JP6027916B2 - ロキソプロフェン含有医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ロキソプロフェンのもつ優れた解熱鎮痛消炎作用を減弱することなく、感冒時における鼻炎症状を改善する医薬組成物に関する。より詳しくは、ロキソプロフェンとカフェインを含有する抗炎症用組成物に、特定の抗コリン薬であるベラドンナ総アルカロイドを更に含有させることによって、感冒時の鼻汁過多症状も軽減する抗感冒剤に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤと同様にプロスタグランジン生合成の抑制作用に基づく解熱・鎮痛・消炎作用を有する。なお、ロキソプロフェンは経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収され、体内で活性体となるプロドラッグであるため、活性体よりも胃粘膜障害は少ないという特徴を有することでも知られている（例えば、非特許文献１参照）。

抗コリン薬である、ダツラエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ロートエキス等は、例えば、感冒時の鼻炎症状である鼻汁過多（鼻水）を軽減する目的で配合されることがある（例えば、非特許文献２参照）。

また、中枢神経興奮薬であるカフェインをロキソプロフェンと併用すると、解熱鎮痛消炎作用が増強するため、解熱鎮痛薬や感冒薬に有用であることが開示されている（特許文献１参照）。

これまでに、ロキソプロフェンと抗コリン剤を含有する組成物として、以下の技術が開示されている。
１）ロキソプロフェンにヨウ化イソプロパミドを含有させると、ロキソプロフェンによる消化管障害が用量依存的に軽減できる（特許文献２参照）。
２）ロキソプロフェンにベラドンナ総アルカロイドを含有させると、ロキソプロフェンによる消化管障害が用量依存的に軽減できる（特許文献３参照）。

特許文献２及び３には、ロキソプロフェンと、ヨウ化イソプロパミド又はベラドンナ総アルカロイドに、これ以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいても良い、旨が記載されている。
しかし、この記載からでは、ロキソプロフェンと特定の抗コリン薬（ベラドンナ類）及びカフェインの組み合わせは特定できないし、かかる組み合わせにおいてのみ良好な抗炎症作用が発現するという事実は、想到できないと言える。

特開平１１−１３９９７１公報 特開２０１０−１５０２５０公報 特開２０１０−１６８３７３公報

薬理と治療 Vol.16 No.2 1988 p.611-619 ＯＴＣ薬ガイドブック 第２版 じほう ２００９

本発明の課題は、ロキソプロフェンとカフェインを含有する優れた解熱鎮痛消炎剤組成物に、更に、鼻水（鼻汁過多）の効果を得る目的で配合するための至適抗コリン剤を選定することである。

上述のように、ロキソプロフェンの解熱鎮痛消炎作用を増強するためにカフェインを配合した医薬組成物に、更に、鼻炎症状（特に、鼻汁過多）を軽減する目的で抗コリン剤を配合する場合、いかなる抗コリン剤を用いても、抗炎症作用が維持または増強されるわけではないという意外な事実を見出した。すなわち、ロキソプロフェンとカフェインにベラドンナ類を配合した場合に限り、抗炎症効果がもたらされることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下に示す通りである。
（１）（ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び（ｃ）ベラドンナエキスまたはベラドンナ総アルカロイドを含有する医薬組成物、
（２）（ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び（ｃ）ベラドンナ総アルカロイドを含有する医薬組成物、
（３）抗炎症剤である、上記（１）〜（２）のいずれかに記載の医薬組成物、および、
（４）抗感冒剤である、上記（１）〜（２）のいずれかに記載の医薬組成物。

本発明の、ロキソプロフェン、カフェイン、及び、特定の抗コリン剤であるベラドンナ類を含有する医薬組成物は、ロキソプロフェンとカフェインのもつ優れた抗炎症作用を更に増強するのみならず、鼻水（鼻汁過多）も改善できるために有用である。

本発明を構成するロキソプロフェン（ロキソプロフェンナトリウム水和物として）およびベラドンナエキスは第１６改正日本薬局方に掲載されている。また、ベラドンナ総アルカロイドは市販されており容易に入手できる。

本発明の組成物の１回投与量における、ロキソプロフェンの含有量は１回２０〜１２０ｍｇ、１日１〜３回であり、好ましくは、１回４０〜８０ｍｇ、１日１〜３回である。
併用するカフェインおよびベラドンナエキスの含有量は、いずれも１０〜２５０ｍｇで、好ましくは２０〜１２０ｍｇである。
また、ベラドンナ総アルカロイドの含有量は０．１〜２０ｍｇで、好ましくは０．２〜２ｍｇである。

例えば、本発明の組成物が１日１回１００ｍL服用する液剤であれば、その液剤におけるロキソプロフェンの含有量は、好ましくは２０〜１２０ｍｇ／１００ｍＬである。また、カフェインおよびベラドンナエキスの含有量は、いずれも、好ましくは１０〜２５０ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは２０〜１２０ｍｇ／１００ｍＬである。さらにまた、ベラドンナ総アルカロイドの含有量は、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／１００ｍＬ、より好ましくは０．２〜２ｍｇ／１００ｍＬである。

本発明の組成物は、常法に従って製剤されるが、投与方法に合わせて、各薬剤を別々に製剤してもよい。
本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いる事ができる。

なお、本発明における、ロキソプロフェン、カフェイン、ベラドンナエキス又はベラドンナ総アルカロイドを含有する組成物が錠剤などの固形製剤の場合、該固形製剤は常法に従って製造できるが、配合禁忌等の課題で、保存安定性等に課題が発生する場合には、適宜、顆粒分け、多層化等により互いに接触しないように製剤化すればよい。ここで、顆粒分け、多層化等の製剤化は公知の方法を用いればよい。また、上記固形製剤が吸水等により保存安定性や品質に課題が発生する場合には、乾燥剤入り包装、及び／又は、製剤や顆粒の防湿コーテイング等により、適宜、対応すればよい。

以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

（製剤例１）ハードカプセル剤
（表１）
１カプセル中（ｍｇ） ａ ｂ
――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム ６０ ６０
カフェイン ２０ ２０
ベラドンナエキス ２０ −
ベラドンナ総アルカロイド − ０．２
ステアリン酸マグネシウム ５ ５
結晶セルロース １５ １５
乳糖 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。

（製剤例２）錠剤
（表２）
１錠中（ｍｇ） ｄ ｅ
――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム ６０ ６０
カフェイン ２０ ２０
ベラドンナエキス ２０ −
ベラドンナ総アルカロイド − ０．２
ステアリン酸マグネシウム ５ ５
結晶セルロース １０ １０
ヒドロキシプロピルセルロース 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――

上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。

（試験例）抗炎症効果試験
（１）被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物は第一三共製のものを、無水カフェインは白鳥製薬製のものを、ベラドンナ総アルカロイドはアルプス薬品工業製のものを、また、ヨウ化イソプロパミドはPROCOS S.p.A.製のものをそれぞれ使用した。
各被験物質はトガラントゴム粉末（和光純薬工業製）を注射用水（大塚製薬製）に溶解した０．５％トガラント溶液中に溶解もしくは懸濁させて調整した。

（２）使用動物
Ｗｉｓｔａｒ−Ｉｍａｍｉｃｈｉ系雄性ラット５週齢（動物繁殖研究所）を５日間の検疫及び２日間の馴化後に使用した。動物は温度２０−２６℃、湿度４０−７０％、照明時間６−１８時に制御されたラット飼育室内で個別飼育した。固形試料（オリエンタル酵母工業ラット用固形飼料、CRF-1）および水道水を自由に摂取させ、１週間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。

（３）試験方法
ラットを前日１６時から絶食（飲水は自由）した。試験当日に体重を測定後、ラットの右後肢体積を、足容積測定装置（Volume Meter TK-105、室町機械製）で測定して投与前値とした。その後、直ちに被験物質をディスポーザブルラット用経口ゾンデ（フチガミ器械製）を取り付けたポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒（テルモ製）を用いて経口投与した。なお、被験物質はマグネチックスターラーを用いて攪拌しながら使用した。
被験物質投与３０分後に、カラゲニンを右後肢足蹠皮下に０．０５ｍＬ投与して、炎症性浮腫を惹起させた。カラゲニン投与３時間後に、同様にして、右後肢体積を測定した。浮腫強度は次式により算出した（Ｎ＝５）。

対照群（媒体のみ投与）の平均浮腫強度に対する被験物質投与群のそれを浮腫抑制率（％）として、次式より求めた。

なお、ロキソプロフェン（Ｌ）の投与量は０．２、２．０、５．０ｍｇ／Ｋｇの３点とし、これをもとに５０％浮腫抑制率（ＩＤ５０）を求め、併用薬による影響を調べた。カフェイン（Ｃ）は１．０ｍｇ／Ｋｇの一定量とした。
また、ベラドンナ総アルカロイド（Ｂ）とヨウ化イソプロパミド（Ｉ）の投与量は、ＢおよびＩの臨床用比と、ＬおよびＣの臨床用量を参考にして、それぞれ、０．２ｍｇ／Ｋｇおよび１ｍｇ／Ｋｇと定めた。

（４）試験結果
各被験物質群におけるロキソプロフェンのＩＤ５０の結果を表３に示す。

（表３）
被験物質（用量：ｍｇ／Ｋｇ） ＩＤ５０（ｍｇ／Ｋｇ）
―――――――――――――――――――――――――――――――
Ｌ ２．０８
Ｌ＋Ｃ（１） １．８５
Ｌ＋Ｃ（１）＋Ｂ（０．２） １．７８
Ｌ＋Ｃ（１）＋Ｉ（１） ２．５６
―――――――――――――――――――――――――――――――

表３より、ロキソプロフェン単剤にカフェインを併用した場合に、抗浮腫作用の増強が確認できた。これらにベラドンナ総アルカロイドを併用させると、抗浮腫作用が更に改善されるが、ヨウ化イソプロパミドを併用した場合には、ロキソプロフェン単剤よりも抗浮腫作用は減弱した。
なお、ベラドンナ総アルカロイド単剤およびヨウ化イソプロパミド単剤の浮腫抑制率（％）を表４に示したが、いずれも抗浮腫作用はわずかに認められる程度のものであった。

（表４）
被験物質（用量：ｍｇ／Ｋｇ） 浮腫抑制率（％）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ベラドンナ総アルカロイド（０．２） ５．９
ヨウ化イソプロパミド（１） １６．６
―――――――――――――――――――――――――――――――

以上の結果より、ロキソプロフェンとカフェインに、ベラドンナ類を併用すると抗炎症作用が増強されるが、対照としたヨウ化イソプロパミドとの併用では、増強作用はみられないことが判明した。

本発明の、ロキソプロフェン、カフェイン、及び、ベラドンナ類を含有する医薬組成物は、ロキソプロフェンの抗炎症作用をさらに改善するとともに、例えば、感冒時における鼻水（鼻汁過多）の改善にも有効であるため、極めて有用である。

Claims (4)

1. （ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び（ｃ）抗コリン剤としてベラドンナエキスまたはベラドンナ総アルカロイドのみを含有する医薬組成物。ただし、以下の（１）及び（２）を除く。
   （１）クレマスチンフマル酸塩、リゾチーム塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、無水カフェイン、ベンフォチアミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤
   （２）クレマスチンフマル酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、ブロムヘキシン塩酸塩、トラネキサム酸、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ジヒドロコデイン塩酸塩、無水カフェイン、ベンフォチアミン、トレハロース、結晶セルロース、マクロゴール６０００、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤
2. （ａ）ロキソプロフェン、（ｂ）カフェイン、及び（ｃ）抗コリン剤としてベラドンナ総アルカロイドのみを含有する医薬組成物。ただし、以下の（１）〜（２）を除く。
   （１）クレマスチンフマル酸塩、リゾチーム塩酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ジヒドロコデインリン酸塩、ノスカピン、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、無水カフェイン、ベンフォチアミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤
   （２）クレマスチンフマル酸塩、ベラドンナ総アルカロイド、ブロムヘキシン塩酸塩、トラネキサム酸、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ジヒドロコデイン塩酸塩、無水カフェイン、ベンフォチアミン、トレハロース、結晶セルロース、マクロゴール６０００、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、及びステアリン酸マグネシウムを含有する錠剤
3. 抗炎症剤である、請求項１〜２のいずれかに記載の医薬組成物。
4. 抗感冒剤である、請求項１〜２のいずれかに記載の医薬組成物。