JP2008285475A

JP2008285475A - ロキソプロフェンを含有する抗アデノウイルス剤

Info

Publication number: JP2008285475A
Application number: JP2008099934A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2007-04-17
Filing date: 2008-04-08
Publication date: 2008-11-27
Anticipated expiration: 2028-04-08
Also published as: JP5232520B2

Abstract

【課題】新規な抗アデノウイルス剤及びその医薬組成物を提供する。
【解決手段】
本発明は、ロキソプロフェンの優れた抗アデノウイルス作用を新規に見出したものであり、アデノウイルスの感染（アデノウイルス感染症）によって発症する疾病、すなわち、夏風邪、プール熱及び角結膜炎等の予防及び／又は治療に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗アデノウイルス剤、並びに、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。

フェニルプロピオン酸系の非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（以下、ＮＳＡＩＤと称す）の一種であるロキソプロフェンは、体内で活性代謝物に変換されて解熱鎮痛消炎作用を示すプロドラッグ型薬剤であるため、ＮＳＡＩＤの主要な副作用である消化管障害が軽減され安全性が高い（例えば、非特許文献１参照）。さらに、比較的即効性もあることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。

ロキソプロフェンは、イブプロフェンやアセトアミノフェンと同様に、急性上気道炎における解熱・鎮痛の適応を有する（例えば、非特許文献３参照）が、これはあくまでもＮＳＡＩＤの解熱および抗炎症作用を利用した対症療法として処方されるものである。

急性上気道炎とは、感冒（風邪、普通感冒、風邪症候群とも言う）、インフルエンザ、咽頭炎、鼻炎・副鼻腔炎、扁桃炎、中耳炎、急性気管支炎等をさす（例えば、非特許文献４参照）。中でも、感冒は、主にライノウイルスやコロナウイルス等のウイルス感染によって発症するが、これらの感冒ウイルスを根治する薬はまだない。一方、アデノウイルスの感染（アデノウイルス感染症）によって発症する疾病として夏風邪、プール熱又は角結膜炎等が知られているが、同様に根治する薬はまだない。そのため、いずれの疾病においても、くしゃみ、鼻水、鼻閉、喉痛、咳、発熱、頭痛等の症状をへの対照療法が中心となり（例えば、非特許文献５参照）、くしゃみ・鼻水等には抗ヒスタミン剤や抗コリン剤、鼻閉には交感神経刺激剤、咳には鎮咳剤、喉痛・発熱・頭痛にはＮＳＡＩＤが症状に応じて処方されている。

これまでに、ロキソプロフェンの抗ウイルス作用は知られておらず、抗アデノウイルス作用についても不明であった。

薬理と治療、Vol.16 No.2(1988)p611〜619 クリニカ、Vol.31 No.1(2004)p38〜41 日本医薬品集医療薬 2007年版じほう、2006、2612頁 PHYSICIANS’THERAPY MANUAL, Vol.9 2(1) 1998 J-Medical医学辞典"普通感冒"[2007年3月27日検索] ＜http://www.j-medical.net/sick/archives/2005/05/post_37.html＞

本発明者は、上述のように現在ウイルスが原因となって発症する疾病を根治する薬剤が知られていないという状況を鑑み、このような問題点を解決すべく長年にわたり新規抗ウイルス剤の開発研究を鋭意継続して行ってきた。

本発明者は、長年にわたり鋭意研究を行った結果、ロキソプロフェンに優れた抗アデノウイルス作用が発現するという驚くべき効果を見出した。その結果、ロキソプロフェンがアデノウイルスの感染（アデノウイルス感染症）によって発症する疾病、すなわち、夏風邪、プール熱又は角結膜炎等のの予防及び／又は治療のための医薬組成物として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、（１）ロキソプロフェンを含有する抗アデノウイルス剤であり、好適には、
（２）（１）に記載の抗アデノウイルス剤を含有するアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物、
（３）（２）に記載の抗アデノウイルス剤を含有する夏風邪、プール熱又は角結膜炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物、
（４）さらに、その他の解熱鎮痛剤、中枢神経興奮剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、去痰剤、気管支拡張剤、抗コリン剤、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する（２）〜（３）のいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（５）ロキソプロフェンが、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物である（２）〜（４）のいずれか１項に記載の医薬組成物である。

また、本発明は、（６）哺乳動物に、ロキソプロフェンの有効量を投与し、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療をする方法も提供する。

本発明は、ロキソプロフェンの優れた抗アデノウイルス作用を新規に見出したものであり、アデノウイルスの感染（アデノウイルス感染症）によって発症する疾病、すなわち、夏風邪、プール熱及び角結膜炎等の予防及び／又は治療に有用である。

本発明においてロキソプロフェンとは、ロキソプロフェン又はその塩（含水塩を含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。

本発明の抗アデノウイルス剤及び／又は医薬組成物は、アデノウイルスに感染する怖れのある患者、又はアデノウイルスに感染した患者に投与するものである。アデノウイルスを起因とする疾患としては、例えば、夏風邪、プール熱及び角結膜炎等を挙げることができる。従って、本発明の抗アデノウイルス剤及び／又医薬組成物は、これらの疾患の患者に投与されるのが好ましい。

ロキソプロフェンは第１５改正日本薬局方に収載されている。

また、ロキソプロフェンのその他の塩、水和物は、公知の方法で製造することができる。

ロキソプロフェンの１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇであり、これを１日に、１乃至３回投与する。

固形製剤の場合において含有されるロキソプロフェンの含有量は、通常、１０ｍｇ乃至４００ｍｇであり、好適には、２０ｍｇ乃至１８０ｍｇである。

本発明の抗アデノウイルス剤及び／又は医薬組成物は、上述のロキソプロフェンの他に、更に、（１）その他の解熱鎮痛剤、（２）中枢神経興奮剤、（３）抗ヒスタミン剤、（４）抗炎症剤、（５）鎮咳剤、（６）去痰剤、（７）気管支拡張剤、（８）抗コリン剤、（９）ビタミン剤、（１０）生薬及び生薬抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。

具体的には、
（１）アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン等の解熱鎮痛剤、
（２）カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の中枢神経興奮剤、
（３）マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸トリプロリジン、塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン等の抗ヒスタミン剤、
（４）塩化リゾチーム、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム等の抗炎症剤、
（５）リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、リン酸ジメモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸チペピジン、塩酸エプラジノン等の鎮咳剤、
（６）塩酸Ｌ−エチルシステイン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、フドステイン、塩酸アンブロキソール等の去痰剤、
（７）メチルエフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸トリメトキノール、塩酸フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン等の気管支拡張剤、
（８）ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、臭化水素酸スコポラミン、ロートエキス、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチルベナクチジウム、臭化チメピジウム、ピレンゼピン等の抗コリン剤、
（９）ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、コハク酸トコフェロールカルシウム等のビタミン剤、
（１０）地黄、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬およびこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）等、
を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。

これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１乃至２錠中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物６０
乳糖１２０
ステアリン酸マグネシウム２
トウモロコシデンプン５０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
１包中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物６０
乳糖１００
ステアリン酸マグネシウム４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１乃至２カプセル中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物６０
乳糖２５
ステアリン酸マグネシウム３
トウモロコシデンプン４０
ヒドロキシプロピルセルロース適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
３０ｍＬ中（ｍｇ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物６０
安息香酸ナトリウム１００
ポリビニルアルコール２０
白糖８００
精製水残部
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−。
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製造する。

（試験例）抗アデノウイルス効果試験
（１）被験物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は三共（株）製のものを使用した。被験物質は、日本薬局方注射用水を用いて５ｍｇ／１．０ｍＬ／Ｋｇになるように調製し、注射器及び胃ゾンデを用いて強制経口投与した。
（２）動物
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＣｒｌｊ雌マウス（日本チャールス・リバー社製）３週齢を購入し、温度２３±３℃、湿度５５±１０％、照明時間８時〜２０時に制御されたＰ３施設にて、オートクレーブ滅菌したポリカーボネート製飼育ケージに５匹ずつ入れて飼育した。飼料は実験動物用特殊固形飼料（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業社製）および水フィルターを通した水道水をオートクレーブ滅菌したポリカーボネート製給水瓶にいれ、それぞれ自由に摂取させた。

馴化終了後、至近時の体重をもとに１群１６匹に群分けして次の２つの群で行った。１群は陽性対照群（アデノウイルス摂取かつ被験物質非投与）、２群は被験物質投与群（アデノウイルス摂取かつ被験物質投与）とした。なお、陰性対照群（アデノウイルス未摂取かつ被験物質非投与）については、先行試験により生存率１００％が確認済みのため今回の試験では省略した。
（３）使用ウイルス
使用したアデノウイルス種類は、ＭｏｕｓｅａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｓｔｒａｉｎＦＬ（ＭＡＶＦＬ）で、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から購入した。５週齢で腹腔内投与とした。投与濃度（ＴｉｓｓｕｅＣｕｌｔｕｒｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｏｓｅ：ＴＣＩＤ_５０／１０μＬ）は１×１０^４であった。

ＡＴＣＣより購入した細胞を培養し、顕微鏡下でモノレイヤー状態を確認後、ウイルスを加え、ＣｙｔｏｐａｔｈｉｃＥｆｆｅｃｔ（ＣＰＥ）を顕微鏡下で確認した。培養上清を回収し−８０℃以下で保存した。
（４）試験方法
アデノウイルス接種の２週間前から接種後１０日目まで、１日１回、計２４回、被験物質を胃ゾンデと注射器を用いて強制経口投与した。

被験物質投与２週目に、予試験にて死亡例が認められた濃度のウイルスを、腹腔内に接種した。接種後１０日間観察してマウスの生存率を以下の式により算出して求めた。

ウイルス感染後のマウス生存率（％）＝１００×［生存マウス数／総マウス数（１６匹）］

（５）試験結果
得られた生存率の結果を図１に示す。

表５は、アデノウイルス感染後１０日目における生存率の結果である。

（表５）
群感染の有無ロキソプロフェン生存率（％）
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被験物質投与群感染投与８１．３
陽性対照群感染非投与４６．７
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表５より、アデノウイルスに感染したマウスにおいて、ロキソプロフェンの投与により生存率が顕著に改善することが認められた。

図１は、横軸にウイルス感染からの経過日数を、縦軸に生存率（％）の推移を記したグラフである。図１より、ロキソプロフェンの投与により生存率の顕著な改善が認められた。

以上のことから、ロキソプロフェンが優れた抗アデノウイルス作用を有することが分かった。

アデノウイルス感染からの経過日数と、生存率の推移との関係を記したグラフである。

Claims

ロキソプロフェンを含有する抗アデノウイルス剤。
請求項１に記載の抗アデノウイルス剤を含有するアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
請求項１に記載の抗アデノウイルス剤を含有する夏風邪、プール熱又は角結膜炎の予防及び／又は治療のための医薬組成物。
さらに、その他の解熱鎮痛剤、中枢神経興奮剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、去痰剤、気管支拡張剤、抗コリン剤、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項２〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
ロキソプロフェンが、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物である請求項２〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
哺乳動物に、ロキソプロフェンの有効量を投与し、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療をする方法。