CN114452289B - 喹啉类衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的应用 - Google Patents

喹啉类衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及喹啉类衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的应用。本发明所述的喹啉类衍生物结构式如式(Ⅰ)所示，实验结果显示，所述的喹啉类衍生物对胃肠道疾病，尤其是消化性溃疡病和炎症性肠病疗效显著，比现有临床药物活性高40倍，能够有效的改善黏膜完整度、促进组织形态改善、恢复动物体重，本发明所述的喹啉类衍生物在临床中具有良好的临床应用前景。
Figure DDA0002877916380000011

Description

喹啉类衍生物在制备预防和/或治疗胃肠道疾病药物中的 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及喹啉类衍生物在制备预防和/或治疗消化性溃疡和炎症性肠病药物中的应用。
背景技术
胃肠道疾病涵盖食管、胃、小肠、结肠和直肠等疾病，常见的主要症状包括节律性、周期性上腹痛、腹泻、饥饿性腹痛、反酸、发烧、黑便血便、消化道出血和肠梗阻等。胃肠道疾病是人类最常见的疾病之一，其中最常见的包括吞咽障碍、胃溃疡、消化性溃疡、胃轻瘫、胃排空延迟、肠易激综合征(IBS)和炎症性肠病(IBD)。消化性溃疡主要包括胃溃疡、十二指肠溃疡和复合型溃疡等，目前认为胃溃疡的形成因素较多着重于胃粘膜屏障的削弱和胃泌素分泌的增加，而十二直肠溃疡的形成因素则较多着重于壁细胞总体积的增大。此外，过度饮酒、进食无规律、长期精神紧张和长期服用非甾体抗炎药(如阿司匹林)、糖皮质激素、氯吡格雷等药物等外源性因素均与消化性溃疡病的形成有关。炎症性肠病可由细菌、真菌、病毒、寄生虫、原虫等生物引起，亦可由变态反应及理化因子引起。根据病因不同，可分为特异性炎性病变和非特异性炎性病变，前者指感染性结肠炎、缺血性结肠炎和伪膜性结肠炎等，后者主要包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)与结肠克罗恩病(Crohn’sDisease，CD)。UC是一种炎症性疾病(Inflammatory bowel disease，IBD)，作为消化内科常见的病症，可引起消化道发生长期炎症和溃疡，以慢性复发性肠道炎症和肠上皮细胞损伤为主要特征，多发于20-30岁，临床症状主要有腹泻、腹痛、血便和肠梗阻等。已有许多研究表明，UC的发病与免疫因素、炎症、环境遗传和压力及感染等因素有关。胃炎由慢性胃炎、急性胃炎等组成。
目前主要治疗胃肠道疾病的西药类型有促胃肠动力药、解痉药、止吐药、消化性溃疡药物、胃黏膜保护剂、助消化药、微生态制剂等。其中治疗消化性溃疡的药物主要包括质子泵抑制剂、H2-受体拮抗剂、铋制剂和前列腺素类等，其主要是通过含有钙质的原料来中和胃酸，虽能改善缓解症状，但很难彻底治愈，疗效无法令人满意，易反复发作。炎症性肠病被世界卫生组织列为现代难治病之一，且发病率在全球均呈上升趋势，结肠炎的发病机制尚未完全阐明，临床治疗常用的药物包括氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等，短期使用可控制结肠炎的症状，但治愈率极低，长时间使用可诱发多种不良反应，且停药可复发等问题，严重者可引起癌变，因此，开发出一种治疗胃肠道疾病的新药物是目前亟需解决的技术问题。
目前市场上治疗消化性溃疡和炎症性肠病的药物，主要以缓解症状为主，无法治愈，属于治标不治本。长期使用可诱发多种不良反应，严重者可引发癌变，且停药易复发问题，因此，仍然需要开发用于治疗消化性溃疡和炎症性肠病的新药物，更好的为患者服务。
式(Ⅰ)所述的喹啉类衍生物，具体为奎宁、氯喹、磷酸伯氨喹和喹吖因二盐酸盐等为临床常用药物，是一类抗疟药物，能够杀灭疟原虫，为临床上控制复发和阻止疟疾传播的首选。但是，目前并没有将所述的喹啉类衍生物用于治疗胃溃疡和溃疡性结肠炎的研究。
发明内容
本发明的目的是提供治疗和/或预防胃肠道疾病的新方法。本发明令人惊奇地发现，一类喹啉类衍生物可以有效的治疗和/或预防胃肠道疾病，特别是胃溃疡、十二指肠等消化性溃疡疾病以及溃疡性结肠炎和结肠克罗恩病等炎症性肠病。
本发明第一方面涉及式(Ⅰ)所述的化合物，
Figure BDA0002877916360000021
或其药学上可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药，其中
R1、R2、R3分别选自H、羟基、甲基、甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代氨基、奎宁环、奎宁环取代基、腈基或氰基，其中，烷基可被卤素取代；R1和R2可组成环烷基、环氧烷基；R2和R3可组成环烷基、环氧烷基；奎宁环的取代基为1，3-键合或1，4-键合；奎宁环取代基为卤素原子、甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代氨基；
R4、R5、R6分别选自H、羟基、甲基、甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代氨基、腈基或氰基，其中，烷基可被卤素取代；
R7选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基取代氨基、烷基二氨基，其中，烷基可被卤素取代。
作为R1-7所示的卤素，可以列举为F、Cl、Br或I；
作为C1-6烷基，可以列举为碳原子数为1～6的直链或支链的烷基，具体而言，可以列举为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，其中，更优选甲基、乙基，特别优选甲基。作为卤代烷基，可以列举取代有1～3个卤素原子的碳原子数1～6的直链或支链的烷基，具体而言，可以列举为氯甲基、三氟甲基、三氯甲基等；
作为C1-6烷氧基，可以列举碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基，具体而言，可以列举为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等，其中，更优选为甲氧基、乙氧基，特别优选甲氧基。作为卤代烷氧基，可以列举取代有1～3个卤素原子的碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基，具体而言，可以列举为三氟甲氧基、三氯甲氧基等。
根据本发明所述的化合物，其为选自下列编号C1至C18的化合物：
Figure BDA0002877916360000031
/>
Figure BDA0002877916360000041
/>
Figure BDA0002877916360000051
/>
Figure BDA0002877916360000061
或其药学上可接受的盐、溶剂合物例如水合物、酯、前药。
进一步地，本发明还提供了式(Ⅰ)所述化合物为活性成分的药物组合物在制备治疗和/或预防胃肠道疾病药物中的应用。本发明所述的胃肠道疾病包括所有由胃和十二指肠的粘膜损伤引起的胃肠道疾病。胃肠道疾病可由诸如酒精、吸烟、压力、药物及其组合的多种因素引起，但不限与此。导致胃肠道疾病的药物的代表为非甾体抗炎药、类固醇等，但不限与此。非甾体抗炎药的代表为吲哚美辛、双氯芬酸、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、美洛昔康、萘普生等。本发明所述的化合物可治疗的示例性胃肠道疾病包括但不限于炎症性肠病(IBD)、克罗恩病(如活动性克罗恩病、难治性克罗恩病或瘘管化克罗恩病)、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎、显微镜结肠炎、传染性结肠炎、药物或化学诱导性结肠炎、憩室炎和缺血性结肠炎、胃炎、消化性溃疡、应激性溃疡、出血性溃疡、胃酸过多、消化不良、胃轻瘫、佐林格-埃利森综合征、胃食管反流病、短肠(吻合)综合征、与系统性肥大细胞增多或嗜碱性白血病或高组胺血症相关的高分泌状态、乳糜泻(非热带口炎性腹泻)、与血清阴性关节病变相关的肠病、显微镜结肠炎、胶原性结肠炎、嗜酸性胃肠炎、与放射治疗或化疗相关的结肠炎、与白细胞粘附缺陷-1的先天免疫紊乱相关的结肠炎、慢性肉芽肿性疾病、食物过敏、胃炎、感染性胃炎或肠炎(例如幽门螺杆菌感染的慢性活动性胃炎)、由传染源引起的其它形式的胃肠道炎症、假膜性结肠炎、出血性结肠炎、溶血性尿毒症综合征结肠炎、转移性结肠炎、肠易激综合征、结肠易激综合征和结肠袋炎。
优选地，所述的胃肠道疾病为消化性溃疡。
优选地，所述的消化性溃疡为胃溃疡、十二指肠溃疡、球后溃疡、幽门管溃疡、复合溃疡和对吻溃疡中的一种或几种。
优选地，所述的消化性溃疡为胃溃疡。
优选地，所述的胃肠道疾病为炎症性肠病。
优选地，所述的炎症性肠病为溃疡性结肠炎和克罗恩病中的一种或几种。
优选地，所述的炎症性肠病为溃疡性结肠炎。
本发明还提供了式(Ⅰ)所述化合物和一种或多种药学上可接受的载体组成药物组合物。
优选地，所述药物组合物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
本发明的有益效果是：(1)本发明所述的喹啉类衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示，式(Ⅰ)所述的喹啉类衍生物主要用于治疗疟疾类相关疾病，而本发明用于治疗胃肠道疾病，且取得了良好的治疗效果，属于老药新用。(2)本发明提供了喹啉类衍生物在制备预防或治疗胃肠道疾病药物中的应用，疗效显著，比现有临床药物活性高40倍，能够有效改善黏膜完整度，改善结肠水肿及缩短情况，可以在临床上推广应用。(3)式(Ⅰ)所述的喹啉类衍生物，可干扰DNA的合成，同时抵抗病毒造成的免疫细胞死亡，维持免疫力；同时又能干扰辅酶Ⅱ的还原过程，使辅酶Ⅱ减少，干扰其糖代谢和氧化过程。因此，本发明所述的小分子化合物主要通过抑制细胞死亡、抵抗病毒感染和修复黏膜损伤来治愈疾病。
附图说明
图1喹啉类化合物对胃溃疡小鼠胃组织形态的影响；
图2喹啉类化合物对胃溃疡指数、胃溃疡面积及胃溃疡抑制率的影响；
###p<0.001vs.Control组；***p<0.001vs.Ethanol组。
图3磷酸伯氨喹对结肠炎小鼠体重和DAI评分的影响；
图4磷酸伯氨喹对结肠炎小鼠结肠形态及结肠长度的影响；
###p<0.001vs.Control组；**p<0.01和***p<0.001vs.DSS组。
图5奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐对结肠炎小鼠体重和DAI评分的影响；
图6奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐对结肠炎小鼠结肠形态及结肠长度的影响；
###p<0.001vs.Control组；*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001vs.DSS组。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的保护范围进行详细说明，但应当指出的是，本发明的保护范围并不限于以下实施例，同时保护喹啉类衍生物在所有消化性溃疡病和炎症性肠病中的治疗效果，包括不同剂型、剂量、联合用药等。凡本领域技术人员按照本发明的思路在现有技术上通过逻辑分析、推断和实验得出的技术方案，均属于本发明所请求保护的范围。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本文发明主题做任何限制。在本申请中，必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
本发明所述的KM小鼠是指昆明小鼠。
本发明以下实施例使用葡聚糖硫酸钠用于小鼠结肠炎的造模。
本发明以下实施例中，柳氮磺吡啶肠溶片的适应症为(1)溃疡性结肠炎治疗轻至中度的溃疡性结肠炎；在重度溃疡性结肠炎中可作为辅助疗法。亦可用于溃疡性结肠炎缓解期的维持治疗；(2)Crohn’s病用于治疗活动期的克隆病，特别是那些累及结肠的患者；(3)类风湿性关节炎对水杨酸类或其他非甾体抗炎药疗效不显著的类风湿性关节炎和幼年类风湿性关节炎(多关节型)，本发明实施例一中将柳氮磺吡啶肠溶片作为阳性药物使用。
本发明以下实施例中的西咪替丁，也称甲氰咪胍，是一种组胺H2受体阻抗剂，主要用于抑制胃酸的分泌，能明显抑制基础和夜间胃酸分泌，也能抑制由组胺、分肽胃泌素、胰岛素和食物等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低，对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。本发明实施例将西咪替丁作为阳性药物使用。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH2CH3)、单取代的(如-CH2CH2F)、多取代的(如-CHFCH2F、-CH2CHF2等)或完全被取代的(-CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的即可。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。本文的“烷基”可具有1-约8个碳原子，例如具有1-6个碳原子，或1-4个碳原子或1-3个碳原子。本文的“烷基”实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C 1-8烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的烷基，再例如，“C 1-4烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子构成的烷基。本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有至少一个C＝C双键。所述烯基具有但不限于2-8个碳原子，如2-6个碳原子，2-4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。烯基实施例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-8烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有至少一个C≡C三键。所述炔基具有但不限于2-8个碳原子，例如2-6个碳原子，或2-4个碳原子。本文的实施例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-8炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
术语“环烷基”是指非芳香的含碳环，包括饱和碳环(如环烷基)或不饱和碳环(如环烯基)。碳环包括单碳环(具有一个环)，例如可以是单环环烷基；双碳环(具有两个环)，例如可以是双环环烷基；多碳环(具有两个以上的环)。环之间可以是桥合或螺环。碳环(如环烷基或环烯基)可以具有3至8个碳原子，例如具有3-约6个成环碳原子或3-约5个成环碳原子。
术语“芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有约6-20个，如6-12个或6-10个成环碳原子，其可以是单环芳基、双环芳基或更多环芳基。双环芳基或更多环芳基可以是一个单环芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合。单环芳基的非限定性实施例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；双环芳基例如为萘基；多环芳基例如为菲基、蒽基、薁基。
术语“杂芳基”是指任意取代的杂芳基，其包含约5至约20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其中至少一个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。杂芳基包括单环杂芳基(具有一个环)、双环杂芳基(具有两个环)或多环杂芳基(具有两个以上的环)。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。双环杂芳基或更多环杂芳基可以是一个单环杂芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合(可统称为稠合环杂芳基)。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“杂环基”是指非芳香杂环，其包括饱和杂环或不饱和杂环(含不饱和键)，不具有完全共轭的π-电子体系，可分为无芳香性的单环、稠合多环、桥环或螺环体系。其中一个或者多个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环的原子是杂原子，如氧、氮或硫原子。杂环可以包括单杂环(具有一个环)或双杂环(具有两个桥合的环)或多杂环(具有两个以上桥合的环)；也包括螺环。杂环基可具有3至约20个，如3-约10个、3-约8个、4-8个、4-7个、5-约8个或5-约6个成环原子。杂环基的非限制性实例包括环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、四氢吡唑基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚基和氮杂螺[3.3]庚基等。
术语“卤代”或“卤素”是指任选被取代的基团(如烷基、烯基、炔基、烷氧基等)的其中至少一个氢原子被替换成卤素(如氟、氯、溴、碘或其组合)。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素替换两个或多个氢(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素替换两个或多个氢(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。
术语“烷氧基”是指烷基醚基(O-烷基)，烷氧基的非限定性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
术语“烷基酰基”是指烷基与-CO-相连而构成的基团，该术语的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等。例如，术语“C1-6烷基酰基”指C1-6烷基与-CO-相连而构成的基团。再例如，术语“C1-4烷基酰基”指C1-4烷基与-CO-相连而构成的基团。
术语“烷基磺酰基”是指烷基与-SO2-相连而构成的基团，该术语的非限制性实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。例如，术语“C1-6烷基磺酰基”指C1-6烷基与-SO2-相连而构成的基团。再例如，术语“C1-4烷基磺酰基”指C1-4烷基与-SO2-相连而构成的基团。
术语“氨基”指-NH2基团、-NH(C1～6烷基)基团或-N(C1～6烷基)2基团。氨基的具体例子包括但不限于-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC2H5、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N(CH3)C2H5等。
术语“元”是指构成环的骨架原子的个数。例如吡啶是六元环，吡咯是五元环。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药物组合物”是指任选的混合有至少一种药学上可接受的化学成分或试剂的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分或试剂即为“载体”，其有助于将化合物引入到细胞或组织中，包括但不限于稳定剂、稀释剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。除特别指示外，本发明中的盐可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的非限制性实例包括但不限于碱金属的盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属的盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的非限制性实例包括但不限于与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的非限制性实例包括但不限于与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语还可包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物或化合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物或化合物。
实施例一、喹啉类化合物对KM胃溃疡小鼠的治疗效果
1.实验动物、材料及来源
实验动物：8周龄SPF级昆明(Kunming，KM)雄性小鼠，体重为18～22g，实验前未使用任何药物，购自中国农业科学院兰州兽医研究所。饲养于兰州大学医学实验楼动物房，适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮用蒸馏水，然后分组进行实验。
药物及试剂：磷酸伯氨喹(Primaquine phosphate，PRQ，HPLC≥98％),购自麦克林生物科技有限公司；奎宁(Quinine，HPLC≥97％)、氯喹(Chloroquine，HPLC≥97％)和喹吖因二盐酸盐(Quinacrine Dihydrochloride，QD，HPLC≥98％)均购自阿拉丁生物科技有限公司；无水乙醇，天津大茂化学试剂公司；西咪替丁片(Cimetidine，CIM)购自上海信谊天平药业有限公司。
2.KM小鼠酒精性胃溃疡模型的制备
50只KM雄性小鼠(20-25g)，饲养于兰州大学实验动物房，小鼠适应性饲养一周后，随机分为7组，乙醇对照组8只小鼠，其余各组7只小鼠，分组情况及给药量如所示：
空白对照组：灌胃给予0.25mL 0.9％生理盐水；
乙醇对照组：灌胃给予0.25mL无水乙醇；
阳性对照组：西咪替丁，80mg/kg/day，灌胃给药；
磷酸伯氨喹组：PRQ，2mg/kg/day，腹腔注射；
奎宁组：Quinine,2mg/kg/day，灌胃给药；
氯喹组：Chloroquine，2mg/kg/day，灌胃给药；
喹吖因二盐酸盐：QD，2mg/kg/day，腹腔注射。
上述各组小鼠预给药24h，造模前2h再给药一次，2h后灌胃无水乙醇，刺激2h后结束实验，分离血清和胃组织测定各项指标。
3.溃疡面积、溃疡指数与抑制率
将胃取出，沿胃大弯剪开，冲洗干净内容物，观察胃粘膜溃疡情况，用直尺测量溃疡的横径与纵径，两者乘积为溃疡面积(mm2)，如公式1所示；然后计算整个胃组织的溃疡面积，从而计算溃疡抑制率(％)，见公式2。同时以各组鼠溃疡点数之和的均值作为溃疡指数(愈合记0分、表浅性黏膜糜烂记1分、深陷性溃疡或透壁性坏死记2分、穿孔或穿透性溃疡记3分)
溃疡面积(mm2)＝溃疡最大长径*垂直于最大长径的最大宽径 (1)
Figure BDA0002877916360000131
4.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
5.喹啉类化合物(磷酸伯氨喹、奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐)对胃溃疡小鼠胃组织形态、溃疡指数、溃疡面积及溃疡抑制率的影响
上述各组小鼠处死后，迅速取其胃组织，观察其形态改变及溃疡损伤情况，并对其溃疡面积和溃疡指数进行统计分析，实验结果如图1和图2所示。由图1可知，空白对照组小鼠胃组织宏观形态正常，未出现明显出血性病变，而乙醇对照组小鼠胃组织出血性病变明显，溃疡最为严重，表明乙醇胃溃疡模型构建成功；与乙醇对照组相比，各给药组均能显著的改善胃粘膜的损伤程度，减少溃疡面积，且喹啉类化合物的溃疡抑制率(磷酸伯氨喹84.11％、奎宁79.61％、氯喹83.04％和喹吖因二盐酸盐83.12％)显著高于临床用药西咪替丁(CIM)的溃疡抑制率(64.50％)。
以上所述溃疡面积、溃疡指数与抑制率，及胃组织形态学测定表明，喹啉类化合物防治胃溃疡有效，且疗效显著强于临床用药西咪替丁的疗效。
实施例二、磷酸伯氨喹对结肠炎小鼠的治疗效果
1.动物饲喂试验
SPF级健康雄性KM雄性小鼠，体重18-22g，实验前未用过任何药物，由中国农业科学院兰州兽医研究所提供，饲养于兰州大学医学实验楼动物房，适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮水，然后分组进行实验。
药物及试剂：磷酸伯氨喹(Primaquine phosphate,PRQ,HPLC≥98％),购自麦克林生物科技有限公司；柳氮磺吡啶肠溶片(Salazosulfapyridine，SASP)购自上海信谊天平药业有限公司；葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate sodium，DSS)，MW:40000，购自阿拉丁生物科技有限公司。
2.实验方法
2.1实验分组和灌胃给药剂量：将8周龄雄性KM小鼠按体重随机分为5组，每组8只，分组和给药剂量如下：
正常对照组(Control，口服给予等体积0.9％生理盐水)；
正常鼠给予磷酸伯氨喹组(C+PRQ，给药剂量为2mg/kg/day)
DSS模型对照组(DSS，口服给予等体积0.9％生理盐水)；
阳性药组(SASP，口服给予柳氮磺吡啶，80mg/kg/day)；
模型鼠给予磷酸伯氨喹组(D+PRQ，给药剂量为2mg/kg/day)。
2.2溃疡性结肠炎模型的复制
配制4％的DSS蒸馏水溶液，DSS模型对照组小鼠自由饮用DSS水溶液造模、DSS+PRQ组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予2mg/kg/day的PRQ；DSS+SASP组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予80mg/kg/day的SASP；空白对照组小鼠自由饮用蒸馏水，空白对照组+PRQ组小鼠自由饮用蒸馏水的同时给予2mg/kg/day的PRQ，所有小鼠保持常规饲料喂养，出现血性腹泻或血性便时将含DSS的水溶液换成常规饮用水，继续给予药物治疗，第八天末次给药2h后，分离血清及结肠组织备用。
3.溃疡性结肠炎检测指标
3.1疾病活动指数(DAI)评分
参照文献方法，对各组小鼠体重质量下降率、粪便性状及大便隐血情况进行评分。
DAI＝(体重质量下降+粪便性状+大便隐血)/3
3.2结肠损伤评价
各组小鼠处死后，分离小鼠结肠，从回肠和结肠结合处剪断回肠，再在结肠近肛门处剪断，分离结肠外的筋膜，使结肠完全伸展开，用直尺测量小鼠结肠自回结肠处至肛门的长度，并拍照记录。
4.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
5.结果分析
5.1磷酸伯氨喹对结肠炎小鼠体重和疾病活动指数的影响
上述小鼠在实验过程中，对其体重、粪便粘稠度、便血及隐血情况进行监测，数据统计用SPSS23.0软件进行单因素方差分析。
如图3可知，与空白对照组相比，空白对照+磷酸伯氨喹给药组在体重指标和DAI评分指标中均显示无统计学差异，表明磷酸伯氨喹对正常小鼠无毒副作用；饲喂DSS后，与对照组相比，DSS模型组体重大幅度降低，符合结肠炎患者体重减少的规律，DAI评分呈显著的上升趋势(###p<0.001)，表明DSS模型是制备成功的；与模型对照组相比，柳氮磺吡啶给药组和磷酸伯氨喹给药组均能显著的改善体重减低和DAI评分(**p<0.01和***p<0.001)，且磷酸伯氨喹的疗效强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
5.2磷酸伯氨喹对结肠炎小鼠结肠形态及结肠长度的影响
上述各组小鼠处死后，迅速摘除其结肠组织，观察其形态改变，同时测量其长度，对各组数据进行统计分析。与空白对照组相比，空白对照+磷酸伯氨喹给药组小鼠结肠长度无明显的变化，表明磷酸伯氨喹对正常小鼠无毒副作用；与空白对照组相比，DSS模型组结肠长度显著的缩短(###p<0.001)，表明DSS模型是制备成功的；与DSS模型对照组相比，柳氮磺吡啶给药组和磷酸伯氨喹给药组均能显著的改善结肠水肿及缩短情况，并具有显著性差异(***p<0.001)，且磷酸伯氨喹的疗效强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
所述体重变化、DAI评分、结肠形态及结肠长度测定表明，磷酸伯氨喹对DSS诱导的结肠炎小鼠有治疗效果，无明显的毒副作用，且疗效显著强于临床用药柳氮磺吡啶的疗效。
实施例三、奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐对结肠炎小鼠的治疗效果
1.动物饲喂试验
SPF级健康雄性KM雄性小鼠，体重18-22g，实验前未用过任何药物，由中国农业科学院兰州兽医研究所提供，饲养于兰州大学医学实验楼动物房，适应饲养一周，给予动物饮食并自由饮水，然后分组进行实验。
药物及试剂：奎宁(Quinine，HPLC≥97％)、氯喹(Chloroquine，HPLC≥97％)和喹吖因二盐酸盐(Quinacrine Dihydrochloride，QD，HPLC≥98％)均购自阿拉丁生物科技有限公司；柳氮磺吡啶肠溶片(Salazosulfapyridine，SASP)购自上海信谊天平药业有限公司；葡聚糖硫酸钠(Dextran Sulfate sodium，DSS)，MW:40000，购自阿拉丁生物科技有限公司。
2.实验方法
2.1实验分组和灌胃给药剂量：将8周龄雄性KM小鼠按体重随机分为6组，每组10只，分组和给药剂量如下：
正常对照组(Control，口服给予等体积0.9％生理盐水)；
DSS模型对照组(4％DSS，口服给予等体积0.9％生理盐水)；
阳性药组(SASP，口服给予柳氮磺吡啶，80mg/kg/day)；
奎宁(给药剂量为2mg/kg/day，灌胃给药)；
氯喹(给药剂量为2mg/kg/day，灌胃给药)；
喹吖因二盐酸盐(QD，给药剂量为2mg/kg/day，腹腔注射)
2.2溃疡性结肠炎模型的制备
配制4％的DSS蒸馏水溶液，DSS模型对照组小鼠自由饮用DSS水溶液造模、各给药组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予2mg/kg/day的上述药物；DSS+SASP组小鼠自由饮用DSS水溶液造模同时给予80mg/kg/day的SASP；空白对照组小鼠自由饮用蒸馏水，所有小鼠保持常规饲料喂养，出现血性腹泻或血性便时将含DSS的水溶液换成常规饮用水，继续给予药物治疗，第八天末次给药2h后，分离血清及结肠组织备用。
各组小鼠处死后，分离小鼠结肠，从回肠和结肠结合处剪断回肠，再在结肠近肛门处剪断，分离结肠外的筋膜，使结肠完全伸展开，用直尺测量小鼠结肠自回结肠处至肛门的长度，并拍照记录。
3.数据处理
实验数据采用SPSS23.0软件进行统计学分析，数据以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和LSD-t法进行两两比较。p<0.05认为具有统计学意义。
4.实验结果
上述各组小鼠在实验过程中，每天进行体重监测和DAI评分，实验结果如图5所示，饲喂DSS后，与对照组相比，DSS模型组体重大幅度降低，符合结肠炎患者体重减少的规律，DAI评分呈显著的上升趋势(###p<0.001)，表明DSS模型是制备成功的；与模型对照组相比，阳性药柳氮磺吡啶和各给药组均能显著的改善体重减低情况和DAI评分(*p<0.05、**p<0.01和***p<0.001)，初步说明奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐等化合物对结肠炎有一定的治疗效果，且氯喹和喹吖因二盐酸盐的治疗效果强于柳氮磺吡啶的疗效。
上述各组小鼠处死后，迅速摘除其结肠组织，观察其形态改变，同时测量其长度，对各组数据进行统计分析(图6)。与空白对照组相比，DSS模型组结肠长度显著的缩短(###p<0.001)，再次证明DSS模型制备成功；与DSS模型对照组相比，柳氮磺吡啶给药组和奎宁、氯喹、喹吖因二盐酸盐各给药组均能显著的改善结肠水肿及缩短情况，并具有显著性差异(*p<0.05和***p<0.001)，进一步表明奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐等化合物对结肠炎有一定的治疗效果，且氯喹和喹吖因二盐酸盐的治疗效果强于柳氮磺吡啶的疗效。
所述体重变化、DAI评分、结肠形态及结肠长度测定表明，奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐等喹啉类化合物对DSS诱导的结肠炎小鼠有明显治疗效果。
综上所述，本发明所述的喹啉类衍生物，如磷酸伯氨喹、奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐等化合物，在不同饲喂条件下，对结肠炎小鼠进行DAI评分和结肠形态测定，结果显示喹啉类化合物对溃疡性结肠炎具有显著的治疗效果。同时，在不同饲喂条件下，对胃溃疡小鼠进行溃疡指数和抑制率及组织形态学检查，实验结果显示喹啉类化合物具有防治胃溃疡的效果，即本发明所述的喹啉衍生物类化合物具有防治溃疡性结肠炎和胃溃疡的效果，且防治效果显著强于现有临床用药，具有良好的临床应用前景。
本发明在研究过程中意外的发现，磷酸伯氨喹治疗胃肠道疾病具有显著的疗效，实验结果如上述实施例所示，而磷酸伯氨喹属于经典的喹啉类衍生物，发明人由此推断式(Ⅰ)所述的喹啉类衍生物治疗胃肠道疾病也具有效果，为了验证上述结论，发明人选取了另外几种经典的喹啉类衍生物如奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐等，并进行胃肠道疾病的相关实验，实验结果显示，奎宁、氯喹和喹吖因二盐酸盐均具有显著的治疗胃肠道疾病的效果，实验结果如上述实施例所示，发明人证实了上述推断，并得出式(Ⅰ)所述的所有喹啉类衍生物治疗胃肠道疾病均具有效果，能够用于制备治疗胃肠道疾病药物，为喹啉类衍生物的药物提供了一种新用途，这是本领域技术人员所能够认可的。

Claims (3)

1.喹啉类衍生物在制备预防酒精性胃溃疡药物中的应用，其特征在于，所述的喹啉类衍生物为磷酸伯氨喹、奎宁、氯喹或喹吖因二盐酸盐。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的喹啉类衍生物和一种或多种药学上可接受的载体组成药物组合物。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂。
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