JP2023521887A - コロナウイルス治療のためのピルフェニドン - Google Patents
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Abstract
ＣＯＶＩＤ－１９の治療、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／若しくはウイルス血症誘発性疾患、並びに／又はウイルス（例えば、ＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及びその変異体、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））感染の治療及び／若しくは予防における、対象（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象）におけるピルフェニドン医薬組成物（例えば、持続放出性ピルフェニドン丸薬（例えば、錠剤））を含む方法及び用途が本明細書において提供される。炎症の１種以上のマーカー（例えば、ＣＲＰ、フェリチン、ＬＤＨ）の上昇したレベルを減少させる方法、炎症応答（例えば、ウイルス誘発性）を阻害する方法、及び／又は１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ΙΕΝ－γ、ＩＬ－Ιβ、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によるカスケードを阻害する方法及び／又は対象（例えば、ピルフェニドンの肝臓禁忌を任意に有するＣＯＶＩＤ－１９を有する対象）における方法を提供する。【選択図】図２Ａ
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関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条の下、参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年４月１４日に出願された米国仮出願第６３／０１０，００９号に対して優先権を主張する。
本出願は、米国特許法第１１９条の下、参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年４月１４日に出願された米国仮出願第６３／０１０，００９号に対して優先権を主張する。
新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染によって引き起こされる新興感染症である。この伝染性の高いウイルス感染は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び多臓器不全のためにかなりの罹患率及び死亡率を引き起こす。進行中のＣＯＶＩＤ－１９パンデミックは、入院、集中治療室（ＩＣＵ）の入院、人工呼吸器のサポートを必要とする多数の患者で、医療システムを圧倒している。入院患者は、極めて高いレベルのＣＲＰ、フェリチン及びＬＤＨを含む急性炎症の血清マーカーを示す。蓄積された証拠は、高レベルの炎症メディエーターがより悪い結果と関連している可能性があることを示唆している。この疾患には２つの段階があり、第１段階は感染性ウイルス血症段階であり、第２段階は炎症段階である。両方の段階に対処する必要がある。炎症段階に入る患者と入らない患者がいる理由は明らかになっていない。さらに、持続的な肺炎症は、たとえ解消したとしても、肺線維症などの長期後遺症を招きかねない。
Ｓｕｎ，Ｎａ，ＩｓｉｓＥ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ、Ｍｉａｎ Ｗｅｉ、Ｙｉｎ Ｗｕ、Ｍｉｃｈａｅｌａ Ａｉｃｈｌｅｒ、Ｏｌｉｖｅｒ Ｅｉｃｋｅｌｂｅｒｇ及びＡｘｅｌ Ｗａｌｃｈ．２０１６．「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｍｏｕｓｅ Ｔｉｓｓｕｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｈｉｇｈ Ｍａｓｓ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＭＡＬＤＩ－ＦＴＩＣＲ－Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｉｍａｇｉｎｇ」Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ１４５（２）：２０１－１１．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００４１８－０１５－１３８２－７
Ｃａｉｎ，Ｗ．Ｃ．、Ｒ．Ｗ．Ｓｔｕａｒｔ、Ｄ．Ｌ．Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ、Ｊ．Ｄ．Ｓｔａｒｎｅｓ、Ｓ．Ｍａｒｇｏｌｉｎ及びＳ．Ｓ．Ｌｅｆｋｏｗｉｔｚ．１９９８．「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ Ｓｈｏｃｋ ｂｙ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０（１２）：６８５－９５．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ０１９２－０５６１（９８）０００４２－３
Ｎａｋａｚａｔｏ，Ｈｉｔｏｓｈｉ、Ｈｉｓａｓｈｉ Ｏｋｕ、Ｓｈｏｊｉ Ｙａｍａｎｅ、Ｙｕｊｉ Ｔｓｕｒｕｔａ及びＲｙｕｊｉ Ｓｕｚｕｋｉ．２００２．「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉ－Ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ－α ａｔ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｌｅｖｅｌ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４４６（１－３）：１７７－８５．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ００１４－２９９９（０２）０１７５８－２
Ｏｋｕ，Ｈｉｓａｓｈｉ、Ｈｉｔｏｓｈｉ Ｎａｋａｚａｔｏ、Ｔａｔｓｕｙａ Ｈｏｒｉｋａｗａ、Ｙｕｊｉ Ｔｓｕｒｕｔａ及びＲｙｕｊｉ Ｓｕｚｕｋｉ．２００２．「Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ－ａ，Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ｍｉｃｅ ｆｒｏｍ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｃ Ｓｈｏｃｋ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ４４６（１－３）：１６７－７６．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ００１４－２９９９（０２）０１７５７－０
Ｇｕｏ，Ｊｉｎｇｗｅｎ、Ｚｈｉｆｅｎｇ Ｙａｎｇ、Ｑｉａｎｇ Ｊｉａ、Ｃｕｎｘｉａｎｇ Ｂｏ、Ｈｕａ Ｓｈａｏ及びＺｈｅｎｌｉｎｇ Ｚｈａｎｇ．２０１９．「Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ Ｓｉｌｉｃｏｓｉｓ Ｍｏｄｅｌ」Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ３００（Ｊａｎｕａｒｙ）：５９－６６．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ． ｔｏ ｘｌｅｔ．２０１８．１０．０１９
Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｃ．Ｊ．、Ｄ．Ｗ．Ｒｕｈｒｍｕｎｄ，Ｌ．Ｐａｎ、Ｓ．Ｄ． Ｓｅｉｗｅｒｔ及びＫ．Ｋｏｓｓｅｎ．２０１１．「Ａｎｔｉｆｉｂｒｏｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ２０（１２０）：８５－９７．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１８３／０９０５９１８０．００００１１１１
Ｇｕ，Ｙａｎｇｋｕｉ、Ｇｏｖｉｎｄａｒａｊａｎ Ｓｒｉｍａｔｈｖｅｅｒａｖａｌｌｉ、Ｌｉｑｕｎ Ｃａｉ、Ｅｉｓｕｋｅ Ｕｅｓｈｉｍａ、Ｍａｊｉｄ Ｍａｙｂｏｄｙ、Ｈｏｏｍａｎ Ｙａｒｍｏｈａｍｍａｄｉ、Ｙｕａｎ－Ｓｈａｎ Ｚｈｕら２０１８．「Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｃｒｙｏａｂｌａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｏｃａｌ Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｌｏｎｇ ｗｉｔｈ Ｉｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＴＧＦｂｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｒｕｍ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｌｅｖｅｌ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ」Ｃｒｙｏｂｉｏｌｏｇｙ８２（Ｊｕｎｅ）：１０６－１１．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｒｙ ｏｂｉｏｌ．２０１８．０３．０１２
Ｂｒｕｓｓ，Ｍ．Ｌ．、Ｓ．Ｂ．Ｍａｒｇｏｌｉｎ及びＳ．Ｎ．Ｇｉｒｉ．２００４．「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｏｒａｌｌｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎ Ｍａｌｅ ａｎｄ Ｆｅｍａｌｅ Ｂｅａｇｌｅｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２７（５）：３６１－６７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．Ｉｌｌ１／ｊ．１３６５－２８８５．２００４．００６１２．ｘ
Ｒｕｂｉｎｏ，Ｃ．Ｍ．、Ｓ．Ｍ．Ｂｈａｖｎａｎｉ、Ｐ．Ｇ．Ａｍｂｒｏｓｅ、Ａ．Ｆｏｒｒｅｓｔ及びＪ．Ｓ．Ｌｏｕｔｉｔ．２００９．「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ａｎｔａｃｉｄｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ ｉｎ Ｏｌｄｅｒ Ｈｅａｌｔｈｙ Ａｄｕｌｔｓ」Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ２２（４）：２７９－８５．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｐｕｐｔ．２００９．０３．００３
Ｒａｏら、Ａ Ｎａｒｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｙｃｌｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｖａｌｕｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９、Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．Ｔｈｅｒ．（２０２０）
Ｃｈｏｕｄｈｕｒｉら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＰＣＲ ｃｙｃｌｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ａｔ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｄｍｉｓｓｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐａｔｉｅｎｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ、Ｄｅｃ． ３１、２０２０、／／ｊｏｕｍａｌｓ．ｐｌｏｓ．ｏｒｇ／ｐｌｏｓｏｎｅ／ａｒｔｉｃｌｅ？ｉｄ＝１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０２４４７７７９：５７３－５８６
Ａｎｔｏｎｉｏ Ｏｌｉｖａｓ－Ｍａｒｔｉｎｅｚら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０２１
ピルフェニドンは、特発性肺線維症の治療のために承認されている抗炎症性及び抗線維化薬である。ピルフェニドンＸＲ（Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰ）は、メキシコで承認され、他の国で開発進行中の持続放出性ピルフェニドン製剤である。ピルフェニドンＸＲ（Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰ）の影響を受けるサイトカインのプロファイルは、ＣＯＶＩＤ－１９患者において異常なサイトカインと一致しており、疾患の炎症段階の根本原因である可能性がある。したがって、Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰ治療は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者をＡＲＤＳ及び他の炎症関連罹患率を含む臨床的悪化から保護し、ＩＣＵ又は人工呼吸器のサポートを必要とする患者の割合を低下させ、したがってＣＯＶＩＤ－１９患者の転帰を全体的に改善し得ることが提案されている。
ピルフェニドン［５－メチル－１－フェニル－２－（ｌＨ）－ピリドン］（下図）は、分子量１８５．２（図２）の合成小分子であり、胃腸管から素早く吸収され、主に肝臓チトクロムＰ４５０酵素ＣＹＰ１Ａ２によって代謝され、多くがその非活性代謝産物５－カルボキシ－ピルフェニドンとして分泌されることが示されている。下記のスキーム１に示すように、ピルフェニドンは加水分解してその非機能性代謝産物となり得る。
ピルフェニドンは、短いインビボ半減期を有する。経口投与後、ピルフェニドンは体全体に分布し、肺、肝臓及び腎臓を含む多くの器官系において炎症性及び線維性プロセスを浸透及び調節することが示されている（Ｓｕｎら、２０１６）。ピルフェニドンは、多くがその主要な代謝産物である５－カルボキシ－ピルフェニドンとして主に尿中に分泌されるが、これは非生物学的活性に限定されているように見える。したがって、肝機能障害又はＣＹＰ１Ａ２活性の低下を有する患者は、非代謝ピルフェニドンの常駐時間の増加を有する可能性があり、腎機能障害を有する患者は、非機能性代謝産物の曝露を増加させ得る。しかしながら、現在、その治療有効性に対する主要な障害は、標的組織における生物学的に活性なピルフェニドン濃度の短い持続時間であり得ることが観察されている。ピルフェニドン分子は、受容体を必要とすることなく、細胞膜を通過することができる。ピルフェニドンは、投薬の１時間以内にその最大血清濃度に達し、約２時間の終末半減期を有する。高質量分解能ＭＡＬＤＩ－ＦＴＩＣＲ－質量分析イメージングを使用して、Ｓｕｎら（２０１６）は、肺、肝臓及び腎臓組織においてそれぞれ６７、４６及び４９分のみのＴ１／２（分）を計算した。したがって、組織中のピルフェニドンの治療濃度のための潜在時間は非常に短い可能性がある。Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰは、ピルフェニドンの例示的な特殊な徐放性（持続放出性）製剤である。
一方、研究は、標準的なピルフェニドンが、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＩＬ－１２及び他のものなどの炎症誘発性サイトカインを、ＩＬ－１０などの炎症阻害剤の併用アップレギュレーションで阻害することを示している（Ｃａｉｎら、１９９８；Ｎａｋａｚａｔｏら、２００２；Ｏｋｕら、２００２；Ｇｕｏら、２０１８；Ｓｃｈａｅｆｅｒら、２０１１）。動物における主要な研究は、内毒性ショックモデルにおけるピルフェニドンの保護効果を実証している（Ｃａｉｎら、１９９８；Ｎａｋａｚａｔｏら、２００２；Ｏｋｕら、２００２）。エンドトキシン応答の誘導の前、最中又は後にピルフェニドンが与えられると、保護効果は、炎症性サイトカインレベルの阻害及び致死性の低下とともに一貫して見られる（Ｃａｉｎら、１９９８；Ｎａｋａｚａｔｏら、２００２；Ｏｋｕら、２００２；Ｇｕｏら、２０１８）。急性炎症応答は、リポ多糖（ＬＰＳ）及びＤ－ガラクトサミンの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって誘発され、ピルフェニドンが炎症応答及び最終的な線維症に対する保護について評価された（Ｏｋｕら、２００２）。ＴＮＦ－αは７５分でピークに達し、ＬＰＳ治療後３時間でベースラインに戻った、ピルフェニドン前処理（ＬＰＳの５分前）では、ＴＮＦ－αレベルは９７％抑制される。ＩＬ－１２は約３時間でピークに達し、ほぼ６時間アップレギュレートされたままであった、ピルフェニドン前処理では、ＩＬ－１２を８４％抑制した。ＩＦＮ－γはＬＰＳの９０分後まで上昇し始めず、４．５時間でピークに達した、ピルフェニドンはＩＦＮ－γを９１％阻害した。逆に、治療前のピルフェニドンは、抗炎症性サイトカインであるＩＬ－１０を増強し、３時間で約２７倍発現した。この研究では、ＬＰＳの前後にピルフェニドンを投与した場合にも生存率の改善が見られる（Ｏｋｕら、２００２）。対照マウスは全てＬＰＳ投与の２４時間以内に死亡した。１５分前のピルフェニドンによる前処理は用量依存的な保護をもたらし、１００％（８／８）は５００ｍｇ／ｋｇで生存し、５０％（４／８）は１００ｍｇ／ｋｇで生存した。前処理が３時間前に行われた場合、部分的な保護のみが見られ、前処理がＬＰＳの６時間以上前に行われた場合は、何も見られなかった。ピルフェニドンの単回経口用量をＬＰＳの１～５時間後に投与した場合、生存率は時間依存的である。ＬＰＳの１時間後にピルフェニドンが与えられた場合全て（５／５）が生存し、ＬＰＳの３時間後にピルフェニドンが与えられた場合４／５が生存し、ピルフェニドンがＬＰＳの５時間後に与えられた場合生き残ったのは１／５のみであった（Ｏｋｕら、２００２）。
現在、ピルフェニドンが投与され、系中に存在するタイミングが、炎症性サイトカイン相互作用に対するその効果にとって重要であることが観察されている。ＴＮＦ－αは、炎症性サイトカインカスケードの重要な上流開始剤として作用する（Ｏｋｕら、２００２）。ＴＮＦ－αの合成の中断は、その後のサイトカインカスケード及びその臨床的後遺症を阻害し得る。エンドトキシンによる細胞刺激後のピルフェニドンの添加はＴＮＦ－α又はＩＦＮ－γＲＮＡの定常状態レベルを変化させなかったが、分泌タンパク質のレベルを著しく低下させたため、ＴＮＦ－α及びＩＦＮ－γの両方の阻害は転写後であるように思われる（Ｎａｋａｚａｔｏら、２００２）。これは、これらのマスターサイトカインに対するピルフェニドンの迅速な作用を説明するのに役立っている。しかし、転写刺激剤が持続し、局所ピルフェニドン濃度が治療レベル以下に低下する場合、サイトカインレベルの迅速な戻りを説明することもできる。この効果は、２つの内毒性ショックモデル研究の比較で表される。ＬＰＳの直後に２００ｍｇ／ｋｇのピルフェニドンを投与した場合、ＴＮＦ－α発現は阻害されたが、ＬＰＳの前後、３０分又は６０分でピルフェニドンを投与した場合はＴＮＦ－α発現は阻害されなかった（Ｃａｉｎら、１９９８）。対照的に、前述の生存率データは、５００ｍｇ／ｋｇのピルフェニドンが時間依存的に内毒性ショックによる死亡を防御することを示した（Ｏｋｕら、２００２）。しかしながら、ピルフェニドンは、ＬＰＳの前後に３時間まで与えられた場合、依然として保護的であった。ピルフェニドンによる予防的及び治療的処置の両方の保護効果の時間依存性の性質は、ピルフェニドンのインビボでの短い半減期の限界を強調する。予防的データは、炎症性サイトカイン誘導が持続している間にピルフェニドンが治療レベルを下回ると、ＴＮＦ－α発現がすぐに戻ることを示唆している。治療データは、ＴＮＦ－αレベルが上昇した後にピルフェニドンを投与し、治療薬レベルが測定時のサイトカインの半減期をそれほど超えない場合、ＴＮＦ－αレベルは阻害を反映しないことを示唆している。したがって、単回傷害、単回投与モデルにおいて、ピルフェニドンは炎症誘発性サイトカインの強力な阻害剤であり、治療用量で同時に存在する場合、動物を致命的な結果から保護することができた。
ヒト臨床現場において、肺に対する最も炎症性の傷害は、連続的なウイルス感染を伴うような持続的である可能性がある。動物モデルは、ピルフェニドンの継続的な投薬が持続的な刺激に起因するこの有害な炎症応答からどのように保護できるかを示している（Ｇｕｏら、２０１８；Ｇｕら、２０１８）。ラット珪肺症モデル（肺組織に連続的な刺激物質を提供するシリカスラリーの気管内滴下注入）を用いて、ピルフェニドンを１日１回、５０ｍｇ／ｋｇ／日又は１００ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかで投与すると、用量依存的にＴＮＦ－α、ＩＬ－１β及びＩＬ－６の著しい減少をもたらす（Ｇｕｏら、２０１８）。さらに、ピルフェニドン治療動物は炎症及び結果として生じる線維症を著しく減少させ、５０ｍｇ／ｋｇ／日の治療群と１００ｍｇ／ｋｇ／日の治療群の間で、約１５％の用量反応差があった（Ｇｕｏら、２０１８）。
現在、ピルフェニドンのサイトカイン調節作用は、ＣＯＶＩＤ－１９の場合のような急性ウイルス感染から生じ得るサイトカインストーム及び敗血症性ショックから患者を保護するのに有益であり得ることが示唆されている。現在、ピルフェニドンの持続的な治療レベルが持続的な保護に重要であることが観察されている。ピルフェニドンは、高いＣｍａｘ及び経口投与及び胃腸吸収後の短い半減期を有する。薬物クリアランスは約３０ｍｌ／分／ｋｇであり（Ｂｒｕｓｓら、２００４）、このことは、頻繁な投薬後でも、２時間未満の半減期、したがって低い組織濃度トラフ（Ｃｍｉｎ）をもたらす。現在、ＴＮＦ－α及びＩＦＮ－γの転写後阻害の観点から、Ｃｍｉｎが阻害レベルを下回るとすぐに、サイトカインカスケードが直ちに開始され得ることが提案されている。これは、患者が各投薬から開始サイクルと停止サイクルを経る可能性があることを意味する。ピルフェニドンの徐放性（持続放出性）製剤（例えば、Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰ）はこの問題に対処することができる。現在、炎症応答に対処して疾患の重症度を軽減し、入院率とＩＣＵ入院率を低下させ、罹患率と死亡率を低下させる治療法を特定することが重要である。全体として、それを必要とする対象、例えばＣＯＶＩＤ－１９を有する対象における炎症応答（例えば、臨床的悪化、例えば、進行性の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺水腫、肺酸素移動不良、代償不全、機械的呼吸補助の必要性、及び／又は多臓器不全を引き起こす炎症応答を引き起こす炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）のカスケード又はストーム）を阻害するために、ピルフェニドンの持続的送達を維持しながらピルフェニドンの有害作用を回避するピルフェニドン製剤を開発することが現在重要である。
本開示は、ピルフェニドンの徐放性（持続放出性）ピルフェニドン製剤が、即時放出ピルフェニドン製剤と比較して、より長い期間にわたってピルフェニドンを投与するために使用することができるという理論に部分的に基づいている。特に、投薬後の最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）レベルの低下、投薬後の半減期（Ｔ１／２）及び最小薬物濃度（Ｃｍｉｎ）レベルの増加、並びに徐放性（持続放出性）ピルフェニドン製剤の等価薬物曝露（ＡＵＣ）を考えると、徐放性（持続放出性）ピルフェニドン製剤は、潜在的な有害事象を減少させ、臨床的悪化、例えば、進行性の急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺水腫、肺酸素移動不良、代償不全、機械的呼吸補助の必要性、及び／又はＣＯＶＩＤ－１９を有する対象における多臓器不全、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるウイルス血症）、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染を引き起こす炎症応答を引き起こす炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）のカスケードを阻害することができる。現在、徐放性（持続放出性）ピルフェニドン製剤は、ピルフェニドンの予防的及び治療的抗線維化及び抗炎症性の利点を強化することによって、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によるウイルス感染、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされるウイルス血症の治療において改善された臨床的利益を提供することが提案されている。
ピルフェニドンを、例えば、医薬組成物、例えば、調節放出製剤（例えば、持続放出性又は徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、持続放出性丸薬若しくは徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性錠剤若しくは徐放性錠剤））に製剤化して、使用する方法が本明細書に記載され、これは、それを必要とする対象におけるそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって生じるＣＯＶＩＤ－１９及び／又はＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するとき、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））、ＣＯＶＩＤ－１９によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の治療及び／又は予防、並びに／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）による感染によって生じるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に、それを必要とする対象全て（例えば、ウイルスによって生じるウイルス血症に現在感染している若しくは以前に感染していた対象、又はＣＯＶＩＤ－１９を現在有している若しくは以前に有していた対象）に使用される。ピルフェニドン医薬組成物（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））を使用する方法が本明細書に記載され、これは、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の治療及び／又は予防、及び／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に、それを必要とする対象全て（ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象）に使用される。また、ピルフェニドン製剤（例えば、持続放出性又は徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、持続放出性丸薬又は徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性錠剤又は徐放性錠剤））を使用する方法が本明細書に記載され、これは、炎症応答を減少及び／又は阻害するときに使用され、例えば、炎症応答は、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ケモカイン、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、顆粒球コロニー刺激因子、ＩＰ－１０、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、マクロファージ炎症性タンパク質－１Ａ（ＭＩＰ－１Ａ））によって生じ、炎症の１種以上のマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質、フェリチン、ＬＤＨ）の増加レベルを減少させるとき、並びに／又は１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）よる炎症性カスケードを、阻害するときに、それを必要とする対象全て（例えば、ウイルスによって生じるウイルス血症に現在感染している若しくは以前に感染していた対象、又はＣＯＶＩＤ－１９を現在有している若しくは以前に有していた対象）に使用される。また、ピルフェニドン製剤（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性錠剤又は徐放性錠剤））を使用する方法が本明細書に記載され、これは、炎症応答を減少及び／又は阻害するとき、例えば、炎症応答は１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によって生じ、並びに／又は１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によるカスケードを阻害するときに、それを必要とする対象（例えばＣＯＶＩＤ－１９を有する対象）に使用される。
一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてウイルスによって引き起こされるウイルス血症を治療及び／又は予防する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドンを投与することを含む。一態様では、本開示は、ウイルス量（ウイルス負荷）を低減する方法、例えば、それを必要とする対象においてサイクル閾値を増加させる方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドンを投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））である。特定の実施形態では、対象はＣＯＶＩＤ－１９を有する。特定の実施形態では、対象は、現在ＣＯＶＩＤ－１９を有しているか、又は以前にＣＯＶＩＤ－１９を有していた。特定の実施形態では、対象は、現在又は以前に、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染していた。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）であり、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））である。特定の実施形態では、対象はＣＯＶＩＤ－１９を有する。特定の実施形態において、対象は以前にＣＯＶＩＤ－１９を有していた。特定の実施形態では、対象は、現在又は以前に、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされるウイルス血症に感染していた。
一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防する方法を提供し、方法は対象にピルフェニドンを投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス血症誘発性疾患は、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルスによって引き起こされる（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））。一態様では、本開示は、それを必要とする対象のウイルス血症誘発性疾患を治療又は予防する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドンを投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス血症誘発性疾患は、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルスによって引き起こされる（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））である。特定の実施形態では、対象はＣＯＶＩＤ－１９を有する。特定の実施形態において、対象は以前にＣＯＶＩＤ－１９を有していた。特定の実施形態では、対象は、現在又は以前に、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染していた
別の態様では、本開示は、それを必要とする対象のウイルス感染を治療及び／又は予防する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドンを投与することを含む。
特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染である。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によるウイルス血症である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＤＮＡウイルスである。特定の実施形態では、対象はＣＯＶＩＤ－１９を有する。特定の実施形態において、対象は以前にＣＯＶＩＤ－１９を有していた。特定の実施形態では、対象は、現在又は以前に、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染していた。
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによる炎症応答（例えばウイルス感染、例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される炎症応答）を阻害する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドンを投与することを含む。別の態様では、本開示は、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有する）の炎症の１種以上のマーカー（例えば、Ｄダイマー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを低下させる方法を提供する。別の態様では、本開示は、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによるカスケードを阻害する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドンを投与することを含む。特定の実施形態では、１種以上の炎症誘発性サイトカインは、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－１２を含む。特定の実施形態では、１種以上の炎症誘発性サイトカインは、限定するものではないが、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ケモカイン、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、顆粒球コロニー刺激因子、ＩＰ－１０、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、マクロファージ炎症性タンパク質－１Ａ（ＭＩＰ－１Ａ）を含む。特定の実施形態では、ピルフェニドンは、例えば、持続放出性丸薬、徐放性丸薬、制御放出丸薬を含む１種以上の調節放出丸薬に製剤化される（例えば、持続放出性錠剤、徐放性錠剤であり、１種以上の持続放出性錠剤又は徐放性錠剤の各々は、ピルフェニドンを含み（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、例えば、約６００ｍｇのピルフェニドン）、及び１種以上の賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及び／又はフマル酸ステアリルナトリウム））。特定の実施形態では、ピルフェニドンは、１種以上の徐放性丸薬に製剤化される（例えば、徐放性錠剤であり、１種以上の徐放性錠剤の各々は、ピルフェニドンを含み（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、例えば、約６００ｍｇのピルフェニドン）、及び１種以上の賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及び／又はフマル酸ステアリルナトリウム）を含む）。特定の実施形態では、ピルフェニドン製剤は、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素、及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む持続放出性製剤（丸剤、例えば、錠剤）である。
特定の実施形態では、ピルフェニドンは、１種以上の持続放出性錠剤に製剤化され、対象は、標準的放出又は持続放出性ピルフェニドンに対する１つ以上の肝臓禁忌を有し、１種以上の持続放出性錠剤の各々は、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素、及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む。
特定の実施形態では、ピルフェニドンは、１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体であり、対象は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）、及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患を有する。特定の実施形態では、ピルフェニドン製剤は、ピルフェニドンＸＲ（ＫｉｔｏｓＣｅｌｌ（登録商標）ＬＰ）の持続放出性錠剤である。特定の実施形態では、ピルフェニドン製剤は、ＫｉｔｏｓＣｅｌｌ（登録商標）ＬＰの徐放性錠剤である。
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素、及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む持続放出性製剤（丸剤、例えば、錠剤）である。
特定の実施形態では、ピルフェニドンは、１種以上の持続放出性錠剤に製剤化され、対象は、標準的放出又は持続放出性ピルフェニドンに対する１つ以上の肝臓禁忌を有し、１種以上の持続放出性錠剤の各々は、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素、及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む。
特定の実施形態では、ピルフェニドンは、１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスは重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体であり、対象は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）、及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患を有する。特定の実施形態では、ピルフェニドン製剤は、ピルフェニドンＸＲ（ＫｉｔｏｓＣｅｌｌ（登録商標）ＬＰ）の持続放出性錠剤である。特定の実施形態では、ピルフェニドン製剤は、ＫｉｔｏｓＣｅｌｌ（登録商標）ＬＰの徐放性錠剤である。
別の態様では、ピルフェニドン医薬組成物（例えば、調節放出製剤、例えば、持続放出性、徐放性、制御放出（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性又は徐放性錠剤）である製剤を含む）の用途が提供され、これは、ウイルスによって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体並びに／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））、ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体によって生じる（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、ウイルス感染の治療及び／又は予防（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体並びに／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））、並びに／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えばＲＮＡウイルス）による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に提供される。別の態様では、ピルフェニドン医薬組成物（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））の用途が提供され、これは、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の治療及び／又は予防、並びに／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に提供される。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、本明細書に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、実施例、図、及び特許請求の範囲から明らかである
定義
定義
特定の用語の定義は、以下により詳細に説明される。
投与が企図される「対象」として、限定するものではないが、ヒト（すなわち、あらゆる年齢層の男性又は女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢者成人））及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／又はイヌ）及び鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／又は七面鳥などの商業的に関連する鳥類）が挙げられる。特定の実施形態では、動物は哺乳動物である。動物は、発達のあらゆる段階の雄又は雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
「投与する」、「投与すること」又は「投与」という用語は、本発明の化合物又はその医薬組成物を移植、吸収、摂取、注射、吸入、又は他の方法で導入することを指す。
用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」は、本明細書に記載の「病理学的状態」（例えば、疾患、障害、若しくは状態、又はそれらの１つ以上の徴候若しくは症状）の逆転、緩和、発症の遅延、又は進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の徴候又は症状が発症した、又は観察された後に投与されてもよい。他の実施形態では、治療は、疾患又は状態の徴候又は症状が存在しない場合に投与されてもよい。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／又は遺伝的又は他の感受性因子に照らして）疾患になりやすい個体に投与され得る。治療はまた、例えば、再発を遅らせたり予防したりするために、症状が解消した後も継続してもよい。
「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患を有さず、有していなかったが、疾患を発症するリスクがある、又は疾患の退行のリスクがある対象の予防的処置を指す。特定の実施形態では、対象は、集団の平均的な健康なメンバーよりも、疾患を発症するリスクが高いか、又は疾患の退行のリスクが高い。
本明細書に記載の「予防的」薬剤は、ある状態、又はその状態に関連する１つ以上の徴候若しくは症状を予防し、又はその再発を予防する薬剤である。
用語「状態」、「疾患」及び「障害」は、同じ意味で用いられる。
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、又は「阻害剤」は、ビヒクルに対する細胞における特定の生物学的プロセス（例えば、転写因子）の活性を減少、遅らせ、停止、又は予防する化合物の能力を指す。
「炎症性疾患」又は「炎症性状態」という用語は、炎症によって引き起こされ、それに起因し、又は炎症を生じる状態及び／又は疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、異常な組織損傷及び／又は細胞死をもたらすマクロファージ、顆粒球及び／又はＴリンパ球による誇張された反応を引き起こす調節不全炎症反応を指してもよい。炎症性疾患は、急性又は慢性炎症状態のいずれかであってもよく、感染症又は非感染性の原因から生じる可能性がある。特定の実施形態では、炎症性障害は線維症であり、線維症は特発性肺線維症、肝硬変、嚢胞性線維症、全身性硬化症、進行性腎臓病、又は心血管線維症である。
用語「コロナウイルス」は、ヒトに感染する一般的なウイルスの一種を指し、典型的には上気道感染症（ＵＲＩ）をもたらす。少なくとも７種類のヒトコロナウイルスが同定されている。例示的なコロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
用語「ウイルス血症」は、血流中の感染性ウイルスの存在を指す。「原発性ウイルス血症」は、感染の最初の部位から血液中にウイルスが広がることを指す。「二次ウイルス血症」は、ウイルス複製の２回目の発生及び血流中のウイルスの存在を指す。「活動性ウイルス血症」は、ウイルスが血液に入った後のウイルスの能動的複製によって引き起こされるウイルス血症を指す。「受動的ウイルス血症」は、ウイルスの複製なしに血流に直接ウイルスが侵入することを指す。例えば、受動的ウイルス血症は、蚊の咬傷からのウイルスの侵入を含むが、これらに限定されない。
用語「治療剤」は、所望の、通常は有益な効果を生じる治療特性を有するあらゆる物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を治療、改善、及び／又は予防することができる。治療剤は、本明細書に開示されるように、生物学的又は小分子治療薬であり得る。
用語「調節放出製剤」は、活性薬物物質の放出のタイミング及び／又は速度を変化させる経口投薬製剤であり、「徐放性製剤」、「持続放出性製剤」及び「制御放出製剤」を包含する。
用語「持続放出性製剤」は、投与後に長期間にわたって活性薬物物質の遅い送達を提供する製剤を指す。
用語「徐放性製剤」は、長期間にわたって十分に遅く、制御された速度で活性薬物物質を連続的に放出する製剤を指し、これは、投与期間中に血液中の薬物の最小有効濃度（ＭＥＣ）を一定レベルに維持し、１回の投与後に長期の治療効果を提供する。
用語「徐放性製剤」及び「持続放出性製剤」は、同じ意味で使用され、治療剤を予め決定された速度で送達するゆっくりとした持続的放出を有する薬物投薬製剤を指し、特定の期間にわたって治療剤の一定の濃度を維持する。
用語「制御放出製剤」は、長期間にわたって活性薬物物質を制御された速度で送達する製剤を指す。例えば、制御放出製剤は、特定の治療応答を惹起するために局所部位を標的とし得る。
用語「約Ｘ」又は「およそＸ」は、Ｘが数値又はパーセンテージである場合、９９．５％から１００．５％の間、９９％から１０１％の間、９８％から１０２％の間、９７％から１０３％の間、９６％から１０４％の間、９５％から１０５％の間、９２％から１０８％の間、又は９０％から１１０％の間の数又はパーセントを指し、Ｘを含む。例えば、参照される数値は、値Ｘの＋／－５％以内である。
特定の用語の略語は、以下の表Ａに記載されている。
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本開示は、ピルフェニドンの使用方法を提供し（例えば、即時放出製剤又は調節放出製剤、例えば、持続放出性製剤、徐放性製剤、制御放出製剤（例えば、持続放出性丸薬又は徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性錠剤又は徐放性錠剤）、これは、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の、それを必要とする対象（例えば、現在又は以前にウイルスによって引き起こされるウイルス血症に感染していた、又は現在ＣＯＶＩＤ－１９を有している又は以前にＣＯＶＩＤ－１９を有していた）における治療及び／又は予防に提供される。本開示は、ピルフェニドンの使用方法を提供し（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））、これは、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の、それを必要とする対象（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９を有する対象）における治療及び／又は予防に提供される。また、ピルフェニドン製剤（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））を使用する方法が本明細書に記載され、これは、炎症応答を減少及び／又は阻害するときに使用され、例えば、炎症応答は、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によって生じ、炎症の１種以上のマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質、フェリチン、ＬＤＨ）の増加レベルを、例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有する、それを必要とする対象において減少させるとき、並びに／又は１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によってカスケードを、それを必要とする対象全て（例えば、ウイルスによって生じるウイルス血症に現在感染している若しくは以前に感染していた対象、又はＣＯＶＩＤ－１９を現在有している若しくは以前に有していた対象）において阻害するときに使用される。
また、ピルフェニドンの用途が開示され（例えば、即時放出製剤又は調節放出製剤、例えば、持続放出性製剤、徐放性製剤、制御放出製剤（例えば、持続放出性丸薬又は徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性錠剤又は徐放性錠剤）を含み）、これは、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の、それを必要とする対象全て（例えば、現在又は以前にウイルスによって引き起こされるウイルス血症に感染していた、又は現在ＣＯＶＩＤ－１９を有している又は以前にＣＯＶＩＤ－１９を有していた対象）における治療及び／又は予防に使用される。また、ピルフェニドン（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））の用途が開示され、これは、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の治療及び／又は予防、及び／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に使用される。
治療方法と用途
治療方法と用途
本開示は、それを必要とする対象においてウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えばコロナウイルス）によって引き起こされるウイルス血症を治療及び／又は予防する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドン（例えば、徐放性丸薬（例えば、ピルフェニドンの徐放性錠剤））を投与することを含む。本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９及び／又はＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療する方法、それを必要とする対象のウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸合胞体（ＲＳＶ）ウイルス）によって引き起こされるウイルス血症を治療及び／又は予防する方法を提供し、方法は、ピルフェニドン（例えば、持続放出性丸薬又は徐放性丸薬（例えば、ピルフェニドンの持続放出性錠剤又は徐放性錠剤））を対象に投与することを含み、対象は標準的即時放出ピルフェニドンに対する肝臓禁忌（例えば、肝疾患、肝損傷、又は肝傷害）を有しており、高いウイルス負荷（例えば、低レベルのサイクル閾値（Ｃｔ））及び炎症の１種以上のマーカー（例えば、炎症誘発性サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））のレベルの上昇を有している。本開示は、ウイルス血症誘発性疾患（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる）を治療及び／又は予防する方法を提供する。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患は、ＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）によって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＤＮＡウイルスによって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）によって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）によって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス誘発性疾患は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、並びに／又はＱ６７７Ｐ及び／若しくはＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）によって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）によって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスはＭＥＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こす。特定の実施形態では、ウイルス血症（例えば、ＲＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス（例えば、コロナウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は、原発性ウイルス血症、二次ウイルス血症、能動的ウイルス血症、及び受動的ウイルス血症からなる群から選択される。特定の実施形態では、ウイルス血症は原発性ウイルス血症である。特定の実施形態では、ウイルス血症は二次ウイルス血症である。特定の実施形態では、ウイルス血症は能動的ウイルス血症である。特定の実施形態では、ウイルス血症は受動的ウイルス血症である。
別の態様では、それを必要とする対象のウイルス感染を治療及び／又は予防する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドン（例えば、徐放性丸薬（例えば、ピルフェニドンの徐放性錠剤））を投与することを含む。別の態様では、それを必要とする対象のウイルス感染を治療する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドン（例えば、徐放性丸薬（例えば、ピルフェニドンの徐放性錠剤））を投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＤＮＡウイルス感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＲＮＡウイルス（例えばコロナウイルス）感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体並びに／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスはＭＥＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こす。
別の態様では、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）による炎症応答を阻害する方法を提供し、方法は、対象にピルフェニドン（例えば、徐放性丸薬（例えば、ピルフェニドンの徐放性錠剤））を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、炎症応答（例えば、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によるストーム及び／又はカスケード）を遮断及び／又は減少させることを含む。特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）の炎症の１種以上のマーカー（例えば、Ｄダイマー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを低下させることを含む。特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）におけるＤダイマーの上昇したレベルを低下させることを含む。特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象（ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）におけるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の上昇したレベルを低下させることを含む。特定の実施形態では、方法は、フェリチンの上昇したレベルを減少させることを含む。特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを低下させることを含む。特定の実施形態では、方法は、炎症応答を低減及び／又は阻害することを含み、例えば、炎症応答は、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によって引き起こされる又は媒介される。特定の実施形態では、この方法は、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によって炎症応答を阻害することを含む。特定の実施形態では、炎症応答は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺水腫、肺酸素移動不良、代償不全、機械的呼吸補助の必要性、及び／又は多臓器不全をもたらす。特定の実施形態では、炎症応答は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、例えば進行性ＡＲＤＳをもたらす。特定の実施形態では、炎症応答は、ウイルス、例えばＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）感染によって誘発される。特定の実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスはＭＥＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こす。
別の態様では、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）の炎症の１種以上のマーカー（例えば、Ｄダイマー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを低下させる方法が提供され、対象は、標準的即時放出ピルフェニドンに対する肝臓禁忌（例えば、肝疾患、肝損傷、又は肝傷害）を有し、高いウイルス負荷（例えば、低レベルのサイクル閾値（Ｃｔ））及び炎症の１種以上のマーカー（例えば、炎症誘発性サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを有している。特定の実施形態では、それを必要とする対象のＤダイマーの上昇したレベルを低下させる方法（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を伴う）が提供される。特定の実施形態では、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）のＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）を減少させる方法が提供される。特定の実施形態では、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）のフェリチンを減少させる方法が提供される。特定の実施形態では、それを必要とする対象（例えば、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有している）の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））を減少させる方法が提供される。別の態様では、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によるカスケードを阻害する方法が提供され、方法は、ピルフェニドン（例えば、徐放性丸薬（例えば、ピルフェニドンの徐放性錠剤））を対象に投与することを含む。別の態様では、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ケモカイン、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、顆粒球コロニー刺激因子、ＩＰ－１０、単球走化性タンパク質－１（ＭＣＰ－１）、マクロファージ炎症性タンパク質－１Ａ（ＭＩＰ－１Ａ））によるカスケードを阻害する方法が提供される。
医薬組成物及び使用のためのキット
医薬組成物及び使用のためのキット
別の態様において、例えば、医薬組成物（例えば、即時放出製剤又は調節放出製剤、例えば、持続放出性製剤、徐放性製剤、制御放出製剤を含む（例えば、持続放出性又は徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性錠剤又は徐放性錠剤））中のピルフェニドンが提供され、ＣＯＶＩＤ－１９、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス）によって引き起こされるウイルス血症（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））の治療及び／又は予防における使用のために提供され、ウイルス血症誘発性疾患（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））によって引き起こされる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防に提供され、ウイルス感染（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））の治療及び／又は予防に提供され、並びに／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えばＲＮＡウイルス）による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に提供される。特定の実施形態では、ＡＲＤＳは、感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）感染によって引き起こされる。特定の実施形態では、ＡＲＤＳは、コロナウイルス感染によって引き起こされる（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））。特定の実施形態では、ピルフェニドン医薬組成物において、ピルフェニドンは、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む。別の態様では、ピルフェニドン医薬組成物（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））が提供され、これは、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／又は予防における使用のために、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／又は予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の治療及び／又は予防、及び／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に提供される。特定の実施形態では、ＡＲＤＳは、感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）感染によって引き起こされる。特定の実施形態では、ＡＲＤＳは、コロナウイルス感染によって引き起こされる（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））。特定の実施形態では、ピルフェニドン医薬組成物において、ピルフェニドンは、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、ピルフェニドン医薬組成物において、ピルフェニドンは、即時放出製剤又は調節放出製剤として製剤化され、例えば、持続放出性製剤、徐放性製剤、制御放出製剤（例えば、持続放出性又は徐放性丸薬（例えば、持続放出性錠剤又は徐放性錠剤））を含み、１種以上の持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む。
特定の態様では、ピルフェニドン医薬組成物（例えば、即時放出製剤、又は調節放出製剤、例えば、持続放出性製剤、徐放性製剤、制御放出製剤（例えば、持続放出性又は徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む持続放出性錠剤又は徐放性錠剤））を含む）は、ウイルス血症、例えば、ＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）又はＤＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症の治療及び／又は予防に使用される。特定の実施形態では、ピルフェニドン医薬組成物（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））は、ウイルス血症、例えば、ＲＮＡウイルス（例えば、コロナウイルス）又はＤＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症の治療及び／又は予防に使用される。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる）は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）によって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体によって引き起こされる（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体並びに／又はＱ６７７Ｐ及び／若しくはＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））は、コロナウイルスによって引き起こされる（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、又はＭＥＲＳ－ＣｏＶによって引き起こされる。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症及び／又はウイルス血症誘発性疾患（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。特定の実施形態において、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスはＭＥＲＳ－ＣｏＶである。特定の実施形態において、コロナウイルスは、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こす。特定の実施形態では、コロナウイルスは、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）を引き起こす。特定の実施形態では、ウイルス血症（例えば、ＲＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス（例えば、コロナウイルス、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、又はＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は、原発性ウイルス血症、二次ウイルス血症、能動的ウイルス血症、及び受動的ウイルス血症からなる群から選択される。特定の実施形態では、ウイルス血症は原発性ウイルス血症である。特定の実施形態では、ウイルス血症は二次ウイルス血症である。特定の実施形態では、ウイルス血症は能動的ウイルス血症である。特定の実施形態では、ウイルス血症は受動的ウイルス血症である。特定の実施形態では、ピルフェニドン医薬組成物（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む徐放性錠剤））は、それを必要とする対象のウイルス感染の治療及び／又は予防に使用され、方法は、対象にピルフェニドン（例えば、徐放性丸薬（例えば、ピルフェニドンの徐放性錠剤））を投与することを含む。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＲＮＡウイルス（例えばコロナウイルス）感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染である。特定の実施形態では、ウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、製剤、例えば、調節放出性製剤（例えば、持続放出性、徐放性、制御放出製剤、例えば、持続放出性錠剤）を含み、約８～９時間、約９～１０時間、又は約１０～１１時間、約１０～１１時間、又は約１０～１２時間、例えば、１２時間にわたってピルフェニドンを放出する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、約８～９時間、約９～１０時間、又は約１０～１１時間、約１０～１１時間、又は約１０～１２時間にわたるピルフェニドンの徐放性放出を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、約１２時間にわたるピルフェニドンの徐放性放出を含む。特定の実施形態では、調節放出は、標準的即時放出ピルフェニドンに対する禁忌（例えば、肝臓禁忌、例えば、肝疾患、肝損傷又は肝傷害）を有する患者の副作用を減少させる。
特定の実施形態において、投与されたピルフェニドンは、徐放性医薬組成物中に製剤化される。特定の実施形態において、投与されたピルフェニドンは、調節放出（例えば、持続放出性、徐放性）医薬組成物に製剤化される。特定の実施形態では、投与されたピルフェニドンは、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、投与されたピルフェニドンは、１種以上の即時放出製剤又は調節放出製剤に製剤化され、例えば、持続放出性製剤、徐放性製剤、制御放出製剤（例えば、持続放出性又は徐放性丸薬）を含み、１種以上の調節放出丸薬（例えば、持続放出性又は徐放性錠剤）の各々は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドン、約１００ｍｇ～約２００ｍｇのピルフェニドン、約２００ｍｇ～約３００ｍｇのピルフェニドン、約３００ｍｇ～約４００ｍｇのピルフェニドン、約４００ｍｇ～約５００ｍｇのピルフェニドン、約５００ｍｇ～約６００ｍｇのピルフェニドン、約２００ｍｇ～約６００ｍｇのピルフェニドン、約６００ｍｇ～約７００ｍｇのピルフェニドン、約７００ｍｇ～約８００ｍｇのピルフェニドン、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、約７００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、約８００ｍｇ～約９００ｍｇのピルフェニドン、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドン、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドン、約１０００ｍｇ～約１１００ｍｇのピルフェニドン、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドン、約１２００ｍｇ～約１３００ｍｇのピルフェニドン、約１３００ｍｇ～約１４００ｍｇのピルフェニドン、約１４００ｍｇ～約１５００ｍｇのピルフェニドン、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドン、又は約８００ｍｇ～約１５００ｍｇのピルフェニドン、又は約６００ｍｇ～約１５００ｍｇのピルフェニドンを含む。特定の実施形態では、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドン、約１００ｍｇ～約２００ｍｇのピルフェニドン、約２００ｍｇ～約３００ｍｇのピルフェニドン、約３００ｍｇ～約４００ｍｇのピルフェニドン、約４００ｍｇ～約５００ｍｇのピルフェニドン、約５００ｍｇ～約６００ｍｇのピルフェニドン、約２００ｍｇ～約６００ｍｇのピルフェニドン、約６００ｍｇ～約７００ｍｇのピルフェニドン、約７００ｍｇ～約８００ｍｇのピルフェニドン、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、約７００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、約８００ｍｇ～約９００ｍｇのピルフェニドン、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドン、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドン、約１０００ｍｇ～約１１００ｍｇのピルフェニドン、約１１００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドン又は約８００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドンを含む。特定の実施形態では、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む。特定の実施形態では、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、約４００ｍｇのピルフェニドン、約５００ｍｇのピルフェニドン、約６００ｍｇのピルフェニドン、約７００ｍｇのピルフェニドン、約５００ｍｇのピルフェニドン、約８００ｍｇのピルフェニドン、約８５０ｍｇのピルフェニドン、約９００ｍｇのピルフェニドン、約１０００ｍｇのピルフェニドン、約１２００ｍｇのピルフェニドン、約１４００ｍｇのピルフェニドン、約１６００ｍｇのピルフェニドン、又は約１８００ｍｇのピルフェニドンを含む。特定の実施形態では、投与されたピルフェニドンは、ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）のピルフェニドン、ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇ（例えば、約１１８．８ｍｇ）の微結晶セルロース、ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇ（例えば、約６８．０ｍｇ、約７０．０ｍｇ、約７１．０ｍｇ）低粘度ＨＰＭＣ、ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇ（例えば、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４６．５ｍｇ）高粘度ＨＰＭＣ、ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇ（例えば、約８．０ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９．０ｍｇ）の二酸化ケイ素、及びｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇ（例えば約５．０ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約６．１ｍｇ、約６．２ｍｇ、約６．３ｍｇ、約６．４ｍｇ）フマル酸ステアリルナトリウムを含む持続放出性丸薬に製剤化される。特定の実施形態では、投与されたピルフェニドンは、徐放性丸薬、例えば、徐放性錠剤、徐放性カプセル、又は徐放性ゲルカプセル中に製剤化される。特定の実施形態では、投与されたピルフェニドンは、徐放性丸薬、例えば、徐放性錠剤、カプセル又はゲルカプセル中に製剤化される。特定の実施形態において、投与されたピルフェニドンは、持続放出性錠剤に製剤化される。特定の実施形態において、投与されたピルフェニドンは、ピルフェニドンＸＲ（Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰ）の持続放出性錠剤に製剤化される。特定の実施形態において、投与されたピルフェニドンは、Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰの徐放性錠剤中に製剤化される。Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰの製剤は、２０１４年５月２０日に出願され、米国特許第９，４０８，８３６号として２０１６年８月９日に発行された米国特許出願第１４／２３３，６００号、２０１６年６月９日に出願され、米国特許第９，９６２，３７４号として２０１８年５月８日に発行された米国特許出願第１５／１７７，７６０号、２０１７年１２月５日に出願され、米国特許第１０，３８３，８６２号として２０１９年８月２０日に発行された米国特許出願第１５／８３１，６５０号、２０１９年７月２日に出願された米国特許出願第１６／４６０，４０７号、及び２０１９年８月１９日に出願された米国特許出願第１６／５４４，６４３号に開示され、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される対象は、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症）を発症及び／又は有している。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される対象は、線維症（例えば、肺線維症、肝線維症）を発症している。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される対象は、標準的放出（即時放出）ピルフェニドンに対して１つ以上の禁忌を有する。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される対象は、標準的放出ピルフェニドンに対して少なくとも１つの肝臓の禁忌を有する。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される対象は、肝疾患、肝損傷及び／又は肝傷害を有している。特定の実施形態では、対象は、クラスＡ、クラスＢ、又はクラスＣのＰｕｇｈ－Ｃｈｉｌｄスコアを有する肝疾患を有する。特定の実施形態では、対象は慢性肝疾患を有する。特定の実施形態では、対象は重度の肝疾患を有している。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される対象は、ＣＯＶＩＤ－２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を有している。特定の実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される対象は、炎症の１種以上のマーカー（例えば、炎症誘発性サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを有している。特定の実施形態では、対象は、高いウイルス負荷（例えば、低いレベルのサイクル閾値（Ｃｔ））及び炎症の１種以上のマーカー（例えば、炎症誘発性サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを有している。特定の実施形態では、高いウイルス負荷を有する対象は、低いレベルのサイクル閾値（Ｃｔ）を有している。特定の実施形態では、対象は、標準的即時放出ピルフェニドンに対する肝臓禁忌（例えば、肝疾患、肝損傷、又は肝傷害）を有し、高いウイルス負荷（例えば、低いレベルのサイクル閾値（Ｃｔ））及び炎症の１種以上のマーカー（例えば、炎症誘発性サイトカイン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ））の上昇したレベルを有している。特定の実施形態では、対象は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）からなる群から選択される炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している。特定の実施形態では、対象は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を含む炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している。特定の実施形態では、対象は、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－１２）の上昇したレベルを有している。特定の実施形態では、対象は肺炎を有している。特定の実施形態では、対象は、肺炎症（例えば、重度の肺炎症）及び／又は肺線維症を有している。特定の実施形態では、対象はＡＲＤＳを有している。特定の実施形態では、対象は１８歳を超える。特定の実施形態では、対象は、１４歳を超え、１５歳を超え、１６歳を超え、１７歳を超え、１８歳を超え、又は１９歳を超える。特定の実施形態では、対象は、１０歳を超え、１２歳を超え、１４歳を超え、１５歳を超え、１６歳を超え、１７歳を超え、又は１８歳を超え、又は１９歳を超え、２０歳を超え、２５歳を超え、３０歳を超え、３５歳を超え、４０歳を超え、４５歳を超え、５０歳を超え、５５歳を超え、６０歳を超え、６５歳を超え、７０歳を超え、７５歳を超え、８０歳を超え、８５歳を超え、又は９０歳を超える。特定の実施形態では、対象は、２０歳を超え、３０歳を超え、４０歳を超え、５０歳を超え、６０歳を超え、７０歳を超え、８０歳を超え、又は９０歳を超える。特定の実施形態では、対象は６０歳を超える。特定の実施形態では、対象は６５歳を超える。特定の実施形態では、対象は７０歳を超える。特定の実施形態では、対象は７５歳を超える。特定の実施形態では、対象は、標準的即時放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌（例えば、肝疾患、肝損傷、又は肝傷害）を有し、約１２歳を上回り、約１４歳を上回り、約１６歳を上回り、又は約１６歳～８５歳、約２０歳を上回り、約３０歳を上回り、約４０歳を上回り、約５０歳を上回り、約６０歳を上回り、約７０歳を上回り、ＣＯＶＩＤ－１９の中等度又は重度の段階を有し、炎症の１種以上のマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質、フェリチン、ＬＤＨ）の上昇したレベルを有し、高いウイルス量（例えば、高負荷のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体）を有している。
特定の実施形態では、本明細書に記載のピルフェニドンは、１種以上の即時放出又は調節放出丸薬（例えば、持続放出性錠剤、徐放性錠剤）に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体）であり、対象は、新型コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）を有するか、又は有していた。特定の実施形態では、本明細書に記載のピルフェニドンは、１種以上の徐放性丸薬（徐放性錠剤）に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、対象は、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を有している。特定の実施形態では、対象は、標準的放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している。
経口投与のためのピルフェニドン製剤の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、ピルフェニドンは、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は（ａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘度などの吸収剤、及び（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び薬理学の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。固体剤形は、不透明化剤を含んでもよく、有効成分のみを、又は優先的に、腸管の特定の部分において、任意に、遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる封入組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用することができる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、有効成分は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトース、又はデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの打錠潤滑剤及び他の打錠助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、及び丸薬の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。固体剤形は、不透明化剤を含んでもよく、有効成分のみを、又は優先的に、腸管の特定の部分において、任意に、遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる封入剤の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
本明細書に記載の提供された医薬組成物及び／又は製剤の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤として、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／又は油が挙げられる。
ココアバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの賦形剤もまた、組成物及び／又は製剤中に存在してもよい。
ココアバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの賦形剤もまた、組成物及び／又は製剤中に存在してもよい。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ラクトースナトリウム、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒剤及び／又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、及び木材製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコレートナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤及び／又は乳化剤には、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、グリセリルモノステアレート、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリエチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸塩、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、ポロクサマーＰ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュコケの抽出物、パンワールガム、ガティガム、イサポール殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、セルロース酢酸塩、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／又はこれらの混合物が挙げられる。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベハネートグリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物が含まれる。
特定の実施形態では、１種以上の賦形剤は、圧縮結合剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング剤、速度制御ポリマー、固結防止剤、吸着剤、滑沢剤、及び流動促進剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む。特定の実施形態では、１種以上の賦形剤の少なくとも１つの賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される。特定の実施形態では、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、ｂ）微結晶セルロース、ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、ｅ）二酸化ケイ素及びｆ）フマル酸ステアリルナトリウムを含む。特定の実施形態では、１種以上の徐放性錠剤の各々は、ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、ｂ）微結晶セルロース、ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、ｅ）二酸化ケイ素及びｆ）フマル酸ステアリルナトリウムを含む。特定の実施形態では、１種以上の徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）の各々は、ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、ｂ）約７５ｍｇ～約２００ｍｇの微結晶セルロース、ｃ）約５０ｍｇ～約１５０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、ｄ）約２０ｍｇ～約１００ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、ｅ）約１．０ｍｇ～約１５．０ｍｇの二酸化ケイ素、及びｆ）約１．０ｍｇ～約１５．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む。特定の実施形態において、投与されたピルフェニドンは、Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰの徐放性錠剤中に製剤化される。Ｋｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰの製剤及びその賦形剤は、２０１４年５月２０日に出願され、米国特許第９，４０８，８３６号として２０１６年８月９日に発行された米国特許出願第１４／２３３，６００号、２０１６年６月９日に出願され、米国特許第９，９６２，３７４号として２０１８年５月８日に発行された米国特許出願第１５／１７７，７６０号、２０１７年１２月５日に出願され、米国特許第１０，３８３，８６２号として２０１９年８月２０日に発行された米国特許出願第１５／８３１，６５０号、２０１９年７月２日に出願された米国特許出願第１６／４６０，４０７号、及び２０１９年８月１９日に出願された米国特許出願第１６／５４４，６４３号に開示され、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。
用量と製剤
用量と製剤
特定の実施形態では、１種以上の賦形剤と共に徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）中に製剤化された投与されるピルフェニドンは、１日当たり約４００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量で投与される。特定の実施形態では、１種以上の賦形剤と共に、即時放出製剤又は例えば、持続放出性製剤、徐放性製剤、制御放出製剤（例えば、持続放出性又は徐放性丸薬（例えば、持続放出性錠剤又は徐放性錠剤））を含む調節放出製剤中に製剤化された投与されるピルフェニドンは、１日当たり約４００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４００ｍｇ～約６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約６００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約６００ｍｇ～約８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約８００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約８００ｍｇ～約９００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約９００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２０００ｍｇ～約２１００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２１００ｍｇ～約２２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２２００ｍｇ～約２３００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２３００ｍｇ～約２４００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２４００ｍｇ～約２５００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２６００ｍｇ～約２８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２８００ｍｇ～約３０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３０００ｍｇ～約３２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３２００ｍｇ～約３４００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３４００ｍｇ～約３６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３６００ｍｇ～約３８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３８００ｍｇ～約４０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４０００ｍｇ～約４２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４２００ｍｇ～約４３００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４３００ｍｇ～約４５００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４５００ｍｇ～約４６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４６００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、又は１日当たり約１０００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量で投与される。特定の実施形態では、投与されるピルフェニドンは、調節放出製剤に製剤化され、例えば、持続放出性丸薬（持続放出性錠剤）は、コロナウイルスの感染直後に投与される（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））、及び／又は炎症応答が開始される前に投与される、及び／又は対象がコロナウイルスに感染した後（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び／又はその変異体（例えば、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体））に投与され、ＣＯＶＩＤ－１９の初期症状（例えば、疲労、頭痛、喉の痛み、悪寒、発熱、咳、息切れ、味覚及び／又は嗅覚の喪失、胸痛、鼻づまり、鼻水、吐き気、嘔吐、下痢）を示し、１日当たり約４００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４００ｍｇ～約６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約６００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約６００ｍｇ～約８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約８００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約８００ｍｇ～約９００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約９００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２０００ｍｇ～約２１００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２１００ｍｇ～約２２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２２００ｍｇ～約２３００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２３００ｍｇ～約２４００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２４００ｍｇ～約２５００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２６００ｍｇ～約２８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２８００ｍｇ～約３０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３０００ｍｇ～約３２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３２００ｍｇ～約３４００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３４００ｍｇ～約３６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３６００ｍｇ～約３８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約３８００ｍｇ～約４０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４０００ｍｇ～約４２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４２００ｍｇ～約４３００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４３００ｍｇ～約４５００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４５００ｍｇ～約４６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４６００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、又は１日あたり約１０００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量が投与され、約５日以上、約６日以上、約７日以上、約８日以上、約９日以上、約１０日以上、約１１日以上、約１２日以上、約１３日以上、約１４日以上、約１５日以上、約１６日以上、約１７日以上、約１８日以上、約１９日以上、約２０日以上、約２４日以上、約２５日以上、約２７日以上、約２８日以上、約３０日以上、約３２日以上、約３５日以上、約３７日以上、約４０日以上、約４５日以上、約５０日以上、約５５日以上、約６０日以上、約６５日以上、約７０日以上、約７５日以上、約８０日以上、約８５日以上、約９０日以上、約９５日以上、又は約１００日以上投与される。
特定の実施形態では、１種以上の賦形剤と共に徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）中に製剤化された投与されるピルフェニドンは、１日当たり約４００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約４００ｍｇ～約６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約６００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約６００ｍｇ～約８００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約８００ｍｇ～約１２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約８００ｍｇ～約９００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約９００ｍｇ～約１０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約１０００ｍｇ～約２０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２０００ｍｇ～約２１００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２１００ｍｇ～約２２００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２２００ｍｇ～約２３００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２３００ｍｇ～約２４００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、１日当たり約２４００ｍｇ～約２５００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量、又は約２５００ｍｇ～２６００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量が投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される投与されるピルフェニドン製剤の１日用量は、１日当たり約８００ｍｇ～約３０００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量で投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される投与されるピルフェニドン製剤の１日用量は、１日当たり約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇのピルフェニドンを含む１日用量で投与される。
特定の実施形態において、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、１日当たり１～２回、１日当たり２～３回、１日３～４当たり回、１日当たり４～５回、１日当たり５～６回、１日当たり６～７回、１日当たり７～８回、１日当たり８～９回、１日当たり９～１０回、１日当たり１～８回、又は１日当たり１～１０回経口投与される。特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、又は１日当たり５回経口投与される。特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、１日当たり４回経口投与される。特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン錠剤は、スラリーに製剤化され、経口投与される。
特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、約１０日以上投与される。特定の実施形態では、１つ以上の持続放出性ピルフェニドン丸薬（例えば、持続放出性錠剤）は、約５日以上、約６日以上、約７日以上、約８日以上、約９日以上、約１０日以上、約１１日以上、約１２日以上、約１３日以上、約１４日以上、約１５日以上、約１６日以上、約１７日以上、約１８日以上、約１９日以上、約２０日以上、約２４日以上、約２５日以上、約２７日以上、約２８日以上、約３０日以上、約３２日以上、約３５日以上、約３７日以上、約４０日以上、約４５日以上、約５０日以上、約５５日以上、約６０日以上、約６５日以上、約７０日以上、約７５日以上、約８０日以上、約８５日以上、約９０日以上、約９５日以上、又は約１００日以上投与される。特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、約５日以上、約６日以上、約７日以上、約８日以上、約９日以上、約１０日以上、約１１日以上、約１２日以上、約１３日以上、約１４日以上、約１５日以上、約１６日以上、約１７日以上、約１８日以上、約１９日以上、約２０日以上、約２５日以上、約３０日以上、約３５日以上、約４０日以上、約５０日以上、約６０日以上、約７０日以上、約８０日以上、約９０日以上又は約１００日以上投与される。特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、約３０日以上投与される。特定の実施形態では、１つ以上の持続放出性ピルフェニドン丸薬（例えば、持続放出性錠剤、徐放性錠剤）は、約１０～２５日間、約１０～１２日間、約１２～１４日間、約１４～１５日間、約１５～２０日間、約２０～３０日間、約２０～２５日間、約２５～３０日間、約３０～３５日間、約３５～４０日間、約４０～４５日間、約４５～５０日間、約５０～５５日間、約５５～６０日間、約５５～６０日間、約６０～６５日間、約６５～７０日間、約７０～７５日間、約７５～８０日間、約８０～８５日間、約８５～９０日間、約９０～９５日間、又は約９５～１０日間投与される。特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、約１０～２０日間、約２０～３０日間、約３０～４０日間、約４０～５０日間、約５０～６０日間、約６０～７０日間、約７０～８０日間、約８０～９０日間、又は約９０～１０日間投与される。特定の実施形態では、１つ以上の徐放性ピルフェニドン丸薬（例えば、徐放性錠剤）は、約１０日～約９０日間投与される。
ピルフェニドン製剤の薬物動態学的特性
特定の実施形態では、投与後に観察される、持続放出性又は徐放性丸薬（例えば、持続放出性又は徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、投与後に観察される、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～２．０μｇ／ｍＬの間、約１．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．０μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬ、約３．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ、又は約２．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ又は約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約２．４７８±０．６６μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、投与後に観察される、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～２．０μｇ／ｍＬの間、約１．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．０μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬ、約３．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ又は約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約２．４７８±０．６６μｇ／ｍＬである。
特定の実施形態では、投与後に観察される、持続放出性又は徐放性丸薬（例えば、持続放出性又は徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、投与後に観察される、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～２．０μｇ／ｍＬの間、約１．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．０μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬ、約３．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ、又は約２．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ又は約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約２．４７８±０．６６μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、投与後に観察される、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約１．０μｇ／ｍＬ～２．０μｇ／ｍＬの間、約１．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．０μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬの間、約２．５μｇ／ｍＬ～３．０μｇ／ｍＬ、約３．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ、約２．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬ又は約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの初回用量からの最大又はピーク濃度（Ｃｍａｘ）は、約２．４７８±０．６６μｇ／ｍＬである。
特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約０．５時間～８．０時間である。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約１．５時間～８．０時間である。特定の実施形態では、徐放性丸剤（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約３．０時間～約３．５時間、約３．０時間～約４．０時間、約４．０時間～約５．０時間、又は約３．０時間～約５．０時間である。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約３．５００±１．２８時間である。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約０．５時間～８．０時間である。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約１．５時間～８．０時間である。特定の実施形態では、持続放出性丸剤（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約３．０時間～約３．５時間、約３．０時間～約４．０時間、約４．０時間～約５．０時間、又は約３．０時間～約５．０時間である。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＴｍａｘは、約３．５００±１．２８時間である。
特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＡＵＣｏ－ｔは、約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約２５．０μｇ＊時間／ｍＬ、又は約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約３０．０μｇ＊時間／ｍＬである。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＡＵＣｏ－ｔは、約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約３０．０μｇ＊時間／ｍＬである。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＡＵＣｏ－ｔは、２１．２１３±８．０７μｇ＊時間／ｍＬである。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＡＵＣｏ－ｔは、約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約２５．０μｇ＊時間／ｍＬ、又は約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約３０．０μｇ＊時間／ｍＬである。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＡＵＣｏ－ｔは、約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約３０．０μｇ＊時間／ｍＬである。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンのＡＵＣｏ－ｔは、約２１．２１３±８．０７μｇ＊時間／ｍＬである。
特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの半減期（Ｔ１／２）は、約１．６時間～約８．０時間である。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの半減期（Ｔ１／２）は、約２．０時間～約８．０時間である。特定の実施形態では、徐放性丸薬（例えば、徐放性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの半減期（Ｔ１／２）は、約４．８３２±３．２時間である。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの半減期（Ｔ１／２）は、約１．６時間～約８．０時間である。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの半減期（Ｔ１／２）は、約２．０時間～約８．０時間である。特定の実施形態では、持続放出性丸薬（例えば、持続放出性錠剤）に製剤化された投与されたピルフェニドンの半減期（Ｔ１／２）は、約４．８３２±３．２時間である。
別の態様では、本明細書に記載のピルフェニドン医薬組成物を含む第１の容器を含む本明細書に記載のキットが提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載のキットは、キットに含まれるピルフェニドン医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関によって要求される情報を含んでいてもよい。特定の実施形態において、キットに含まれる情報は、処方情報である。特定の実施形態では、キット及び説明書は、ＣＯＶＩＤ－１９（例えば、即時放出ピルフェニドンの禁忌、例えば、肝疾患、肝損傷、肝傷害を有する対象の）の治療、及び／又はウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えばコロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって引き起こされるウイルス血症の予防、ウイルス血症誘発性疾患（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる）の治療及び／又は予防、ウイルス感染（例えば、ＲＮＡウイルス、例えばコロナウイルス）（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））の治療及び／又は予防、並びに／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防、１種以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）による炎症応答の阻害、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有する、それを必要とする対象の炎症の１つ以上のマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質、フェリチン、ＬＤＨ）の上昇したレベルの低下、及び／又はそれを必要とする対象（例えば、現在又は以前にウイルスによって引き起こされるウイルス血症に感染していた、又はＣＯＶＩＤ－１９を現在有している又は以前に有していた対象）の全ての１つ以上の炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２）によるカスケードの阻害をもたらす。
特定の実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の治療、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））によって生じるウイルス血症の治療及び／若しくは予防、（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって生じる）ウイルス血症誘発性疾患の治療及び／若しくは予防、ウイルス（例えば、ＲＮＡウイルス、例えば、コロナウイルス（例えば、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２）（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ））による感染の治療及び／若しくは予防、並びに／又は感染病原体（例えば、ウイルス、例えば、ＲＮＡウイルス）による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／若しくは予防に使用するための、ピルフェニドン医薬組成物（例えば、徐放性ピルフェニドン製剤、例えば、徐放性丸薬（例えば、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む徐放性錠剤））を含むキットが提供される。特定の実施形態では、ウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ウイルス感染、及び／又は感染病原体による感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療又は予防に使用するための、ピルフェニドンを含む医薬組成物及び１種以上の賦形剤、並びに対象に投与するための説明書、又は生物学的試料を医薬組成物に接触させるための説明書を含むキットが提供される。
例示的な実施形態
実施形態１．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症を治療又は予防する方法。
実施形態２．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルス血症誘発性疾患を治療又は予防する方法。
実施形態３．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のＣＯＶＩＤ－１９及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって生じるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療する方法。
実施形態４．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルス感染を治療又は予防する方法。
実施形態５．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによる炎症応答を阻害する方法。
実施形態６．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによるカスケードを阻害する方法。
実施形態７．ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を伴うそれを必要とする対象の炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを低下させる方法であって、対象にピルフェニドンを投与することを含む方法。
実施形態８．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、約６００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．１種以上の持続放出性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．１種以上の持続放出性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．１種以上の徐放性丸薬の各々が、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～８又は１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．１種以上の徐放性丸薬の各々が、約６００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～９又は１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．１種以上の徐放性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１０又は１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．１種以上の徐放性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１１又は１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．Ｔｍａｘが約１．５時間～８．０時間である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．Ｔｍａｘが約３．０時間～約５．０時間である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．ＡＵＣｏ－ｔが約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約３０．０μｇ＊時間である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．半減期（Ｔ１／２）が約１．６時間～約８．０時間である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．１種以上の賦形剤が、圧縮結合剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング剤、速度制御ポリマー、固結防止剤、吸着剤、滑沢剤、及び流動促進剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む、実施形態７～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．１種以上の賦形剤の少なくとも１つの賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、実施形態７～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．１種以上の徐放性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）二酸化ケイ素及び
ｆ）フマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態７～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）二酸化ケイ素及び
ｆ）フマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態７～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態７～２３又は２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．１種以上の徐放性丸薬が、錠剤、カプセル又はゲルカプセルとして製剤化される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．１種以上の持続放出性丸薬が、錠剤、カプセル又はゲルカプセルとして製剤化される、実施形態１～２３又は２５～２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．１種以上の持続放出性丸薬が、錠剤として製剤化される、実施形態１～２３又は２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．ウイルス血症は、原発性ウイルス血症、二次ウイルス血症、能動的ウイルス血症及び受動的ウイルス血症からなる群から選択される、実施形態１、２又は７～２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１．ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症である、実施形態１、２又は７～３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２．ウイルス血症誘発性疾患がウイルス感染によって引き起こされる、実施形態２又は７～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．炎症応答がウイルス感染によって誘発される、実施形態５又は８～３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．ウイルス感染が、ＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルス感染である、実施形態４又は８～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５．ＲＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症が、コロナウイルスによって引き起こされるウイルス血症である、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．ＲＮＡウイルス感染が、コロナウイルス感染である、実施形態３４又は３５に記載の方法。
実施形態３７．コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．コロナウイルスが、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体である、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．コロナウイルスが新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）である、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．コロナウイルスが中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）である、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．対象が線維症を発症する、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．線維症が肺線維症又は肝線維症である、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．対象が標準的即時放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．対象が肝疾患、肝損傷又は肝傷害を有している、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．対象が、クラスＡ、クラスＢ又はクラスＣのＰｕｇｈ－Ｃｈｉｌｄスコアを有する肝疾患を有している、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．肝疾患が慢性肝疾患である、実施形態４５又は４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性錠剤に製剤化され、対象が標準的放出ピルフェニドンに対する１つ以上の肝臓禁忌を有し、１種以上の持続放出性錠剤の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．炎症応答を遮断及び／又は低減することを含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．１種以上の炎症誘発性サイトカインによる炎症応答を阻害することを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．炎症応答が１種以上の炎症誘発性サイトカインによるカスケードである、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．炎症応答が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）をもたらす、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３．対象は、炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．炎症の１種以上のマーカーが、Ｄダイマー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）からなる群から選択される、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５．炎症の１種以上のマーカーが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を含む、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．対象は、１種以上の炎症誘発性サイトカインの上昇したレベルを有している、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．１種以上の炎症誘発性サイトカインが、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－１２からなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．対象は、高いウイルス負荷及び炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している、実施形態１～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．高いウイルス負荷を有する対象は、低いレベルのサイクル閾値（Ｃｔ）を有している、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．対象が肺炎を有している、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１．対象が肺炎症及び／又は肺線維症を有している、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２．対象が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有している、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３．対象がＣＯＶＩＤ－１９を有している、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体であり、対象が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患を有している、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５．ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、対象が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を有している、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６．対象が即時放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６７．対象が標準的放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６８．１日用量が、１日当たり約４００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９．１日用量が、１日当たり約８００ｍｇ～約３０００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０．１日用量が、１日当たり約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１．１種以上の徐放性錠剤が、１日当たり１～８回経口投与される、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７２．１種以上の徐放性丸薬が、１日当たり２回経口投与される、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３．１種以上の徐放性丸薬が、約１０日以上投与される、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４．１種以上の持続放出性錠剤が、１日当たり１～８回経口投与される、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７５．１種以上の持続放出性丸薬が、１日当たり２回経口投与される、実施形態１～７０又は７４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７６．１種以上の持続放出性丸薬が、約１０日以上投与される、実施形態１～７０又は７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７．１種以上の持続放出性丸薬が、約１４日以上投与される、実施形態１～７０又は７４～７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７８．１種以上の持続放出性丸薬が、約２８日以上投与される、実施形態１～７０又は７４～７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９．１種以上の徐放性丸薬が、約３０日以上投与される、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０．１種以上の徐放性丸薬が、約１０～約３０日間投与される、実施形態１～７３又は７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１．１種以上の持続放出性丸薬が、約３０日以上投与される、実施形態１～７０又は７４～７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８２．１種以上の持続放出性丸薬が、約１０～約３０日間投与される、実施形態１～７０又は７４～７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３．１２時間にわたるピルフェニドンの放出をもたらすピルフェニドンの製剤を含む、実施形態１～７０、７４～７８、８１又は８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４．それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に使用するための、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態８５．それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に使用するための、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む実施形態８４に記載の医薬組成物。
実施形態８６．ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態８４又は８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８７．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態８４又は８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８８．ウイルス血症誘発性疾患が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる、実施形態８４～８７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８９．ウイルス感染がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９０．対象がＣＯＶＩＤ－１９を有している、実施形態８４～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９１．それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳを治療又は予防するためのピルフェニドンの使用。
実施形態９２．ウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療又は予防に使用するためのピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む医薬組成物、並びに対象に投与する、又は生物学的試料を医薬組成物に接触させるための説明書を含むキット。
例示的な実施形態
実施形態１．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症を治療又は予防する方法。
実施形態２．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルス血症誘発性疾患を治療又は予防する方法。
実施形態３．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のＣＯＶＩＤ－１９及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって生じるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療する方法。
実施形態４．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルス感染を治療又は予防する方法。
実施形態５．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによる炎症応答を阻害する方法。
実施形態６．対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによるカスケードを阻害する方法。
実施形態７．ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を伴うそれを必要とする対象の炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを低下させる方法であって、対象にピルフェニドンを投与することを含む方法。
実施形態８．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、約６００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．１種以上の持続放出性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．１種以上の持続放出性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１３．ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．１種以上の徐放性丸薬の各々が、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～８又は１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．１種以上の徐放性丸薬の各々が、約６００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～９又は１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．１種以上の徐放性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１０又は１５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．１種以上の徐放性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである、実施形態１～１１又は１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．Ｔｍａｘが約１．５時間～８．０時間である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．Ｔｍａｘが約３．０時間～約５．０時間である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．ＡＵＣｏ－ｔが約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約３０．０μｇ＊時間である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．半減期（Ｔ１／２）が約１．６時間～約８．０時間である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．１種以上の賦形剤が、圧縮結合剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング剤、速度制御ポリマー、固結防止剤、吸着剤、滑沢剤、及び流動促進剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む、実施形態７～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．１種以上の賦形剤の少なくとも１つの賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、実施形態７～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．１種以上の徐放性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）二酸化ケイ素及び
ｆ）フマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態７～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）二酸化ケイ素及び
ｆ）フマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態７～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．１種以上の持続放出性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態７～２３又は２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．１種以上の徐放性丸薬が、錠剤、カプセル又はゲルカプセルとして製剤化される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．１種以上の持続放出性丸薬が、錠剤、カプセル又はゲルカプセルとして製剤化される、実施形態１～２３又は２５～２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．１種以上の持続放出性丸薬が、錠剤として製剤化される、実施形態１～２３又は２５～２８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３０．ウイルス血症は、原発性ウイルス血症、二次ウイルス血症、能動的ウイルス血症及び受動的ウイルス血症からなる群から選択される、実施形態１、２又は７～２９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３１．ウイルスによって引き起こされるウイルス血症は、ＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症である、実施形態１、２又は７～３０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３２．ウイルス血症誘発性疾患がウイルス感染によって引き起こされる、実施形態２又は７～３１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３３．炎症応答がウイルス感染によって誘発される、実施形態５又は８～３２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３４．ウイルス感染が、ＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルス感染である、実施形態４又は８～３３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３５．ＲＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症が、コロナウイルスによって引き起こされるウイルス血症である、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６．ＲＮＡウイルス感染が、コロナウイルス感染である、実施形態３４又は３５に記載の方法。
実施形態３７．コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８．コロナウイルスが、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体である、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９．コロナウイルスが新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０．コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）である、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１．コロナウイルスが中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）である、実施形態３４～３８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２．対象が線維症を発症する、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３．線維症が肺線維症又は肝線維症である、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４．対象が標準的即時放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５．対象が肝疾患、肝損傷又は肝傷害を有している、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６．対象が、クラスＡ、クラスＢ又はクラスＣのＰｕｇｈ－Ｃｈｉｌｄスコアを有する肝疾患を有している、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４７．肝疾患が慢性肝疾患である、実施形態４５又は４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４８．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性錠剤に製剤化され、対象が標準的放出ピルフェニドンに対する１つ以上の肝臓禁忌を有し、１種以上の持続放出性錠剤の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４９．炎症応答を遮断及び／又は低減することを含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５０．１種以上の炎症誘発性サイトカインによる炎症応答を阻害することを含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５１．炎症応答が１種以上の炎症誘発性サイトカインによるカスケードである、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５２．炎症応答が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）をもたらす、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５３．対象は、炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５４．炎症の１種以上のマーカーが、Ｄダイマー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）からなる群から選択される、実施形態５３に記載の方法。
実施形態５５．炎症の１種以上のマーカーが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を含む、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５６．対象は、１種以上の炎症誘発性サイトカインの上昇したレベルを有している、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５７．１種以上の炎症誘発性サイトカインが、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－１２からなる群から選択される、実施形態５６に記載の方法。
実施形態５８．対象は、高いウイルス負荷及び炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している、実施形態１～５７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態５９．高いウイルス負荷を有する対象は、低いレベルのサイクル閾値（Ｃｔ）を有している、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６０．対象が肺炎を有している、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６１．対象が肺炎症及び／又は肺線維症を有している、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６２．対象が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有している、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６３．対象がＣＯＶＩＤ－１９を有している、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体であり、対象が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患を有している、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５．ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、対象が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を有している、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６．対象が即時放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６７．対象が標準的放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６８．１日用量が、１日当たり約４００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９．１日用量が、１日当たり約８００ｍｇ～約３０００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０．１日用量が、１日当たり約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇのピルフェニドンを含む、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１．１種以上の徐放性錠剤が、１日当たり１～８回経口投与される、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７２．１種以上の徐放性丸薬が、１日当たり２回経口投与される、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３．１種以上の徐放性丸薬が、約１０日以上投与される、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４．１種以上の持続放出性錠剤が、１日当たり１～８回経口投与される、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７５．１種以上の持続放出性丸薬が、１日当たり２回経口投与される、実施形態１～７０又は７４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７６．１種以上の持続放出性丸薬が、約１０日以上投与される、実施形態１～７０又は７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７．１種以上の持続放出性丸薬が、約１４日以上投与される、実施形態１～７０又は７４～７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７８．１種以上の持続放出性丸薬が、約２８日以上投与される、実施形態１～７０又は７４～７６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７９．１種以上の徐放性丸薬が、約３０日以上投与される、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８０．１種以上の徐放性丸薬が、約１０～約３０日間投与される、実施形態１～７３又は７９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８１．１種以上の持続放出性丸薬が、約３０日以上投与される、実施形態１～７０又は７４～７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８２．１種以上の持続放出性丸薬が、約１０～約３０日間投与される、実施形態１～７０又は７４～７８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８３．１２時間にわたるピルフェニドンの放出をもたらすピルフェニドンの製剤を含む、実施形態１～７０、７４～７８、８１又は８２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８４．それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に使用するための、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態８５．それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療及び／又は予防に使用するための、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む実施形態８４に記載の医薬組成物。
実施形態８６．ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態８４又は８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８７．ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、実施形態８４又は８５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８８．ウイルス血症誘発性疾患が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる、実施形態８４～８７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態８９．ウイルス感染がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、実施形態８４～８８のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９０．対象がＣＯＶＩＤ－１９を有している、実施形態８４～８９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態９１．それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳを治療又は予防するためのピルフェニドンの使用。
実施形態９２．ウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療又は予防に使用するためのピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む医薬組成物、並びに対象に投与する、又は生物学的試料を医薬組成物に接触させるための説明書を含むキット。
実施例
本開示をより十分に理解することができるために、以下の実施例は記載される。本出願に記載される合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、いかなる場合もそれらの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に提供される製剤及び組成物は、技術分野で公知の方法を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。例えば、本明細書に開示される製剤及び組成物は、２０１４年５月２０日に出願され、米国特許第９，４０８，８３６号として２０１６年８月９日に発行された米国特許出願第１４／２３３，６００号、２０１６年６月９日に出願され、米国特許第９，９６２，３７４号として２０１８年５月８日に発行された米国特許出願第１５／１７７，７６０号、２０１７年１２月５日に出願され、米国特許第１０，３８３，８６２号として２０１９年８月２０日に発行された米国特許出願第１５／８３１，６５０号、２０１９年７月２日に出願された米国特許出願第１６／４６０，４０７号、及び２０１９年８月１９日に出願された、米国特許出願第１６／５４４，６４３号に開示されているＫｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰの錠剤を調製する方法を用いて調製され、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示をより十分に理解することができるために、以下の実施例は記載される。本出願に記載される合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、いかなる場合もそれらの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に提供される製剤及び組成物は、技術分野で公知の方法を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。例えば、本明細書に開示される製剤及び組成物は、２０１４年５月２０日に出願され、米国特許第９，４０８，８３６号として２０１６年８月９日に発行された米国特許出願第１４／２３３，６００号、２０１６年６月９日に出願され、米国特許第９，９６２，３７４号として２０１８年５月８日に発行された米国特許出願第１５／１７７，７６０号、２０１７年１２月５日に出願され、米国特許第１０，３８３，８６２号として２０１９年８月２０日に発行された米国特許出願第１５／８３１，６５０号、２０１９年７月２日に出願された米国特許出願第１６／４６０，４０７号、及び２０１９年８月１９日に出願された、米国特許出願第１６／５４４，６４３号に開示されているＫｉｔｏｓｃｅｌｌ（登録商標）ＬＰの錠剤を調製する方法を用いて調製され、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例１．ＣＯＶＩＤ－１９患者を保護するものとしてのＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ
ＣＯＶＩＤ－１９の臨床的悪化は、部分的には、ウイルス感染によって引き起こされる炎症応答によるものである。臨床的悪化は、肺水腫、肺酸素移動不良、代償不全、機械的呼吸補助の必要性、そして最終的には多くの患者を死に至らす。これには、患者の入院、集中治療室（ＩＣＵ）への移送、及び頻繁な挿管が順番に必要になる。サイトカインストームを予防的に回避又は最小化できれば、ＡＲＤＳ事象及び多臓器不全のカスケードを防ぐことができる。
前臨床及び臨床薬物動態学的研究は、経口ピルフェニドンが非常に迅速に吸収及び代謝されることを示している。標準的即時製剤で健康な成人に経口投与した後、ピルフェニドンは、絶食又は食後の摂取の場合、それぞれ、０．５～２時間後に血中の最大レベルに達し、終末半減期は約２．５時間である（Ｒｕｂｉｎｏら、２００９）。これは、高いＣｍａｘレベルをもたらし、忍容性の低下及びコンプライアンスの低下、低いＣｍｉｎをもたらし得、サイトカインレベル及び炎症の周期的な増加を引き起こし得る。ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰは、Ｃｍａｘレベルの低下、Ｔ１／２及びＣｍｉｎの増加、及び同等のＡＵＣをもたらした（表１を参照のこと）。低下したＣｍａｘは、潜在的な有害事象を回避することができる。ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの優れた薬物動態学的特性、例えば、Ｔ１／２の増加及びトラフ（Ｃｍｉｎ）でのより高いレベルは、ピルフェニドンのより一定の治療レベルを維持することができ、したがって、進行性ＡＲＤＳをもたらし得る断続的な炎症誘発性サイトカインカスケードを回避することができる。
ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの薬物動態学的分析は、徐放性ピルフェニドン製剤（例えば、ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ）が、副作用がほとんどない状態で、サイトカイン調節を介した抗線維化及び強力な抗炎症効果の改善を含む、ＣＯＶＩＤ－１９患者の予防及び／又は治療剤としてのピルフェニドンの潜在的利益を改善することができる。
目的
目的
本開示の研究の目的は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の安全性及び転帰の改善を評価することである。主要評価項目は臨床重症度評価である。副次評価項目として、標準的な実験室及び臨床有害事象モニタリングに基づく安全性、血清ＬＤＨ、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６などの炎症マーカーの変化、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量の変化、及び探索的免疫バイオマーカーが挙げられる。
対象集団
選択基準
診断され、入院している患者集団のＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰを評価するために、以下の基準を満たす患者：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は他の商業的若しくは公衆衛生分析によって決定された、実験室で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有している入院患者、又は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による臨床的提示及び最近の曝露に基づいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について陽性（保留中の検査結果）と推定された入院患者が研究の選択のために考慮される。患者が同意すれば、検査で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染の前に投薬を開始することができる。
選択基準
診断され、入院している患者集団のＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰを評価するために、以下の基準を満たす患者：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は他の商業的若しくは公衆衛生分析によって決定された、実験室で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有している入院患者、又は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による臨床的提示及び最近の曝露に基づいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について陽性（保留中の検査結果）と推定された入院患者が研究の選択のために考慮される。患者が同意すれば、検査で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染の前に投薬を開始することができる。
診断され、入院していない患者集団のＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰを評価するために、以下の基準を満たす患者：ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は他の商業的若しくは公衆衛生分析によって決定された、実験室で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を有している入院していない患者、又は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による臨床的提示及び最近の曝露に基づいてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染について陽性（保留中の検査結果）と推定された入院していない患者が研究の選択のために考慮される。患者が同意すれば、検査で確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ２感染の前に投薬を開始することができる。
上記に加えて、患者は、１８歳以上であり、丸薬を飲み込むことができ、研究評価を遵守する意思があり、患者又は法的に承認された代表者によって署名されたインフォームドコンセントを提供することができ、≦１．５ｘ正常の上限値の総ビリルビンを有し（≦３ｘ正常の上限値を有しているに違いない周知のジルベール症候群を有している患者を除いて）、ＡＬＴ≦５ｘ正常の上限値を有していなければならない。
除外基準
患者は、以下の除外基準のいずれかを満たす場合、試験から除外され、除外基準は、同意の前に挿管される、今後７日以内に抗ＩＬ－６又は抗ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト又はヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫｉ）による治療を計画している、現在、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は他の免疫抑制剤による治療を受けている、１日あたり１０ｍｇを超える用量でプレドニゾン又は等価物の全身性コルチコステロイドによる継続的な治療を必要とする、妊娠中、授乳中、又は研究中に妊娠する予定である、強力なＣＹＰ１Ａ２阻害剤（例えば、フルボキサミン、エノキサシン）による継続的な治療を必要とする、及び／又は１０ｍｌ／分を下回る計算されたクレアチニンクリアランス（又は推定糸球体濾過率）を有する又は腎置換療法を必要としている。
層別因子とサブセット
患者は、以下の除外基準のいずれかを満たす場合、試験から除外され、除外基準は、同意の前に挿管される、今後７日以内に抗ＩＬ－６又は抗ＩＬ－６Ｒアンタゴニスト又はヤヌスキナーゼ阻害剤（ＪＡＫｉ）による治療を計画している、現在、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）又は他の免疫抑制剤による治療を受けている、１日あたり１０ｍｇを超える用量でプレドニゾン又は等価物の全身性コルチコステロイドによる継続的な治療を必要とする、妊娠中、授乳中、又は研究中に妊娠する予定である、強力なＣＹＰ１Ａ２阻害剤（例えば、フルボキサミン、エノキサシン）による継続的な治療を必要とする、及び／又は１０ｍｌ／分を下回る計算されたクレアチニンクリアランス（又は推定糸球体濾過率）を有する又は腎置換療法を必要としている。
層別因子とサブセット
層別因子
データは、患者の入院状況（入院中／非入院中）、及び年齢（６５歳未満／６５歳以上）に従って層別化される。
計画されたサブセット
データは、患者の入院状況（入院中／非入院中）、及び年齢（６５歳未満／６５歳以上）に従って層別化される。
計画されたサブセット
様々な追加のサブセットが分析され、例えば、年齢、肺疾患、心臓血管、免疫不全、重度の肥満（ＢＭＩ４０以上）又はがんなどの根底にある健康状態、ベースライン炎症マーカー、ベースライン血球減少症、ウイルス量及び併用薬や抗ウイルス薬などの治療法が挙げられる。
治療前評価と登録
ベースライン評価
必要な評価は、表２に列挙されている。例えば適格条件及びサブセット評価を支持するための追加の標準ケア評価のためのデータが回収される。
ベースライン評価
必要な評価は、表２に列挙されている。例えば適格条件及びサブセット評価を支持するための追加の標準ケア評価のためのデータが回収される。
治療計画
試験デザイン
本試験は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の臨床転帰の安全性及び潜在的な改善を試験するための無作為化プラセボ対照盲検化試験である。患者は、活性群とプラセボ群に２：１で無作為化される。治療スケジュールについては、以下の図１及び表２を参照されたい。
試験デザイン
本試験は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の臨床転帰の安全性及び潜在的な改善を試験するための無作為化プラセボ対照盲検化試験である。患者は、活性群とプラセボ群に２：１で無作為化される。治療スケジュールについては、以下の図１及び表２を参照されたい。
研究の指標：
全体として、３６５人の患者が（１７５名の入院及び１９０名の外来）試験に登録された。「入院」しているグループは「入院患者」（ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔ又はｉｎｐａｔｉｅｎｔ）とも呼ばれ、「外来」であるグループは「外来患者」（ｏｕｔ－ｐａｔｉｅｎｔ又はｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ）とも呼ばれる。Ｎｕｔｒｉｃｉｏｎ研究施設では、３２１名の対象が登録された（１３１名の入院患者、１９０名の外来患者）。最後に登録された患者は２０２０年１１月であった。Ｃｉｔｉ Ｂａｎａｍｅｘ研究施設では、４４名が登録された（４４名の入院患者）。図２～５のデータのうち、２４１名の対象（研究対象の約６６％）、１３１名の入院対象及び１１０名の外来対象のデータがあり、１名の対象はＣｉｔｉ Ｂａｎａｍｅｘ研究施設から、２４０名の対象はＮｕｔｒｉｃｉｏｎ研究施設からである。図２～図５のデータは、２４１名の登録対象のこの集団に由来する（プールされ、プラセボ対象に対する活性対象の２：１の比で無作為化された）。
表２脚注：
１．治療開始から４８時間以内にベースライン評価。
２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は診断及びウイルス量のための他の商業的又は公衆衛生分析。ベースライン時に検査が保留中の場合、患者は臨床症状及び最近の曝露に基づいて推定陽性で登録される。患者は、発熱の解消、呼吸器症状の改善及び２つの連続した陰性検査結果が少なくとも２４時間間隔で収集されるまで、隔離されたままでなければならない。
３．完全血球算定、血小板、ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、クレアチニン、ＬＤＨ、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６（利用可能な場合）、標準治療（ＳＯＣ）ごとの他のラボ値
３Ａ．完全血球算定、血小板、ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、クレアチニン、ＬＤＨ、Ｄダイマー、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６（利用可能な場合）、ＳＯＣごとの他のラボ値
４．免疫相関研究のための採血
５．症例報告書（ＣＲＦ）上の有害事象（ＡＥ）の記録
６．下記の臨床重症度評価を参照されたい。
７．外来患者の評価では、患者が安定しており、対面訪問が臨床的に必要でないと考えられる場合、ラボ値やバイタルサインなしで遠隔医療によって診察が行われる。患者が報告した症状を含む日記は、可能であればスキャン又は写真として電子的に回収される。
８．入院した場合は、退院まで毎週のモニタリングが継続される。入院していない場合、１つの評価（遠隔医療であってもよい）は、試験薬の最終日から１～４週間後に行われる。
＊又は、ＣＯＶＩＤ－１９の症状が改善し、炎症マーカーが正常に戻るまで、他の理由で入院が延長された場合。
ＫＩＴＱＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ又はプラセボの投与
全体として、３６５人の患者が（１７５名の入院及び１９０名の外来）試験に登録された。「入院」しているグループは「入院患者」（ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔ又はｉｎｐａｔｉｅｎｔ）とも呼ばれ、「外来」であるグループは「外来患者」（ｏｕｔ－ｐａｔｉｅｎｔ又はｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ）とも呼ばれる。Ｎｕｔｒｉｃｉｏｎ研究施設では、３２１名の対象が登録された（１３１名の入院患者、１９０名の外来患者）。最後に登録された患者は２０２０年１１月であった。Ｃｉｔｉ Ｂａｎａｍｅｘ研究施設では、４４名が登録された（４４名の入院患者）。図２～５のデータのうち、２４１名の対象（研究対象の約６６％）、１３１名の入院対象及び１１０名の外来対象のデータがあり、１名の対象はＣｉｔｉ Ｂａｎａｍｅｘ研究施設から、２４０名の対象はＮｕｔｒｉｃｉｏｎ研究施設からである。図２～図５のデータは、２４１名の登録対象のこの集団に由来する（プールされ、プラセボ対象に対する活性対象の２：１の比で無作為化された）。
１．治療開始から４８時間以内にベースライン評価。
２．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は診断及びウイルス量のための他の商業的又は公衆衛生分析。ベースライン時に検査が保留中の場合、患者は臨床症状及び最近の曝露に基づいて推定陽性で登録される。患者は、発熱の解消、呼吸器症状の改善及び２つの連続した陰性検査結果が少なくとも２４時間間隔で収集されるまで、隔離されたままでなければならない。
３．完全血球算定、血小板、ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、クレアチニン、ＬＤＨ、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６（利用可能な場合）、標準治療（ＳＯＣ）ごとの他のラボ値
３Ａ．完全血球算定、血小板、ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、クレアチニン、ＬＤＨ、Ｄダイマー、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６（利用可能な場合）、ＳＯＣごとの他のラボ値
４．免疫相関研究のための採血
５．症例報告書（ＣＲＦ）上の有害事象（ＡＥ）の記録
６．下記の臨床重症度評価を参照されたい。
７．外来患者の評価では、患者が安定しており、対面訪問が臨床的に必要でないと考えられる場合、ラボ値やバイタルサインなしで遠隔医療によって診察が行われる。患者が報告した症状を含む日記は、可能であればスキャン又は写真として電子的に回収される。
８．入院した場合は、退院まで毎週のモニタリングが継続される。入院していない場合、１つの評価（遠隔医療であってもよい）は、試験薬の最終日から１～４週間後に行われる。
＊又は、ＣＯＶＩＤ－１９の症状が改善し、炎症マーカーが正常に戻るまで、他の理由で入院が延長された場合。
ＫＩＴＱＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ又はプラセボの投与
用量
患者は、２錠（ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ又はプラセボの）を１日２回、好ましくは食後２０～３０分で経口投与される。挿管された患者については、経鼻胃管（ＮＧ）を通して投与するために１つの丸薬を破砕しスラリーに作られ、６時間ごとに投与される。
患者は、２錠（ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ又はプラセボの）を１日２回、好ましくは食後２０～３０分で経口投与される。挿管された患者については、経鼻胃管（ＮＧ）を通して投与するために１つの丸薬を破砕しスラリーに作られ、６時間ごとに投与される。
期間
非入院患者に対する治療期間は、合計で３０日まで持続した。入院した場合、患者は退院の準備ができるまで治療され、他の理由で入院が延長された場合は、患者はＣＯＶＩＤ－１９症状が改善し、炎症マーカーが正常に戻るまで治療される。
非入院患者に対する治療期間は、合計で３０日まで持続した。入院した場合、患者は退院の準備ができるまで治療され、他の理由で入院が延長された場合は、患者はＣＯＶＩＤ－１９症状が改善し、炎症マーカーが正常に戻るまで治療される。
評価可能な状態
少なくとも３日間の投薬を受けた患者は、評価可能であると考えられる。
少なくとも３日間の投薬を受けた患者は、評価可能であると考えられる。
継続治療の基準
治療を継続するために、患者は、以下の基準を有していなければならない：ＡＬＴ≦５ｘ正常の上限値、ＡＬＴ＞３の場合、総ビリルビンは≦１．５ｘ正常の上限値でなければならない、ただし≦３ｘ正常の上限値の総ビリルビンを有しているに違いない周知のジルベール病を有している患者を除く、患者が腎障害を有している場合、患者は有害事象についてモニターされ、投与の修正又は中断が考慮される。
ＣＯＶＩＤ－１９の併用薬と追加治療
治療を継続するために、患者は、以下の基準を有していなければならない：ＡＬＴ≦５ｘ正常の上限値、ＡＬＴ＞３の場合、総ビリルビンは≦１．５ｘ正常の上限値でなければならない、ただし≦３ｘ正常の上限値の総ビリルビンを有しているに違いない周知のジルベール病を有している患者を除く、患者が腎障害を有している場合、患者は有害事象についてモニターされ、投与の修正又は中断が考慮される。
ＣＯＶＩＤ－１９の併用薬と追加治療
患者は、研究者が医学的に必要であると判断した他の薬物療法を受けていてもよい。患者は、研究者が標準治療又は医学的に必要であると考える任意の他の薬物療法を受けていてもよい。しかしながら、患者の安全性及び本明細書に開示される研究の有効性のために、以下の例外が考慮される。ＣＯＶＩＤ－１９の抗ウイルス療法は許可されているが、他の試験薬は避けられる。しかし、ＣＯＶＩＤ－１９の抗ウイルス療法、又はＩＬ－６又はＩＬ－６Ｒアンタゴニストなどの他の免疫調節剤による救済療法は、日付及び特定の薬物療法の文書で臨床的に示されているように許可されている。
強力なＣＹＰ１Ａ２阻害剤（例えば、フルボキサミン、エノキサシン）は、ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰによる治療中には使用されない。患者が悪化し、抗ＩＬ－６又は抗ＩＬ－６Ｒアンタゴニストなどの別の免疫調節療法が与えられた場合、日付及び特定の薬物療法が文書化される。
治療評価
治療中及び治療後の評価
患者は、任意の研究特異的評価に加えて、標準治療及び臨床的に示された評価を受けた。試験の特定の評価を表２に示す。
治療中及び治療後の評価
患者は、任意の研究特異的評価に加えて、標準治療及び臨床的に示された評価を受けた。試験の特定の評価を表２に示す。
任意の調査研究
表２に示すように、免疫調査研究のための血清のための血液（５～１５ｃｃ）は、無添加のチューブ（例えば標準的なレッドトップチューブ）に回収され、遠心分離されてもよく（例えば２２００～２５００ｒｐｍで１０分間）、得られた血清は、凍結のためにいくつかの滅菌チューブ（例えばクライオバイアル）に移される。クライオバイアルには、患者のケース番号と日付が描かれたラベルが付けられている。好ましくは、クライオバイアルは－６０℃未満で凍結される。
表２に示すように、免疫調査研究のための血清のための血液（５～１５ｃｃ）は、無添加のチューブ（例えば標準的なレッドトップチューブ）に回収され、遠心分離されてもよく（例えば２２００～２５００ｒｐｍで１０分間）、得られた血清は、凍結のためにいくつかの滅菌チューブ（例えばクライオバイアル）に移される。クライオバイアルには、患者のケース番号と日付が描かれたラベルが付けられている。好ましくは、クライオバイアルは－６０℃未満で凍結される。
毒性評価
毒性は、ＭｅｄＤＲＡコーディングを用いて評価され、以下のように５段階評価される：１－軽度、２－中等度、３－重度、４－生命を脅かす、５－死亡。毒性の停止規則（エンドポイント）については、以下に説明する。
毒性は、ＭｅｄＤＲＡコーディングを用いて評価され、以下のように５段階評価される：１－軽度、２－中等度、３－重度、４－生命を脅かす、５－死亡。毒性の停止規則（エンドポイント）については、以下に説明する。
臨床重症度評価
臨床重症度スケール
患者の状態は、ベースライン時及び各治療後時点（表２参照のこと）において、５点スケールで評価され、重症度の変化が発生した日付が記録される。スケールは次のように定義される：１－入院していない、２－入院している、２０ｌ／分を超える流量を必要としない、３－入院している、２０ｌ／分を超える流量（高流量又はバイレベル気道陽圧）が必要であるが、侵襲的な機械的人工呼吸は必要ではない、４－入院しており、侵襲的機械的人工呼吸又はＥＣＭＯで挿管している、５－死亡。
患者が報告した症状の重症度
臨床重症度スケール
患者の状態は、ベースライン時及び各治療後時点（表２参照のこと）において、５点スケールで評価され、重症度の変化が発生した日付が記録される。スケールは次のように定義される：１－入院していない、２－入院している、２０ｌ／分を超える流量を必要としない、３－入院している、２０ｌ／分を超える流量（高流量又はバイレベル気道陽圧）が必要であるが、侵襲的な機械的人工呼吸は必要ではない、４－入院しており、侵襲的機械的人工呼吸又はＥＣＭＯで挿管している、５－死亡。
患者が報告した症状の重症度
患者は、発熱、悪寒、呼吸困難及び咳症状の最も高い重症度を薬物日記に毎日記録する。患者の最高発熱は毎日記録され、次のように等級付けされる：なし［＜３８℃（１００．４°Ｆ）］、軽度［３８～３９℃（１００．４～１０２．２°Ｆ）］、中等度［＞３９～４０℃（１０２．２１０４°Ｆ）］、又は重度［＞４０℃（＞１０４℃）］。悪寒、呼吸困難及び咳も、患者によって、なし、軽度、中等度又は重度として等級付けされる。
エンドポイント評価の基準
以下は、臨床的及び生物学的に関連性があるとみなされる追加の評価で評価される：治療後の各重症度レベルにおける患者の割合、安定した改善に至るまでの時間（例えば、抜管、酸素供給停止、及び／又は退院）、及び患者が報告した症状重症度に対する症状の持続時間。追加的な詳細については、以下の「統計上の考慮事項」を参照されたい。
以下は、臨床的及び生物学的に関連性があるとみなされる追加の評価で評価される：治療後の各重症度レベルにおける患者の割合、安定した改善に至るまでの時間（例えば、抜管、酸素供給停止、及び／又は退院）、及び患者が報告した症状重症度に対する症状の持続時間。追加的な詳細については、以下の「統計上の考慮事項」を参照されたい。
副次評価項目
副次評価項目は以下の、標準的な実験室及び臨床有害事象モニタリングに基づく安全性、血清ＬＤＨ、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６などの炎症マーカーの変化、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量の変化、及びサイトカインを含む探索的免疫バイオマーカーを使用して評価される。
副次評価項目は以下の、標準的な実験室及び臨床有害事象モニタリングに基づく安全性、血清ＬＤＨ、フェリチン、ＣＲＰ、ＩＬ－６などの炎症マーカーの変化、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量の変化、及びサイトカインを含む探索的免疫バイオマーカーを使用して評価される。
試験離脱基準
患者は、以下の理由により、さらなる試験治療から離脱する：治療医師の評価に基づく許容できない毒性、患者が試験から離脱することを選択する、又は研究者が、コンプライアンスの欠如又は患者を別の治療に変更するという決定などのために、臨床的判断のために患者を試験から離脱させる。毒性及び疾患転帰のフォローアップは、患者がさらなるフォローアップデータ収集から離脱しない限り、治療後３０日間、試験から離脱した患者において継続される。
患者は、以下の理由により、さらなる試験治療から離脱する：治療医師の評価に基づく許容できない毒性、患者が試験から離脱することを選択する、又は研究者が、コンプライアンスの欠如又は患者を別の治療に変更するという決定などのために、臨床的判断のために患者を試験から離脱させる。毒性及び疾患転帰のフォローアップは、患者がさらなるフォローアップデータ収集から離脱しない限り、治療後３０日間、試験から離脱した患者において継続される。
試験薬－説明と潜在的なリスク
ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ（ピルフェニドンＸＲ）錠剤は、徐放性（持続放出性）製剤中に６００ｍｇのピルフェニドンを含有する。有効成分であるピルフェニドン［１－フェニル－５－メチル－２－（ｌＨ）－ピリドン］は、分子量１８５．２の小さな合成非ペプチド化学分子である。ピルフェニドンは、サイトカインの選択的調節因子として作用し、特異的な抗炎症及び抗線維化特性を与える作用である。
ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ（ピルフェニドンＸＲ）錠剤は、徐放性（持続放出性）製剤中に６００ｍｇのピルフェニドンを含有する。有効成分であるピルフェニドン［１－フェニル－５－メチル－２－（ｌＨ）－ピリドン］は、分子量１８５．２の小さな合成非ペプチド化学分子である。ピルフェニドンは、サイトカインの選択的調節因子として作用し、特異的な抗炎症及び抗線維化特性を与える作用である。
ピルフェニドンの最も一般的な副作用（プラセボより１０％以上大きい）は、吐き気、消化不良及び発疹である。光感受性のために、患者は日光及び太陽灯への曝露を避けるべきである。日焼け止めと防護服を着用する必要がある。発疹が発生した場合は、一時的な中止が必要な場合がある。ＡＳＴ／ＡＬＴの上昇（＜３％）及び極めてまれな（０．１％）のビリルビン上昇がピルフェニドンで報告されている。
プラセボに関しては、プラセボ錠剤は、ピルフェニドンＸＲ６００ｍｇ錠剤と物理的に区別できないが、有効成分を含まない。潜在的なリスクに関しては、プラセボ錠剤から予想される副作用はない。乳糖及びセルロースを含む錠剤中の糖又は充填剤に対するまれな不耐性がある可能性がある。
統計的考慮事項
本明細書に開示される研究は、急速に進化する新しいＣＯＶＩＤ－１９疾患に対する無作為化プラセボ対照試験である。利用可能な情報が限られており、この疾患の進化する性質のために、プラセボ患者の予想される転帰は推定値である。この研究は、２つの患者集団を評価するように設計されている：１）入院するように診断される、２）入院しなくてよいと診断される。患者は、疾患の進行前に６回以上の薬物投与を受けた場合、それぞれのグループで評価可能である。６未満のコースの薬を投与される前に入院しているグループ２の患者は、少なくとも合計６つのコースの薬を完了した場合、グループ１で評価される。サンプルサイズの統計的レビューでは、ターゲットアルファは０．０５、ベータは０．８である。２６１名の患者がグループ１に、３２９名の患者がグループ２におり、中間解析は５０％の登録率であった。この試験は、独立した臨床安全委員会によって監視され、盲検化されていないデータを定期的にレビューし、安全性と潜在的な臨床的利益に基づいて研究を継続すべきかどうかを決定する。サンプルサイズは、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ（Ｅａｓｔ－５、Ｃｙｔｅｌ）の二項優越性２サンプル検定を使用して決定され、アルファは０．０５であり、ベータは０．１０であり、２：１で対照に対する治療が割り当てられる。グループ１では、対照群の３０％の失敗発生率が治療群では１５％に改善される（ハザード比０．５）という仮定が含まれていた。フォローアップに損失がないと仮定すると、Ｎ＝３５４、治療群に対して２３６、対照群に対して１１８であった。グループ２では、対照群の２５％の失敗発生率が治療群では１２．５％に改善される（ハザード比０．５）という仮定が含まれていた。フォローアップに損失がないと仮定すると、Ｎ＝４４７、治療群に対して２９８、対象群に対して１４９であった。各中間解析の前にフォローアップ又は評価のために失われた患者の数は、追加の自然増加及び無作為化によって、グループあたりＮの最大２０％まで置き換えられてもよい。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓを有するＬａｎ－Ｄｅｍｅｔｓ ｓｐｅｎｄｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎは、１／３、２／３の等間隔で事前に計画された中間解析及び３０日間の完了又は治療終了後の患者の最終増加部分に使用された。
本明細書に開示される研究は、急速に進化する新しいＣＯＶＩＤ－１９疾患に対する無作為化プラセボ対照試験である。利用可能な情報が限られており、この疾患の進化する性質のために、プラセボ患者の予想される転帰は推定値である。この研究は、２つの患者集団を評価するように設計されている：１）入院するように診断される、２）入院しなくてよいと診断される。患者は、疾患の進行前に６回以上の薬物投与を受けた場合、それぞれのグループで評価可能である。６未満のコースの薬を投与される前に入院しているグループ２の患者は、少なくとも合計６つのコースの薬を完了した場合、グループ１で評価される。サンプルサイズの統計的レビューでは、ターゲットアルファは０．０５、ベータは０．８である。２６１名の患者がグループ１に、３２９名の患者がグループ２におり、中間解析は５０％の登録率であった。この試験は、独立した臨床安全委員会によって監視され、盲検化されていないデータを定期的にレビューし、安全性と潜在的な臨床的利益に基づいて研究を継続すべきかどうかを決定する。サンプルサイズは、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ（Ｅａｓｔ－５、Ｃｙｔｅｌ）の二項優越性２サンプル検定を使用して決定され、アルファは０．０５であり、ベータは０．１０であり、２：１で対照に対する治療が割り当てられる。グループ１では、対照群の３０％の失敗発生率が治療群では１５％に改善される（ハザード比０．５）という仮定が含まれていた。フォローアップに損失がないと仮定すると、Ｎ＝３５４、治療群に対して２３６、対照群に対して１１８であった。グループ２では、対照群の２５％の失敗発生率が治療群では１２．５％に改善される（ハザード比０．５）という仮定が含まれていた。フォローアップに損失がないと仮定すると、Ｎ＝４４７、治療群に対して２９８、対象群に対して１４９であった。各中間解析の前にフォローアップ又は評価のために失われた患者の数は、追加の自然増加及び無作為化によって、グループあたりＮの最大２０％まで置き換えられてもよい。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓを有するＬａｎ－Ｄｅｍｅｔｓ ｓｐｅｎｄｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎは、１／３、２／３の等間隔で事前に計画された中間解析及び３０日間の完了又は治療終了後の患者の最終増加部分に使用された。
患者の評価可能な状態
毒性評価のために、少なくとも１用量のピルフェニドンを投与された患者からの全ての試験薬関連毒性が含まれる。対象は、有効性のために評価可能であると考えられる薬物の最小の６用量を投与される。
毒性評価のために、少なくとも１用量のピルフェニドンを投与された患者からの全ての試験薬関連毒性が含まれる。対象は、有効性のために評価可能であると考えられる薬物の最小の６用量を投与される。
主要評価項目
主要評価項目は、上述の臨床重症度評価である。５点臨床重症度スケールの患者の状態は、ベースライン時及び各治療後時点（表２参照のこと）で決定され、重症度の変化が発生した日付が記録される。さらに、患者報告症状重症度は、患者が外来患者である間、毎日評価される（表２参照のこと）。以下は、このデータを使用して行われる比較である。
治療後に重症度レベル間で推移する患者の割合
主要評価項目は、上述の臨床重症度評価である。５点臨床重症度スケールの患者の状態は、ベースライン時及び各治療後時点（表２参照のこと）で決定され、重症度の変化が発生した日付が記録される。さらに、患者報告症状重症度は、患者が外来患者である間、毎日評価される（表２参照のこと）。以下は、このデータを使用して行われる比較である。
治療後に重症度レベル間で推移する患者の割合
グループ１の評価可能な患者について、主要評価項目は、機械的人工呼吸又は死亡への進行に対するプラセボと治療との間の平均の差を評価する。初期のデータは、プラセボ患者の３０％が機械的人工呼吸に進行し、１０％が死に至ると推定されることを示している。いずれかの結果の進行率も５０％低下すれば、臨床的に有意であるとみなされる。さらに、疾患解決に達した患者数を２つのグループについて評価する。
グループ２の評価可能な患者について、主要評価項目は、入院への進行に対するプラセボと治療との間の平均の差を評価する。初期のデータは、プラセボ患者の２５％が進行すると推定されることを示している。入院率の５０％の減少は臨床的に有意であるとみなされる。さらに、４つのレベルの各重症度に達した患者の数と疾患解決までの時間を２つのグループについて評価する。
安定的な改善までの時間
患者が重篤な事象（例えば、入院、酸素、又は挿管を必要とする）を発症してから事象が解決する（例えば、退院、酸素供給停止、抜管）までの日数における時間を、グループ間で比較する。
患者が重篤な事象（例えば、入院、酸素、又は挿管を必要とする）を発症してから事象が解決する（例えば、退院、酸素供給停止、抜管）までの日数における時間を、グループ間で比較する。
患者が報告した症状の重症度の症状の持続時間
患者報告症状重症度は、上述のように評価される。データは、各評価ポイントで各試験群の記述統計量を使用して分析される。２つの治療群間の症状の重症度は、縦方向混合モデル（ＳＡＳにおけるＰＲＯＣ Ｍｉｘｅｄ）を用いて縦断的に評価される。このモデルにより、時間の経過に伴う２つのグループの症状の重症度の変化を調査することができる。
患者報告症状重症度は、上述のように評価される。データは、各評価ポイントで各試験群の記述統計量を使用して分析される。２つの治療群間の症状の重症度は、縦方向混合モデル（ＳＡＳにおけるＰＲＯＣ Ｍｉｘｅｄ）を用いて縦断的に評価される。このモデルにより、時間の経過に伴う２つのグループの症状の重症度の変化を調査することができる。
グループを分析するサブセット
以下のサブセットが分析され、年齢、肺疾患、心臓血管、免疫不全、重度の肥満（ＢＭＩ４０以上）又はがんなどの根底にある健康状態、ベースライン炎症マーカー、ベースライン血球減少症、ウイルス量及び併用薬や抗ウイルス薬などの治療法が挙げられる。
以下のサブセットが分析され、年齢、肺疾患、心臓血管、免疫不全、重度の肥満（ＢＭＩ４０以上）又はがんなどの根底にある健康状態、ベースライン炎症マーカー、ベースライン血球減少症、ウイルス量及び併用薬や抗ウイルス薬などの治療法が挙げられる。
安全性評価
本明細書に開示される研究は、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの安全性を評価する。有害事象の発生率及び重症度（グレード３以上の患者の割合）を、プラセボ及びＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの患者間で比較する。２つのグループ間の毒性事象の割合は、適切な統計的方法を用いて比較される。サブセット分析は、年齢、根底の健康状態及び併用薬に基づいて実施される。独立した臨床安全委員会は、観察された有害事象の数対治療を受けた患者の数に基づいて、治療群と対照群の間の毒性の潜在的な不均衡についてデータを評価する。重大な安全性の懸念がある場合、試験ガイドラインでは、スポンサーに警告し、さらなる登録前にデータを規制当局と話し合うことが指示されている。全体的な毒性プロファイル分析は、実際に開始された治療に従ってプロトコル治療を開始するすべての無作為化された患者に基づいている。この試験におけるさらなる考察は、ウイルス量及びウイルス排出の持続時間に対するＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの潜在的な影響である。炎症応答を低下させると、ウイルス量の増加又は排出期間の延長につながる可能性がある。したがって、ウイルス排出のレベル及び持続時間は、安全性エンドポイントとして、本試験におけるプラセボ及びＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ治療患者の間で比較される。
本明細書に開示される研究は、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの安全性を評価する。有害事象の発生率及び重症度（グレード３以上の患者の割合）を、プラセボ及びＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの患者間で比較する。２つのグループ間の毒性事象の割合は、適切な統計的方法を用いて比較される。サブセット分析は、年齢、根底の健康状態及び併用薬に基づいて実施される。独立した臨床安全委員会は、観察された有害事象の数対治療を受けた患者の数に基づいて、治療群と対照群の間の毒性の潜在的な不均衡についてデータを評価する。重大な安全性の懸念がある場合、試験ガイドラインでは、スポンサーに警告し、さらなる登録前にデータを規制当局と話し合うことが指示されている。全体的な毒性プロファイル分析は、実際に開始された治療に従ってプロトコル治療を開始するすべての無作為化された患者に基づいている。この試験におけるさらなる考察は、ウイルス量及びウイルス排出の持続時間に対するＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの潜在的な影響である。炎症応答を低下させると、ウイルス量の増加又は排出期間の延長につながる可能性がある。したがって、ウイルス排出のレベル及び持続時間は、安全性エンドポイントとして、本試験におけるプラセボ及びＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰ治療患者の間で比較される。
副次評価項目
副次的評価項目は、炎症マーカーの変化、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量の変化、サイトカインを含む探索的免疫バイオマーカーを含んでいた。これらの評価項目の記述統計量と確率分布は、ベースラインを生成する適切な方法を使用して推定される。
副次的評価項目は、炎症マーカーの変化、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス量の変化、サイトカインを含む探索的免疫バイオマーカーを含んでいた。これらの評価項目の記述統計量と確率分布は、ベースラインを生成する適切な方法を使用して推定される。
無作為化スキーム
本研究は、治療割り当てのためにブロック層別無作為化法を使用する。無作為化と治療の割り当ては一元的に行われる。治療医師及び臨床現場の職員は、治療の割り当てに対して盲目的である。
本研究は、治療割り当てのためにブロック層別無作為化法を使用する。無作為化と治療の割り当ては一元的に行われる。治療医師及び臨床現場の職員は、治療の割り当てに対して盲目的である。
研究は、ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰが、ＣＯＶＩＤ－１９患者において増加し、この疾患のより重篤な症状に寄与し得る炎症誘発性メディエーターのレベルを抑制したことを示している。ＫＩＴＯＳＣＥＬＬ（登録商標）ＬＰの実現可能性と潜在的利益に関する重要な情報が得られ、このプロトコルに参加する個々の患者に最小限のリスクが期待される。
有害事象報告
有害事象（ＡＥ）は、研究治療の初回用量を開始した後に発症する又は重症度が悪化するあらゆる望ましくない徴候、症状又は医学的状態又は経験である。試験ガイドラインは、ＡＥが試験薬の最終投与後３０日まで報告されることを指示している。
有害事象（ＡＥ）は、研究治療の初回用量を開始した後に発症する又は重症度が悪化するあらゆる望ましくない徴候、症状又は医学的状態又は経験である。試験ガイドラインは、ＡＥが試験薬の最終投与後３０日まで報告されることを指示している。
入院、入院の合併症、ＩＣＵ入院、挿管及びＣＯＶＩＤ－１９による死亡は、本試験の主要評価項目として臨床的重症度評価において捕捉され、したがって重篤な有害事象（ＳＡＥ）として報告されないと思われる。
追加のＳＡＥ報告ガイドラインは、表３に要約されている。
治験審査委員会への報告は、機関の要件に従って行われる。主任研究者又はその指名者は、治験審査委員会及びスポンサーに報告する責任がある。
異常な実験室値又は診断検査結果は、それらが臨床的に有意であると考えられる場合有害事象を構成する。臨床的に有意な値は、試験薬の変更を必要とする（例えば、用量の変更、中断又は永久的な中止）こと、追加のフォローアップ（すなわち、反復ラボ値、追加検査など）を必要とすること、併用療法の変更を必要とする臨床徴候及び／又は症状（例えば、併用薬、療法又は治療の追加、中断、中止、又はその他の変更）が生じること、の１つ以上を満たさなければならない。
実施例１の結果
図２～５のデータは、活性薬物／プラセボ（無作為化２：１比）の投与後、次の時点（ベースラインエントリ（活性薬物／プラセボの投与前）、２週目、及び４週目）において、２４１名の登録対象（プールされ、プラセボに対する活性薬物を投与された対象の２：１の比で無作為化）の集団からのものである。ＣＲＰ、フェリチン、及びＬＤＨ値を、当業者によって認識される標準的な参照実験プロトコルを用いて得た。サイクル閾値（ｃＴ）レベルは、以下の参考文献に開示された実験プロトコル及び方法に従って得られ、参照により本明細書に組み込まれる：Ｒａｏら、Ａ Ｎａｒｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｙｃｌｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｖａｌｕｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９、Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．Ｔｈｅｒ．（２０２０）
９：５７３－５８６。
図２～５のデータは、活性薬物／プラセボ（無作為化２：１比）の投与後、次の時点（ベースラインエントリ（活性薬物／プラセボの投与前）、２週目、及び４週目）において、２４１名の登録対象（プールされ、プラセボに対する活性薬物を投与された対象の２：１の比で無作為化）の集団からのものである。ＣＲＰ、フェリチン、及びＬＤＨ値を、当業者によって認識される標準的な参照実験プロトコルを用いて得た。サイクル閾値（ｃＴ）レベルは、以下の参考文献に開示された実験プロトコル及び方法に従って得られ、参照により本明細書に組み込まれる：Ｒａｏら、Ａ Ｎａｒｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｙｃｌｅ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ Ｖａｌｕｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｅｘｔ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９、Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．Ｔｈｅｒ．（２０２０）
９：５７３－５８６。
以下の表４は、活性薬物／プラセボの投与（２：１比で無作為化）に続いて、示された患者数（「Ｎ」）に対する炎症性マーカー及び予後マーカー（フェリチン、ＣＲＰ、ＬＤＨ）及びサイクル閾値（ｃＴ）レベル（ウイルス量を表す）の平均値の要約である。全体として、表４に示すように、活性薬物／プラセボ（２：１比で無作為化）の投与後の示された時点において、マーカー（フェリチン、ＣＲＰ、ＬＤＨ）の平均値の減少及びｃＴの増加（ウイルス負荷の減少を表す）がある。
ｃＴによって測定されたウイルス負荷（サイクル閾値）：ｃＴは、ウイルスＲＮＡを増幅して検出可能なレベルに達するために必要な逆転写ＰＣＲ検査のサイクルの数を指す。Ｃｈｏｕｄｈｕｒｉら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＰＣＲ ｃｙｃｌｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ａｔ ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｄｍｉｓｓｉｏｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐａｔｉｅｎｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ、Ｄｅｃ．３１、２０２０、／／ｊｏｕｍａｌｓ．ｐｌｏｓ．ｏｒｇ／ｐｌｏｓｏｎｅ／ａｒｔｉｃｌｅ？ｉｄ＝１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０２４４７７７を参照されたい。Ｃｔ値の増加は、出発物質の量の減少（例えば、ウイルス負荷）と相関する。２０名の入院患者と２０名の外来患者について利用可能なデータを通して、データがプールされ、プラセボに対する活性薬物を投与された対象の２：１の比率で無作為化された場合、データは、これらの入院患者及び外来患者の大部分がｃＴレベルの上昇を示すことを示している。図３を参照されたい。一部の患者は、ベースラインから第２週以降にｃＴレベルの大きな増加を示した。図３を参照されたい。入院患者群及び外来患者群のそれぞれにおいて、ｃＴレベルの低下を有したのは２名の患者のみであった。図３を参照されたい。全体として、このデータは、入院患者及び外来患者の合計４０名の対象うち、これらの３８名の患者においてウイルス負荷が経時的に減少していることを示しており、一部の患者はウイルス負荷が大幅に減少していることを示している。図３を参照されたい。
フェリチンレベル：フェリチンは、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２疾患の重症度の重要なマーカーであることが観察されている。高レベルのフェリチンは、より高い死亡率を含むＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２疾患における予後不良と関連している。示された数の対象（プラセボに対する活性薬物を投与された対象の２：１の比率で無作為化された）を有するこのプールされたデータについて、データはベースラインにおいてフェリチンレベルが著しく上昇したことを示し、特に一部の入院患者では、フェリチンレベルは基準範囲の上限の９．５倍と高い（２３～３３６．２ｎｇ／ｍｌ）。図４を参照されたい。入院患者群では、データはすべての患者がフェリチンレベルの低下を示したことを示し、一部の患者のデータはフェリチンレベルの６０％も低下を示した。図４を参照されたい。外来患者群でフェリチンレベルのわずかな増加を示した患者は４名おり、その大半はフェリチンレベルの有意な低下を示した。図４を参照されたい。
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル：示された数の対象（プラセボに対する活性薬物を投与された対象の２：１比で無作為化）を有するこのプールされたデータについて、炎症のＣＲＰマーカーは、活性薬物／プラセボ（無作為化２：１比）の投与後にレベルが低下するフェリチンの場合と同様の傾向を示した。図２を参照されたい。特に、データは、ベースラインから２週目及び４週目へのＣＲＰレベルの有意な低下を示す。図２を参照されたい。
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル：ＬＤＨレベルのこのデータは、示された数の対象（プラセボに対する活性薬物を投与された対象の２：１の比率で無作為化）と共にプールされた。全体として、ベースライン時のＬＤＨレベルは、入院患者群対外来患者群について極めて高かった。これは、ＣＯＶＩＤ－１９患者のＬＤＨレベルの上昇が重篤な疾患のリスクの著しい増加、及びより高い死亡リスクの上昇とも関連していることを示す公表された情報と一致している。外来患者群には、基準範囲（１４０～２７０Ｕ／Ｌ）をわずかに上回るレベルを有する６名の患者がいた。データは、すべての患者が入院患者群と外来患者群の両方でＬＤＨレベルの顕著な低下を示し、患者の大部分が活性薬物／プラセボ（２：１比で無作為化）の投与後に正常なＬＤＨレベルに戻ったことを示している。入院患者群の２名のみが、フォローアップ時点（フォローアップ来院）においてＬＤＨレベルが正常値の上限をわずかに上回っていた。したがって、ＬＤＨデータは、研究集団における炎症のマーカーが改善する傾向に向かって、図２～５のデータ内のさらなる内部一貫性を示している。
死亡率レベル：２４１名の登録対象の集団内で、活性薬物／プラセボ（２：１の比率で無作為化）の投与後、１３１名の入院患者の死亡率データが提供され、メキシコのＣＯＶＩＤ－１９入院患者の全体的な死亡率が約３０～６０％であるのと比較して、死亡率が９．２％（入院患者１３１名中１２名）と全体的に低いことが示された。Ａｎｔｏｎｉｏ Ｏｌｉｖａｓ－ＭａｒｔｉｎｅｚらＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０２１を参照されたい。メキシコシティの三次医療センターにおける重度のＣＯＶＩＤ－１９による院内死亡率、死因、危険因子及び病院飽和の影響、メキシコ保健省、メキシコの過剰死亡率、／／ｃｏｒｏｎａｖｉｍｓ．ｇｏｂ．ｍｘ／ｅｘｃｅｓｏ－ｄｅ－ｍｏｒｔａｌｉｄａｄ－ｅｎ－ｍｅｘｉｃｏ／、２０２１年４月１２日にアクセス（メキシコの実際の死亡率が過小報告され、６０％に近いことを示す）、また、ロイター、メキシコのコロナウイルス死亡者数は、確認された数字よりも６０％多い可能性が高い、２０２１年３月２９日、／／ｗｗｗ．ｎｂｃｎｅｗｓ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ／ｌａｔｉｎｏ／ｍｅｘｉｃｏｓ－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ－ｄｅａｔｈ－ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅｌｙ－６０－ｈｉｇｈｅｒ－ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ－ｎｕｍｂｅｒｓ－ｒｃｎａ５３１を参照されたい。
要約すると、図２～５及び表４に示すように、これらのプールされた盲検化されたデータは、活性薬物／プラセボ（２：１比で無作為化）の投与後の炎症マーカー及び予後マーカー（フェリチン、ＣＲＰ、ＬＤＨ）、並びにウイルス負荷の減少における一貫した傾向を示している。
参考文献
等価物及び範囲
請求項において、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対のことが示されない限り、又は文脈から他の方法で明らかでない限り、１つ又は複数を意味してもよい。グループの１つ以上のメンバーの間に「又は」を含む請求項又は説明は、１つ、複数、又はすべてのグループメンバーが所与の製品又は方法に存在する、使用される、又はその他の方法で関連している場合、反対に示されているか、文脈から他の方法で明らかでない限り、満足しているとみなされる。本開示は、グループの正確に１つのメンバーが所与の製品又は方法に存在する、使用される、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示は、グループのメンバーの複数又は全てが所与の製品又は方法に存在する、使用される、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。
等価物及び範囲
請求項において、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対のことが示されない限り、又は文脈から他の方法で明らかでない限り、１つ又は複数を意味してもよい。グループの１つ以上のメンバーの間に「又は」を含む請求項又は説明は、１つ、複数、又はすべてのグループメンバーが所与の製品又は方法に存在する、使用される、又はその他の方法で関連している場合、反対に示されているか、文脈から他の方法で明らかでない限り、満足しているとみなされる。本開示は、グループの正確に１つのメンバーが所与の製品又は方法に存在する、使用される、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。本開示は、グループのメンバーの複数又は全てが所与の製品又は方法に存在する、使用される、又はそうでなければ関連する実施形態を含む。
さらに、本開示は、列挙された請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、及び記述用語が別の請求項に導入されるすべての変形、組み合わせ及び順列を包含する。例えば、別の請求項に依存する任意の請求項は、同じ基本の請求項に従属するいかなる他のクレームに見られる１つ以上の制限を含むように変更することができる。要素がリストとして、例えば、マーカッシュ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、いずれの要素も群から除去することができる。一般に、本明細書に記載される開示又は態様が、特定の要素及び／又は特徴を含むと称される／言及される場合、本明細書に記載される特定の実施形態又は本明細書に記載される態様は、そのような要素及び／又は特徴からなるか、又は本質的にそれらからなることを理解されるべきである。平易さのため、これらの実施形態は、これらの言葉で本明細書に詳細に記載されていない。また、「含む」及び「含有する」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素又は工程の包含を可能にすることにも留意されたい。範囲が指定されている場合は、端点も含まれる。さらに、別段の指示がない限り、又は文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現される値は、本明細書に記載される異なる実施形態に述べられた範囲内の任意の特定の値又はサブ範囲を仮定することができ、文脈が明確に別段の指示をしない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までとする。
本出願は、種々の出願済みの特許、公開特許出願、ジャーナル論文、及び他の刊行物を参照し、それらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本発明の明細書との間に矛盾がある場合、明細書が優先するものとする。加えて、先行技術に含まれる本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得る。このような実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても除外されてもよい。本明細書に記載されるあらゆる特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、いかなる理由であっても、任意の請求項から除外することができる。
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態と多くの等価物を日常的な実験のみを用いて認識するか又は確認することができる。本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるものではなく、むしろ添付の請求項に記載されたとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるように、本開示の精神又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び修正がなされ得ることを理解する。
Claims (92)
- 対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症を治療又は予防する方法。
- 対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルス血症誘発性疾患を治療又は予防する方法。
- 対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のＣＯＶＩＤ－１９及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされるＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療する方法。
- 対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象のウイルス感染を治療又は予防する方法。
- 対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによる炎症応答を阻害する方法。
- 対象にピルフェニドンを投与することを含む、それを必要とする対象の１種以上の炎症誘発性サイトカインによるカスケードを阻害する方法。
- ウイルスによって引き起こされるウイルス血症を有する、それを必要とする対象の炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを低下させる方法であって、対象にピルフェニドンを投与することを含む方法。
- ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬の各々が、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬の各々が、約６００ｍｇのピルフェニドンを含む、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の方法。
- ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬の各々が、約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドンを含む、請求項１乃至８又は１３のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬の各々が、約６００ｍｇのピルフェニドンを含む、請求項１乃至９又は１４のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～１０．０μｇ／ｍＬである、請求項１乃至１０又は１５のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬の初回用量からのＣｍａｘが、約１．０μｇ／ｍＬ～４．０μｇ／ｍＬである、請求項１乃至１１又は１６のいずれか１項に記載の方法。
- Ｔｍａｘが約１．５時間～８．０時間である、請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の方法。
- Ｔｍａｘが約３．０時間～約５．０時間である、請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の方法。
- ＡＵＣｏ－ｔが約１０．０μｇ＊時間／ｍＬ～約３０．０μｇ＊時間／ｍＬである、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の方法。
- 半減期（Ｔ１／２）が約１．６時間～約８．０時間である、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の賦形剤が、圧縮結合剤、希釈剤、崩壊剤、コーティング剤、速度制御ポリマー、固結防止剤、吸着剤、滑沢剤、及び流動促進剤からなる群から選択される１種以上の賦形剤を含む、請求項７乃至２１のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の賦形剤の少なくとも１つの賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される、請求項７乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）二酸化ケイ素、及び
ｆ）フマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項７乃至２３のいずれか１項に記載の方法。 - １種以上の持続放出性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）微結晶セルロース、
ｃ）低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）二酸化ケイ素、及び
ｆ）フマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項７乃至２３のいずれか１項に記載の方法。 - １種以上の持続放出性丸薬の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素、及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項７乃至２３又は２５のいずれか１項に記載の方法。 - １種以上の徐放性丸薬が、錠剤、カプセル又はゲルカプセルとして製剤化される、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、錠剤、カプセル又はゲルカプセルとして製剤化される、請求項１乃至２３又は２５乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、錠剤として製剤化される、請求項１乃至２３又は２５乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
- ウイルス血症が、原発性ウイルス血症、二次ウイルス血症、能動的ウイルス血症及び受動的ウイルス血症からなる群から選択される、請求項１、２又は７乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
- ウイルスによって引き起こされるウイルス血症が、ＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症である、請求項１、２又は７乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
- ウイルス血症誘発性疾患がウイルス感染によって引き起こされる、請求項２又は７乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
- 炎症応答がウイルス感染によって誘発される、請求項５又は８乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
- ウイルス感染が、ＲＮＡウイルス又はＤＮＡウイルス感染である、請求項４又は８乃至３３のいずれか１項に記載の方法。
- ＲＮＡウイルスによって引き起こされるウイルス血症が、コロナウイルスによって引き起こされるウイルス血症である、請求項３４に記載の方法。
- ＲＮＡウイルス感染が、コロナウイルス感染である、請求項３４又は３５に記載の方法。
- コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である、請求項３４乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
- コロナウイルスが、Ｂ．１．１．７、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．５２５、Ｂ．１．５２６、Ｐ．１、Ｂ．１．４２７、Ｂ．１．４２９のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体、及び／又はＱ６７７Ｐ及び／又はＬ４５２Ｒ突然変異を有するＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体である、請求項３４乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
- コロナウイルスが新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を引き起こす、請求項３４乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
- コロナウイルスが重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）である、請求項３４乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
- コロナウイルスが中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）である、請求項３４乃至３８のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が線維症を発症する、請求項１乃至４１のいずれか１項に記載の方法。
- 線維症が肺線維症又は肝線維症である、請求項１乃至４２のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が標準的即時放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、請求項１乃至４３のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が肝疾患、肝損傷又は肝傷害を有している、請求項１乃至４４のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が、クラスＡ、クラスＢ又はクラスＣのＰｕｇｈ－Ｃｈｉｌｄスコアを有する肝疾患を有している、請求項１乃至４５のいずれか１項に記載の方法。
- 肝疾患が慢性肝疾患である、請求項４５又は４６のいずれか１項に記載の方法。
- ピルフェニドンが１種以上の持続放出性錠剤に製剤化され、対象が標準的放出ピルフェニドンに対する１つ以上の肝臓禁忌を有し、１種以上の持続放出性錠剤の各々が、
ａ）約１００ｍｇ～約８５０ｍｇのピルフェニドン、
ｂ）約１００ｍｇ～１２５ｍｇの微結晶セルロース、
ｃ）約５０．０ｍｇ～１００．０ｍｇの低粘度ＨＰＭＣ、
ｄ）約３０．０ｍｇ～５０．０ｍｇの高粘度ＨＰＭＣ、
ｅ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇの二酸化ケイ素、及び
ｆ）約５．０ｍｇ～１０．０ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項１乃至４７のいずれか１項に記載の方法。 - 炎症応答を遮断及び／又は低減することを含む、請求項１乃至４８のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の炎症誘発性サイトカインによる炎症応答を阻害することを含む、請求項１乃至４９のいずれか１項に記載の方法。
- 炎症応答が１種以上の炎症誘発性サイトカインによるカスケードである、請求項１乃至５０のいずれか１項に記載の方法。
- 炎症応答が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）をもたらす、請求項１乃至５１のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が、炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している、請求項１乃至５２のいずれか１項に記載の方法。
- 炎症の１種以上のマーカーが、Ｄダイマー、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）からなる群から選択される、請求項５３に記載の方法。
- 炎症の１種以上のマーカーが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フェリチン、及び乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を含む、請求項１乃至５４のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が、１種以上の炎症誘発性サイトカインの上昇したレベルを有している、請求項１乃至５５のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の炎症誘発性サイトカインが、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、及び／又はＩＬ－１２からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
- 対象が、高いウイルス負荷及び炎症の１種以上のマーカーの上昇したレベルを有している、請求項１乃至５７のいずれか１項に記載の方法。
- 高いウイルス負荷を有する対象が、低いレベルのサイクル閾値（Ｃｔ）を有している、請求項１乃至５８のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が肺炎を有している、請求項１乃至５９のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が肺炎症及び／又は肺線維症を有している、請求項１乃至６０のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を有している、請求項１乃至６１のいずれか１項に記載の方法。
- 対象がＣＯＶＩＤ－１９を有している、請求項１乃至６２のいずれか１項に記載の方法。
- ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体であり、対象が、新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）及び／又はそのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患を有している、請求項１乃至６３のいずれか１項に記載の方法。
- ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含み、コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）であり、対象が新型コロナウイルス感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）を有している、請求項１乃至６３のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が即時放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、請求項１乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象が標準的放出ピルフェニドンに対する１つ以上の禁忌を有している、請求項１乃至６５のいずれか１項に記載の方法。
- １日用量が、１日当たり約４００ｍｇ～約４８００ｍｇのピルフェニドンを含む、請求項１乃至６７のいずれか１項に記載の方法。
- １日用量が、１日当たり約８００ｍｇ～約３０００ｍｇのピルフェニドンを含む、請求項１乃至６８のいずれか１項に記載の方法。
- １日用量が、１日当たり約１０００ｍｇ～約２４００ｍｇのピルフェニドンを含む、請求項１乃至６９のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性錠剤が、１日当たり１～８回経口投与される、請求項１乃至７０のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬が、１日当たり２回経口投与される、請求項１乃至７１のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬が、約１０日以上投与される、請求項１乃至７２のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性錠剤が、１日当たり１～８回経口投与される、請求項１乃至７０のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、１日当たり２回経口投与される、請求項１乃至７０又は７４のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、約１０日以上投与される、請求項１乃至７０又は７５のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、約１４日以上投与される、請求項１乃至７０又は７４乃至７６のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、約２８日以上投与される、請求項１乃至７０又は７４乃至７６のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬が、約３０日以上投与される、請求項１乃至７３のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の徐放性丸薬が、約１０～約３０日投与される、請求項１乃至７３又は７９のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、約３０日以上投与される、請求項１乃至７０又は７４乃至７８のいずれか１項に記載の方法。
- １種以上の持続放出性丸薬が、約１０～３０日投与される、請求項１乃至７０又は７４乃至７８のいずれか１項に記載の方法。
- １２時間にわたるピルフェニドンの放出をもたらすピルフェニドンの製剤を含む、請求項１乃至７０、７４乃至７８、８１又は８２のいずれか１項に記載の方法。
- それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染、及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療又は予防に使用するための、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ウイルス感染、及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療又は予防に使用するための、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む請求項８４に記載の医薬組成物。
- ピルフェニドンが１種以上の徐放性丸薬に製剤化され、１種以上の徐放性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、請求項８４又は８５に記載の医薬組成物。
- ピルフェニドンが１種以上の持続放出性丸薬に製剤化され、１種以上の持続放出性丸薬の各々が、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む、請求項８４又は８５に記載の医薬組成物。
- ウイルス血症誘発性疾患が、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる、請求項８４乃至８７に記載の医薬組成物。
- ウイルス感染がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である、請求項８４乃至８８に記載の医薬組成物。
- 対象がＣＯＶＩＤ－１９を有している、請求項８４乃至８９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象のウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染、及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳを治療又は予防するためのピルフェニドンの使用。
- ウイルスによって引き起こされるウイルス血症、ウイルス血症誘発性疾患、ＣＯＶＩＤ－１９、そのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体によって引き起こされる疾患、ウイルス感染、及び／又は感染病原体感染によって引き起こされるＡＲＤＳの治療又は予防に使用するための、ピルフェニドン及び１種以上の賦形剤を含む医薬組成物、並びに
対象に投与する、又は生物学的試料を医薬組成物に接触させるための説明書を含むキット。
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