JP2013253075A

JP2013253075A - 抗アデノウイルス剤

Info

Publication number: JP2013253075A
Application number: JP2013098084A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2012-05-09
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2013-12-19

Abstract

【課題】本発明の課題は、新規かつ有効な抗アデノウイルス剤を提供することである。
【解決手段】コデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩を含有する、抗アデノウイルス剤。
【選択図】図１

Description

本発明は、抗アデノウイルス剤、又は、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物に関する。

アデノウイルスはアデノイド組織から発見されたため、Adenos（腺）という意味のギリシャ語に語源をもつDNAウイルスである。アデノウイルスの感染臓器は、小児では呼吸器、眼、リンパ節、泌尿器、消化器が多く、成人では呼吸器や眼が多く、多彩な感染症を引き起こす。また、抗体ができにくいため実用化されているワクチンはなく、通常は対症療法のみで抗ウイルス薬は使用しない。ウイルスであるため、抗生物質は無効であり、例えば、流行性角結膜炎では消炎薬が使用されているのが実情である（例えば、非特許文献１参照）。

麻薬性鎮痛剤乃至鎮咳剤であるコデインリン酸塩水和物やジヒドロコデインリン塩酸塩は、（ア）各種呼吸器疾患における鎮咳・鎮静、（イ）疼痛時における鎮痛、（ウ）激しい下痢症状の改善の効能・効果が認められている（例えば、非特許文献２参照）。

抗アデノウイルス作用を有する経口用薬剤として、これまでに、有胞子性乳酸菌（特許文献１）、トラネキサム酸（特許文献２）、ケトチフェン及びアゼラスチン（特許文献３）、ロキソプロフェン（特許文献４）、フェキソフェナジン、エバスチン及びアンレキサノクス（特許文献５）、セチリジン（特許文献６）が有効であることが本発明者らによって見出されている。
しかし、麻薬性鎮痛乃至鎮咳薬のコデイン類の抗ウイルス作用は知られておらず、抗アデノウイルス作用については全く不明であった。

特開第２００８−０１３５４３号公報特開第２００８−１１５１６８号公報特開第２００８−２８５４７４号公報特開第２００８−２８５４７５号公報特開第２０１０−０８３８７１号公報特開第２０１０−１０６０１２号公報

薬事Vol.53 No.5 (2011) p.669-676 医療用医薬品集２００９年版ＪＡＰＩＣ２００８

新規かつ有効な抗アデノウイルス剤を見出すことが本発明の課題である。

本発明者らは、かかる課題の解決のために、更なる研究を鋭意行った結果、意外にも、麻薬性鎮痛剤乃至鎮咳剤であるコデイン類に、優れた抗アデノウイルス作用が発現するという驚くべき効果を見出した。その結果、これらの薬剤が夏風邪、発熱性咽頭炎、プール熱又は角結膜炎等の原因ウイルスである、アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療用として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記の（１）〜（４）を提供するものである。
（１）コデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩を含有する、抗アデノウイルス剤。
（２）ジヒドロコデインリン酸塩を含有する、抗アデノウイルス剤。
（３）アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療用である、（１）又は（２）に記載の抗アデノウイルス剤。
（４）アデノウイルス感染症が、アデノウイルス感染に起因する、夏風邪、発熱性咽頭炎、プール熱、及び角結膜炎からなる群より選ばれる１以上である、（３）に記載の抗アデノウイルス剤。

本発明のコデイン類を含有する医薬組成物は、優れた抗アデノウイルス作用を有するため有用である。例えば、アデノウイルス感染症である、夏風邪、発熱性咽頭炎、プール熱、角結膜炎等の予防及び／又は治療に有用である。

ジヒドロコデインリン酸塩投与群と非投与群における、アデノウイルス感染による生存率（％）の推移を記したグラフであり、横軸にアデノウイルス感染からの経過日数を、縦軸に生存率（％）を記載したものである。

本発明の抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物は、アデノウイルスに感染する怖れのある患者、又はアデノウイルスに感染した患者に投与するものである。アデノウイルス感染に起因する疾患としては、例えば、夏風邪、発熱性咽頭炎、プール熱及び角結膜炎等を挙げることができる。従って、本発明の、抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物は、これらの疾患の患者に投与されるのが好ましい。

本発明のコデイン類としては、コデインリン酸塩水和物及びジヒドロコデインリン酸塩が好ましく、これらは第１６改正日本薬局方に収載されている。

コデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩の１回投与量は、適応症や年齢により異なるが、それぞれ、通常、１〜５０ｍｇであり、好適には５〜３０ｍｇであり、これを１日に１〜３回投与する。

本発明の抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物の剤形が固形製剤の場合、１回投与量中のコデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩の含有量は、いずれも、通常、１〜５０ｍｇであり、好適には、５〜３０ｍｇである。

本発明の抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物の剤形が液剤の場合、コデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩の含有量は、いずれも、通常、１〜５０ｍｇ／３０ｍＬであり、好適には、５〜３０ｍｇ／３０ｍＬである。

本発明の抗アデノウイルス剤、或いはアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療のための医薬組成物は、上述のコデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩の他に、更に、（１）解熱鎮痛薬、（２）中枢神経興奮薬、（３）抗炎症薬、（４）その他の鎮咳薬、（５）去痰薬、（６）気管支拡張薬、（７）抗コリン剤、（８）ビタミン剤、（９）生薬及び生薬抽出物等を、本発明の効果を損なわない範囲で含有させることができる。

具体的には、
（１）アスピリン、アスピリンアルミニウム、サザピリン、エテンザミド、サリチルアミド、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、ロキソプロフェン等の解熱鎮痛薬；
（２）カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリン等の中枢神経興奮薬；
（３）グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、トラネキサム酸等の抗炎症薬；
（４）ノスカピン塩酸塩、ノスカピン、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファンフェノールフタリン塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、チペピジンクエン酸塩、エプラジノン塩酸塩等の鎮咳薬；
（５）Ｌ−エチルシステイン塩酸塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾール酸カリウム、グアイフェネシン、ブロムヘキシン塩酸塩、カルボシステイン、フドステイン、アンブロキソール塩酸塩等の去痰薬；
（６）メチルエフェドリン、メチルエフェドリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、プソイドエフェドリン等気管支拡張薬；
（７）ベラドンナ（総）アルカロイド、ベラドンナエキス、イソプロパミドヨウ化物、スコポラミン臭化水素酸塩、ロートエキス、ブチルスコポラミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、チメピジウム臭化物、ピレンゼピン等の抗コリン剤；
（８）ビタミンＡ、肝油、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、アスコルビン酸カルシウム、ビタミンＤ、ビタミンＥ、トコフェロールコハク酸エステルカルシウム等のビタミン剤；
（９）地黄、ケイヒ、ゴオウ、ショウキョウ、キキョウ、マオウ、カンゾウ、キョウニン、ハンゲ、シャゼンソウ、セネガ、サイコ、ブクリョウ、シンイ等の生薬及びこれら生薬の抽出物（エキス、チンキ等）；
等を挙げることができるが、上記のみに限定されない。

これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤（細粒を含む）、カプセル剤、液剤（シロップ剤を含む）等を挙げることができ、各剤形に適した添加剤や基剤を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

上記各剤形においては、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することができる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーテイング剤、滑沢剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、ｐＨ調節剤及び香料等を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（実施例１）錠剤
（１）成分
（表１）
１錠中（ｍｇ）（ａ）（ｂ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
コデインリン酸塩水和物２０ −
ジヒドロコデインリン酸塩 − １０
乳糖１２０１２０
ステアリン酸マグネシウム２２
トウモロコシデンプン５０５０
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。

（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
１包中（ｍｇ）（ｃ）（ｄ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
コデインリン酸塩水和物２０ −
ジヒドロコデインリン酸塩 − １０
乳糖１００ −
ステアリン酸マグネシウム４４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造する。

（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
１カプセル中（ｍｇ）（ｅ）（ｆ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
コデインリン酸塩水和物２０ −
ジヒドロコデインリン酸塩 − １０
乳糖２５２５
ステアリン酸マグネシウム３３
トウモロコシデンプン４０４０
ヒドロキシプロピルセルロース適量適量
――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製造する。

（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
１０ｍＬ中（ｍｇ）（ｅ）（ｆ）
――――――――――――――――――――――――――――――――
コデインリン酸塩水和物２０ −
ジヒドロコデインリン酸塩 − １０
安息香酸ナトリウム１００１００
ポリビニルアルコール２０２０
白糖９００９００
精製水残部残部
――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製造した後、褐色ガラス瓶に充填した。

（試験例）抗アデノウイルス試験
（１）被験物質
ジヒドロコデインリン酸塩は第一三共（株）製のものを使用した。該被験物質は、0.5％のメチルセルロース（和光純薬（株）製）を含有する日本薬局方注射用水（大塚製薬工場（株）製）を溶媒として用い、1回あたり5mg/10mL/Kgになるように調製し、注射器及び胃ゾンデを用いて1日2回強制経口投与した。

（２）動物
C57BL/6NCrlCrlj雌マウス（日本チャールス・リバー（株）製）3週齢を購入し、温度24±3℃、湿度50±20％、照明時間8時〜20時に制御されたP3施設にて、オートクレーブ滅菌したポリカーボネート製飼育ケージに5匹ずつ入れて飼育した。飼料は実験動物用特殊固形飼料（CRF-1、オリエンタル酵母工業（株）製）及び水フィルターを通した水道水をオートクレーブ滅菌したポリカーボネート製給水瓶に入れ、それぞれ自由に摂取させた。
馴化終了後、至近時の体重をもとに1群16匹に群分けして、次の2つの群で試験を行った。1群は陽性対照群（アデノウイルス接種かつ被験物質非投与）、２群は被験物質投与群（アデノウイルス接種かつ被験物質投与）とした。なお、陰性対照群（アデノウイルス未接種かつ被験物質非投与）については、これまでの先行試験により生存率100％が確認済みのため今回の試験では省略した。

（３）使用ウイルス
使用したアデノウイルス種類は、Mouse Adenovirus strain FL（MAV FL）で、American Type Culture Collection（ATCC）から購入した。アデノウイルスはマウス腹腔内投与とし、投与濃度（Tissue Culture Infectious Dose：TCID₅₀/mL）は1×10⁶であった。
ATCCより購入した細胞を培養し、顕微鏡下でモノレイヤー状態を確認後、ウイルスを加え、Cytopathic Effect（CPE）を顕微鏡下で確認した。培養上清を回収し-80℃以下で保存した。

（４）試験方法
該アデノウイルスをマウスの腹腔内に1回接種し、被験物質はウイルス接種日を1日目とし、1日目から10日目まで胃ゾンデと注射器を用いて1日2回、強制経口投与した。

アデノウイルス接種後11日間観察して、ウイルス感染後のマウスの生存率を、下記式（１）により算出して求めた。

（数１）
マウスの生存率（％）＝１００ × ［生存マウス数／総マウス数］・・・・（１）

（５）試験結果
得られた生存率の結果を表５及び図１に示す。なお、表５はアデノウイルス感染後11日目におけるマウスの生存率の結果である。

（表５）
群（マウス数）被験物質（投与量）^＊生存率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験物質投与群（１６）ジヒドロコデインリン塩酸塩（５）８８
陽性対照群（１６）非投与５３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
^＊：マウスの体重（kg）あたりの1回の投与量（mg）を示す。

表５及び図１に示したように、アデノウイルスに感染したマウスにおいて、ジヒドロコデインリン酸塩の投与により生存率が顕著に改善することが認められた。
以上のことから、ジヒドロコデインリン酸塩が、優れた抗アデノウイルス作用を有することが判った。

本発明の、コデイン類を含有する医薬組成物は、優れた抗アデノウイルス作用を有するため有用である。さらには、優れたアデノウイルス感染症の予防及び／又は治療作用を有するため、夏風邪、発熱性咽頭炎、プール熱又は角結膜炎の予防及び／又は治療に有用である。

Claims

コデインリン酸塩水和物又はジヒドロコデインリン酸塩を含有する、抗アデノウイルス剤。
ジヒドロコデインリン酸塩を含有する、抗アデノウイルス剤。
アデノウイルス感染症の予防及び／又は治療用である、請求項１又は２に記載の抗アデノウイルス剤。
アデノウイルス感染症が、アデノウイルス感染に起因する、夏風邪、発熱性咽頭炎、プール熱、及び角結膜炎からなる群より選ばれる１以上である、請求項３に記載の抗アデノウイルス剤。