JP2011168580A

JP2011168580A - 医薬組成物

Info

Publication number: JP2011168580A
Application number: JP2011006567A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Torizumi; 保博鳥住; Kenji Tsunoda; 健司角田
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2010-01-19
Filing date: 2011-01-17
Publication date: 2011-09-01

Abstract

【課題】有用な解熱、鎮痛、抗炎症作用を有する医薬組成物を提供すること。
【解決手段】本発明の、（１）ロキソプロフェン又はその塩と、（２）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する解熱鎮痛消炎用組成物は、ロキソプロフェンのもつ薬理作用を顕著に増強するため有用である。本結果は、ロキソプロフェンの薬効を維持しつつその投与量が減らせるため、例えば、胃粘膜障害をはじめとする副作用の大幅な軽減が可能となるので有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、優れた、解熱、鎮痛、抗炎症作用を有する新規な医薬組成物に関する。

プロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）であるロキソプロフェンは、他のＮＳＡＩＤと同様にプロスタグランジンの生合成を抑制作用に基づく鎮痛・抗炎症・解熱作用を有するが、経口投与後に胃粘膜刺激作用の弱い未変化体のまま消化管から吸収されるプロドラッグという特徴を有する薬剤である（例えば、非特許文献１参照）。

ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＣは、それらの欠乏症の予防・治療、又は、それらの需要が増大した時の補給に投与される（例えば、非特許文献１参照）。

ロキソプロフェンと当該ビタミンの配合について、以下のものが開示されている：
１）風味料を含有するロキソプロフェンナトリウム含有口腔内速溶性製剤が記載され、風味料（味の改善）に有機酸が挙げられており、有機酸列挙中にアスコルビン酸が開示されている（特許文献１参照）。
２）ロキソプロフェンナトリウム含有固形製剤が記載され、必須成分以外に添加できるものとして抗酸化剤も挙げられており、抗酸化剤列挙中にアスコルビン酸ナトリウムが開示されている（特許文献２参照）。
３）ロキソプロフェンナトリウム含有カプセル製剤が記載され、他の薬効成分の配合も可能であることが記載され、その中で各種ビタミン類等の生化学薬剤を配合してもよい旨の記載がある（特許文献３参照）。
４）ロキソプロフェン含有感冒・鼻炎用組成物で、ロキソプロフェン以外に７乃至１０成分の佐薬を含有する製剤例が開示され、佐薬列挙中にビタミンＢ１及びＢ２が含まれている（特許文献４の実施例１及び実施例４参照）。
５）ロキソプロフェンに、カフェイン、エフェドリン、コデインを含有する鎮咳・去痰のための医薬組成物が開示され、必要に応じてその他の薬効成分が配合できることが記載され、その中にビタミン類が含まれている（特許文献５参照）。
６）ロキソプロフェンに、その他の解熱鎮痛剤、中枢神経興奮剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、去痰剤、気管支拡張剤、抗コリン剤、ビタミン剤、生薬及び生薬抽出物を含有する抗アデノウイルス剤が開示され、ビタミンとして１１種記載されている中に、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣが含まれている（特許文献６参照）。

しかし、これまでにロキソプロフェンと、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２又はビタミンＣを特定した内服用医薬組成物は一切知られておらず、更に、当該配合によってロキソプロフェンの薬効が増強することを記載又は示唆したものは一つも見当たらない。

特開平１０−１６７９５８公報特開平１１−２１２３６公報特開２００１−３１５６５公報特開２００１−１９９８８２公報特開２００７−３１４５１７公報特開２００８−２８５４７５公報

医療用医薬品集２００９年版、ＪＡＰＩＣ２００８

本発明者等はロキソプロフェンと他の薬剤とを併用した場合の相乗効果について、永年に亘り鋭意研究を行なってきた。今回、ロキソプロフェンと各種ビタミン類とを配合した場合の薬理作用への影響を詳細に調べることが本研究の課題であった。

本研究の結果、特定のビタミン（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２およびビタミンＣ）とロキソプロフェン又はその塩を組み合わせた場合に限って、ロキソプロフェンの薬効が相乗的に増強するという意外な事実を見出し、本発明を完成した。

なお、驚くべきことに、上記の相乗作用は他のプロピオン酸系解熱鎮痛消炎剤（例えば、イブプロフェン）では発現せず、ロキソプロフェン特有の現象であることが判明した。

すなわち、本発明は、
（１）下記（ａ）および（ｂ）を含有する解熱鎮痛消炎用組成物、
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種
（２）下記（ａ）および（ｂ）を含有する抗炎症用組成物、
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種
（３）下記（ａ）および（ｂ）を含有する抗炎症作用が増強された組成物、
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種
（４）（ｂ）がビタミンＢ２及びビタミンＣである、上記（１）乃至（３）に記載の組成物、及び
（５）ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム・２水和物である、上記（１）乃至（４）に記載の組成物である。

また、本発明は、
（６）上記（１）乃至（５）に記載された医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与する、解熱鎮痛消炎用の予防方法又は治療方法であり、
好適には
（７）上記（１）乃至（５）に記載された医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与する、炎症の予防方法又は治療方法、及び
（８）上記（１）乃至（５）に記載された医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与する、抗炎症作用が増強された予防方法又は治療方法を提供する。

本発明の、（１）ロキソプロフェン又はその塩と、（２）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する解熱鎮痛消炎用組成物は、ロキソプロフェンのもつ薬理作用を顕著に増強するため有用である。本結果は、ロキソプロフェンの薬効を維持しつつその投与量が減らせるため、例えば、胃粘膜障害をはじめとする副作用の大幅な軽減が可能となるので有用である。

ロキソプロフェン又はその塩（含水塩を含む）として、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、ロキソプロフェンナトリウム・２水和物である。ロキソプロフェンナトリウム水和物は第１５改正日本薬局方に掲載されている。

また、ビタミンＢ１は、例えば、チアミン塩化物塩酸塩およびチアミン硝化物は１５改正日本薬局方に掲載されており、その他のビタミンＢ１及びＢ１誘導体も市販されており容易に入手できる。

さらに、ビタミンＢ２及びビタミンＣも、例えば、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸は１５改正日本薬局方に掲載されており、これ以外のビタミンＢ２及びビタミンＣも市販されており容易に入手できる。

本発明の組成物の１回投与量における、ロキソプロフェン又はその塩の含有量は１０〜２００ｍｇで、好ましくは４０〜１２０ｍｇであり、これを１日１乃至３回経口投与する。

併用するビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣの含有量は特に制限はないが、それぞれ、０．１〜３００ｍｇ、０．５〜３００ｍｇ、１０〜５０００ｍｇで、好ましくは、０．５〜２００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、５０〜３０００ｍｇである。

本発明の組成物は、常法に従って製剤されるが、投与方法に合わせて、各薬剤を別々に製剤してもよい。

本発明の組成物等は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤若しくはシロップ剤等の経口投与用組成物であり、これらの組成物には、更に、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いる事ができる。

以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。

（試験例１）抗炎症効果試験
（１）被検物質
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物（以下ＬＯＸと略す）およびベンフォチアミンは第一三共製のものを、また、イブプロフェン（以下ＩＢＵと略す）、リボフラビン、アスコルビン酸及びビタミンＰ（ヘスペリジン）はシグマ・アルドリッチ製のものを使用した。
被験物質はトガラントゴム粉末（和光純薬工業製）で溶解もしくは懸濁して調整し使用した。

（２）使用動物
ウィスター系今道雄性ラット５週齢（動物繁殖研究所）を使用した。動物は温度２０−２６℃、湿度３０−７０％、照明時間７−１９時に制御されたラット飼育室内でラット用ブラケットテーパケージに５匹ずつ入れ、固形試料（マウス・ラット用固形飼料、FR-2、船橋ファーム製）および水道水を自由に摂取させ、６日間予備飼育した後、毛並、体重増加などの一般症状の良好な動物を選別して供試した。

（３）試験方法
試験当日に体重を測定後、ラットの右後肢足容積を足容積測定装置（TK-105、室町機械製）で測定し、投与前値とした。
被験物質を経口投与し、投与３０分後にカラゲニン（シグマ製）を右後肢足蹠皮下０．０５ｍL投与して炎症性浮腫を惹起させた。カラゲニン投与３時間後に右後肢足の容積を測定し、各個体の浮腫強度を次式より算出した。
浮腫強度＝（カラゲニン投与３時間後の容積／カラゲニン投与前の容積）−１
被験物質の抗炎症作用は、対照群の平均浮腫強度に対する被験物質投与郡の抑制率として次式より算出した。
抑制率％＝（１−被験物質群の平均浮腫強度／対照群の平均浮腫強度）×１００

（４）５０％抑制薬用量（ＩＤ５０）の算出
ＬＯＸ単剤をそれぞれ１．０、２．０および４．０ｍｇ／Ｋｇ投与して求めた抑制率から、ＬＯＸ単剤のＩＤ５０を算出した。同様にして、ＩＢＵ単剤をそれぞれ５．０、１０．０および２０．０ｍｇ／Ｋｇ投与して求めた抑制率から、ＩＢＵ単剤のＩＤ５０を算出した。
また、合剤のＩＤ５０は、佐薬のビタミン用量は一定とし、これにＬＯＸ（１．０、２．０および４．０ｍｇ／Ｋｇ）またはＩＢＵ（５．０、１０．０および２０ｍｇ／Ｋｇ）を併用して得られた抑制率から、合剤のＩＤ５０を算出した。
なお、ＩＤ５０は抑制率と投与量との間の回帰直線を最小二乗法により求めて算出した。

（５）試験結果
カラゲニン浮腫に対するＬＯＸ単剤またはＩＢＵ単剤の抑制率および算出した５０％抑制薬用量（ＩＤ５０）を表１に示す。なお、いずれの投与群も１群５匹の平均値である。

（表１）
用量（ｍｇ／Ｋｇ）抑制率（％）ＩＤ５０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ１２１．５
ＬＯＸ２４９．６２．６４
ＬＯＸ４５７．４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＩＢＵ５２９．９
ＩＢＵ１０４８．７１３．７７
ＩＢＵ２０５４．４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ビタミンＢ１３１５．０ −
ビタミンＢ２３ −１．８ −
ビタミンＣ５０ −２．９ −
ビタミンＰ１０ −３．７ −
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ：ロキソプロフェンナトリウム・２水和物
ＩＢＵ：イブプロフェン

表１より、ＬＯＸ単剤は用量依存的に浮腫抑制効果が発現し、算出したＩＤ５０は２．６４ｍｇ／Ｋｇであった。また、ＩＢＵ単剤も用量依存的に浮腫抑制効果が発現し、算出したＩＤ５０は１３．７７ｍｇ／Ｋｇであった。一方、ビタミンＢ１単剤に弱い浮腫抑制作用が認められ、逆に、ビタミンＢ２、ビタミンＣおよびビタミンＰの各単剤には浮腫抑制作用は認められないか、わずかに浮腫を増強することが判った。

次に、表１に記載の各ビタミンを含有させたＬＯＸ配合剤のＩＤ５０、および、そのＬＯＸ単剤に対する比を表２に示す。なお、いずれの投与群も１群５匹の平均値である。

表２より、ＬＯＸ単剤に比べてビタミンＢ１、ビタミンＢ２、又はビタミンＣをＬＯＸと併用した場合において浮腫抑制作用が顕著に増強した。このことは、併用にてＬＯＸの投与量を３３〜４５％減量できることを意味する。

一方で、ビタミンＰにはＬＯＸの浮腫抑制作用の増強は認められなかった。

（表２）
ＬＯＸの
ＩＤ５０（ｍｇ／Ｋｇ）ＩＤ５０比
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ単剤２．６４ −
ＬＯＸ＋ビタミンＢ１１．７７０．６７
ＬＯＸ＋ビタミンＢ２１．７６０．６７
ＬＯＸ＋ビタミンＣ１．４６０．５５
ＬＯＸ＋ビタミンＰ２．６３１．００
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ：ロキソプロフェンナトリウム・２水和物

次に、表１に記載の各ビタミンを含有させたＩＢＵ配合剤のＩＤ５０、および、そのＩＢＵ単剤に対する比を表３に示す。なお、いずれの投与群も１群５匹の平均値である。

表３より、イブプロフェンと各ビタミンとの併用によりいずれも浮腫抑制作用は少し減弱するという結果となった。

（表３）
ＩＢＵの
ＩＤ５０（ｍｇ／Ｋｇ）ＩＤ５０比
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＩＢＵ単剤１３．７７ −
ＩＢＵ＋ビタミンＢ１１５．８７１．１５
ＩＢＵ＋ビタミンＢ２１７．２３１．２５
ＩＢＵ＋ビタミンＣ１６．５６１．２０
ＩＢＵ＋ビタミンＰ１５．７９１．１５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＩＢＵ:イブプロフェン

製剤例（ハードカプセル剤）
以下の成分および分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「カプセル剤」の項に準じてカプセルを製造する。

（表４）
１カプセル中（ｍｇ）実施例１実施例２実施例３
―――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ６０６０６０
ビタミンＢ１１００ − −
ビタミンＢ２ − １００ −
ビタミンＣ − − ２００
ステアリン酸マグネシウム５５５
結晶セルロース６０６０６０
乳糖適量適量適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ:ロキソプロフェンナトリウム・２水和物

製剤例（錠剤）
以下の成分および分量をとり、第１５改正日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。なお、所望により剤皮を塗布する。

（表５）
１錠中（ｍｇ）実施例４実施例５実施例６
―――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ６０６０６０
ビタミンＢ１１００ − −
ビタミンＢ２ − １００ −
ビタミンＣ − − ２００
ステアリン酸マグネシウム５５５
結晶セルロース６０６０６０
ヒドロキシプロピルセルロース適量適量適量
―――――――――――――――――――――――――――――――
ＬＯＸ:ロキソプロフェンナトリウム・２水和物

（表６）実施例７
成分分量（１錠中）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物３０ｍｇ
ブロムワレリル尿素１００ｍｇ
カフェイン２５ｍｇ
ビタミンＢ１４ｍｇ
乳糖水和物４０ｍｇ
Ｄ−マンニトール２０ｍｇ
クロスポビドン４ｍｇ
タルク４ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――

（表７）実施例８
成分分量（１錠中）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物３０ｍｇ
アリルイソプロピルアセチル尿素３０ｍｇ
無水カフェイン２５ｍｇ
ビタミンＢ１４ｍｇ
乳糖水和物２０ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム５０ｍｇ
結晶セルロース８ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――

（表８）実施例９
成分分量（１錠中）
―――――――――――――――――――――――――――――――
ロキソプロフェンナトリウム・２水和物３０ｍｇ
クロルフェニラミンマレイン酸塩１．２５ｍｇ
チペピジンヒベンズ酸塩１２．５ｍｇ
メチルエフェドリン塩酸塩１０ｍｇ
無水カフェイン１２．５ｍｇ
ビタミンＢ２２ｍｇ
乳糖水和物４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１５ｍｇ
結晶セルロース１０ｍｇ
トウモロコシデンプン７ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
―――――――――――――――――――――――――――――――

本発明の、（１）ロキソプロフェン又はその塩と、（２）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する解熱鎮痛消炎用組成物は、ロキソプロフェンのもつ薬理作用を顕著に増強するため有用である。本結果は、ロキソプロフェンの薬効を維持しつつその投与量が減らせるため、胃粘膜障害をはじめとする副作用の大幅な軽減が可能となるので有用である。

Claims

下記（ａ）および（ｂ）を含有する解熱鎮痛消炎用組成物。
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種
下記（ａ）および（ｂ）を含有する抗炎症用組成物。
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種
下記（ａ）および（ｂ）を含有する、ロキソプロフェン又はその塩の抗炎症作用が増強された組成物。
（ａ）ロキソプロフェン又はその塩
（ｂ）ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種
（ｂ）がビタミンＢ２及びビタミンＣからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至請求項３に記載の組成物。
ロキソプロフェン又はその塩がロキソプロフェンナトリウム・２水和物である、請求項１乃至請求項４に記載の組成物。
請求項１乃至請求項５に記載された医薬組成物の有効量を哺乳動物に投与する、炎症の予防方法又は治療方法。