JP6157214B2 - 解熱鎮痛薬組成物 - Google Patents
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Description
また、中枢神経興奮薬であるカフェインをロキソプロフェンと併用すると、鎮痛作用及び抗炎症作用が増強することが開示されている(特許文献1参照)。
しかし、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害が、α化デンプン、部分α化デンプン又はデキストリンを含有させることによって抑制されたという報告は見当たらない。
1)ロキソプロフェン、無水カフェイン、デンプン、他からなる医薬製剤(特許文献1の製剤例1〜2、4〜8参照)。
2)ロキソプロフェン、カフェイン又はテオフィリン、トウモロコシデンプン、他からなるカプセル剤(特許文献3の実施例3の3b参照)。
3)ロキソプロフェン、無水カフェイン、トウモロコシデンプン、他からなるカプセル剤(特許文献8の製剤例3の3a参照)。
4)ロキソプロフェン、無水カフェイン、トウモロコシデンプン、他からなる医薬組成物(特許文献9の実施例6、特許文献10の実施例8、特許文献11の実施例9参照)。
しかし、ロキソプロフェンとカフェインに、デンプン類を添加することによって、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害にいかなる影響がもたらされるかを記載又は示唆したものは見当たらない。
(1)(a)乃至(c)を含有する解熱鎮痛薬組成物
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)α化デンプン、部分α化デンプン及びデキストリンから選ばれる1種以上、
又は、
(2)(a)及び(b)を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤
(a)カフェイン
(b)α化デンプン、部分α化デンプン及びデキストリンから選ばれる1種以上、
である。
本発明において「カフェイン」とは、無水カフェイン又はカフェイン水和物であり、好適には、無水カフェインである。
本発明のロキソプロフェンは、ロキソプロフェンナトリウム水和物として第16改正日本薬局方に掲載されている。また、無水カフェイン、カフェイン水和物、デキストリンも第16改正日本薬局方に収載されている。
本発明のα化デンプンとは、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、又は、バレイショデンプンをアルファー化したデンプンであり、部分α化デンプンとはそれらが部分的にアルファー化されたデンプンであるが、いずれも医薬品添加物辞典2005に掲載されており、容易に入手できる。
カフェインの含有量は特に制限はないが、いずれも5〜500mgで、好ましくは10〜200mgである。
α化デンプン、部分α化デンプン及びデキストリンの添加量も特に制限はないが、いずれも1〜1000mgで、好ましくは2〜500mgである。
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、必要に応じてその他の有効成分乃至医薬添加剤を、本発明を損なわない範囲内で適宜配合してもよい。
(表1)
1カプセル中(mg) a b c
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
無水カフェイン 20 20 20
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
α化デンプン 60 − −
部分α化デンプン − 90 −
デキストリン − − 50
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
(表2)
1錠中(mg) d e f
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物 60 60 60
カフェイン 20 20 20
ステアリン酸マグネシウム 5 5 5
α化デンプン 60 − −
部分α化デンプン − 90 −
デキストリン − − 50
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(1)被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物、無水カフェイン、トウモロコシデンプン及びデキストリンは和光純薬工業製のものを、部分α化トウモロコシデンプンは日本カラコン製のものをそれぞれ使用した。
被験物質はトガラント(SIGMA製)を注射用水(大塚製薬製)に溶解した0.5%トガラント溶液中に懸濁させて調整した。
Slc:Wistar/ST雄性ラット7週齢(日本エスエルシー)を5日間の検疫及び2日間の馴化後に使用した。動物は温度20−26℃、湿度40−70%、照明時間6−18時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料(オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1)および水道水を自由に摂取させ、1週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。
18時間以上絶食したラットに、ディスポーザブルラット用経口ゾンデ(フチガミ器械製)を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒(テルモ製)を用いて、被験物質を経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与後5時間に、20%イソフルラン軽麻酔下での頚椎脱臼により動物を安楽死させ、速やかに胃を摘出し、内部に生理食塩液を10mL充填後、1%ホルマリンに浸して翌日まで固定する。
固定した胃を大湾に沿って切開し、デジタルノギスを用いて胃粘膜傷害の長さを測定する。個体の胃粘膜傷害の長さは、長径を計測しそれらの総和(傷害総長)を算出した。
上述の課題を解決したものが以下の結果である。
ロキソプロフェンナトリウム・2水和物(L)及び無水カフェイン(C)に、デンプン(トウモロコシデンプン;S)、部分α化デンプン(部分アルファー化トウモロコシデンプン;PS)又はデキストリン(D)を併用した場合の結果を表3及び図1に示す。なお、いずれの投与群も1群6匹の平均値であり、胃粘膜障害抑制率(%)は、ロキソプロフェンナトリウム・2水和物と無水カフェインを併用した場合を基準に、次式により求めた。
被験薬(mg/Kg) 胃粘膜障害抑制率%
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L(80)+C(27) 0
L(80)+C(27)+ S(8) 1
L(80)+C(27)+ S(20) 33
L(80)+C(27)+ S(80) −9
L(80)+C(27)+ S(320) −18
L(80)+C(27)+PS(8) 12
L(80)+C(27)+PS(20) 25
L(80)+C(27)+PS(80) 35
L(80)+C(27)+PS(320) 67
L(80)+C(27)+ D(8) 66
L(80)+C(27)+ D(20) 51
L(80)+C(27)+ D(80) 43
L(80)+C(27)+ D(320) 83
――――――――――――――――――――――――――――――
すなわち、公知配合であるデンプンを添加した場合には胃粘膜障害が悪化することがあるが、α化デンプンやデキストリンを添加した場合には、いかなる含有量でも軽減されるという驚くべき知見が得られた。
Claims (2)
- (a)乃至(c)を含有する解熱鎮痛薬組成物。但し、シクロデキストリンを含有するものを除く。
(a)ロキソプロフェン
(b)カフェイン
(c)α化デンプン、部分α化デンプン及びデキストリンから選ばれる1種以上 - (a)及び(b)を含有する胃粘膜障害が軽減されたロキソプロフェン製剤。但し、シクロデキストリンを含有するものを除く。
(a)カフェイン
(b)α化デンプン、部分α化デンプン及びデキストリンから選ばれる1種以上
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