태 1-69 중 어느 하나의 방법.
실시양태 71. 하나 이상의 지속-방출 정제를 1 내지 8회/일로 경구 투여하는 것인, 실시양태 1-70 중 어느 하나의 방법.
실시양태 72. 하나 이상의 지속-방출 환제를 2회/일로 경구 투여하는 것인, 실시양태 1-71 중 어느 하나의 방법.
실시양태 73. 하나 이상의 지속-방출 환제를 대략 10일 이상 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-72 중 어느 하나의 방법.
실시양태 74. 하나 이상의 연장-방출 정제를 1 내지 8회/일로 경구 투여하는 것인, 실시양태 1-70 중 어느 하나의 방법.
실시양태 75. 하나 이상의 연장-방출 환제를 2회/일로 경구 투여하는 것인, 실시양태 1-70 또는 74 중 어느 하나의 방법.
실시양태 76. 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 10일 이상 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-70 또는 75 중 어느 하나의 방법.
실시양태 77. 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 14일 이상 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-70 또는 74-76 중 어느 하나의 방법.
실시양태 78. 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 28일 이상 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-70 또는 74-76 중 어느 하나의 방법.
실시양태 79. 하나 이상의 지속-방출 환제를 대략 30일 이상 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-73 중 어느 하나의 방법.
실시양태 80. 하나 이상의 지속-방출 환제를 대략 10 내지 대략 30일 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-73 또는 79 중 어느 하나의 방법.
실시양태 81. 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 30일 이상 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-70 또는 74-78 중 어느 하나의 방법.
실시양태 82. 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 10 내지 대략 30일 동안 투여하는 것인, 실시양태 1-70 또는 74-78 중 어느 하나의 방법.
실시양태 83. 12시간에 걸쳐 피르페니돈의 방출을 제공하는 피르페니돈의 제제화를 포함하는 실시양태 1-70, 74-78, 81, 또는 82 중 어느 하나의 방법.
실시양태 84. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, COVID-19, 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS를 그의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 또는 방지하는 데 사용하기 위한, 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 85. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS를 그의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 또는 방지하는 데 사용하기 위한, 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 실시양태 84의 제약 조성물.
실시양태 86. 피르페니돈이 하나 이상의 지속-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인, 실시양태 84 또는 85의 제약 조성물.
실시양태 87. 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인, 실시양태 84 또는 85의 제약 조성물.
실시양태 88. 바이러스혈증-유도된 질환이 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)에 의해 유발된 것인, 실시양태 84-87의 제약 조성물.
실시양태 89. 바이러스로의 감염이 SARS-CoV-2로의 감염인, 실시양태 84-88의 제약 조성물.
실시양태 90. 대상체가 COVID-19를 갖는 것인, 실시양태 84-89 중 어느 하나의 제약 조성물.
실시양태 91. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, COVID-19, 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS를 그의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 또는 방지하기 위한 피르페니돈의 용도.
실시양태 92. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, COVID-19, 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS의 치료 또는 방지에서의 사용을 위한, 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물; 및 대상체에게 투여하기 위한 또는 생물학적 샘플을 제약 조성물과 접촉시키기 위한 지침서를 포함하는 키트.
실시예
본 개시내용이 보다 충분히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 기재된다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에서 제공된 화합물, 제약 조성물, 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로든 그의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다. 본원에서 제공된 제제 및 조성물은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 제제 및 조성물은 하기 문헌에 개시된 바와 같은 키토셀® LP의 정제의 제조 방법을 사용하여 제조된다: 미국 특허 출원, U.S.S.N. 14/233,600, 이는 2014년 5월 20일 출원되고, 2016년 8월 9일 미국 특허 번호 9,408,836으로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 15/177,760, 이는 2016년 6월 9일 출원되고, 2018년 5월 8일 미국 특허 번호 9,962,374로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 15/831,650, 이는 2017년 12월 5일 출원되고, 2019년 8월 20일 미국 특허 번호 10,383,862로서 등록됨; 미국 특허 출원, U.S.S.N. 16/460,407, 이는 2019년 7월 2일 출원됨; 및 미국 특허 출원, U.S.S.N. 16/544,643, 이는 2019년 8월 19일 출원됨; 이들 각각은 본원에 참조로 포함됨.
실시예 1. COVID-19 환자에 대한 보호제로서의 키토셀® LP
COVID-19에서의 임상적 악화는 부분적으로 바이러스 감염에 의해 유발되는 염증 반응에 기인한다. 이는 많은 환자에 대하여 폐 부종, 불량한 폐 산소 전달, 대상부전, 기계적 호흡 보조의 필요 및 결국 사망을 초래한다. 이는 또한 순차적으로 환자 입원, 중환자실 (ICU)로의 이송 및 빈번한 삽관을 필요로 한다. 시토카인 폭풍이 예방적으로 회피되거나 최소화될 수 있다면, ARDS 이벤트의 캐스케이드 및 다기관 부전을 막을 수 있다.
전임상 및 임상 약동학 연구는 경구 피르페니돈이 매우 빠르게 흡수되고 대사됨을 보여준다. 표준 즉시 제제에서, 건강한 성인에서의 경구 투여 후, 피르페니돈은, 각각 금식 또는 음식 후에 섭취되는 경우, 0.5 내지 2시간 후에 혈액에서 그의 최대 수준에 도달하며, 대략 2.5시간의 말기 반감기를 갖는다 (Rubino et al., 2009). 이는 낮은 용인성 및 낮은 순응성을 초래할 수 있는 높은 Cmax 수준, 및 시토카인 수준 및 염증에서의 주기적 증가를 유발할 수 있는 낮은 Cmin으로 이어진다. 제공된 키토셀® LP는 감소된 Cmax 수준, 증가된 T1/2 및 Cmin 및 동등한 AUC를 제공하였다 (표 1 참조). 감소된 Cmax는 잠재적 유해 이벤트를 피할 수 있다. 키토셀® LP의 우수한 약동학적 특성, 예를 들어, 증가된 T1/2 및 트로프 (Cmin)에서의 보다 높은 수준은, 피르페니돈의 보다 일정한 치료적 수준을 유지하고 따라서 진행성 ARDS로 이어질 수 있는 간헐적 염증유발 시토카인 캐스케이드를 피할 수 있다.
표 1. 키토셀® LP (피르페니돈 XR) 서방형 약동학
Figure pct00004
키토셀® LP의 약동학 분석은, 지속-방출 피르페니돈 제제 (예를 들어, 키토셀® LP)가, 부작용이 거의 없으면서, 시토카인 조절을 통한 강력한 항-염증 효과 및 항-섬유증 개선을 포함한, COVID-19 환자에서의 예방적 및/또는 치료적 작용제로서의 피르페니돈의 잠재적 이익을 개선시킬 수 있음을 시사한다.
목적
본원에 개시된 연구의 목적은 COVID-19를 갖는 환자에 대한 안전성 및 결과 개선을 평가하는 것이다. 일차 종점은 임상 중증도 평가이다. 이차 종점은 하기를 포함한다: 표준 실험실 및 임상적 유해 이벤트 모니터링에 기초한 안전성; 염증 마커, 예컨대 혈청 LDH, 페리틴, CRP, IL-6의 변화; SARS-CoV-2 바이러스 로드의 변화; 및 탐색적 면역 바이오마커.
대상체 집단
포함 기준
진단된, 입원한 환자 집단에서 키토셀® LP를 평가하기 위해, 하기 기준을 충족하는 환자가 연구 포함을 위해 고려된다: 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 또는 다른 상업적 또는 공중 보건 검정에 의해 결정시 실험실-확인된 SARS-CoV-2 감염을 갖는 입원한 환자, 또는 임상적 제시 및 최근 SARS-CoV-2로의 노출에 기초하여 SARS-CoV-2 감염에 대해 양성으로 추정되는 (검사 결과 대기 중) 입원한 환자. 환자가 동의하면, 시험-확인된 SARS-CoV2 감염 전에 투여를 시작할 수 있다.
진단된, 입원하지 않은 환자 집단에서 키토셀® LP를 평가하기 위해, 하기 기준을 충족하는 환자가 연구 포함을 위해 고려된다: 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 또는 다른 상업적 또는 공중 보건 검정에 의해 결정시 실험실-확인된 SARS-CoV-2 감염을 갖는 입원하지 않은 환자, 또는 임상적 제시 및 최근 SARS-CoV-2로의 노출에 기초하여 SARS-CoV-2 감염에 대해 양성으로 추정되는 (검사 결과 대기 중) 입원하지 않은 환자. 환자가 동의하면, 시험-확인된 SARS-CoV2 감염 전에 투여를 시작할 수 있다.
상기에 추가로, 환자는 하기와 같아야 한다: 18세 이상이며, 환제를 삼킬 수 있고 연구 평가에 따를 의향이 있고, 환자 또는 법적으로 권한을 위임받은 대리인에 의해 서명된 고지 동의를 제공할 수 있고, ≤1.5 x 정상 상한치의 총 빌리루빈을 갖고 (≤3 x 정상 상한치의 총 빌리루빈을 가져야 하는 알려진 길버트병을 갖는 환자 제외), ≤5 x 정상 상한치의 ALT를 가짐.
배제 기준
환자가 하기 배제 기준 중 임의의 것을 충족하는 경우 연구로부터 배제된다: 향후 7일 내에 항-IL-6 또는 항-IL-6R 길항제 또는 야누스 키나제 억제제 (JAKi)로의 치료를 계획하고 있음; 현재 질환-변형 항-류마티스 약물 (DMARD) 또는 다른 면역억제 작용제로 치료받고 있음; 1일 당 10 mg 프레드니손 초과 용량 또는 동등량의 전신 코르티코스테로이드로의 진행 중인 요법을 필요로 함; 임신 중이거나, 수유 중이거나, 연구 동안 임신되도록 의도됨; 강한 CYP1A2 억제제 (예를 들어, 플루복사민, 에녹사신)로의 진행 중인 치료를 필요로 함; 및/또는 <10ml/min의 크레아티닌 클리어런스 계산치 (또는 사구체 여과율 추정치)를 갖거나 신장 대체 요법을 필요로 함.
계층화 인자 및 서브세트
계층화 인자
데이터를 환자 입원 상태 (입원/비-입원), 및 연령 (65세 미만/65세 이상)에 따라 계층화한다.
계획된 서브세트
하기를 포함한 다양한 추가의 서브세트를 분석한다: 연령; 기저 의학적 병태, 예컨대 폐 질환, 심혈관, 면역손상, 고도 비만 (BMI 40 이상) 또는 암; 베이스라인 염증 마커; 베이스라인 혈구감소; 바이러스 로드; 및 항-바이러스제 등의 병용 의약 또는 치료.
전처리 평가 & 등록
베이스라인 평가
요구되는 평가가 표 2에 열거되어 있다. 적격성 기준 및 서브세트 평가를 지지하기 위한 것과 같은, 추가의 관리 표준 평가에 대한 데이터를 수집한다.
치료 계획
연구 디자인
연구는 COVID-19를 갖는 환자에 대한 임상 결과의 잠재적 개선 및 안전성을 시험하기 위한 무작위, 위약-대조 맹검 시험이다. 환자를 활성 및 위약 아암(arm)에 대하여 2:1로 무작위화한다. 치료 스케쥴에 대하여, 도 1 및 하기 표 2 참조.
연구의 계측 :
전반적으로, 365명의 환자가 시험에 등록되었다 (175명의 입원 및 190명의 이동성). "입원"한 그룹은 또한 "입원환자(in-patient 또는 inpatient)"로서 언급되고, "이동성"인 그룹은 또한 "외래환자(out-patient 또는 outpatient)"로서 언급된다. 뉴트릭션(Nutricion) 연구 사이트에서, 321명의 대상체가 등록되었다 (131명은 입원하였고 190명은 이동성이었음). 2020년 11월에 최종 환자가 등록되었다. 시티 바나멕스(Citi Banamex) 연구 사이트에서, 44명이 등록되었다 (44명은 입원하였음). 도 2-5에 대한 데이터 중에는, 241명의 대상체 (연구에서의 대상체의 대략 66 %), 131명의 입원한 대상체 및 110명의 이동성 대상체에 대한 데이터가 존재하고, 여기서 1명의 대상체는 시티 바나멕스 연구 사이트로부터의 것이고, 240명의 대상체는 뉴트릭션 연구 사이트로부터의 것이다. 도 2-5에서의 데이터는 241명의 등록된 대상체 (풀링, 활성 대 위약 대상체의 2:1 비율로 무작위화됨)의 이 집단으로부터의 것이다.
표 2: 치료 스케쥴
Figure pct00005
표 2 각주:
1. 치료 출발 48시간 이내의 베이스라인 평가.
2. SARS-CoV-2 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 또는 진단 및 바이러스 로드에 대한 다른 상업적 또는 공중 보건 검정. 시험이 베이스라인에서 대기 중인 경우, 환자는 임상적 제시 및 최근 노출에 기초하여 양성으로 추정되어 등록된다. 환자는 발열의 해결, 호흡기 증상의 개선 및 2회 연속 음성 시험 결과가 적어도 24시간 간격으로 수집될 때까지, 격리 하에 유지되어야 한다.
3. 감별 CBC, 혈소판, AST, ALT, 총 빌리루빈, 크레아티닌, LDH, 페리틴, CRP, IL-6 (이용가능한 경우), 관리 표준 (SOC)에 따른 다른 랩(lab)
3A. 감별 CBC, 혈소판, AST, ALT, 총 빌리루빈, 크레아티닌, LDH, D-이량체, 페리틴, CRP, IL-6 (이용가능한 경우), SOC에 따른 다른 랩
4. 면역 상관 연구를 위한 혈액 수집
5. CRF에 대한 AE 기록
6. 하기 임상 중증도 평가 참조
7. 외래환자 평가를 위해, 환자가 안정적이고 대면 방문하는 것이 임상적으로 필수적이지 않다고 간주되는 경우 랩 및 활력 징후 없이 원격의료에 의해 방문이 수행된다. 환자-보고 증상을 갖는 다이어리를, 가능한 경우 전자적으로 스캔 또는 사진으로서 수집한다.
8. 입원한 경우, 퇴원까지 매주 모니터링을 계속한다. 입원하지 않은 경우, 연구 약물의 최종일 후 1-4주에 하나의 평가 (원격의료일 수 있음)를 수행한다.
*또는 다른 이유로 입원 연장 경우 COVID-19 증상이 개선되고 염증 마커가 정상으로 복귀될 때까지.
키토셀® LP 또는 위약의 투여
용량
환자에게 2개의 환제 (키토셀® LP 또는 위약의 것)를 1일 2회, 바람직하게는 음식 후 20-30분에 경구 투여한다. 삽관 환자의 경우, 비위 (NG) 튜브를 통해 투여하기 위해 분쇄하여 슬러리로 만든 하나의 환제를 6시간마다 투여한다.
지속기간
입원하지 않은 환자에 대한 치료 지속기간은 총 30일까지 지속되었다. 입원한 경우, 환자를 이들이 퇴원 준비가 될 때까지 치료하거나, 또는 다른 이유로 입원이 연장되는 경우, 환자를 COVID-19 증상이 개선되고 염증 마커가 정상으로 복귀될 때까지 치료한다.
평가가능 상태
약물을 적어도 3일 수용하는 환자가 평가가능한 것으로 고려된다.
치료 계속을 위한 기준
치료를 계속하기 위해, 환자는 하기 기준을 가져야 한다: ALT ≤5x 정상 상한치; ALT >3인 경우, 총 빌리루빈이 ≤1.5 x 정상 상한치를 가져야 함 (≤3 x 정상 상한치의 총 빌리루빈을 가져야 하는 알려진 길버트병을 갖는 환자 제외); 환자가 신장 결함을 갖는 경우, 환자를 유해 이벤트에 대하여 모니터링하고 투여량 변형 또는 중단이 고려된다.
COVID-19에 대한 병용 의약 및 추가의 치료
환자는 조사자가 의학적으로 필수적이라고 간주하는 다른 의약을 수용하고 있을 수 있다. 환자는 조사자가 관리 표준이거나 달리 의학적으로 필수적이라고 간주하는 임의의 다른 의약을 수용할 수 있다. 그러나, 환자의 안전성을 위해, 또한 본원에 개시된 연구의 타당성을 위해, 하기 예외사항이 고려된다. COVID-19에 대한 항-바이러스 요법은 허용되지만, 다른 조사 작용제는 회피된다. 그러나, COVID-19에 대한 항-바이러스 요법 또는 다른 면역-조절 작용제, 예컨대 IL-6 또는 IL-6R 길항제를 사용한 구조 요법은 날짜 및 특정 의약의 문서화와 함께 임상적으로 지시된 바와 같이 허용된다.
강한 CYP1A2 억제제 (예를 들어, 플루복사민, 에녹사신)는 키토셀® LP 치료 동안 사용되지 않는다. 환자가 악화되고 또 다른 면역 조절 요법, 예컨대 항-IL-6 또는 항-IL-6R 길항제가 주어지는 경우, 날짜 및 특정 의약이 문서화된다.
치료 평가
치료 동안 및 치료 후 평가
환자는 임의의 연구 특정 평가에 추가로 관리 표준 및 임상적으로 지시된 평가를 받았다. 연구 특정 평가는 표 2에 나타나 있다.
임의적 리서치 연구
표 2에 나타낸 바와 같이, 면역 리서치 연구를 위한 혈청에 대한 혈액 (5-15 cc)을 임의로 첨가제 없이 튜브 (예를 들어, 표준 레드 탑 튜브) 내에서 수집하고, 원심분리하고 (예를 들어, 2200-2500 rpm으로 10분), 생성된 혈청을 동결을 위해 여러 멸균 튜브 (예를 들어, 저온바이알)로 옮긴다. 저온바이알을 환자 사례 # 및 취출 날짜로 라벨링한다. 바람직하게는, 저온바이알을 -60℃ 미만에서 동결시킨다.
독성 평가
독성을 MedDRA 코딩을 사용하여 평가하고 하기와 같이 5-포인트 스케일로 등급화한다: 1-가벼움, 2-중간 정도, 3-심각, 4-생명 위협, 5-사망. 독성 (종점)에 대한 중지 규칙이 하기에 기재된다.
임상 중증도 평가
임상 중증도 스케일
환자 상태를 5-포인트 스케일을 사용하여 베이스라인에서, 또한 각각의 치료-후 시점에서 평가하고 (표 2 참조), 중증도 변화가 나타난 날짜를 기록한다. 스케일은 하기와 같이 정의된다: 1-입원하지 않음; 2-입원함, 20 l/min 초과의 유동을 필요로 하지 않음; 3-입원함, 20 l/min 초과의 유동 (고-유동 또는 bipap)을 필요로 하지만 침습적 기계적 환기는 필요로 하지 않음; 4-입원함, 또한 침습적 기계적 환기 또는 ECMO 상의 삽관; 5-사망.
환자-보고 증상 중증도
환자는 발열, 오한, 호흡 곤란 및 기침 증상의 최고 중증도를 매일 약물 다이어리에 기록한다. 환자의 최고 발열이 매일 기록되어야 하고 하기와 같이 등급화된다: 없음 [<38℃ (100.4℉)], 경증 [38-39℃ (100.4-102.2℉)], 중등도 [>39-40℃ (102.2 104℉)], 또는 중증 [>40℃ (>104℉)]. 오한, 호흡 곤란 및 기침 또한 없음, 경증, 중등도 또는 중증으로서 환자에 의해 등급화된다.
종점 평가에 대한 기준
하기의 것들을 임상적 및 생물학적으로 관련이 있는 것으로 간주되는 추가의 평가로 평가한다: 치료-후 각각의 중증도 수준의 환자 백분율, 안정적인 개선 (예를 들어, 발관, 산소 제거, 및/또는 병원 외부)까지의 시간, 및 환자-보고 증상 중증도에 대한 증상의 지속기간. 추가의 상세사항에 대하여 하기 통계적 고려사항 참조.
이차 종점
이차 종점을 하기를 사용하여 평가한다: 표준 실험실 및 임상적 유해 이벤트 모니터링에 기초한 안전성; 염증 마커, 예컨대 혈청 LDH, 페리틴, CRP, IL-6의 변화; SARS-CoV-2 바이러스 로드의 변화; 및 시토카인을 포함한 탐색적 면역 바이오마커.
연구 탈락 기준
환자는 하기 이유로 추가의 연구 치료로부터 철회된다: 치료 의사 평가에 기초한 허용불가능한 독성; 환자가 연구로부터의 철회를 선택함; 또는 조사자가 임상적 판단으로, 예컨대 순응성 부족 또는 상이한 치료로의 환자 변화 결정으로 인해 연구로부터 환자를 철회시킴. 환자가 추가 추적 데이터 수집으로부터 철회하지 않는 한, 치료-후 30일 동안 연구로부터 철회된 환자에서 독성 및 질환 결과에 대한 추적을 계속한다.
연구 작용제 - 설명 및 잠재적 위험
키토셀® LP (피르페니돈 XR) 정제는 지속-방출 (연장 방출) 제제 중의 600 mg의 피르페니돈을 함유한다. 활성 성분, 피르페니돈 [1-페닐-5-메틸-2-(1H)-피리돈]은, 185.2의 분자량을 갖는 작은 합성, 비-펩티드 화학 분자이다. 이는, 특정 항-염증 및 항-섬유증 특성을 그에게 제공하는 작용인, 시토카인의 선택적 조절제로서 작용한다.
피르페니돈의 가장 통상적인 부작용 (위약보다 10% 이상 더 큼)은 메스꺼움, 소화 불량 및 발진이다. 감광성으로 인해, 환자는 햇빛 및 태양등에 노출되는 것을 피해야 한다. 자외선 차단제 및 보호복을 착용해야 한다. 발진이 발생하면, 일시적 중단이 필수적일 수 있다. AST/ALT 상승 (<3%) 및 매우 드물게 (0.1%) 빌리루빈 상승이 피르페니돈에서 보고된다.
위약에 대하여, 위약 정제는 물리적으로 피르페니돈 XR 600 mg 정제와 구별될 수 없지만 활성 성분을 함유하지 않는다. 잠재적 위험과 관련하여, 위약 환제로부터의 예상되는 부작용은 없다. 락토스 및 셀룰로스를 함유하는 정제 중의 당 또는 충전제에 대하여 드물게 불용인성이 있을 수 있다.
통계적 고려사항
본원에 개시된 연구는 새로운, 빠르게 진화하는 COVID-19 질환에 대한 무작위, 위약-대조 시험이다. 이용가능한 제한된 정보 및 이 질환의 진화 성질로 인해, 위약 환자에 대한 예상 결과가 추정된다. 연구는 2개의 환자 집단을 평가하도록 디자인된다: 1) 진단되고 입원함, 및 2) 진단되고 입원하지 않음. 환자는 이들이 질환 진행 전에 6개 이상의 약물 용량을 취하는 경우 그의 각각의 그룹에서 평가가능하다. 6개 미만의 약물 코스를 수용하기 전에 입원한 그룹 2의 환자는 이들이 적어도 6개의 총 약물 코스를 완료한 경우 그룹 1로 평가된다. 샘플 크기의 통계적 검토는 0.05의 표적 알파 및 0.8의 베타를 갖는다. 261명의 환자가 그룹 1에 있고, 329명의 환자가 그룹 2에 있으며, 중간 분석은 50% 등록에서이다. 연구는 안전성 및 잠재적 임상적 이익에 기초하여 연구를 계속해야 하는지를 결정하기 위해 비-맹검 데이터를 규칙적 간격으로 검토하는 독립적 임상 안전 위원회에 의해 모니터링된다. 샘플 크기는 0.05의 알파, 0.10의 베타 및 치료 대 대조군의 2:1 할당을 갖는 비율 차이 (이스트(East)-5, 사이텔(Cytel))의 이항 우월성 2-샘플 시험을 사용하여 결정된다. 그룹 1의 경우, 가정은 치료 아암에서 15%로 개선된 (위험 비율 0.5) 대조군 그룹에서의 30% 실패 발생률을 포함하였다. 추적을 위한 손실이 없다고 가정하면, N = 354이고; 236명은 치료, 또한 118명은 대조군이다. 그룹 2에 대하여, 가정은 치료 아암에서 12.5%로 개선된 (위험 비율 0.5) 대조군 그룹에서의 25% 실패 발생률을 포함하였다. 추적을 위한 손실이 없다고 가정하면, N = 447이고; 298명은 치료, 또한 149명은 대조군이다. 각각의 중간 분석 전에 추적 또는 평가를 위하여 손실된 환자의 수는, 그룹 당 N의 최대 20%까지, 추가의 발생 및 무작위화에 의해 대체될 수 있다. 오브라이언-플레밍(O'Brien-Fleming) 경계를 갖는 렌-데멧(Len-Demets) 소비 함수를 30일의 치료 완료 또는 종료 후 환자의 1/3, 2/3 및 최종 발생의 동등한 간격으로 미리 계획된 중간 분석에 사용하였다.
환자의 평가가능 상태
독성 평가를 의해, 적어도 하나의 용량의 피르페니돈을 수용한 환자로부터의 모든 연구-약물 관련 독성이 포함된다. 대상체는 효능에 대하여 평가가능한 것으로 고려되도록 약물의 최소 6개 용량을 수용한다.
일차 종점
일차 종점은 상기에 기재된 바와 같은 임상 중증도 평가이다. 5-포인트 임상 중증도 스케일의 환자 상태를 베이스라인에서, 또한 각각의 치료-후 시점에서 결정하고 (표 2 참조), 중증도 변화가 나타난 날짜를 기록한다. 추가로, 환자가 외래환자인 동안 환자-보고 증상 중증도를 매일 평가한다 (표 2 참조). 하기는 이 데이터를 사용하여 이루어지는 비교이다:
치료-후 중증도 수준 사이에서 전환되는 환자의 백분율
그룹 1에서 평가가능한 환자에 대하여, 일차 종점은 기계적 환기 또는 사망으로의 진행에 대한 위약과 치료 사이의 평균 차이를 평가한다. 초기 데이터는, 위약 환자의 30%가 기계적 환기로 진행되고 10%는 사망으로 진행되는 것으로 추정됨을 보여준다. 각 결과의 진행률의 50% 감소가 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 추가로, 질환 해결에 도달하는 환자의 수를 두 그룹에 대해 평가한다.
그룹 2에서 평가가능한 환자에 대하여, 일차 종점은 입원으로의 진행에 대한 위약과 치료 사이의 평균 차이를 평가한다. 초기 데이터는, 위약 환자의 25%가 진행되는 것으로 추정됨을 보여준다. 입원의 50% 감소가 임상적으로 유의한 것으로 간주된다. 추가로, 4개의 중증도 수준 각각에 도달하는 환자의 수 및 질환 해결까지의 시간을 두 그룹에 대해 평가한다.
안정적 개선까지의 시간
환자가 심각한 이벤트를 발생시킬 (예를 들어, 입원, 산소, 또는 삽관을 필요로 함) 때부터 이벤트가 해결될 (예를 들어, 퇴원, 산소 제거, 발관) 때까지의 시간 (일 단위)을 그룹간 비교한다.
환자-보고 증상 중증도에 대한 증상의 지속기간
환자-보고 증상 중증도를 상기에 기재된 바와 같이 평가한다. 데이터를 평가 포인트 각각에서 각각의 연구 그룹에 대하여 기술 통계를 사용하여 분석한다. 두 치료 그룹간 증상 중증도를 종단 혼합 모델 (SAS에서의 PROC Mixed)을 사용하여 종단 방식으로 평가한다. 모델은 시간에 따른 두 그룹에서의 증상 중증도의 변화가 조사될 수 있게 한다.
서브세트 분석 그룹
하기 서브세트를 분석한다: 연령; 기저 의학적 병태, 예컨대 폐 질환, 심혈관, 면역손상, 고도 비만 (BMI 40 이상) 또는 암; 베이스라인 염증 마커; 베이스라인 혈구감소; 바이러스 로드; 및 항-바이러스제 등의 병용 의약 또는 치료.
안전성 평가
본원에 개시된 연구는 COVID-19를 갖는 환자에서의 키토셀® LP의 안정성을 평가한다. 유해 이벤트의 발생률 및 중증도 (등급 3 이상을 갖는 환자의 백분율)를 위약 및 키토셀® LP 상의 환자간에 비교한다. 두 그룹간에 독성 이벤트의 비율을 적절한 통계적 방법을 사용하여 비교한다. 서브세트 분석은 연령, 기저 의학적 병태 및 병용 의약에 기초하여 수행될 것이다. 독립적 임상 안전 위원회는, 관찰된 유해 이벤트의 수 대 치료된 환자의 수를 기준으로 하여, 치료 및 대조군 그룹간의 독성의 잠재적 불균형에 대한 데이터를 평가한다. 중대한 안전성 문제의 경우, 연구 지침은 추가 등록 전에 스폰서에게 경고하고 규제 당국과 데이터를 논의하도록 지시한다. 전반적인 독성 프로파일 분석은 실제로 시작되는 치료에 따라 프로토콜 치료를 시작하는 모든 무작위 환자에 기초한다. 이 시험에서의 추가의 고려사항은 바이러스 로드 및 바이러스 발산의 지속기간에 대한 키토셀® LP의 잠재적 영향이다. 염증 반응을 감소시키면 바이러스 로드가 증가하거나 발산의 지속기간이 길어질 수 있다. 따라서, 위약과 키토셀® LP 치료 환자간의 바이러스 발산의 수준 및 지속기간을 안전성 종점으로서 이 시험에서 비교한다.
이차 종점
이차 종점은 하기를 포함하였다: 염증 마커의 변화; SARS-CoV-2 바이러스 로드의 변화; 및 시토카인을 포함한 탐색적 면역 바이오마커. 이들 종점의 기술적 통계 및 확률 분포를 베이스라인을 생성하도록 적절한 방법을 사용하여 추정한다.
무작위화 설계
연구는 치료 할당을 위해 블록 계층화 무작위화 방법을 사용한다. 무작위화 및 치료 할당은 중앙에서 수행한다. 치료 의사 및 임상 사이트 직원은 치료 할당을 보지 못한다.
연구는 키토셀® LP가 COVID-19를 갖는 환자에서 증가되고 이 질환의 보다 심각한 증상에 기여할 수 있는 염증유발 매개체의 수준을 억제하였음을 보여준다. 이 프로토콜에 참여하는 개개의 환자에 대해 예상되는 위험을 최소화하면서 키토셀® LP의 실현가능성 및 잠재적 이익에 관한 중요한 정보를 얻는다.
유해 이벤트 보고
유해 이벤트 (AE)는 연구 치료의 제1 용량 시작 후 발생하거나 중증도에 있어 악화되는 임의의 바람직하지 않은 징후, 증상 또는 의학적 병태 또는 경험이다. 연구 지침은 AE가 연구 약물의 최종 용량 후 30일까지 보고되도록 지시한다.
COVID-19로 인한 입원, 입원 합병증, ICU 입원, 삽관 및 사망은 연구의 일차 종점으로서 임상 중증도 평가에서 포착되고 그에 따라 심각한 유해 이벤트 (SAE)로서 보고되지 않는다.
추가의 SAE 보고 지침이 표 3에 요약되어 있다.
표 3. 심각한 유해 이벤트 (SAE) 보고 지침
Figure pct00006
기관 검토 위원회에 대한 보고는 기관의 요구사항에 따라 수행된다. 수석 조사자 또는 그의 피지명인은 기관 검토 위원회 및 스폰서에게 보고할 책임이 있다.
비정상적 실험실 값 또는 진단 시험 결과는 이들이 임상적으로 유의한 것으로 고려되는 경우 유해 이벤트를 구성하였다. 임상적으로 유의한 값은 하기 중 하나 이상을 충족해야 한다: 연구 의약의 변화 (예를 들어, 용량 변형, 중지 또는 영구 중단)를 필요로 함, 추가의 추적 (즉, 반복 랩, 추가 시험 등)을 필요로 함, 병용 요법의 변화 (예를 들어, 병용 의약, 요법 또는 치료의 부가, 중지, 중단, 또는 임의의 다른 변화)를 필요로 하는 임상적 징후 및/또는 증상을 초래함.
실시예 1의 결과.
도 2-5에서의 데이터는, 하기 시점에, 활성 약물/위약 (2:1 비율로 무작위화됨)의 투여에 따른, 241명의 등록된 대상체 (풀링, 활성 약물 대 위약 투여 대상체의 2:1 비율로 무작위화됨)의 집단으로부터의 것이다 (베이스라인 진입 (활성 약물/위약의 투여 전), 제2주 및 제4주). CRP, 페리틴, 및 LDH 값을 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 표준 참조 실험 프로토콜을 사용하여 얻었다. 사이클 역치 (cT) 수준을 본원에 참조로 포함되는 하기 참조문헌에 개시된 실험 프로토콜 및 방법에 따라 얻었다: Rao, et al., A Narrative Systematic Review of the Clinical Utility of Cycle Threshold Values in the Context of COVID-19, Infect Dis. Ther. (2020) 9:573-586.
하기 표 4는, 활성 약물/위약의 투여 (2:1 비율로 무작위화됨) 후, 지시된 수의 환자 ("N")에 대한 염증 및 예후 마커 (페리틴, CRP, LDH) 및 사이클 역치 (cT) 수준 (바이러스 로드를 나타냄)의 평균 값의 요약이다. 전반적으로, 표 4에 나타낸 바와 같이, 활성 약물/위약의 투여 (2:1 비율로 무작위화됨) 후 지시된 시점에, 마커 (페리틴, CRP, LDH)의 평균 값 감소 및 cT의 증가 (바이러스 부하 감소를 나타냄)가 있다.
표 4. 염증 마커 및 사이클 역치에 대한 평균 값
Figure pct00007
*표 4에서의 평균 값은 베이스라인, 제2주 및/또는 제4주에서의 데이터간 비교될 수 있는 이용가능한 데이터에 기초함
cT에 의해 측정된 바이러스 부하 (사이클 역치): cT는 검출가능한 수준에 도달하도록 바이러스 RNA를 증폭시키기 위해 필요한 역-전사 PCR 시험에서의 사이클의 수를 지칭한다. 하기 참조: Choudhuri et al., PLOS One, SARS-CoV-2 PCR cycle threshold at hospital admission associated with patient mortality, Dec. 31, 2020, //journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0244777. Ct 값의 증가는 출발 물질의 양 (예를 들어, 바이러스 부하)의 감소와 상관된다. 데이터가 풀링되고, 활성 약물 대 위약 투여 대상체에 대하여 2:1 비율로 무작위화된, 20명의 입원환자 및 20명의 외래환자에 대해 이용가능한 데이터를 통해, 데이터는 이들 입원환자 및 외래환자의 대부분이 cT 수준의 증가를 나타냄을 보여준다. 도 3 참조. 일부 환자는 베이스라인으로부터 제2주 및 그 이후까지 cT 수준의 큰 증가를 나타내었다. 도 3 참조. 입원환자 및 외래환자 그룹 각각에서 단지 2명의 환자가 cT 수준의 감소를 가졌다. 도 3 참조. 전반적으로, 데이터는, 일부 환자가 바이러스 부하의 큰 감소를 나타내며, 40명의 전체 입원환자 및 외래환자 대상체 중 이들 38명의 환자에서 시간에 따라 바이러스 부하가 감소함을 나타낸다. 도 3 참조.
페리틴 수준: 페리틴은 SARS-COV-2 질환의 중증도의 중요한 마커인 것으로 관찰되었다. 페리틴의 높은 수준은 보다 높은 사망률을 포함한 SARS-COV-2 질환에서의 보다 나쁜 예후와 관련된다. 지시된 수의 대상체 (활성 약물 대 위약 투여 대상체에 대하여 2:1 비율로 무작위화됨)에서의 이 풀링된 데이터에 대하여, 데이터는 베이스라인에서의 현저히 상승된 페리틴 수준을 나타내고, 특히 일부 입원환자에서는 페리틴 수준이 참조 범위 (23-336.2 ng/ml)의 상한의 9.5x만큼 높다. 도 4 참조. 입원환자 그룹에서, 데이터는, 모든 환자가 페리틴 수준의 감소를 가지며, 여기서 일부 환자에 대한 데이터는 페리틴 수준의 60%만큼 많은 감소를 나타내었음을 보여준다. 도 4 참조. 외래환자 그룹에서 페리틴 수준의 약간의 증가를 나타낸 네 (4)명의 환자가 있었으며, 대부분은 페리틴 수준의 현저한 감소를 나타낸다. 도 4 참조.
C-반응성 단백질 (CRP) 수준: 지시된 수의 대상체 (활성 약물 대 위약 투여 대상체에 대하여 2:1 비율로 무작위화됨)에서의 이 풀링된 데이터에 대하여, 염증의 CRP 마커는 페리틴에서와 같이 활성 약물/위약 (2:1 비율로 무작위화됨)의 투여 후 감소된 수준의 유사한 추세를 나타내었다. 도 2 참조. 특히, 데이터는 베이스라인으로부터 제2주 및 제4주까지 CRP 수준의 현저한 감소를 나타낸다. 도 2 참조.
락트산 데히드로게나제 (LDH) 수준: LDH 수준에 대한 이 데이터는 지시된 수의 대상체 (활성 약물 대 위약 투여 대상체에 대하여 2:1 비율로 무작위화됨)로 풀링되었다. 전반적으로, 베이스라인에서의 LDH 수준은 입원환자 그룹 vs 외래환자 그룹에 대하여 훨씬 더 높았다. 이는, COVID-19 환자에서의 상승된 LDH 수준이 중증 질환 위험의 현저한 증가, 및 또한 보다 높은 사망 위험과 관련됨을 나타내는 공개된 정보와 일치한다. 참조 범위 (140-270 U/L)를 미미하게 초과하는 수준을 갖는 외래환자 그룹에서의 여섯 (6)명의 환자가 있었다. 데이터는, 입원환자 및 외래환자 그룹 둘 다에서 모든 환자가 LDH 수준의 현저한 감소를 나타내며, 대부분의 환자가 활성 약물/위약의 투여 (2:1 비율로 무작위화됨) 후 정상 LDH 수준으로 복귀함을 나타낸다. 입원환자 그룹에서의 단지 두 (2)명의 환자가 추적 시점 (추적 방문)에서 정상 상한치를 미미하게 초과하는 LDH 수준을 가졌다. 따라서, LDH 데이터는, 연구 집단에서의 염증의 마커의 개선에 대한 추세에 대하여, 도 2-5에서의 데이터 내에서 추가적인 내부 일관성을 나타낸다.
사망률 수준: 241명의 등록된 대상체의 집단 내에서, 활성 약물/위약의 투여 (2:1 비율로 무작위화됨) 후, 131명의 입원환자에 대하여 사망률 데이터가 제공되었으며, 이는 멕시코에서의 COVID-19 입원환자에 대한 대략 30-60%의 전체 사망률에 비해, 전체적으로 보다 낮은 사망률, 9.2% (131명의 입원환자 중 12명)를 나타내었다. 하기 참조: Antonio Olivas-Martinez et al. PLoS One. 2021, In-hospital mortality from severe COVID-19 in a tertiary care center in Mexico City; causes of death, risk factors and the impact of hospital saturation; Mexican Ministry of Health, Excess Mortality in Mexico, //coronavirus.gob.mx/exceso-de-mortalidad-en-mexico/, accessed April 12, 2021 (멕시코에서의 실제 사망률은 과소 보고되었고 60%에 가까움을 나타냄); 또한 하기 참조: Reuters, Mexico's coronavirus death toll is likely 60% higher than confirmed numbers, Mar. 29, 2021, //www.nbcnews.com/news/latino/mexicos-coronavirus-death-toll-likely-60-higher-confirmed-numbers-rcna531.
요약하면, 도 2-5 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 이들 풀링된 맹검 데이터는, 활성 약물/위약의 투여 (2:1 비율로 무작위화됨) 후, 염증 및 예후 마커 (페리틴, CRP, LDH), 뿐만 아니라 바이러스 부하의 감소에서 일관된 추세를 나타낸다.
참조문헌
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
등가물 및 범위
청구범위에서, 단수형 "하나"는 반대로 지시되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않은 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 기재는, 반대로 지시되거나 달리 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 그룹 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에서 존재하거나, 사용되거나, 다른 방식으로 그에 관련된다면 만족되는 것으로 고려된다. 본 개시내용은, 그룹의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에서 존재하거나, 사용되거나, 다른 방식으로 그에 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 개시내용은, 그룹 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에서 존재하거나, 사용되거나, 다른 방식으로 그에 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 개시내용은, 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 및 설명적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합, 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속되는 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속되는 임의의 다른 청구항에서 나타나는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이, 예를 들어, 마쿠쉬(Markush) 그룹 형식으로, 목록으로서 제시되는 경우, 요소들의 각각의 서브그룹이 또한 개시되며, 임의의 요소(들)가 그룹으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용, 또는 그에 기재된 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본원에 기재된 특정 실시양태 또는 본원에 기재된 측면은 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나, 본질적으로 이것으로 이루어짐을 이해하여야 한다. 단순화를 위해, 이들 실시양태는 본원에서 일일이(in haec verba) 구체적으로 기재되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되며 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용함이 인지된다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 반대로 지시되거나 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않은 한, 범위로서 표현된 값은, 본원에 기재된 상이한 실시양태에서의 임의의 특정 값 또는 언급된 범위 내의 하위-범위를, 문맥에서 달리 명백히 지시하지 않는 한, 범위의 하한의 단위의 1/10까지, 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 등록 특허, 공개 특허 출원, 저널 기사, 및 다른 공개물을 참조하며, 이들 모두 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참조문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선한다. 추가로, 선행 기술 내에 포함되는 본 개시내용의 임의의 특정 실시양태는 청구범위 중 임의의 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 것으로 간주되기 때문에, 배제가 본원에서 명시적으로 기재되지 않는 경우에도 이들은 배제될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 특정 실시양태는, 선행 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 실시양태의 범위는 상기 설명으로 제한되도록 의도되지 않으며, 그보다는 첨부된 청구범위에 기재된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 하기 청구범위에 정의된 바와 같은, 본 개시내용의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (92)

  1. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 치료 또는 방지하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 바이러스혈증-유도된 질환의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스혈증-유도된 질환을 치료 또는 방지하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  3. COVID-19 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 COVID-19 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 COVID-19 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 COVID-19 질환을 치료하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  4. 바이러스로의 감염의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 바이러스로의 감염을 치료 또는 방지하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  5. 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 염증 반응의 억제를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 염증 반응을 억제하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  6. 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드의 억제를 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드를 억제하는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  7. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증을 갖는, 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준의 감소를 필요로 하는 대상체에서, 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 감소시키는 방법으로서, 피르페니돈을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 대략 600 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL인 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈이 하나 이상의 지속-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제9항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 대략 600 mg의 피르페니돈을 포함하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 10.0 μg/mL인 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제의 제1 용량으로부터의 Cmax가 대략 1.0 μg/mL 내지 4.0 μg/mL인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Tmax가 대략 1.5시간 내지 8.0시간인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Tmax가 대략 3.0시간 내지 대략 5.0시간인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, AUC0-t가 대략 10.0 μg*시간/mL 내지 대략 30.0 μg*시간/mL인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 반감기 (T1/2)가 대략 1.6시간 내지 대략 8.0시간인 방법.
  22. 제7항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 압축 결합제, 희석제, 붕해제, 코팅 작용제, 속도-제어 중합체, 케이킹방지 작용제, 흡착제, 윤활제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 방법.
  23. 제7항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부형제 중 적어도 하나의 부형제가 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 미세결정질 셀룰로스, 이산화규소, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 하기를 포함하는 것인 방법:
    a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
    b) 미세결정질 셀룰로스;
    c) 저점도 HPMC;
    d) 고점도 HPMC;
    e) 이산화규소; 및
    f) 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
  25. 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 하기를 포함하는 것인 방법:
    a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
    b) 미세결정질 셀룰로스;
    c) 저점도 HPMC;
    d) 고점도 HPMC;
    e) 이산화규소; 및
    f) 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
  26. 제7항 내지 제23항 및 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 하기를 포함하는 것인 방법:
    a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
    b) 대략 100 mg 내지 125 mg 미세결정질 셀룰로스;
    c) 대략 50.0 mg 내지 100.0 mg 저점도 HPMC;
    d) 대략 30.0 mg 내지 50.0 mg 고점도 HPMC;
    e) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 이산화규소; 및
    f) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제가 정제, 캡슐, 또는 겔 캡슐로서 제제화되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제23항 및 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제가 정제, 캡슐, 또는 겔 캡슐로서 제제화되는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제23항 및 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제가 정제로서 제제화되는 것인 방법.
  30. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스혈증이 원발성 바이러스혈증, 속발성 바이러스혈증, 능동 바이러스혈증, 및 수동 바이러스혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제1항, 제2항, 및 제7항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증이 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증인 방법.
  32. 제2항 및 제7항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스혈증-유도된 질환이 바이러스로의 감염에 의해 유발된 것인 방법.
  33. 제5항 및 제8항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 반응이 바이러스로의 감염에 의해 유도된 것인 방법.
  34. 제4항 및 제8항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스로의 감염이 RNA 바이러스 또는 DNA 바이러스로의 감염인 방법.
  35. 제34항에 있어서, RNA 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증이 코로나바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증인 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, RNA 바이러스로의 감염이 코로나바이러스로의 감염인 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)인 방법.
  38. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나바이러스가 B.1.1.7, B.1.351, B.1.525, B.1.526, P.1, B.1.427, B.1.429의 SARS-CoV-2 변종, 및/또는 Q677P 및/또는 L452R 돌연변이를 갖는 SARS-CoV-2 변종인 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나바이러스가 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 유발하는 것인 방법.
  40. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV)인 방법.
  41. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나바이러스가 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스 (MERS-CoV)인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 섬유증을 발생시키는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증 또는 간 섬유증인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 표준 즉시-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 간 질환, 간 상해, 또는 간 손상을 갖는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 클래스 A, 클래스 B, 또는 클래스 C의 푸-차일드 점수를 갖는 간 질환을 갖는 것인 방법.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 간 질환이 만성 간 질환인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 정제로 제제화되고, 대상체가 표준-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 간 금기사항을 갖고; 하나 이상의 연장-방출 정제가 각각 하기를 포함하는 것인 방법:
    a) 대략 100 mg 내지 대략 850 mg의 피르페니돈;
    b) 대략 100 mg 내지 125 mg 미세결정질 셀룰로스;
    c) 대략 50.0 mg 내지 100.0 mg 저점도 HPMC;
    d) 대략 30.0 mg 내지 50.0 mg 고점도 HPMC;
    e) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 이산화규소; 및
    f) 대략 5.0 mg 내지 10.0 mg 나트륨 스테아릴 푸마레이트.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 반응을 차단하고/거나 감소시키는 것을 포함하는 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 염증 반응을 억제하는 것을 포함하는 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 반응이 하나 이상의 염증유발 시토카인에 의한 캐스케이드인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 염증 반응이 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 초래하는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 갖는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 염증의 하나 이상의 마커가 D-이량체, C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 염증의 하나 이상의 마커가 C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴, 및 락트산 데히드로게나제 (LDH)를 포함하는 것인 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 염증유발 시토카인의 상승된 수준을 갖는 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 하나 이상의 염증유발 시토카인이 TNF-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, 및/또는 IL-12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 높은 바이러스 부하 및 염증의 하나 이상의 마커의 상승된 수준을 갖는 것인 방법.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 높은 바이러스 부하를 갖는 대상체가 사이클 역치 (Ct)의 낮은 수준을 갖는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 폐렴을 갖는 것인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 폐 염증 및/또는 폐 섬유증을 갖는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖는 것인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 COVID-19를 갖는 것인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하고; 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2) 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종이고; 대상체가 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19) 및/또는 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환을 갖는 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈이 하나 이상의 지속-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하고; 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)이고; 대상체가 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 갖는 것인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 즉시-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는 것인 방법.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 표준-방출 피르페니돈에 대한 하나 이상의 금기사항을 갖는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량이 대략 400 mg 내지 대략 4800 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 것인 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량이 대략 800 mg 내지 대략 3000 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 것인 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량이 대략 1000 mg 내지 대략 2400 mg의 피르페니돈/일을 포함하는 것인 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 정제를 1 내지 8회/일로 경구 투여하는 것인 방법.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제를 2회/일로 경구 투여하는 것인 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제를 대략 10일 이상 동안 투여하는 것인 방법.
  74. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 정제를 1 내지 8회/일로 경구 투여하는 것인 방법.
  75. 제1항 내지 제70항 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제를 2회/일로 경구 투여하는 것인 방법.
  76. 제1항 내지 제70항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 10일 이상 동안 투여하는 것인 방법.
  77. 제1항 내지 제70항 및 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 14일 이상 동안 투여하는 것인 방법.
  78. 제1항 내지 제70항 및 제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 28일 이상 동안 투여하는 것인 방법.
  79. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제를 대략 30일 이상 동안 투여하는 것인 방법.
  80. 제1항 내지 제73항 및 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 지속-방출 환제를 대략 10 내지 대략 30일 동안 투여하는 것인 방법.
  81. 제1항 내지 제70항 및 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 30일 이상 동안 투여하는 것인 방법.
  82. 제1항 내지 제70항 및 제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 연장-방출 환제를 대략 10 내지 대략 30일 동안 투여하는 것인 방법.
  83. 제1항 내지 제70항, 제74항 내지 제78항, 제81항, 및 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 12시간에 걸쳐 피르페니돈의 방출을 제공하는 피르페니돈의 제제화를 포함하는 방법.
  84. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, COVID-19, 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS를 그의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 또는 방지하는 데 사용하기 위한, 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  85. 제84항에 있어서, 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS를 그의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 또는 방지하는 데 사용하기 위한, 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, 피르페니돈이 하나 이상의 지속-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 지속-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  87. 제84항 또는 제85항에 있어서, 피르페니돈이 하나 이상의 연장-방출 환제로 제제화되고, 하나 이상의 연장-방출 환제가 각각 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스혈증-유도된 질환이 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스-2 (SARS-CoV-2)에 의해 유발된 것인 제약 조성물.
  89. 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스로의 감염이 SARS-CoV-2로의 감염인 제약 조성물.
  90. 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 COVID-19를 갖는 것인 제약 조성물.
  91. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, COVID-19, 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS를 그의 치료 또는 방지를 필요로 하는 대상체에서 치료 또는 방지하기 위한 피르페니돈의 용도.
  92. 바이러스에 의해 유발된 바이러스혈증, 바이러스혈증-유도된 질환, COVID-19, 그의 SARS-CoV-2 변종에 의해 유발된 질환, 바이러스로의 감염, 및/또는 감염성 작용제로의 감염에 의해 유발된 ARDS를 치료 또는 방지하는 데 사용하기 위한, 피르페니돈 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물; 및 대상체에게 투여하기 위한 또는 생물학적 샘플을 제약 조성물과 접촉시키기 위한 지침서를 포함하는 키트.
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