CN111093647A

CN111093647A - 用于治疗共核蛋白病的他汀类组合物和方法

Info

Publication number: CN111093647A
Application number: CN201880044738.4A
Authority: CN
Inventors: T·N·蔡斯; K·E·克拉伦斯-史密斯
Original assignee: Caisi Treatment Co
Current assignee: Caisi Treatment Co; Chase Therapeutics Corp
Priority date: 2017-07-03
Filing date: 2018-07-03
Publication date: 2020-05-01
Also published as: MA52691A; KR20200026925A; BR112020000021A2; AU2018298012A1; WO2019010146A1; EA202090194A1; TW201906605A; US20200113899A1; EP3648756A4; IL271758A; JP2020526487A; EP3648756A1; CA3105337A1; MX2019015280A

Abstract

本发明描述了包含他汀类和6‑丙基氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的药物组合、组合物和方法，其可用于治疗共核蛋白病。

Description

用于治疗共核蛋白病的他汀类组合物和方法

相关申请

本申请要求于2017年7月3日提交的美国临时专利申请序列号62/528,204的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及治疗共核蛋白病(即人中枢神经系统的神经退行性疾病)的领域，特别涉及治疗由于α-突触核蛋白寡聚和聚集引起的毒害神经过程的领域。

发明目的

本发明涉及包含他汀类药物和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合，包括固定剂量组合，及其用于治疗共核蛋白病，特别是人中α-突触核蛋白的CNS神经毒性作用的用途。本发明的一个优选实施方式包括他汀类的用途，其用于增强普拉克索在人中的共核蛋白病改变潜力，从而允许至少以安全且可耐受的剂量减缓疾病进展。

定义

-“CNS”：中枢神经系统。

-“IR”：活性成分自组合物的立即释放。

-“ER”：活性成分自组合物的延长释放。

-“GI”：肠胃。

-“AE”：不良反应。

-“SNCA”：突触核蛋白α-或α-突触核蛋白。

-“MSA”：多系统萎缩。

-“PD”：帕金森氏病。

-“LBD”：路易体痴呆。

-“TTS”：透皮治疗系统。

-“共核蛋白病(Synucleinopathy)”：以脑中α-突触核蛋白(α-突触核蛋白)异常积聚、加工和扩散为特征的疾病。共核蛋白病(也称为α-共核蛋白病)是神经退行性疾病，其包括但不限于帕金森氏病、路易体痴呆(LBD)、具有路易体的痴呆(DLB)、阿尔茨海默氏病(AD)、AD的路易体变体、多系统萎缩、具有脑铁积聚的神经退行性疾病以及具有葡糖脑苷脂酶(GBA)突变的帕金森病。

-“血脂异常”：脂蛋白代谢紊乱，包括脂蛋白过度生产或不足，如可通过血液中总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三酸酯浓度的升高以及高密度脂蛋白(HDL)胆固醇浓度的降低所体现，以及他汀类适用的其他血液疾病。

-“普拉克索”：通用术语，除非另有说明，否则其指代(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分本身，并包括其游离碱及盐和溶剂化物。

-“他汀类”：用作治疗血脂异常的药物的一类化合物，其具有通过其7-位与碳环或杂环结构连接的3,5-二羟基庚烷或3,5-二羟基庚-6-烯羧酸结构，在某些情况下为其5-内酯形式。

-“有效的他汀类剂量/单位形式(或每单位形式剂量)”和“有效的他汀类日剂量”：0.5mg至80mg的每单位形式他汀类剂量或日剂量。根据每种他汀类的结构，所述剂量范围是指游离酸的当量，特定盐的当量，或者在内酯的情况下是指内酯本身。

-“有效的普拉克索剂量/单位形式”：每单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐的剂量，其相当于至少0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

-“有效的普拉克索日剂量”：包括滴定期间使用的剂量的日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)，其至少与经批准用于PD对症治疗的日剂量一样高(0.375mg/天至4.5mg/天的普拉克索二盐酸盐一水合物)。

-“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”：一种手性化合物，其可以化学上为(R,S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的外消旋体，化学上为(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的(R)-立体异构体(“右旋普拉克索”，INN)，以及化学上为(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的(S)-立体异构体(“普拉克索”，INN)形式而获得。这三个化学实体均为碱性物质，各自可以其酸加成盐和溶剂化物的形式分离。普拉克索二盐酸盐一水合物也以其USAN“盐酸普拉克索”而知名。如本文所用，“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”是通用术语，除非另有说明，否则其表示选自以下的成员：普拉克索、右旋普拉克索、外消旋物和普拉克索/右旋普拉克索混合物((S)/(R)-混合物))或组合((R)-(S)组合)。当涉及右旋普拉克索、(R)-(S)组合和(S)/(R)-混合物时，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的日剂量和每单位形式剂量表示为普拉克索二盐酸盐一水合物的当量数。

-“(R)/(S)-混合物”：该术语表示用作根据本发明的活性成分的右旋普拉克索/普拉克索物理混合物。

-“(S)-对映异构体”：如在本文中关于6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量(每日或每单位形式)所使用的，该术语表示在所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的所述剂量中的(S)-立体异构体，其主要负责其多巴胺能作用。更具体地，“S-对映异构体”在本文中用于表示存在于外消旋体中的S-立体异构体或其药学上可接受的盐，并且类似地表示在(S)/(R)混合物或(S)-(R)组合中，作为(S)-成分存在的普拉克索或其药学上可接受的盐，以将其区别于单独使用的普拉克索。

-“有效的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量/单位形式”：如上定义的相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的给定剂量或剂量范围，其中普拉克索本身或(S)-对映异构体以相当于0.125mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。

-“有效的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺日剂量”：如上定义的0.375mg至3000mg的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的日剂量，包括如上定义的有效的普拉克索本身或(S)-对映异构体的日剂量。

术语“包含”(“comprise”、“comprises”、“comprising”、“include”、“includes”和“including”)是可互换的，且并不旨在进行限制。

还将理解的是，在使用术语“包含”描述各种实施方式的情况下，本领域技术人员将理解，本公开还考虑使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”来替代描述的此类实施方式。

背景技术

α-突触核蛋白是由SNCA(突触核蛋白-α)基因编码的、由140个氨基酸组成的蛋白质，在人脑中大量表达，在其他各种器官中的表达较少。在大脑中，α-突触核蛋白(以下也称为“突触核蛋白”)主要存在于神经元末梢，尤其是在皮质，海马体，黑质和小脑中，其在此有助于调节神经递质释放，并进入外周血流(Marques和Outeiro，2012)，部分经源自CNS的外泌体囊泡包装(Shi等，2014)。

在正常情况下，这种可溶性蛋白质形成稳定折叠的抵抗聚集的四聚体。但是，在某些病理情况下，由于未知原因，α-突触核蛋白会低聚和聚集(形成原纤维或“原纤维化”)。据认为，沿着这种异常途径的某处，会形成有毒的突触核蛋白物质，其也携载于外泌体内而进入外周(全身)循环。

异常的α-突触核蛋白低聚和聚集被认为是共核蛋白病的病因，尤其是帕金森氏病、路易体痴呆、具有路易体的痴呆(DLB)、与葡糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森病，多系统萎缩(MSA)，一些形式的阿尔茨海默氏病(AD)以及若干其他疾病，其统称为“共核蛋白病”。α-突触核蛋白是一种普遍存在的蛋白质，在大脑中特别丰富，并被认为在帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病的发病机理中发挥核心作用(Kim等，2004)。

尽管不常见，但若干其他疾病也被认为是共核蛋白病。这些包括Hallevorden-Spatz综合征、神经元轴突营养不良和颅脑外伤的一些情形。在Hallevorden-Spatz综合征的情况下，症状包括帕金森症、肌张力障碍、吞咽困难/构音困难、四肢僵化/僵硬、痴呆和痉挛。

现在许多人认为导致突触核蛋白聚集的过程可能是这些疾病中出现神经元损伤和破坏的关键。

他汀类，例如阿托伐他汀，可以10mg，20mg，40mg和80mg片剂的形式获得，并以10mg至80mg的日剂量施用；氟伐他汀，可以以用于口服施用的含有相当于20mg，40mg或80mg氟伐他汀的氟伐他汀钠的胶囊形式获得，或以含有相当于80mg氟伐他汀的氟伐他汀钠的ER片剂形式获得，并以20mg-80mg的日剂量施用；洛伐他汀，可以以20mg和40mg片剂的形式获得，并以10-80mg/天的推荐给药范围施用；匹伐他汀，可以以1mg，2mg和4mg片剂的形式获得，并以1mg至4mg的日剂量给天一次施用；普伐他汀，可以以10mg，20mg，40mg和80mg片剂的形式获得，并以10mg至80mg的日剂量施用；辛伐他汀，可以以5mg，10mg，20mg，40mg和80mg片剂的形式获得，并以5mg至80mg，通常为5mg至40mg的日剂量施用；瑞舒伐他汀，可以以5mg，10mg，20mg和40mg片剂的形式获得，并以5mg至40mg的日剂量范围施用，它们适用于血脂异常，特别是用于降低血液总胆固醇、血液LDL胆固醇和甘油三酸酯水平以及升高HDL胆固醇水平。

近三十年来，他汀类一直被认为在心血管疾病的一级和二级预防中是安全有效的，尤其是在降低心脏病发作、中风和某些动脉血运重建手术的风险方面。

在经培养人类细胞以及动物模型中进行的研究表明，这类药物大量但选择性地由胆固醇降低药物的靶器官肝脏所吸收。目前认为在肝脏中，他汀类如瑞舒伐他汀的脂质修饰作用是由于增加细胞表面肝LDL受体数量以增强LDL的吸收和分解代谢，以及抑制极低密度脂蛋白(VLDL)的肝合成而发生的。

他汀类选择性地作为HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，HMG-CoA还原酶是将3-羟基3甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇合成的前体(例如参见处方信息，Crestor[瑞舒伐他汀钙]片剂，修订于2016年5月20日)。

当前提议考虑作为治疗共核蛋白病的可能候选物的药剂包括单独或与多种药物组合的普拉克索及其类似物。普拉克索是在US4,886,812中描述的合成的氨基噻唑衍生物，该专利内容通过引用整体并入本文。它是一种多巴胺自身受体激动剂(Schneider CS和Mierau J，1987年)，自1990年代后期，其已经批准用于帕金森氏病(PD)的对症治疗，剂量范围为0.375mg/天至4.5mg/天，分3等份剂量给与(Mirapex处方信息，2016年7月。

最近，开始报道普拉克索可在PD的各种体外细胞和体内动物模型以及I期研究中发挥神经保护作用(US 2013/0116292，见下文)。这些保护作用可能发生的机制仍然不确定。不幸的是，普拉克索在动物模型中的保护作用通常很小，并且需要比对于人类施用认为安全且可耐受的剂量更高的剂量。因此，在涉及535名PD患者的随机对照临床试验中，普拉克索未能证明其具有神经保护(即疾病修饰)活性不足为奇(Schapira AH 2013)。

还已报道普拉克索治疗改变自PD患者外周血收集的外泌体内所含的α-突触核蛋白(以下称为“突触核蛋白”)的浓度(Bar-On等，2008；Luo HT等，2016)，这些变化被认为指示了患有这种疾病的患者的大脑中发生的典型病理变化(Shi等，2014)。然而，这些突触核蛋白生物标志物的变化似乎在幅度上相对较小，仅在滴定至普拉克索的最大推荐剂量的情况下发生。前述观察结果进一步支持了以下观点，即普拉克索单一疗法不是患有PD型共核细胞病患者的神经保护治疗的一种安全有效方法。

在US 2013/0116292中公开了(R)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物的神经保护活性，所述神经保护活性不是显著多巴胺能的，该专利内容通过引用整体并入本文。根据该文献，所述(R)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物通过减缓神经元变性的进展和/或通过防止神经元细胞死亡而发挥作用。然而，该文献中未进一步提及普拉克索的(R)-异构体的这种可能的作用。

US 2012/0253047中描述了(R)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(也称为右旋普拉克索)及其药学上可接受的盐(特别是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物)的合成，其内容通过引用整体并入本文。

在US 2008/00142590014259(US 8,017,598)中公开了可用于治疗PD的(S)-(R)-组合和(S)/(R)-混合物，其由包含治疗有效量的(R)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物以及治疗有效量的(S)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物的药物组合物组成，其内容通过引用整体并入本文。特别地，US 8,017,598公开了一种治疗和延迟帕金森氏病或其症状的进展的方法，其包括向有此需要的受试者施用100毫克至约3,000毫克的R(+)普拉克索与约0.125mg至约1.5毫克的S(-)普拉克索的组合。根据US 2008/0014259，两种对映异构体都能够通过它们在脑细胞、脊髓和线粒体中蓄积的能力而赋予神经保护作用，其中它们对神经功能发挥积极作用，而该作用与普拉克索的多巴胺激动剂活性无关。所述文献提出所述组合物作为神经保护剂，并且治疗有效量为约0.0625mg至约6mg的普拉克索与至多5000mg的右旋普拉克索的组合。然而，该文献强调了由于普拉克索多巴胺能作用而产生的普拉克索不良反应，并且倾向于优先给予普拉克索低剂量，这也由同一申请人在几乎同时的WO2008/113003文献中得到确认，该文献的全部内容通过引用并入本文。同样在此情况下，该文献中未进一步提及普拉克索(S)/(R)异构体组合或混合物的使用。

不幸的是，与普拉克索对共核蛋白病患者施用相关的限制使得其在通过某些动物模型预测的可能更高的神经保护剂量下的使用变得复杂。首先，解释其对突触核蛋白相关的神经毒性的可能有益作用的机制仍然难以完全理解。其次，动物模型研究中的效应量往往很小，并且仅在相对高药物剂量下才会发生。在上述普拉克索诱导的PD患者外泌体突触核蛋白变化的报道中也观察到了这两种情况，其与施用最高–4.5mg/天–经推荐/批准的普拉克索剂量有关。

在Luo等(2016)的前述报道中，尽管以治疗剂量下的普拉克索治疗帕金森氏病患者显著降低了α-突触核蛋白的相对表达(与治疗前数值相比)，但影响程度很小。较高剂量的普拉克索可能更有效，但是诸如呕吐和严重恶心的副作用排除了较高剂量的使用。例如，Corrigan等人(2000年)报道，几乎不高于4.5mg/天最大推荐剂量的5mg/天的普拉克索剂量在76％的患者中引起恶心，并在39％的患者中引起呕吐。此外，36％的患者由于无法忍受的GI不良事件而无法完成研究。

因此，尚未解决采用普拉克索向患有共核蛋白病的患者提供安全、长期、有效治疗的问题，因为目前针对此类患者的已知治疗方案并未显著减慢其致命疾病的进展。

发明内容

本发明人已发现，(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)对患有共核蛋白病如PD的患者的外周血中突触核蛋白外泌体生物标志物的作用实质上且出乎意料地通过与他汀类共施用而增强。不仅效应量在临床上变得有意义，而且两种药物的剂量需求现今均落入了被认为对于人类受试者安全且可耐受的范围内。在本发明中，普拉克索与他汀类的组合安全地阻断此类患者的基本退行性疾病过程至临床上有意义的程度。

上述观察是特别令人惊奇的，因为-他汀类，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀和瑞舒伐他汀，自1980年代晚期开始经批准作为降脂药；

-从2008年开始已知在PD模型中的神经保护活性(Orr JD)和神经元α-突触核蛋白聚集的减少(Bar-On等)；

-没有人察觉他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(包括普拉克索)的组合当施用于患共核蛋白病的患者时可能具有疾病修饰；

-没有文献记录他汀类可为患有PD或类似共核蛋白病的患者带来疾病修饰益处，或影响此类CNS疾病的任何外围外泌体生物标志物；

-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(如普拉克索)对甲羟戊酸途径没有已知作用，据信该途径对他汀类的降脂作用至关重要；实际上，他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(如普拉克索)是通过不同的、基本上非交互作用的方式吸收、代谢和排泄的；

-HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类)和多巴胺激动剂(如普拉克索)通过不同的方式作用于不同机体系统以在人类受试者中产生不同的临床效果；

-未知瑞舒伐他汀或HMG-CoA还原酶抑制剂类别的任何其他药物对普拉克索或其异构体或其混合物的任何药理作用发挥协同作用，并且

-没有人建议将这两种药物共施用于具有神经保护意图的PD型患者。

还已发现，与他汀类共施用，不仅普拉克索的效应量在临床上变得显著，而且两种药物的剂量需求现在均落入了被认为对人类受试者安全且可耐受的范围内。这些观察结果表明普拉克索、其立体异构体及其混合物与他汀类的组合安全地阻断共核蛋白病中的基本退行性病变过程至临床上有意义的程度。

普拉克索和他汀类的组合用作患有帕金森氏共核蛋白病患者的第一神经保护性治疗，此为一个长期寻求但迄今为止从未实现的目标。

因此，本发明提供了一种用于治疗患有共核蛋白病的患者的方法，其包括向需要所述治疗的患者施用有效日剂量的他汀类和有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。

本发明还提供了一种他汀类，其用于与普拉克索或其药学上可接受的盐组合对抗患者中的共核蛋白病。

本发明进一步提供了他汀类的用途，其用于制备与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，特别是普拉克索或其药学上可接受的盐的组合以用于对抗患者中的共核蛋白病的药物。

另外，本发明提供了他汀类的用途，其用于制备与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，特别是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以固定剂量组合以用于对抗患者中的共核蛋白病的药物。

在他汀类与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合的共核蛋白病患者的治疗中，所述他汀类以0.5mg至80mg的日剂量施用，且所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以0.375mg至3000mg的日剂量施用，包括相当于0.375mg至20mg，通常为0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。

在一个实施方式中，对于该方法(或用途)，将所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自配制成与药物载体或媒介物混合的药物组合物。

在另一个实施方式中，对于相同的方法(或用途)，将所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺配制成药物组合物，其中所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺混合在一起，并与药物载体或媒介物混合。

在这些组合物中，所述他汀类以经批准用于治疗血脂异常的前述每单位形式最小剂量的一半至最大前述每单位形式剂量的每单位形式剂量存在，通常以0.5mg至80mg，通常2.5mg至80mg的剂量/单位形式存在，并且所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以如上定义的有效的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量/单位形式存在。通常，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量/单位形式相当于0.125mg至3000mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，并包括如上定义的有效的(S)-对映异构体的剂量/单位形式(相当于0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物)。在所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量/单位形式中，如果所述(S)-对映异构体存在于外消旋6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺中，则所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量/单位形式相当于0.25mg至3000mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，并包括相当于0.25mg至40mg，通常为0.25mg至12mg普拉克索二盐酸盐一水合物的外消旋物量。

如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量/单位形式相当于0.125mg至20mg，0.375至12mg，0.375mg至10mg，0.375mg至7.5mg或0.375mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。

在特别的实施方式中，当所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物时，其以相当于0.125mg至6mg，有利地为1.6mg至6mg，优选1.625mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式剂量存在。在这些组合物中，普拉克索也可以相当于0.125mg至3mg，有利地为1.6mg至3mg，优选1.625mg至3mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式剂量存在于IR制剂中，或以相当于1.5mg至6mg，有利地为1.6mg至6mg，优选1.625mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式剂量存在于ER制剂中。

当所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为固定剂量组合中的(S)/(R)混合物时，所述固定剂量组合为剂量单位形式的药物组合物，其包含每单位形式量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，其组成为i.选自以下的成员：普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.125mg至20mg，通常为0.125mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，和外消旋6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.25mg至40mg，通常为0.25mg至12mg的普拉克索二盐酸盐一水合物；和

ii.(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量直至相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的总量，

其与药物载体或媒介物混合。

如定义中所述，当通常引用外消旋物或(R)/(S)混合物时，其中所包含的普拉克索被称为(S)-对映异构体。

包含所述他汀和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(优选普拉克索)的上述药物组合物为单位形式，例如用于口服施用的片剂、胶囊、预定量体积的液体溶液或混悬液，或用于经皮应用的贴剂。优选地，在所述单位形式中，他汀类和普拉克索或其药学上可接受的盐根据已知技术单独或混合在一起，与药物载体或媒介物混合配制。

根据本发明的方法(或用途)，与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合的他汀类以前述经批准用于治疗血脂异常的日剂量的一半直至经批准用于治疗血脂异常的最大日剂量的日剂量施用于患者。通常，如上所述，所述他汀类的日剂量为0.5至80mg。

与他汀类组合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以相当于0.375mg至3.000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于患者，包括相当于直至20mg，0.375mg至20mg，通常0.375mg至6mg或至少0.375mg至4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。

如果与日剂量为0.5mg至80mg的所述他汀类组合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索或其药学上可接受的盐，则其以相当于0.375mg至20mg，0.375至15mg，0.375mg至12mg，0.375mg至10mg，0.375mg至7.5mg或0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。

在与前述日剂量下的所述他汀类的组合中，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是以固定剂量组合形式的包括上述成分(i)和(ii)的(S)/(R)-混合物，其中成分(i)是其量为0.125至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐，则所述(S)/(R)-混合物可以以相当于150mg至3000mg，通常为300mg至3000mg的日剂量施用，包括相当于0.375mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体的日剂量。如果所述组分(i)是其量相当于0.25mg至40mg普拉克索二盐酸盐一水合物的外消旋丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐，则所述(R)/(S)混合物以相当于150mg至3000mg，通常为300mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用，包括相当于直至20mg，0.375mg至20mg，0.375mg至6mg或至少0.375mg至4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。

在一些实施方式中，如果与日剂量为0.5至80mg的所述他汀类组合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索，则所述普拉克索以相当于0.375mg至6mg，特别是1.5至6mg，有利地为1.6mg至6mg，优选1.625mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于所述患者。在与前述日剂量下的所述他汀类的所述组合中，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是包含上述成分(i)和(ii)的固定剂量组合的(S)/(R)混合物，其中成分(i)是其量相当于0.125至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐，则所述(R)/(S)-混合物以相当于150mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常为300mg至3000mg的日剂量施用，包括相当于直至20mg，0.375mg至6mg，或至少0.375mg至4.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。如果所述成分(i)是其量相当于0.25mg至12mg普拉克索二盐酸盐一水合物的外消旋的丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐，则所述(R)/(S)混合物以150mg至3000mg，通常为300mg至3000mg的日剂量施用，包括相当于0.75mg至12mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。

优选地，所述他汀类的所述日剂量低于经批准用于治疗血脂异常的最大日剂量。

本发明进一步提供了试剂盒或包装，其包含如本文所述的药物组合或药物组合物，以及将其用于在需要其的患者中治疗共核蛋白病的使用说明。

具体实施方式

本发明提供了包括包含他汀类组分(a)和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)的固定剂量组合的药物组合。该组合可用于治疗需要所述治疗的患者中的共核蛋白病，例如PD、LBD、MSA、与葡萄糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森病和其他疾病，因此，本发明还提供了

-一种用于治疗共核蛋白病的方法，其包括与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用有效剂量的他汀类。

-一种他汀类，其用于与6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合(包括固定剂量组合)用于治疗患者中的共核蛋白病；

-他汀类用于制备治疗共核蛋白病的药物的用途，所述药物包含作为活性成分的所述他汀类与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合；以及

-一种固定剂量组合，其包含药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的他汀类；和作为第二活性成分的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，其与药物载体或媒介物混合。

他汀类

据报道，若干他汀类在PD模型中证明了神经保护活性，可能是由于抗氧化、抗凋亡或抗炎机制(Orr JD 2008)，据推测是通过甲羟戊酸途径降低胆固醇的结果(SaeediSaravi SS等，2017)。

尽管针对他汀类具有神经保护意图的可能用途的此途径得到证实(Butterfield等，2011)，但根据所述作者，缺乏足够强大的临床证据以支持他汀类广泛用于治疗痴呆和阿尔茨海默氏病。这些作者建议进一步研究。

另一种他汀类洛伐他汀改善了α-共核蛋白病的转基因小鼠模型中的α-突触核蛋白的蓄积和氧化(Koob AO等，2010)。

最近，发现瑞舒伐他汀在SH-SY5Y细胞中具有抗鱼藤酮诱导的神经毒性的神经保护作用，以及调节α-突触核蛋白表达(Kang SY等，2017)。

因此，在本发明之前，在患有PD型共核蛋白病的患者中，他汀类的神经保护作用实际上尚未得到证实，且将预期他汀类单独的这种作用是最小的。

他汀类优选选自以下：

-(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-丙-2-基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸(阿托伐他汀)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其在US5,273,995中描述，其内容通过引用整体并入本文。

-(3R,5S,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(丙-2-基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(氟伐他汀)，其在US4739073中描述，其内容通过引用整体并入本文。

-(2S)-2-甲基丁酸(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代环氧乙烷-2-基]乙基}-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-酯(洛伐他汀)，其在US4,231,938中描述，其内容通过引用整体并入本文。

-(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸(匹伐他汀)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其在US5,011,930中描述，其内容通过引用整体并入本文。

-(3R,5R)-3,5-二羟基-7-((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-羟基-2-甲基-8-{[(2S)-2-甲基丁酰基]氧基}-1,2,6,7,8,8a-六氢萘-1-基)-庚酸(普伐他汀)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其在US 4,346,227中描述，其内容通过引用整体并入本文。

-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙基]-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢萘-1-基2,2-二甲基丁酸酯；其在US 4,444,784中描述，其内容通过引用整体并入本文。和

-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚基-6-烯酸(瑞舒伐他汀)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，我在US 5,260,440中描述，其内容通过引用整体并入本文。

化学上，已知的他汀类以通过7位与碳环或杂环结构连接的3,5-二羟基庚烷或3,5-二羟基庚-6-烯羧酸而表征。因此，根据方案1，它们可以是通过损失3,5-二羟基庚烷羧酸侧链的羧基与5-羟基之间的H₂O而形成的内酯形式，其中未显示立体构型，它们中的一些以其内酯形式使用。

这些酸的酸形式和内酯形式都包括在本发明他汀类家族中。

在本文中，关于酸性形式的他汀类的表述“其盐或溶剂化物”，和“其盐和溶剂化物”表示所述他汀的盐可以被溶剂，通常是水溶剂化。所述盐通常是碱金属盐或碱土金属盐，优选钠或钙盐。

有利地，所述他汀类选自以下：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，洛伐他汀，匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，辛伐他汀，以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物。

优选的他汀类选自以下：阿托伐他汀钙三水合物，氟伐他汀钠，洛伐他汀，匹伐他汀钙，普伐他汀钠，辛伐他汀和瑞舒伐他汀钙。

根据本方法，将他汀类以前述经批准用于治疗血脂异常的日剂量的一半至直至经批准用于治疗血脂异常的最大日剂量的日剂量施用于所述患者。通常，所述他汀类以0.5mg至80mg的日剂量施用。优选地，所述日剂量低于每种所述他汀类的最大经批准日剂量。

优选地，在患有共核蛋白病患者的治疗中，与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合的选自以下的他汀类：

-阿托伐他汀钙三水合物，以相当于5mg至80mg，通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；

-氟伐他汀钠，以相当于10mg至80mg，通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；

-洛伐他汀，以5mg至80mg，通常5mg至60mg的日剂量施用于所述患者；

-匹伐他汀钙，以相当于0.5mg至4mg，通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；

-普伐他汀钠，以2.5mg至60mg，通常2.5mg至40mg的日剂量施用于所述患者；

-辛伐他汀，以2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg的日剂量施用于所述患者；以及

-瑞舒伐他汀钙，以2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg的日剂量施用于所述患者，

是特别有利的。

为了向患有共核蛋白病的患者施用，将上述他汀类配制成剂量单位形式的药物组合物，所述剂量单位形式的药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式量为0.5mg至80mg的所述他汀类。所述他汀类优选选自以下：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于5mg至80mg，通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至80mg，通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其量为5mg至80mg，通常为5mg至60mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.5mg至4mg，通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至60mg，通常2.5mg至40mg普伐他汀钠；辛伐他汀，其每单位形式量为2.5mg至40mg，通常为2.5mg至30mg；以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙。

6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺

6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自以下：

-(S)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其二盐酸盐一水合物(USAN：盐酸普拉克索)，其剂量/单位形式相当于0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.125mg至20mg，通常0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用；

-以下的组合

(i)(S)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其剂量/单位形式相当于0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于直至20mg，0.375mg至20mg，通常0.375mg至6mg或至少0.375mg至4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用；和

(ii)(R)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其剂量/单位形式相当于50mg至3000mg的右旋普拉克索二盐酸盐一水合物，以150mg至3000mg的日剂量(以右旋普拉克索二盐酸盐一水合物计)与组分(i)同时或相继施用；和

-(S)/(R)混合物(固定剂量组合)，其为包含每单位形式剂量为50mg至3000mg的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量单位形式的药物组合物，所述每单位形式剂量包含

(i)每单位形式剂量相当于0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或每单位形式剂量相当于0.25mg至40mg，通常0.25mg至12mg普拉克索二盐酸盐一水合物的外消旋物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和

(ii)每单位形式剂量直至相当于3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式总剂量的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐，其与药物载体或媒介物混合

为了与日剂量为0.5mg至80mg的所述他汀类组合施用于患共核蛋白病的患者，包括固定剂量组合的普拉克索形式、右旋普拉克索形式、外消旋物形式、(S)-(R)-组合形式或(R)/(S)混合物形式的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含他们每种的前述各自每单位形式剂量范围，各自与药物载体或媒介物混合。

在US 2013/0116292中公开了包含(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐的药物组合物，其内容通过引用整体并入本文。

Schneider CS和Mierau J(1987)以及也在US 7,285,669中，描述了外消旋6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺及其拆分，其内容通过引用整体并入本文。

在US 2008/0014259(US 8,017,598)中公开了(S)-(R)-组合和(S)/(R)-混合物，其由包含治疗有效量的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及治疗有效量的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或药学上可接受的其盐和溶剂化物的药物组合物组成，其内容通过引用整体并入本文。

与他汀类组合的外消旋物形式、普拉克索形式、(S)-(R)-组合形式或(R)/(S)混合物形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺可以每日或每单位形式剂量(以普拉克索或(S)-对映异构体计)施用，其不仅可以与针对普拉克索经批准的那些或针对已知混合物公开的那些剂量一样高，而且可以为更高的剂量(每日或每单位形式)。

6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的药学上可接受的盐也包括在本发明中。这些盐的说明性实例包括与无机或有机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，硝酸，磷酸，甲酸，乙酸，丙酸，硬脂酸，乙醇酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，羟基马来酸，丙二酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，碳酸，抗坏血酸，苯乙酸，苯甲酸，水杨酸，2-乙酰氧基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)，对甲苯磺酸，2-萘磺酸，4-氨基苯磺酸(对氨基苯磺酸)，2,6-萘二磺酸，1,5-萘二磺酸，扑酸(亚甲基双羟萘酸)，天冬氨酸，谷氨酸等的酸加成盐。溶剂化剂通常是水。

根据一个优选的实施方式，在治疗患有共核蛋白病的患者并与他汀类组合时，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自(S)-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其日剂量相当于0.375mg至20mg或0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

根据该优选实施方式，所述他汀类选自以下：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于5mg至80mg，通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸，以相当于5mg至80mg，通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至80mg，通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸，以相当于10mg至80mg，通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；洛伐他汀，其量为5mg至80mg，通常5mg至60mg，以5mg至80mg，通常5mg至60mg的日剂量施用于所述患者；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.5mg至4mg，通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸，以相当于0.5mg至4mg，通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至60mg，通常2.5mg至40mg普伐他汀钠，以2.5mg至60mg，通常2.5mg至40mg的日剂量施用于所述患者；辛伐他汀，其每单位形式量为2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg，以2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg的日剂量施用于所述患者；以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙，以2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg的日剂量施用于所述患者。

本发明的具体方面

根据具体方面，本发明提供了一种包含他汀类组分(a)和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)的药物组合，其用于治疗特别是患有帕金森氏病、路易体痴呆(LBD)、具有路易体的痴呆(DLB)、阿尔茨海默氏病(AD)、AD的路易体变体、多系统萎缩、脑铁积聚型神经退行性病变以及与葡萄糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森病的患者中的共核蛋白病。

本发明的第一方面

根据第一方面，本发明提供了一种用于治疗患有共核蛋白病的患者的方法，其包括用有效日剂量的他汀类与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合来治疗所述患者。

在下文中，关于所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的表述“其盐或溶剂化物”和“其盐和溶剂化物”是指所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺可以是游离碱形式或可经溶剂(通常是水)溶剂化的其药学上可接受的酸加成盐的形式。

在根据本发明的方法中，将与他汀类组合的日剂量相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物施用于患有共核蛋白病的患者，所述剂量包括相当于直至20mg，0.375mg至20mg，通常0.375mg至6mg或至少0.375mg至4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。

特别地，当所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为(S)/(R)固定剂量组合时，将其以相当于150mg至3000mg或300mg至3000mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量与0.5至80mg的他汀类日剂量组合施用于所述患者。所述日剂量包括相当于直至20mg，0.375mg至20mg，0.375至15mg，0.375mg至12mg，0.375mg至10mg，0.375mg至7.5mg，0.375mg至6mg，或至少0.375mg至4.5mg，有利地1.6mg至6mg，优选1.625mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。

为以0.5mg至80mg的日剂量向患有共核蛋白病的患者施用，将上述他汀类配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式量为0.5mg至80mg的他汀类，所述他汀类优选选自以上在“他汀类”部分中列出的那些，各自呈其中所述的每单位形式剂量和日剂量。

将所述每单位形式量的所述他汀类与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用于患有共核蛋白病的所述患者，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺优选普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至20mg，0.125至15mg，0.125mg至12mg，0.125mg至10mg，0.125mg至7.5mg，0.125mg至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg或3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

根据一个有利的实施方式，所述他汀类以剂量单位形式的药物组合物形式施用于所述患者，所述药物组合物包含选自以下的他汀类：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于5mg至80mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至80mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其每单位量为5mg至80mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.5mg至4mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至60mg普伐他汀钠；辛伐他汀，其每单位形式量为2.5mg至40mg；以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙，其与药物载体或媒介物混合；并且

所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以剂量单位形式的药物组合物形式施用于所述患者，所述药物组合物包含选自以下的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺：普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于选自以下的范围：0.125mg至20mg，0.125至15mg，0.125mg至12mg，0.125mg至10mg，0.125mg至7.5mg，0.125mg至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg，3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其与药物载体或媒介物混合。

根据一个优选的实施方式，所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以剂量单位形式的固定剂量组合的形式同时施用于所述患者，其中所述他汀类活性成分和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺在所述单位形式中一起混合或分开混合。所述固定剂量组合在以下“本发明的第四方面”和“制剂”部分中描述。

本发明的第二方面

根据第二方面，本发明提供了他汀类，其用于与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢呋喃-1,3-苯并噻唑-2-胺组合治疗需要所述治疗的患者中的共核蛋白病。

根据本发明该第二方面的用途包括在根据上述本发明的第一方面的方法的条件以及各自他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的日剂量下，以各自的每单位形式有效剂量施用所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。

对于所述施用于患有共核蛋白病的患者，将他汀类配制成剂量单位形式的药物组合物的形式，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式量为0.5mg至80mg的所述他汀类。

所述药物组合物与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用于所述患者，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也为剂量单位形式的药物组合物的形式，其包含与药物载体混合的每单位形式量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，包括相当于0.125mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式(S)-对映异构体量。

所述他汀类优选选自以下：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于5mg至80mg，通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸，以相当于5mg至80mg，通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至80mg，通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸，以相当于10mg至80mg，通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；洛伐他汀，其每单位形式量为5mg至80mg，通常5mg至60mg，以5mg至80mg，通常5mg至60mg的日剂量施用于所述患者；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.5mg至4mg，通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸，以相当于0.5mg至4mg，通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸的日剂量施用于所述患者；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至60mg，通常2.5mg至40mg普伐他汀钠，以相当于2.5mg至60mg，通常2.5mg至40mg普伐他汀钠的日剂量施用于所述患者；辛伐他汀，其每单位形式量为2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg，以2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg的日剂量施用于所述患者；以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至40mg，通常2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙，以相当于2.5mg至40mg，通常2.5mg到30mg瑞舒伐他汀钙的日剂量施用于所述患者。

所述每单位形式剂量的所述他汀类以所述日剂量与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺优选选自：普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其其每单位形式量相当于0.125mg至20mg，0.125至15mg，0.125mg至12mg，0.125mg至10mg，0.125mg至7.5mg，0.125mg至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg或3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其日剂量相当于0.375mg至20mg，0.375至15mg，0.375mg至12mg，0.375mg至10mg，0.375mg至7.5mg，0.375mg至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg或3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

本发明的第三方面

根据第三方面，本发明提供了他汀类与有效日剂量的6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合在制备用于治疗需要所述治疗的患者中的共核蛋白病的药物中的用途。

特别地，所述药物是剂量单位形式的药物组合物，其包含每单位形式剂量为经批准用于治疗血脂异常的每单位形式最小剂量的一半至最大剂量的所述他汀类。

本发明的该第三方面包括制造与有效日剂量的6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合的用于治疗患者中的共核蛋白病的药物，其由剂量单位形式的药物组合物形式的所述他汀类组成，所述剂量单位形式的药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的剂量/单位形式为0.5mg至80mg的他汀类。

更特别地，在所述组合物中，所述他汀类以0.5mg至80mg的日剂量施用，并且也在药物组合物中的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用，其包括相当于0.375mg至20mg，通常0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体的日剂量。

如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索或其药学上可接受的盐，则其以相当于0.375mg至20mg，0.375至15mg，0.375mg至12mg，0.375mg至10mg，.0.375mg至7.5mg，0.375至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg或3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。

根据本发明的该第三方面，与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用的所述他汀类以剂量单位形式的药物组合物的形式制造，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的每单位形式量为0.5mg至80mg的所述他汀类，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也是药物组合物的形式，其包含与药物载体或媒介物混合的相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，包括0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式(S)-对映异构体量。如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索或其药学上可接受的盐，则其在所述组合物中以相当于0.125mg至20mg，0.125至15mg，0.125mg至12mg，0.125mg至10mg，0.125mg至7.5mg，0.125mg至6mg，1.6mg至6mg从1.625mg至6mg，或3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式量存在。

优选地，所述剂量单位形式的药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的选自以下的他汀类：其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg的阿托伐他汀钙三水合物；其量为10mg至80mg，优选10mg至60mg的氟伐他汀钠；其量为10mg至40mg，优选10mg至30mg的洛伐他汀；其量为0.5mg至4mg，优选0.5mg至3mg的匹伐他汀钙；其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg的普伐他汀钠；其量为2.5mg至80mg，优选2.5mg至60mg的辛伐他汀；其量为2.5mg至40mg，优选2.5mg至30mg的瑞舒伐他汀钙。将该组合物与有效日剂量的6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用于患有共核蛋白病的患者，6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也在剂量单位形式的药物组合物中，其包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，包括相当于0.125mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式(S)-对映异构体量。

优选地，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其剂量/单位形式相当于0.125mg至20mg，0.125至15mg，0.125mg至12mg，0.125mg至10mg，0.125mg至7.5mg，0.125至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg，或3mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。将其以相当于0.375mg至20mg，通常0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于所述患者。

他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺可单独或共同以任何常规口服或肠胃外剂量单位形式施用，所述剂量单位形式例如胶囊，片剂，粉剂，扁囊剂，混悬剂，溶液剂或透皮装置。

在每单位形式有效量的所述他汀类与每单位形式有效量的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺单独(同时或顺序)施用的情况下，它们各自可以包装在试剂盒中，所述试剂盒包含在容器中与药物载体或媒介物混合的所述他汀类；以及在另一个单独的容器中与药物载体或媒介物混合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，优选普拉克索。

对于它们用于治疗共核蛋白病的同时施用，所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可以以固定剂量组合形式共同配制，所述固定剂量组合的组成为包含与药物载体或媒介物混合的所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的药物组合物。

特别地，本发明的该第三方面还提供了他汀类在制备用于治疗共核蛋白病的药物中的用途，所述药物由剂量单位形式的药物组合物组成，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述他汀类，以及作为另一活性成分的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。

用于治疗共核蛋白病的有效每单位形式剂量和有效日剂量的所述药物(即所述药物组合物)将在下文的“本发明的第四方面”和“制剂”部分中描述。

本发明的第四方面

如上所述，在实施根据本发明优选实施方式的方法(或用途)时，将所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是以单一剂量单位形式的固定剂量组合同时施用于所述患者，其中所述他汀类活性成分和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分在所述单一单位形式中一起或分开混合，并与药物载体或媒介物混合。

根据第四方面，本发明提供了由剂量单位形式的药物组合物组成的固定剂量组合，其包含作为组分的

组分(a)他汀类；和

组分(b)6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺；

其与药学上可接受的载体或媒介物混合。

如上所述，他汀类组分(a)的每单位形式剂量为经批准用于治疗血脂异常的最小剂量的一半至经批准用于治疗血脂异常的最大剂量，但是在优选的实施方式中，他汀类组分(a)的剂量范围的最大量低于经批准用于治疗血脂异常的所述他汀类的最大剂量。

因此，根据该第四方面，本发明提供了他汀类组分(a)在制备用于治疗共核蛋白病的药物中的用途，所述药物由配制为与药物载体或媒介物混合的剂量单位形式组成，所述剂量单位形式包含作为活性成分的每单位形式量的所述他汀类和作为第二活性成分的每单位形式量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至3000mg的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)，每单位形式量包括相当于0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体每单位形式量。

所述用途将在以下“制剂”部分中描述。

取决于安全性和耐受性(在与他汀类的固定剂量组合中)，每个IR单位形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量范围(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至1500mg，特别是1.5mg至1500mg，1.6mg至1500mg，所述每单位形式剂量包括相当于0.125mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体量。

取决于安全性和耐受性(在与他汀类的固定剂量组合中)，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐，则每个IR单位形式的剂量范围将相当于0.125mg至10mg，0.125至7.5mg，0.125mg至6mg，0.125mg至5mg，0.125mg至3.75mg，0.125mg至3mg，0.125mg至1.5mg，0.125mg至0.75mg或0.125mg至0.375mg，通常1.5mg至3mg，1.6mg至3mg或1.625mg至3mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

取决于耐受性(在与他汀类的固定剂量组合中)，包括从经皮治疗系统如经皮贴剂释放的缓释组合物和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的ER制剂中6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每单位形式剂量范围(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为1.5mg至3000mg，通常1.6至3000mg，有利地3mg至3000mg，所述每单位形式剂量包括相当于0.375mg至20mg，通常0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体每单位形式量。

如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索或其药学上可接受的盐，则每ER单位形式的剂量范围将相当于0.375mg至20mg，0.375至15mg，0.375mg至12mg，0.375mg至10mg，0.375mg至7.5mg或0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物，优选相当于0.375mg，0.75mg，1.5mg，1.6mg，2.25mg，3mg，3.75mg或4.5mg或大于4.5mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物，更优选相当于1.6mg至6mg，3mg至6mg，或最优选相当于大于4.5mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

根据一个有利的实施方式，本发明提供了剂量单位形式的药物组合物，其包含作为组分的：组分(a)他汀类，其选自：其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg的阿托伐他汀钙三水合物；其量为10mg至80mg，优选10mg至60mg的氟伐他汀钠；其量为10mg至40mg，优选10mg至30mg的洛伐他汀；其量为0.5mg至4mg，优选0.5mg至3mg的匹伐他汀钙；其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg的普伐他汀钠；其量为2.5mg至80mg，优选2.5mg至60mg的辛伐他汀；和其量为2.5mg至40mg，优选2.5mg至30mg的瑞舒伐他汀钙；和

组分(b)6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，其每单位形式量相当于0.125mg至3000mg，有利地1.6mg至3000mg，优选1.625mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体的量，

其与药物载体或媒介物混合。

特别地，所述组分(b)可以是由以下组成的(S)/(R)混合物：

(i)选自以下的成员：

-普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式剂量相当于0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和

-外消旋的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.25mg至40mg，通常0.25mg至12mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以及

(ii)(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐，其每单位形式量直至50mg至3000mg的总量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)。

更特别地，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)可以是以下的混合物：

(i)(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐，其剂量/单位形式相当于0.125mg至20mg，通常0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和

(ii)(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐，其剂量/单位形式直至50mg至3000mg的总量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)，

其与药物载体或媒介物混合。

优选地，与药物载体或媒介物混合配制的剂量单位形式包含：瑞舒伐他汀或药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分组分(a)，其每单位形式量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙；和作为第二活性成分组分(b)的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125mg至20mg或0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

更特别地，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐，其每单位形式量相当于0.125mg至20mg，0.125至15mg，0.125至12mg，0.125mg至10mg，0.125mg至7.5mg，0.125mg至6mg，1.6mg至6mg或1.625mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

制剂

药物组合物可以以诸如片剂或明胶胶囊的口服形式配制，其中他汀类或6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或药学上可接受的盐或溶剂化物或两种活性成分与载体或媒介物混合，所述载体或媒介物可包括：稀释剂，例如纤维素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石粉；如果需要可以使用粘合剂，例如硅酸铝镁、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。

当两种活性成分均以组合物形式存在时，他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺可在同一单位形式中一起混合或分别混合，例如通过根据已知技术避免所述活性成分之间的直接接触来照顾所述活性成分的化学相容性。

对于与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合用于治疗共核蛋白病的预期用途，将他汀类以药物组合物的形式配制，其中所述他汀类与药物载体或媒介物混合。

根据该预期用途的有利的药物组合物包括：

(a)他汀类；和

(b)6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，

各自是在与药物载体或媒介物混合的药物组合物中；或

(a/b)他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，其混合在一起并与药物载体或媒介物混合，呈固定剂量组合的形式。

特别地，根据(a/b)，本发明提供了药物组合物，其包括如上所述的有效剂量/单位形式的他汀类作为其活性成分之一，以及有效剂量/单位形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为第二活性成分，其与药物载体或媒介物的混合。

在用于口服、皮下、静脉内、透皮或局部施用的本发明的药物组合物中，活性成分优选以与经典药物载体或媒介物混合的剂量单位的形式施用。

施用于患有共核蛋白病的患者的剂量，即单一剂量中的活性成分的量也如本文以上所述可以根据患者的年龄、体重和健康状况在很大范围内变化。该剂量包括施用0.5mg至80mg的他汀类和在IR制剂中的0.125mg至1500mg(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，包括相当于0.125mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体每单位形式量，或在ER制剂中的0.375mg至3000mg(以普拉克索二盐酸盐一水合物的)的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，包括相当于0.375mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体每单位形式量，根据患者的年龄，根据每种活性成分的剂量强度，通过静脉内、皮下、口服或经皮施用一天一至三次。

如果6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐，则所述剂量相当于0.125mg至20mg或0.125mg至6mg，通常1.6mg至6mg，有利地1.625mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

通常，本发明的药物组合物与适合于不同施用方式的经典赋形剂一起配制。特别有利的是以下形式的制剂：片剂、多刻痕片剂、包衣片剂、口服崩解片、延长释放片、硬或软胶囊、延长释放胶囊、用于透皮施用的贴剂、预定单位形式的口服溶液、糖浆或悬浮液，以及用于静脉内或皮下施用的小瓶。

例如，根据本发明与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(优选普拉克索或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其每单位形式量相当于0.125至20mg，通常0.125mg至6mg，有利地1.6mg至6mg，优选1.625mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物，并以0.375至20mg，通常1.5mg至6mg，有利地1.6mg至6mg，优选超过4.5mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用)组合长期施用的药物组合物包含选自以下的他汀类：

-阿托伐他汀钙三水合物，其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg；

-氟伐他汀钠，其量为10mg至80mg，优选10mg至60mg；

-洛伐他汀，其量为10mg至40mg，优选10mg至30mg；

-匹伐他汀钙，其量为0.5mg至4mg，优选0.5mg至3mg；

-普伐他汀钠，其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg；

-辛伐他汀，其量为2.5mg至80mg，优选2.5mg至60mg；和

-瑞舒伐他汀钙，其量为2.5mg至40mg，优选2.5mg至30mg，

其与药物载体或媒介物混合。

药物组合物可以以诸如片剂或明胶胶囊的口服形式配制，其中他汀类组分(a)或6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)；或两种活性成分(a/b)与载体或媒介物混合。所述载体或媒介物可包括稀释剂，例如纤维素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石粉；如果需要可以使用粘合剂，例如硅酸铝镁、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮，或防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或丁基羟基茴香醚。

在固定剂量组合的情况下，当活性成分(a/b)各自与载体或媒介物混合时，有可能根据例如WO2009/154810中所描述的已知技术来避免它们之间的直接接触，其内容通过引用整体并入本文。例如，可以通过将组分(a)与药物载体或媒介物混合于立即释放的片剂中，以及单独地通过将组分(b)与用于延长释放的药物载体或媒介物混合于另一片剂中而配制本发明的固定剂量组合物。可以将这两种片剂引入用于口服施用的胶囊中，如例如GB1204580和US 2007/0224259中所述，其全部内容通过引用整体并入本文，或引入两段式胶囊中。如WO2006/089493中或US2015/0050333中所述，还可以将各自与药物载体或媒介物混合的组分(a)和组分(b)组合并配制成多层片剂，其内容通过引用整体并入本文。

所述口服形式可以是用蔗糖或各种聚合物包衣的片剂。

在本发明的药物组合中，药物组合物中常见的非活性成分包括碳酸钙，磷酸三钙，蜡，交联羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，乳糖，乳糖一水合物，硬脂酸镁，氧化镁，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，滑石，二氧化钛；聚山梨酯80，西甲硅油，明胶，预胶化玉米淀粉，玉米淀粉，甘露醇，卡波姆均聚物，二氧化硅，胶态无水二氧化硅，聚维酮，交聚维酮，三醋精，十二烷基硫酸钠，丙酸钠和铝硅酸镁。

因此，可以制备包含他汀类的药物组合物组分(a)，他汀类优选选自给定量的与药物载体或媒介物混合的上述七种他汀类，并将其与包括如下的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的药物组合物组分(b)组合：

(i)选自以下的成员：

-普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式剂量相当于0.125mg至20mg或0.125mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和

-外消旋的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.25mg至40mg或0.25mg至12mg普拉克索二盐酸盐一水合物，和

(ii)(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐，其量直至总共(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)3000mg。

典型的药物组合包含：

(a)在IR制剂中包含与药物载体混合的2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙的药物组合物；

(b)在IR制剂中包含与药物载体混合的1.6mg至6mg或1.6mg至2mg普拉克索二盐酸盐一水合物的药物组合物。

该组合旨在通过向所述患者每天一次施用组分(a)和每天两或三次施用组分(b)而治疗患共核蛋白病的患者。

旨在用于治疗共核蛋白病患者的另一种典型药物组合包含：

(a)在IR制剂中包含与药物载体混合的2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙的药物组合物；和

(b)在ER制剂中包含与药物载体混合的1.5mg至13.5mg或1.5mg至4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的药物组合物。

该组合的组分(a)和组分(b)将每天一次同时或顺序施用。

旨在施用于患有共核蛋白病的患者的一种特别有效的药物组合包含：

(a)在IR制剂中包含与药物载体或媒介物混合的2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙的药物组合物；和

(b)在ER制剂中包含与药物载体混合的相当于大于4.5mg至20mg或大于4.5mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。

在这种组合中，将组分(a)和(b)各自与药物载体一起配制，用于每天一次同时或顺序施用。组分(b)可与药物载体或媒介物一起配制，以口服或透皮的方式每天一次递送普拉克索，例如在透皮治疗系统中以相当于大于4.5mg至20mg或大于4.5mg至6mg普拉克索二盐酸盐二水合物的量递送普拉克索。

另一典型的药物组合包括：

(a)在IR制剂中包含与药物载体混合的2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙的药物组合物，

(b)在IR制剂中包含与药物载体混合的1.6至10mg或1.6至2mg普拉克索二盐酸盐一水合物和一定量的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-羟基苯并噻唑-2-胺二盐酸盐一水合物以达到300mg总量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)的药物组合物。

该组合旨在通过向所述患者每天一次施用组分(a)和每天两次或三次施用组分(b)来制备患共核蛋白病的患者。可以根据US2012/0253047制备(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺二盐酸盐一水合物活性成分，其内容通过引用整体并入本文。

他汀类与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合包括固定剂量组合，其中所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺在同一单位形式中组合。

因此，在所述单位形式中，组分(a)包含他汀类，其优选选自以下：阿托伐他汀钙三水合物，其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg；氟伐他汀钠，其量为10mg至80mg，优选10mg至60mg；洛伐他汀，其量为10mg至40mg，优选10mg至30mg；匹伐他汀钙，其量为0.5mg至4mg，优选0.5mg至3mg；普伐他汀钠，其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg；辛伐他汀，其量为2.5mg至80mg，优选2.5mg至60mg；以及瑞舒伐他汀钙，其量为2.5mg至40mg，优选2.5mg至30mg，其与用于立即释放的药物载体或媒介物混合，将其与组分(b)组合，组分(b)包含6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，其量相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括每单位形式量相当于0.375mg至20mg，通常0.375mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的S-对映体，其与用于延长释放的药物载体或媒介物混合，在同一单位形式中。

有利地，在这种固定剂量组合中，将在IR制剂中的所述量的所述他汀类组分(a)与在ER制剂中的包含其量相当于1.5mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于1.5mg至20mg，通常1.5mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的S-对映体量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组分(b)组合。

优选地，在该固定剂量组合中，在IR制剂中所述量的所述他汀类组分(a)与在ER制剂中包含6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组分(b)组合，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于1.5mg至20mg，通常1.5mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

该固定剂量组合通过将其每天一次施用于所述患者来治疗患有共核蛋白病的患者。

典型的药物固定剂量组合包含：

(b)在ER制剂中包含与药物载体混合的1.5至20mg，通常1.5至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物的药物组合物，

在剂量单位形式例如双层片中，同时递送立即释放的所述他汀类和持续释放的所述普拉克索以同时施用组分(a)和组分(b)。

试剂盒

本发明还提供了包含如本文所述的药物、药物组合或药物组合物的试剂盒或包装，其附有将其用于治疗有需要的患者中的共核蛋白病的说明书。

在一个实施方式中，本发明的试剂盒是包含在药物组合物中共同配制，并与药物载体或媒介物混合的他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合；以及将其用于治疗有需要的患者中的共核蛋白病的说明书的试剂盒。

在另一个实施方式中，本发明的试剂盒是包含含有他汀类的药物组合物(a)和含有6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的药物组合物(b)；以及将其用于治疗有需要的患者中的共核蛋白病的说明书的试剂盒。

实施例

实施例1：

在接受口服剂量的单独和组合的普拉克索或瑞舒伐他汀的帕金森病患者中进行I-II期临床研究。

该研究的目的是证明普拉克索和瑞舒伐他汀以其标准治疗剂量共同施用时，可以安全地使外周血外泌体中突触核蛋白物质的浓度正常化。

为纳入该项研究，男性或女性参与者(40岁至89岁)需要进行帕金森氏病或相关的共核蛋白病的诊断。所有受试者均签署了知情同意书，表明他们了解研究的目的和所需程序，愿意参加研究并遵守所有研究程序和限制。将受试者从研究募集中排除的关键标准如下：

1.可能会干扰受试者在试验期间的安全性，使他们面临不必要的风险或干扰研究目的的任何临床相关的急性或慢性疾病。

2.曾患有或目前患有胃肠道、肝脏或肾脏疾病或已知干扰研究药物吸收、分布、代谢或排泄的其他病症；

3.物质滥用史，已知的药物成瘾或针对滥用药物或酒精的测试呈阳性。

4.药物或其他重大过敏史。

5.每天过量摄入含黄嘌呤的饮料(即>500mg/天的咖啡因)。

6.在进入研究之日起30天内住院或摄入研究药物。

在基线临床和实验室评估后，首先将符合入选标准的同意个体随机分组为采用经滴定直至最大耐受剂量(MTD)或直至5mg/天的最大剂量的普拉克索治疗，以先到者为准。然后将患者维持在其MTD或5mg/天下的普拉克索共2到4周。在维持期结束时，采集静脉血用于突触核蛋白和药物检测，并将患者随机分组为瑞舒伐他汀治疗(从20mg/天开始，持续约2周。如果20mg/天是耐受的，则随后将瑞舒伐他汀的剂量增加至40mg/天(最大推荐剂量))或在普拉克索治疗中添加安慰剂。患者接受普拉克索和瑞舒伐他汀(或安慰剂)治疗稳定维持6至12周。在该组合治疗期结束时，采集静脉血用于突触核蛋白和药物测定。然后，按照当前的建议，将两种药物的剂量逐渐减少，并让患者恢复其入院前的方案，直至退出研究。

在整个试验过程中，通过标准临床和实验室测试来监测药物安全性-耐受性。通常每周对未计划进行门诊随访的人进行一次电话采访。停用所有研究药物后约一个月，进行最终安全检查。

另外，在研究期间采用静脉血用于突触核蛋白和药物测定。

结果令人惊奇地表明，口服施用普拉克索和瑞舒伐他汀的组合与以下趋势相关：从安全耐受其治疗方案的患者外周静脉血样品采集的外泌体中突触核蛋白和突触核蛋白同类物浓度的特征性变化趋于正常化。

总之，标准经批准剂量的普拉克索和瑞舒伐他汀的共同施用得到了药物组合诱导的突触核蛋白加工正常化趋势的明显证据，其指示与神经保护功效相关类型的中枢神经系统中毒性物质形成的减少，这在临床上有益于患有帕金森氏病或相关共核蛋白病的患者。

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Claims

1.一种用于治疗需要所述治疗的患者中的共核蛋白病的方法，其包括将他汀类与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合施用于所述患者。

2.权利要求1所述的方法，其中所述他汀类以0.5mg至80mg的日剂量施用于所述患者，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用于所述患者，所述日剂量包括相当于0.375mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映异构体日剂量。

3.权利要求1所述的方法，其中

所述他汀类选自阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其以相当于5mg至80mg阿托伐他汀游离酸的日剂量施用；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其以相当于10mg至80mg氟伐他汀游离酸的日剂量施用；洛伐他汀，其以5mg至80mg的日剂量施用；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其以相当于0.5mg至4mg匹伐他汀游离酸的日剂量施用；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其以2.5mg至60mg的日剂量施用；辛伐他汀，其以2.5mg至40mg的日剂量施用；以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其以2.5mg至40mg的日剂量施用；以及

所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其日剂量相当于选自以下的范围：0.375mg至20mg，0.375至15mg，0.375mg至12mg，0.375mg至10mg，0.375mg至7.5mg，0.375mg至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg，或3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物。

4.权利要求1所述的方法，其中

所述他汀类以剂量单位形式的药物组合物施用于所述患者，所述剂量单位形式的药物组合物包含选自以下的所述他汀类：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于5mg至80mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于10mg至80mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其每单位形式量为5mg至80mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于0.5mg至4mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至60mg普伐他汀钠；辛伐他汀，其每单位形式量为2.5mg至40mg；以及瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙，

其与药物载体或媒介物混合；以及

所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以剂量单位形式的药物组合物施用于所述患者，所述剂量单位形式的药物组合物包含选自以下的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺：普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式量相当于选自以下的范围：0.125mg至20mg，0.125至15mg，0.125mg至12mg，0.125mg至10mg，0.125mg至7.5mg，0.125mg至6mg，1.6mg至6mg，1.625mg至6mg以及3mg至6mg普拉克索二盐酸盐一水合物，

其与药物载体或媒介物混合。

5.权利要求4所述的方法，其中所述他汀类是瑞舒伐他汀钙，其每单位形式量为2.5mg至40mg。

6.权利要求1所述的方法，其中所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以单一剂量单位形式的固定剂量组合同时施用于所述患者，其中所述他汀类和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物在所述单一单位形式中混合并与药物载体或媒介物混合。

7.权利要求6所述的方法，其中在所述单位形式中，

所述他汀类选自：其量为5mg至80mg的阿托伐他汀钙三水合物，其量为10mg至80mg的氟伐他汀钠；其量为10mg至40mg的洛伐他汀；其量为0.5mg至4mg的匹伐他汀钙；其量为5mg至80mg的普伐他汀钠；其量为2.5mg至80mg的辛伐他汀；以及其量为2.5mg至40mg的瑞舒伐他汀钙，其与用于立即释放的药物载体或媒介物混合；以及

所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自其量相当于1.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其与用于延长释放的药物载体或媒介物混合。

8.权利要求7所述的方法，其中在所述单位形式中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物是其量为1.5mg至6mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。

9.权利要求7所述的方法，其中在所述单位形式中，所述他汀类是其量为2.5mg至40mg的瑞舒伐他汀钙，并且所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物是其量为1.5mg至20mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。

10.权利要求9所述的方法，其中在所述单位形式中，所述普拉克索二盐酸盐一水合物的量为1.5mg至6mg。

11.权利要求1所述的方法，其中所述共核蛋白病选自帕金森氏病、路易体痴呆、具有路易体的痴呆、阿尔茨海默氏病、AD的路易体变体、多系统萎缩、具有脑铁积聚的神经退行性疾病以及与葡糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森病。

12.一种药物组合，其包含他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

13.一种药物组合物，其包含他汀类和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

14.权利要求14所述的组合物，其还包含药学上可接受的载体或媒介物。

15.一种试剂盒，其包含权利要求12所述的药物组合或权利要求13所述的药物组合物，以及用于在有此需要的患者中治疗共核蛋白病的说明书。

16.权利要求12所述的药物组合或权利要求1313所述的药物组合物，其中所述他汀类以0.5mg至80mg的日剂量存在，并且所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量存在。

17.权利要求12所述的药物组合或权利要求14所述的药物组合物，其中所述他汀类以0.5mg至80mg的日剂量存在，并且所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物是(S)-对映异构体，其以相当于0.375mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量存在。