BR112020000021A2 - composições de estatina e métodos para uso no tratamento de sinucleinopatias - Google Patents

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Abstract

A presente invenção descreve combinações, composições e métodos farmacêuticos, compreendendo uma estatina e 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, que são úteis para o tratamento de distúrbios sinucleinopáticos.

Description

COMPOSIÇÕES DE ESTATINA E MÉTODOS PARA USO NO TRATAMENTO DE SINUCLEINOPATIAS PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido de Patente Provisório US No. de série 62/528.204, depositado em 3 de julho de 2017, cuja descrição é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Esta invenção pertence ao campo do tratamento de sinucleinopatias, isto é, distúrbios neurodegenerativos do sistema nervoso central humano e, em particular, do tratamento de processos neurotóxicos devido à oligomerização e agregação de alfa-sinucleína.
OBJETO DA INVENÇÃO
[003] A presente invenção refere-se a uma combinação farmacêutica compreendendo uma estatina e 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, incluindo combinações de dose fixa, e seu uso para o tratamento de sinucleinopatias, em particular dos efeitos neurotóxicos no CNS de alfa-sinucleína em humanos. Uma modalidade preferida da presente invenção inclui o uso de uma estatina para aumentar o potencial modificador de sinucleinopatia de pramipexol em humanos, permitindo assim, pelo menos, uma demora na progressão da doença em doses que são tanto seguras como toleráveis.
DEFINIÇÕES - “CNS”: Sistema nervoso central. - “IR”: Liberação imediata do ingrediente ativo de uma composição.
- “ER”: Liberação prolongada do ingrediente ativo de uma composição. - “GI”: Gastrintestinal. - “AE(s)”: Efeitos(s) adverso(s). - “CNSA”: Sinucleína-alfa ou alfa-sinucleína. - “MSA”: Atrofia de múltiplos sistemas. - “PD”: Mal de Parkinson. - “LBD”: Demência com corpo de Lewy. - “TTS”: Sistema terapêutico transdérmico.
[004] - “Sinucleinopatia”: uma doença caracterizada pelo acúmulo anormal, processamento, e espalhamento de alfa-sinucleína (α-sinucleína) no cérebro. Sinucleinopatias (também chamadas α-sinucleinopatias) são doenças neurodegenerativas que incluem, mas não estão limitadas a, mal de Parkinson, demência com corpo de Lewis (LBD), demência com corpos de Lewis (DLB), mal de Alzheimer (AD), a variante de corpo de Lewy de AD, atrofia de múltiplos sistemas, neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro, e distúrbios parkinsonianos associados com mutações de glucocerebrosidase (GBA).
[005] - “Dislipidemia”: um distúrbio do metabolismo das lipoproteínas, incluindo superprodução ou deficiência de lipoproteínas, como pode ser manifestado pela elevação do colesterol total, do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e das concentrações de triglicerídeos, e uma diminuição na concentração de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) no sangue, e outros distúrbios do sangue para que as estatinas são indicadas.
[006] - ”Pramipexol”: um termo geral que, salvo especificado em contrário, designa o princípio ativo de
(S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina per se, e inclui a base livre e os sais e solvatos da mesma.
[007] - “Estatina”: um classe de compostos químicos com uma estrutura de ácido 3,5-di-hidroxi heptano ou 3,5- di-hidroxi hept-6-eno carboxílico ligada, via sua posição 7, a uma estrutura carbocíclica ou heterocíclica, em alguns casos, na forma de 5-lactona da mesma, usada como medicamentos para tratamento de dislipidemia.
[008] - “Dose eficaz de estatina/por forma unitária (ou dose por forma unitária)” e “dose eficaz diária de estatina”: uma dose de estatina por forma unitária ou dose diária de 0,5 mg a 80 mg. De acordo com a estrutura de cada estatina, dita faixa de dose refere-se a um equivalente do ácido livre, a um equivalente de um sal específico, ou, no caso de uma lactona, à própria lactona.
[009] - “Dose de pramipexol eficaz/forma unitária”: uma dose por forma unitária de pramipexol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é equivalente a pelo menos de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0010] - “Dose eficaz diária de pramipexol”: uma dose diária (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) incluindo doses usadas durante período de titulação, que é pelo menos tão alta quanto uma dose diária aprovada para o tratamento sintomático de PD (de 0,375 mg/dia a 4,5 mg/dia de dicloridrato de pramipexol monoidratado).
[0011] -“6-Propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina”: Um composto quiral que está disponível como racemato, quimicamente (R,S)-6-propilamino-
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como estereoisômero (R), quimicamente (R)-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (“dexpramipexol”, INN), e como estereoisômero (S), quimicamente (S)-6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (“pramipexol”, INN). Estas três entidades químicas são substâncias básicas que podem ser isoladas cada como um sal de adição de ácido e solvato do mesmo. Dicloridrato de pramipexol monoidratado é também conhecido com seu “cloridrato de pramipexol”. Como usado aqui, “6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina” é um termo geral que, salvo especificado em contrário, designa um membro selecionado dentre o grupo consistindo de pramipexol, dexpramipexol, o racemato, e misturas de pramipexol/dexpramipexol (misturas (S)/(R))) ou combinações (combinações (R)-(S)). A 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina diariamente e por dose de forma unitária são expressas como equivalentes de dicloridrato de pramipexol monoidratado também referido como dexpramipexol, combinações (R)-(S) e misturas (R)-(S).
[0012] - “Mistura (R)/(S)”: Este termo designa uma mistura física de dexpramipexol/pramipexol usada como um ingrediente ativo de acordo com a presente invenção.
[0013] - “Enantiômero (S)-”: Este termo, como usado aqui com referência a doses de 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (diárias ou por forma unitária) designa o estereoisômero (S), incluído em ditas doses que, em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, são responsáveis principalmente por sua ação dopaminérgica. Mais especificamente, “enantiômero
S” é usado aqui para designar o estereoisômero S que está presente no racemato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, similarmente, para designar o pramipexol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que está presente, como constituinte (S), em uma mistura (R)/(S) ou em combinação (S)-(R), a fim de distinguir o mesmo de pramipexol usado sozinho.
[0014] - “Dose/forma unitária eficaz de 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina”: uma dada dose, ou faixa de dose, por forma unitária de 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como definido acima, equivalente de 0,125 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em que pramipexol, como tal ou como enantiômero (S), está presente em uma quantidade equivalente de 0,125 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0015] - “Dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina”: uma dose diária de 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como definido acima, de 0,375 mg a 3000 mg, incluindo uma dose diária de pramipexol eficaz, como tal ou enantiômero (S), como definido acima.
[0016] O termo "compreende," "compreendem," "compreendendo", "inclui," "incluem," e "incluindo" são intercambiáveis e não são destinados a serem limitativos.
[0017] Deve ser ainda entendido que onde descrições de várias modalidades usam o termo "compreendendo," os versados na técnica devem entender que a presente divulgação também contempla tais modalidades descritas de modo alternativo usando a expressão "consistindo essencialmente de" ou "consistindo de".
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0018] Alfa-sinucleína, uma proteína composta de 140 aminoácidos codificados pelo gene CNSA (Sinucleína-Alfa), é abundantemente expressada no cérebro humano e, em uma extensão menor, em vários outros órgãos. No cérebro, alfa- sinucleína (nas partes abaixo também referida como “sinucleína”) é encontrada principalmente nos terminais neuronais, especialmente no córtex, hipocampo, substantia nigra e cerebelo, onde ela contribui para a regulação de liberação de neurotransmissores, e passa na corrente sanguínea periférica (Marques e Outeiro, 2012), em parte embalada com vesículas exossômicas originárias do CNS (Shi et al, 2014).
[0019] Sob circunstâncias normais, esta proteína solúvel forma um tetrâmero duplicado de modo estável que resiste à agregação. Mas, em determinadas condições patológicas, por razões desconhecidas, a alfa-sinucleína oligomeriza e se agrega (com a formação de fibrilas ou “fibrilização”). Em algum ponto ao longo desta via aberrante, acredita-se que espécies tóxicas de sinucleína sejam formadas que também passam para a circulação periférica (sistêmica), carregadas dentro de exossomas.
[0020] Acredita-se que oligomerização e agregação de alfa-sinucleína aberrantes sejam a causa de sinucleinopatias, notavelmente mal de Parkinson, demência com corpo de Lewis, demência com corpos de Lewy (DLB), distúrbios parkinsonianos associados com mutações de glucocerebrosidase (GBA), atrofia de múltiplos sistemas (MSA), algumas formas de mal de Alzheimer (AD), e vários outros distúrios, que são coletivamente referidos como “sinucleinopatias”. Alfa-sinucleína é uma proteína ubíqua que é especialmente abundante no cérebro e postulada como desempenhando um papel central na patogênese de mal de Parkinson (PD), mal de Alzheimer, e outros distúrbios neurodegenerativos (Kim et al. 2004).
[0021] Vários outros distúrbios também foram considerados sinucleinopatias, embora menos frequentemente. Estes incluem síndrome de Hallervorden-Spatz, distrofia axonal neuronal e alguns casos de lesão cerebral traumática. No caso de síndrome de Hallervorden-Spatz, sintomas incluem parkinsonismo, distonia, disfagia/disartria, rigidez/flexão dura dos membros, demência, e espasticidade.
[0022] Muitos acreditam agora que processos que levam à agregação de sinucleína podem ser centrais para a lesão e destruição neuronal que ocorrem destes distúrbios.
[0023] Estatinas, tais como atorvastatina, disponíveis em comprimidos de 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg e administradas a uma dose diária de 10 mg a 80 mg; fluvastatina, disponíveis em cápsulas contendo fluvastatina sódica, equivalente a 20 mg, 40 mg ou 80 mg de fluvastatina, para administração oral, ou comprimidos ER contendo fluvastatina sódica, equivalente a 80 mg de fluvastatina, e administrada a uma dose diária de 20 mg-80 mg; lovastatina disponível em comprimidos de 20 mg e 40 mg, e administrada na faixa de dosagem recomendada de 10-80 mg/dia; pitavastatina disponível em comprimidos de 1 mg, 2 mg e 4 mg, e administrada uma vez ao dia uma faixa de dose diária de 1 mg a 4 mg; pravastatina disponível em comprimidos de 10 mg, 20 mg, 40 mg, e 80 mg, e administrada a uma dose diária de 10 mg a 80 mg; sinvastatina disponível em comprimidos de 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg e 80 mg, e administrada em uma dose diária de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 40 mg; e rosuvastatina, disponível em comprimidos de 5 mg, 10 mg, 20 mg, e 40 mg, e administrada a uma faixa de dose diária de 5 mg a 40 mg, são indicadas para dislipidemia, e, em particular, para a redução dos níveis de colesterol total do sangue, colesterol LDL do sangue e triglicerídeos, assim como para aumentar os níveis de colesterol HDL.
[0024] Por quase três décadas, estatinas foram consideradas seguras e eficazes na prevenção primária e secundária de doença cardiovascular, especialmente para reduzir o risco de ataques cardíacos, acidente vascular cerebral, e certos procedimentos de revascularização arterial.
[0025] Estudos em células humanas cultivadas, assim como em modelos animais, mostraram que fármacos desta classe são copiosamente, e ainda seletivamente, absorvidos pelo fígado, o órgão alvo para fármacos para abaixar colesterol. Dentro do fígado, como se acredita atualmente, os efeitos modificadores de lipídeos de estatinas tais como rosuvastatina ocorrem como um resultado do aumento de números de receptores de LDL hepáticos nas superfícies das células para intensificar a absorção e catabolismo de LDL, assim como inibir a síntese hepática de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL).
[0026] Estatinas atuam seletivamente como inibidores competitivos de HMG-CoA reductase, a enzima limitadora de taxa que converte a coenzima 3-hidroxi3metilglutaril A em mevalonato, um precursor na síntese de colesterol (ver, por exemplo, Prescribing Information, Crestor [rosuvastatin calcium] tablets. Revised: 20 de maio de 2016).
[0027] Agentes farmacêuticos propostos atualmente para consideração como possíveis candidatos para o tratamento de sinucleinopatias incluem pramipexol e seus análogos, sozinhos ou em combinação com vários fármacos. Pramipexol é um derivado de aminotiazol sintético descrito em US
4.886.812, cujo conteúdo é incorporado aqui em sua totalidade por referência. Ele é um agonista autorreceptor de dopamina (Schneider CS e Mierau J, 1987) que foi aprovado desde o final dos anos 90 para o tratamento sintomático de mal de Parkinson (PD) em doses na faixa de 0,375 mg/dia a 4,5 mg/dia, dado em 3 doses igualmente divididas (Mirapex Prescribing Information, julho de 2016).
[0028] Mais recentemente, começou a ser relatado que pramipexol pode exercer efeitos neuroprotetores em vários modelos animais in vivo e celulares in vitro de PD e também em um estudo da fase I (US 2013/0116292, ver abaixo). Mecanismos pelos quais estes efeitos protetores podem ocorrer permanecem incertos. Infelizmente, os efeitos protetores de pramipexol em modelos animais são geralmente pequenos e exigem doses mais altas do que as consideradas seguras e toleráveis para administração em humanos. Assim, não é surpreendente que pramipexol tenha falhado em provar a atividade neuroprotetora (isto é, modificação da doença) em uma experiência clínica, controlada, randomizada envolvendo 535 pacientes com PD (Schapira AH 2013).
[0029] Tratamento com pramipexol também foi relatado para modificar a concentração de espécies de alfa- sinucleína (a seguir, chamada “sinucleína”) contidas dentro de exossomas coletados do sangue periférico de pacientes com PD (Bar-On et al. 2008, Luo HT et al. 2016), mudanças consideradas indicativas das alterações patológicas características que ocorrem no cérebro daqueles que sofrem deste distúrbio (Shi et al, 2014). Mesmo assim, estas mudanças nos biomarcadores de sinucleína pareceram relativamente modestas em grandeza e ocorreram apenas naquelas tituladas para a dose máxima de pramipexol. As observações precedentes dão suporte adicional à visão de que monoterapia com pramipexol não é uma abordagem segura e eficaz para a terapia neuroprotetora de pacientes com distúrbios sinucleinopáticos do tipo PD.
[0030] A atividade neuroprotetora de (R)-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, que não é significativamente dopaminérgica, é divulgada em US 2013/0116292, cujo conteúdo é incorporado aqui em sua totalidade por referência. De acordo com este documento, dita (R)-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, atuam diminuindo a progressão de degeneração neuronal e/ou evitando a morte das células neuronais. No entanto, nenhuma menção adicional desta ação possível do isômero (R) de pramipexol apareceu na literatura.
[0031] Uma síntese de (R)-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (também chamada dexpramipexol) e de sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em particular, dicloridrato de dexpramipexol monoidratado, é descrita em US 2012/0253047, cujo conteúdo é aqui incorporado aqui em sua totalidade por referência.
[0032] Combinações (S)-(R) e misturas (R)/(S) consistindo de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos e uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, úteis para o tratamento de PD, são divulgadas em US 2008/00142590014259 (US 8.017.598), cujo conteúdo é incorporado aqui em sua totalidade por referência. Em particular, US 8.017.598 descreve um método de tratar e retardar a progressão de mal de Parkinson ou os sintomas da mesma compreendendo administrar em um indivíduo em necessidade do mesmo 100 miligramas a cerca de 3.000 miligramas de R(+) pramipexol em combinação com cerca de 0,125 mg a cerca de 1,5 miligramas de S(−) pramipexol. De acordo com US 2008/0014259, ambos os enantiômeros são capazes de conferir efeitos neuroprotetores por sua capacidade de se acumular nas células do cérebro, na medula espinhal e mitocôndria onde eles exercem um efeito positivo na função neurológica que é independente da atividade agonista da dopamina de pramipexol. O dito documento propõe dita composição como um agente neuroprotetor e uma quantidade terapeuticamente eficaz de cerca de 0,0625 mg a cerca de 6 mg de pramipexol em combinação com até 5000 mg de dexpramipexol. No entanto, este documento enfatiza os efeitos adversos de pramipexol devido à sua ação dopaminérgica e tende a privilegiar baixas doses de pramipexol, como confirmado também pelo mesmo requerente no documento quase concorrente WO 2008/113003, cujo conteúdo é incorporado aqui em sua totalidade por referência. Também neste caso, nenhuma menção adicional deste uso de combinações ou misturas de pramipexol isômeros (S)/(R) combinações aparecem na literatura.
[0033] Infelizmente, limitações associadas com a administração de pramipexol em pacientes sinucleinopáticos complicam seu uso nas doses neuroprotetoras potencialmente mais altas previstas por alguns modelos animais. Primeiro, mecanismos para explicar seus efeitos putativamente benéficos na neurotoxidade relaciona à sinucleína continuam a escapar de um entendimento completo. Segundo, tamanhos dos efeitos em estudos de modelos animais tendem a ser pequenos e ocorrem apenas em doses de fármacos relativamente altas. Ambas as situações também foram observadas no relatório mencionado acima de mudanças induzidas por pramipexol em sinucleína exossômica em pacientes com PD, que foram associadas com a administração na dose mais alta recomendada/aprovada – 4,5 mg/dia – de pramipexol.
[0034] No relato mencionado acima por Luo et al. (2016), embora o tratamento de pacientes com Parkinson com pramipexol em doses terapêuticas tenha diminuído significativamente a expressão relativa de alfa-sinucleína (em comparação com valores de pré-tratamento), a grandeza do efeito foi pequena. Doses mais altas de pramipexol poderiam ter sido mais eficazes, mas feitos colaterais, tais como vômito e náusea grave, impedem o uso de doses mais altas. Por exemplo, Corrigan et al (2000) relatam que doses de 5 mg/dia de pramipexol, um pouco mais altas do que a dose máxima recomendada de 4,5 mg/dia causam náusea em 76% dos pacientes e vômito em 39% dos pacientes. Além disso, 36% dos pacientes não foram capazes de completar o estudo, presumivelmente devido aos efeitos de eventos GI adversos e intoleráveis.
[0035] Assim, o problema de fornecer tratamento seguro, crônico e eficaz para um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia com pramipexol ainda não foi resolvido, uma vez que os regimes de tratamento conhecidos atuais para tais pacientes não diminuem significativamente a progressão de seu distúrbio fatal.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0036] Os presentes inventores descobriram que os efeitos de (S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina (pramipexol) no biomarcador exossômico de sinucleína no sangue periférico de pacientes com distúrbios sinucleinopáticos, como PD, são substancialmente e inesperadamente aumentados pela co-administração de uma estatina. Não apenas o tamanho do efeito se torna clinicamente significativo, mas a exigência da dose para ambos os fármacos agora cai na faixa considerada segura e tolerável para indivíduos humanos. Na presente invenção, a combinação de pramipexol mais uma estatina interdita, com segurança, o processo básico da doença degenerativa em tais pacientes em um grau clinicamente significativo.
[0037] As observações precedentes são especialmente surpreendentes uma vez que - estatinas, tais como atorvastatina, fluvastatina,
lovastatina, pitavastatina, pravastatina, sinvastatina e rosuvastatina, foram aprovadas a partir do final dos anos 80 como agentes redutores de lipídeos; - a atividade neuroprotetora nos modelos PD (Orr JD) e a redução de alfa-sinucleína neuronal (Bar-On et al.) se tornaram conhecidas a partir de 2008; - não se suspeitava que uma combinação de uma estatina e 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, incluindo pramipexol, poderia ter modificado a doença quando administrada para um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia; - nenhuma estatina foi documentada como conferindo benefício de modificação da doença àqueles com PD ou um distúrbio sinucleinopático similar ou afetando qualquer biomarcador exossômico periférico de distúrbios CNS deste tipo; - 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina, tal como pramipexol, não tem efeitos conhecidos na via mevalonato que se acredita ser central para os efeitos de diminuição de lipídeo das estatinas; de fato, estatinas e 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, tal como pramipexol, são absorvidas, metabolizadas e excretadas por meios diferentes, essencialmente não interativos; - o inibidor de HMG-CoA reductase, como uma estatina, e o agonista da dopamina, como pramipexol, atuam por meios diferentes em sistemas corporais diferentes para produzir efeitos clínicos diferentes em indivíduos humanos; - nem rosuvastatina nem qualquer outro fármaco da classe inibidora de HMG-CoA reductase é conhecido por exercer um efeito sinergístico em qualquer ação farmacológica de pramipexol ou de seu isômero ou de isturas do mesmo, e - não foi sugerido que estes dois fármacos fossem co- administrados em pacientes do tipo PD com intenção neuroprotetora.
[0038] Foi também verificado que, com a coadministração de uma estatina, não apenas a extensão do efeito de pramipexol se tornou clinicamente significativa, mas a exigência de dose para qualquer outro fármaco agora está na faixa considerada segura e tolerável para indivíduos humanos. Estas observações indicam que a combinação de pramipexol, seu estereoisômero, e misturas dos mesmos, mais uma estatina, interditam com segurança o processo básico da doença degenerativa em distúrbios sinucleinopáticos em um grau clinicamente significativo.
[0039] A combinação de pramipexol mais uma estatina serve como o primeiro tratamento neuroprotetor para aqueles que sofrem de um distúrbio sinucleinopático parkinsoniano, um objetivo há muito tempo procurado, mas nunca alcançado até agora.
[0040] Assim, a presente invenção provê um método para tratar um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, que compreende administrar a um paciente, em necessidade de dito tratamento, uma dose diária eficaz de uma estatina, em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina.
[0041] A presente invenção também provê uma estatina, para uso para combater sinucleinopatias em um paciente, em combinação com pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0042] A invenção provê adicionalmente o uso de uma estatina para a preparação de um medicamento para combater sinucleinopatias em um paciente, em combinação com 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em particular pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0043] Além disso, a invenção provê o uso de uma estatina para a preparação de um medicamento para combater sinucleinopatias em um paciente, em uma combinação de dose fixa com 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol- 2-amina, em particular, com pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0044] No tratamento de um paciente sofrendo de uma sinucleinopatia com uma estatina em combinação com 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, dita estatina é administrada em uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg, em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina é administrada em uma dose diária de 0,375 mg a 3000 mg, incluindo a dose diária de enantiômero (S) equivalente de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0045] Em uma modalidade, para este método (ou uso), dita estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina são cada formuladas em uma composição farmacêutica em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[0046] Em outra modalidade, para o mesmo método (ou uso), dita estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina são formuladas em uma composição farmacêutica em que dita estatina em dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina são misturadas juntas e em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[0047] Nestas composições, dita estatina está presente em uma dose por forma unitária de metade da dose mínima mencionada acima por forma unitária para a dose máxima mencionada acima por forma unitária aprovada para o tratamento de dislipidemia, normalmente em uma dose/forma unitária de 0,5 mg a 80 mg, normalmente de 2,5 mg a 80 mg, em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina está presente em uma dose/forma unitária eficaz de 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina como definido acima. Normalmente, dita dose/forma unitária de 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é equivalente de 0,125 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, e inclui uma dose/forma unitária eficaz de enantiômero (S) como definido acima (equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente 0,125 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado). Se, em dita dose/forma unitária de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro- 1,3-benzotiazol-2-amina, dito enantiômero (S) está presente em uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina racêmica, dita dose/forma unitária de 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é equivalente de 0,25 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado e inclui uma quantidade de racemato que é equivalente de 0,25 mg a 40 mg, normalmente de 0,25 mg a 12 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0048] Se dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-
benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, dita dose/forma unitária de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro- 1,3-benzotiazol-2-amina é equivalente de 0,125 mg a 20 mg, de 0,375 a 12 mg, de 0,375 mg a 10 mg, de 0,375 mg a 7,5 mg, ou de 0,375 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0049] Em modalidades particulares, quando dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ela está presente em uma dose por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 6 mg, com vantagem de 1,6 mg a 6 mg, preferivelmente de 1,625 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Nestas composições, pramipexol também pode estar presente em uma dose por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 3 mg, com vantagem de 1,6 mg a 3 mg, preferivelmente de 1,625 mg a 3 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado em uma formulação IR, ou em uma dose por forma unitária equivalente de 1,5 mg a 6 mg, com vantagem de 1,6 mg a 6 mg, preferivelmente de 1,625 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado em uma formulação ER.
[0050] Quando dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro- 1,3-benzotiazol-2-amina é uma mistura (R)/(S) em uma combinação de dose fixa, dita combinação de dose fixa é uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 50 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, consistindo de i. um membro selecionado dentre o grupo consistindo de pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado, e 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina racêmica e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade equivalente de 0,25 mg a 40 mg, normalmente de 0,25 mg a 12 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado; e ii. (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade até a quantidade total equivalente de 50 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[0051] Como especificado nas Definições, quando citando geralmente o racemato ou misturas (R)/(S), o pramipexol incluído ali é referido como enantiômero (S).
[0052] As composições farmacêuticas acima compreendendo dita estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, preferivelmente pramipexol, estão em uma forma unitária tal como um comprimido, uma cápsula, um volume pré-medido de uma solução ou suspensão líquida para administração oral ou um curativo adesivo para aplicação transdérmica. Preferivelmente, em dita forma unitária, a estatina e pramipexol ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são formulados, separadamente ou misturados juntos, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico de acordo com tecnologias conhecidas.
[0053] De acordo com o método (ou uso) da presente invenção, uma estatina, em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol- 2-amina, é administrada para um paciente a uma dose diária que é de metade da dose diária mencionada acima aprovada para o tratamento de dislipidemia, até a dose diária máxima aprovada para o tratamento de dislipidemia. Normalmente, como definido acima, a dose diária de dita estatina é de 0,5 a 80 mg.
[0054] A 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina é administrada ao dito paciente, em combinação com uma estatina, em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 3.000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente a até 20 mg, de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg, ou pelo menos de 0,375 mg a 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0055] Se dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma dose diária de dita estatina de 0,5 mg a 80 mg, ela é administrada em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 20 mg, de 0,375 a 15 mg, de 0,375 mg a 12 mg, de 0,375 mg a 10 mg, de.0,375 mg a 7,5 mg, ou de 0,375 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0056] Se, em dita combinação com dita estatina na dose diária mencionada acima, dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é a mistura (R)-(S) acima em uma combinação de dose fixa compreendendo ditos componentes (i) e (ii) em que componente (i) é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente de 0,125 a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, dita mistura (R)/(S) pode ser administrada em uma dose diária equivalente de 150 mg a 3000 mg, normalmente de 300 mg a 3000 mg, incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente de 0,375 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Se dito componente (i) é propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina racêmica ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade equivalente de 0,25 mg a 40 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, dita mistura (R)/(S) é administrada em uma dose diária equivalente de 150 mg a 3000 mg, normalmente de 300 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente a até 20 mg, de 0,375 mg a 20 mg, de 0,375 mg a 6 mg, ou pelo menos de 0,375 mg a 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0057] Em algumas modalidades, se dita 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é pramipexol, em combinação com uma dose diária de dita estatina de 0,5 a 80 mg, dito pramipexol é administrado para dito paciente em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 6 mg, em particular de 1,5 a 6 mg, com vantagem de 1,6 mg a 6 mg, preferivelmente de 1,625 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Se, em dita combinação com dita estatina na dose diária mencionada acima, dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é a mistura (R)/(S) acima em uma combinação de dose fixa compreendendo ditos componentes (i) e (ii) em que componente (i) é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade equivalente de 0,125 a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, dita mistura (R)/(S) é administrada em uma dose diária equivalente de 150 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, normalmente de 300 mg a 3000 mg, incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente a até 20 mg, de 0,375 mg a 6 mg, ou de pelo menos 0,375 mg a 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Se dito componente (i) é propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina racêmica ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade equivalente de 0,25 mg a 12 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, dita mistura (R)/(S) é administrada em uma dose diária de 150 mg a 3000 mg, normalmente de 300 mg a 3000 mg, incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente de 0,75 mg a 12 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0058] Preferivelmente, dita dose diária de dita estatina é menor do que a dose diária máxima aprovada para o tratamento de dislipidemia.
[0059] A presente invenção provê adicionalmente um kit ou embalagem compreendendo uma combinação farmacêutica ou composição farmacêutica como descrita aqui, e instruções para uso da mesma para tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0060] A presente invenção fornece uma combinação farmacêutica, incluindo combinações de dose fixa, compreendendo um componente estatina (a) e 6-propilamino-
4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina componente (b). Esta combinação é útil para tratar sinucleinopatias tais como PD, LBD, MSA, distúrbios parkinsonianos associados com mutações de glucocerebrosidase (GBA), e outros, em um paciente em necessidade de dito tratamento e, por consequência, a invenção também provê - um método para o tratamento de uma sinucleinopatia compreendendo uma dose eficaz de uma estatina, em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina; - uma estatina, para uso para o tratamento de sinucleinopatia em um paciente, em combinação, incluindo combinações de dose fixa, com 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina; - o uso de uma estatina para a preparação de um medicamento compreendendo dita estatina, como um ingrediente ativo, para o tratamento de sinucleinopatia, em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina; e - uma combinação de dose fixa compreendendo uma composição farmacêutica compreendendo uma estatina, como um ingrediente ativo; e, como um segundo ingrediente ativo, 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico. A estatina
[0061] Várias estatinas comprovam, como informado, a atividade neuroprotetora em modelos PD, possivelmente devido a mecanismos antioxidantes, antiapoptóticos, ou antiinflamatórios (Orr JD 2008), provavelmente como uma consequência de redução de colesterol através da via mevalonato (Saeedi Saravi SS et al. 2017).
[0062] Esta abordagem para o possível uso de estatinas com intenção neuroprotetora foi confirmada (Butterfield et al. 2011) embora, de acordo com os autores, não existem evidências clínicas fortes o suficiente para apoiar o amplo uso de estatinas para tratar demência e mal de Alzheimer. Estes autores recomendaram investigações adicionais.
[0063] Outra estatina, lovastatina, melhorou o acúmulo e oxidação de alfa-sinucleína em modelos de camundongos transgênicos de alfa-sinucleinopatias (Koob AO et al. 2010).
[0064] Recentemente, foi verificado que rosuvastatina tem efeito neuroprotetor nas células SH-SY5Y conta neurotoxidade induzida por rotenona, assim como a modulação da expressão de ɑ-sinucleína (Kang SY et al 2017).
[0065] Assim, antes da presente invenção, a ação neuroprotetora de estatinas não foi realmente evidenciada em pacientes com sinucleinopatias do tipo PD e era esperado que tal ação pelas estatinas sozinhas fosse mínima.
[0066] A estatina é preferivelmente selecionada dentre o grupo consistindo de - ácido (3R,5R)-7-[2-(4-fluorofenil)-3-fenil-4- (fenilcarbamoil)-5-propan-2-ilpirrol-1-il]-3,5- dihidroxiheptanoico (atorvastatina) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, descrito em US 5.273.995, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência; - ácido (3R,5S,6E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1- (propan-2-il)-1H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico (fluvastatina), descrito em US 4739073, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência; -(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-Hidroxi-6- oxooxan-2-il]etil}-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a- hexahidronaftalen-1-il (2S)-2-metilbutanoato (lovastatina), descrito em US 4.231.938, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência; - ácido (3R,5S,6E)-7-[2-ciclopropil-4-(4- fluorofenil) quinolin-3-il]-3,5-di-hidroxihept-6-enoico (pitavastatina) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, descritos em US 5.011.930, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência; - ácido (3R,5R)-3,5-dihidroxi-7- ((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-hidroxi-2-metil-8-{[(2S)-2- metilbutanoil]oxi}-1,2,6,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il)- heptanoico (pravastatina) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, descritos em US
4.346.227, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência; -(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hidroxi-6- oxotetrahidro-2H-piran-2-il]etil}-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a- hexahidronaftalen-1-il 2,2-dimetilbutanoato; descrito em US
4.444.784, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência; e - ácido (3R,5S,6E)-7-[4-(4-Fluorofenil)-2-(N- metilmetanosulfonamido)-6-(propan-2-il)pirimidin-5-il]-3,5- dihidroxihept-6-enoico (rosuvastatina) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, desritos em US 5.260.440, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
[0067] Quimicamente, as estatinas conhecidas são caracterizadas por um ácido 3,5-dihidroxiheptano ou 3,5- dihidroxihept-6-eno carboxílico ligado, através de sua posição 7, a uma estrutura carbocíclica ou heterocíclica. Assim, elas podem estar na forma de uma lactona formada pela perda de H2O entre o grupo carbóxi com o grupo 5- hidroxi da cadeia lateral do ácido 3,5-dihidroxiheptano carboxílico de acordo com o esquema 1, em que a configuração estereoquímica não é mostrada, e algumas delas são usadas em sua forma lactona.
[0068] Ambas as formas ácidas com lactona destes ácidos estão incluídas na família de estatinas da presente invenção.
[0069] Aqui, as expressões “sal ou solvato do mesmo”, “sais ou solvatos dos mesmos” e “sais e solvatos dos mesmos”, com referência a uma estatina na forma ácida, indicam que o sal de dita estatina pode ser solvatado com um solvente, normalmente água. Dito sal é normalmente um sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino-terroso, preferivelmente sal de sódio ou cálcio.
[0070] Com vantagem, dita estatina selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, fluvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, lovastatina, pitavastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, pravastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, sinvastatina, e rosuvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
[0071] Uma estatina preferida é selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina cálcica triidratada, fluvastatina sódica, lovastatina, pitavastatina sódica, pravastatina sódica, sinvastatina, e rosuvastatina cálcica.
[0072] De acordo com o presente método, a estatina é administrada para dito paciente a uma dose diária que é a metade da dose diária mencionada acima aprovada para o tratamento de dislipidemia, até a dose diária máxima aprovada para o tratamento de dislipidemia. Normalmente, dita estatina é administrada em uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg. Preferivelmente, dita dose diária é menor do que a dose diária máxima aprovada de cada dita estatinas.
[0073] Preferivelmente, no tratamento de um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, uma estatina selecionada dentre o grupo consistindo de - atorvastatina cálcica triidratada, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg de ácido livre de atorvastatina; - fluvastatina sódica, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 10 mg a 80 mg, normalmente de 10 mg a 60 mg de ácido livre de fluvastatina; - lovastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg; - pitavastatina sódica, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 0,5 mg a 4 mg, normalmente de 0,5 mg a 3 mg de ácido livre de pitavastatina; - pravastatina sódica, administrada para dito paciente em uma dose diária de 2,5 mg a 60 mg, normalmente de 2,5 mg a 40 mg; - sinvastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg; e - rosuvastatina cálcica, administrada para dito paciente em uma dose diária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg, é particularmente vantajosa.
[0074] A fim de ser administrada para um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, a estatina cima é formulada em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita estatina em uma quantidade por forma unitária de 0,5 mg a 80 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico. Dita estatina é preferivelmente selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg de ácido livre de atorvastatina; fluvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 10 mg a 80 mg, normalmente de 10 mg a 60 mg de ácido livre de fluvastatina; lovastatina,
em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg; pitavastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,5 mg a 4 mg, normalmente de 0,5 mg a 3 mg de ácido livre de pitavastatina; pravastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 60 mg, normalmente de 2,5 mg a 40 mg de pravastatina sódica; sinvastatina, em uma quantidade por forma unitária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg; e rosuvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg de rosuvastatina cálcica. A 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol -2- amina
[0075] A 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol -2-amina é selecionada dentre o grupo consistindo de -(S)-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina (INN: pramipexol) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em particular seu dicloridrato monoidratado (USAN: cloridrato de pramipexol), em uma dose/forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, administrado em uma dose diária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado; - uma combinação de
(i) (S)-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina (INN: pramipexol) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma dose/forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg. normalmente de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, administrado em uma dose diária equivalente a até 20 mg, de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg, ou de pelo menos 0,375 mg a 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado; e (ii) (R)-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma dose/forma unitária equivalente de 50 mg a 3000 mg de dicloridrato de dexpramipexol monoidratado, simultaneamente ou em sequência administrado com componente (i), em uma dose diária (em dicloridrato de dexpramipexol monoidratado) de 150 mg a 3000 mg; e - uma mistura (R)-(S) (combinação de dose fixa) que é uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro- 1,3-benzotiazol-2-amina, em uma dose por forma unitária de 50 mg a 3000 mg, dita dose por forma unitária incluindo (i) uma dose de pramipexol, ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, ou uma racemato, ou uma dose de sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo por forma unitária equivalente de 0,25 mg a 40 mg, normalmente de 0,25 mg a 12 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado; e (ii) uma (R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-
benzotiazol-2-amina, ou uma dose de sal farmaceuticamente aceitável da mesma por forma unitária até a dose por forma unitária total equivalente de 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[0076] A fim de ser administrada para um paciente que sofre de uma sinucleinopatia em combinação com uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg de dita estatina, dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como pramipexol, como dexpramipexol, como racemato, como combinação (S)-(R), ou como mistura (R)/(S), incluindo combinações de dose fixa, é formulada em uma composição farmacêutica em dosagem unitária compreendendo a respectiva faixa de dose mencionada acima, por forma unitária de cada dos mesmos, cada em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[0077] Composições farmacêuticas compreendendo (R)-6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma são divulgadas em US 2013/0116292, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
[0078] 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina racêmica e sua resolução foram descritas por Schneider CS e Mierau J, (1987), e também em US 7.285.669, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
[0079] Combinações (S)-(R) e misturas (R)-(S), consistindo de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos e uma quantidade terapeuticamente eficaz de (S)-6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, são divulgadas em US 2008/0014259 (US 8.017.598), cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
[0080] Em combinação com uma estatina, 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, como racemato, como pramipexol, como combinação (S)-(R) ou como mistura (R)-(S) pode ser administrada, diariamente ou por doses em forma unitária (em pramipexol ou enantiômero (S)) não apenas tão altas quanto as aprovadas para pramipexol ou divulgadas para misturas conhecidas, mas também em doses mais altas (diariamente ou por forma unitária).
[0081] Sais farmaceuticamente aceitáveis de 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina também estão incluídos na presente invenção. Exemplos ilustrativos destes sais incluem sais de adição de ácido com ácidos minerais ou orgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido malônico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido carbônico, ácido ascórbico, ácido ascórbico fenilacético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico (isetiônico), ácido p-
toluenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4- amino-benzenossulfônico (sulfanílico), ácido 2,6- naftalenosdissulfônico, ácido 1,5-naftalenodissulfônico, ácido pamoico (embônico), ácido aspártico, ácido glutâmico e similares. O agente de solvatação é geralmente água.
[0082] De acordo com uma modalidade preferida, no tratamento de um paciente que sofre de uma sinucleinopatia e, em combinação com a estatina, a 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é selecionada dentre o grupo consistindo de (S)-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro- 1,3-benzotiazol-2-amina (pramipexol) e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 20 mg ou de 0,375 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0083] De acordo com esta modalidade preferida, dita estatina é selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg de ácido livre de atorvastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg de ácido livre de atorvastatina; fluvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 10 mg a 80 mg, normalmente de 10 mg a 60 mg de ácido livre de fluvastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 10 mg a 80 mg, normalmente de 10 mg a 60 mg de ácido livre de fluvastatina; lovastatina, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg, administrada para dito paciente em uma dose diária de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg; pitavastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,5 mg a 4 mg, normalmente de 0,5 mg a 3 mg de ácido livre de pitavastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 0,5 mg a 4 mg, normalmente de 0,5 mg a 3 mg de ácido livre de pitavastatina; pravastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 60 mg, normalmente de 2,5 mg a 40 mg de pravastatina sódica, administrada para dito paciente em uma dose diária de 2,5 mg a 60 mg, normalmente de 2,5 mg a 40 mg; sinvastatina, em uma quantidade por forma unitária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg, administrada para dito paciente em uma dose diária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg; e rosuvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg de rosuvastatina cálcica, administrada para dito paciente em uma dose diária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg. Aspectos Específicos da Invenção
[0084] De acordo com aspectos específicos, a invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um componente estatina (a) e componente 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (b), para uso no tratamento de uma sinucleinopatia, em particular, em um paciente que sofre de mal de Parkinson, demência com corpo de Lewis (LBD), demência com corpos de Lewis (DLB), mal de
Alzheimer (AD), a variante de corpo de Lewy de AD, atrofia de múltiplos sistemas, neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro, e distúrbios parkinsonianos associados com mutações de glucocerebrosidase (GBA). Primeiro aspecto da invenção
[0085] De acordo com um primeiro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, que compreende tratar dito paciente com uma dose diária eficaz de uma estatina, em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro- 1,3-benzotiazol-2-amina ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
[0086] Aqui abaixo, as expressões “sal ou solvato da mesma”, “sais ou solvatos da mesma” e “sais e solvatos da mesma”, com referência à dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina significam que dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina pode estar na forma da base livre ou de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável da mesma que pode ser solvatado com um solvente, normalmente água.
[0087] No método de acordo com a presente invenção, 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo é administrada para um paciente que sofre de uma sinucleinopatia em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, dita dose incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente a até 20 mg, de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg, ou de pelo menos 0,375 mg a 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em combinação com uma estatina.
[0088] Em particular, quando dita 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é uma combinação (S)/(R) de dose fixa, ela é administrada para dito paciente, em combinação com uma dose diária de estatina de 0,5 a 80 mg, em uma dose diária equivalente de 150 mg a 3000 mg, ou de 300 mg a 3000 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Dita dose diária inclui uma dose diária de enantiômero (S) equivalente a até 20 mg, de 0,375 mg a 20 mg, de 0,375 a 15 mg, de 0,375 mg a 12 mg, de 0,375 mg a 10 mg, de 0,375 mg a 7,5 mg, de 0,375 mg a 6 mg, ou pelo menos de 0,375 mg a 4,5 mg, com vantagem de 1,6 mg a 6 mg, preferivelmente de 1,625 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0089] A fim de ser administrada para um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, em uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg, a estatina acima é formulada em uma composição farmacêutica em uma unidade de dosagem compreendendo dita estatina em uma quantidade por forma unitária de 0,5 mg a 80 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, dita estatina sendo preferivelmente selecionada dentre o grupo consistindo dos listados acima na seção “A estatina”, cada na dose por forma unitária e na dose diária descrita aqui.
[0090] Dita estatina, em dita quantidade por forma unitária, é administrada para dito paciente que sofre de uma sinucleinopatia, em combinação com 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina sendo preferivelmente pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, de 0,125 a 15 mg, de 0,125 mg a 12 mg, de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 mg a 7,5 mg, de 0,125 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg ou de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[0091] De acordo com uma modalidade vantajosa, dita estatina é administrada para dito paciente em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita estatina, selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 5 mg a 80 mg de ácido livre de atorvastatina; fluvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 10 mg a 80 mg de ácido livre de fluvastatina; lovastina, em uma quantidade por unidade de 5 mg a 80 mg; pitavastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,5 mg a 4 mg de ácido livre de pitavastatina; pravastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 60 mg de pravastatina sódica; sinvastatina, em uma quantidade por forma unitária de 2,5 mg a 40 mg; e rosuvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; e dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-
benzotiazol-2-amina é administrada para dito paciente em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, selecionada dentre o grupo consistindo de pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente a uma faixa selecionada dentre o grupo consistindo de 0,125 mg a 20 mg, de 0,125 a 15 mg, de 0,125 mg a 12 mg, de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 mg a 7,5 mg, de 0,125 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg, e de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[0092] De acordo com uma modalidade preferida, dita estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina são administradas simultaneamente em dito paciente em uma combinação de dose fixa, em uma forma unitária de dosagem em que dito ingrediente ativo de estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina são compostos juntos ou separadamente em dita forma unitária. Dita combinação de dose fixa é descrita abaixo no “Quarto aspecto da invenção” e nas seções “As formulações”. Segundo aspecto da invenção
[0093] De acordo com um segundo aspecto, a invenção fornece uma estatina, para uso no tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade de dito tratamento, em combinação com uma dose diária eficaz de 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina.
[0094] O uso de acordo com este segundo aspecto da presente invenção inclui a administração de dita estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina na respectiva dose eficaz por forma unitária, sob as condições e as respectivas doses diárias de estatina e 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina de acordo com o método do primeiro aspecto acima da invenção.
[0095] Para dita administração em um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, a estatina é formulada em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita estatina em uma quantidade por forma unitária de 0,5 mg a 80 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[0096] A composição farmacêutica é administrada para dito paciente em combinação com a 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, também em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo a enantiômero (S) por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador farmacêutico.
[0097] Dita estatina é preferivelmente selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg de ácido livre de atorvastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg de ácido livre de atorvastatina; fluvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 10 mg a 80 mg, normalmente de 10 mg a 60 mg de ácido livre de fluvastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 10 mg a 80 mg, normalmente de 10 mg a 60 mg de ácido livre de fluvastatina; lovastatina, em uma quantidade por forma unitária de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg, administrada para dito paciente em uma dose diária de 5 mg a 80 mg, normalmente de 5 mg a 60 mg; pitavastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,5 mg a 4 mg, normalmente de 0,5 mg a 3 mg de ácido livre de pitavastatina, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 0,5 mg a 4 mg, normalmente de 0,5 mg a 3 mg de ácido livre de pitavastatina; pravastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 60 mg, normalmente de 2,5 mg a 40 mg de pravastatina sódica, administrada para dito paciente a uma dose diária equivalente de 2,5 mg a 60 mg, normalmente de 2,5 mg a 40 mg de pravastatina sódica; sinvastatina, em uma quantidade por forma unitária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg, administrada para dito paciente em uma dose diária de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg; e rosuvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg de rosuvastatina cálcica, administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 2,5 mg a 40 mg, normalmente de 2,5 mg a 30 mg de rosuvastatina cálcica.
[0098] Dita estatina em dita dose por forma unitária é administrada em dita dose diária em combinação com 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina sendo preferivelmente selecionada dentre o grupo consistindo de pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, de 0,125 a 15 mg, de 0,125 mg a 12 mg, de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 mg a 7,5 mg, de 0,125 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg, ou de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 20 mg, de 0,375 a 15 mg, de 0,375 mg a 12 mg, de 0,375 mg a 10 mg, de 0,375 mg a 7,5 mg, de 0,375 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg, ou de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Terceiro aspecto da invenção
[0099] De acordo com um terceiro aspecto, a invenção fornece o uso de uma estatina para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade de dito tratamento, em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina.
[00100] Em particular, dito medicamento é uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita estatina em uma dose por forma unitária de metade da dose mínima à dose máxima por forma unitária aprovada para o tratamento de uma dislipidemia.
[00101] Este terceiro aspecto da presente invenção inclui a fabricação de um medicamento consistindo de uma estatina, em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita estatina, em uma dose/forma unitária de 0,5 mg a 80 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente, em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina.
[00102] Mais particularmente, em dita composição, dita estatina é administrada em uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg e dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol- 2-amina, também em uma composição farmacêutica, é administrada a uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00103] Se dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, ela é administrada em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 20 mg, de 0,375 a 15 mg, de 0,375 mg a 12 mg, de 0,375 mg a 10 mg, de 0,375 mg a 7,5 mg, de 0,375 a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg, ou de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00104] De acordo com este terceiro aspecto da presente invenção, dita estatina é fabricada em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, dita estatina, em uma quantidade por forma unitária de 0,5 mg a 80 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, a ser administrada em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, também em uma composição farmacêutica compreendendo dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina em uma quantidade equivalente de 0,125 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma quantidade de enantiômero (S) por forma unitária de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico. Se dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ela está presente em dita composição em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, de 0,125 a 15 mg, de 0,125 mg a 12 mg, de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 mg a 7,5 mg, de 0,125 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg de 1,625 mg a 6 mg, ou de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00105] Preferivelmente, dita composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreende uma estatina selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina cálcica triidratada, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; fluvastatina sódica, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, preferivelmente de 10 mg a 60 mg; lovastatina, em uma quantidade de 10 mg a 40 mg, preferivelmente de 10 mg a 30 mg; pitavastatina sódica, em uma quantidade de 0,5 mg a 4 mg, preferivelmente de 0,5 mg a 3 mg; pravastatina sódica, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; sinvastatina, em uma quantidade de 2,5 mg a 80 mg, preferivelmente de 2,5 mg a
60 mg; e rosuvastatina cálcica, em uma quantidade de 2,5 mg a 40 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 30 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico. Esta composição é administrada para um paciente que sofre de um distúrbio sinucleinopático, em combinação com uma dose diária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina, também em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma quantidade de enantiômero (S) por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00106] Preferivelmente, dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em uma dose/forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, de 0,125 a 15 mg, de 0,125 mg a 12 mg, de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 mg a 7,5 mg, de 0,125 a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg, ou de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado. Ela é administrada para dito paciente em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00107] A estatina e a 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina podem ser administradas separadamente ou juntas em qualquer forma unitária de dosagem oral ou parental convencional tais como cápsula,
comprimido, pó, tipo de hóstia, suspensão, solução ou dispositivo transdérmico.
[00108] No caso de administração separada (simultaneamente ou em sequência) de dita estatina, em uma quantidade eficaz por forma unitária, em dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma quantidade eficaz por forma unitária, cada das mesmas pode embalada em um kit compreendendo dita estatina, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, em um recipiente; em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, preferivelmente pramipexol, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, em outro recipiente separado.
[00109] Para sua administração simultânea para o tratamento de sinucleinopatias, dita estatina em dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo também pode ser formulado junto em uma combinação de dose fixa consistindo de uma composição farmacêutica compreendendo dita estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00110] Em particular, este terceiro aspecto da invenção também fornece o uso de uma estatina para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma sinucleinopatia, consistindo de uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como um ingrediente ativo, dita estatina, e, como outro ingrediente ativo, dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00111] Dito medicamento, isto é, dita composição farmacêutica, nas doses eficazes por forma unitária e nas doses diárias eficazes para o tratamento de uma sinucleinopatia será descrito no “Quarto aspecto da invenção” e nas seções “As formulações” abaixo. Quarto aspecto da invenção
[00112] Como mencionado acima, na realização do método (ou uso) de acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, dita estatina em dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina são administradas simultaneamente em dito paciente em uma combinação de dose fixa, em uma forma unitária de dosagem única, em que dito ingrediente ativo da estatina em dito ingrediente ativo da 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina são compostos juntos ou separadamente, em dita forma unitária única e, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00113] De acordo com um quarto aspecto, a invenção fornece uma combinação de dose fixa consistindo de uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como componentes, Componente (a) uma estatina; e Componente (b) 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina; em mistura com um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00114] Como especificado acima, a dose de componente estatina (a) por forma unitária é a metade da dose mínima aprovada para o tratamento de dislipidemia à dose máxima aprovada para o tratamento de dislipidemia, mas em uma modalidade preferida, a quantidade máxima da faixa de dose do componente estatina (a) é menor do que a de dita estatina como aprovada para o tratamento de dislipidemia.
[00115] Assim, de acordo com este quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso de um componente estatina (a) para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma sinucleinopatia, dito medicamento consistindo de uma forma unitária de dosagem compreendendo dita estatina, como um ingrediente ativo, em uma quantidade por forma unitária e, como um segundo ingrediente ativo, componente 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (b), em uma quantidade por forma unitária, em dicloridrato de pramipexol monoidratado, de 0,125 mg a 3000 mg, incluindo uma quantidade de enantiômero (S) por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado, formulados em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00116] Dito uso será descrito na seção “As formulações” abaixo.
[00117] A dose da 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina por IR-forma unitária, em dicloridrato de pramipexol monoidratado, estará na faixa de 0,125 mg a 1500 mg, em particular, de 1,5 mg a 1500 mg, de 1,6 mg a 1500 mg, dependendo da segurança e da tolerabilidade (na combinação de dose fixa com a estatina), dita dose por forma unitária incluindo uma quantidade de enantiômero (S) equivalente de 0,125 mg a 10 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00118] Se dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a faixa de dose por IR-forma unitária será equivalente de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 a 7,5 mg, de 0,125 mg a 6 mg, de 0,125 mg a 5 mg, de 0,125 mg a 3,75 mg, de 0,125 mg a 3 mg, de 0,125 mg a 1,5 mg, de 0,125 mg a 0,75 mg, ou de 0,125 mg a 0,375 mg, normalmente de 1,5 mg a 3 mg, de 1,6 mg a 3 mg, ou de 1,625 mg a 3 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, dependedo da segurança e tolerabilidade (na combinação de dose fixa com a estatina).
[00119] A dose por forma unitária de 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina em uma formulação ER, incluindo composições de liberação lenta e 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina liberada de sistemas terapêuticos transdérmicos tais como adesivos transdérmicos, estará na faixa (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) de 1,5 mg a 3000 mg, normalmente de 1,6 a 3000 mg, com vantagem, de 3 mg a 3000 mg, dependendo da tolerabilidade (na combinação de dose fixa com a estatina), dita dose por forma unitária incluindo uma quantidade de enantiômero (S) por forma unitária equivalente de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00120] Se dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, a faixa de dose por ER-forma unitária será equivalente de 0,375 mg a 20 mg, de 0,375 a 15 mg, de 0,375 mg a 12 mg, de 0,375 mg a 10 mg, de 0,375 mg a 7,5 mg, ou de 0,375 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, preferivelmente equivalente a 0,375 mg, 0,75 mg, 1,5 mg, 1,6 mg, 2,25 mg, 3 mg, 3,75 mg, ou 4,5 mg ou a mais do que 4,5 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, mais preferivelmente equivalente de 1,6 mg a 6 mg, de 3 mg a 6 mg, ou com vantagem o mais preferivelmente equivalente de mais do que 4,5 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00121] De acordo com uma modalidade vantajosa, a invenção fornece uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo, como componentes, Componente (a) a estatina selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina cálcica triidratada, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; fluvastatina sódica, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, preferivelmente de 10 mg a 60 mg; lovastatina, em uma quantidade de 10 mg a 40 mg, preferivelmente de 10 mg a 30 mg; pitavastatina sódica, em uma quantidade de 0,5 mg a 4 mg, preferivelmente de 0,5 mg a 3 mg; pravastatina sódica, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; sinvastatina, em uma quantidade de 2,5 mg a 80 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 60 mg; e rosuvastatina cálcica, em uma quantidade de 2,5 mg a 40 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 30 mg; e Componente (b) 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 3000 mg, com vantagem de 1,6 mg a 3000 mg, preferivelmente de 1,625 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma quantidade de enantiômero (S) equivalente de 0,125 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00122] Em particular, dito componente (b) pode ser uma mistura (R)-(S) consistindo de (i) um membro selecionado dentre o grupo consistindo de - pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma dose por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado; e - 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina racêmica e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,25 mg a 40 mg, normalmente de 0,25 mg a 12 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, e (ii)(R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade por forma unitária de até o total (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) de 50 mg a 3000 mg.
[00123] Mais particularmente, dito componente 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (b) pode ser uma mistura de (i)(S)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma dose/forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado; e (ii)(R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, em uma dose/forma unitária até um total (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) de 50 mg a 3000 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00124] Preferivelmente, uma forma unitária de dosagem, formulada em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, compreende rosuvastatina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como componente de ingrediente ativo (a), em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica; e, como um segundo componente de ingrediente ativo (b), pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg ou de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00125] Mais particularmente, dita 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg, de 0,125 a 15 mg, de 0,125 mg a 12 mg, de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 mg a 7,5 mg, de 0,125 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, ou de 1,625 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado. As Formulações
[00126] As composições farmacêuticas podem ser formuladas em formas orais tais como comprimidos ou cápsulas de gelatina em que a estatina ou a 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou ambos os ingredientes ativos estão em mistura com um carreador veículo que pode incluir um diluente, tal como celulose, dextrose, lactose, manitol, sorbitol ou sacarose; um lubrificante, tal como, ácido, estearato de cálcio ou magnésio, polietileno glicol, sílica, ou talco; e se necessário, um aglutinante tal como silicato de magnésio e alumínio, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou polivinilpirrolidona.
[00127] Quando ambos os ingredientes ativos estão presentes na composição, a estatina e a 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina podem ser compostas juntas ou separadamente, na mesma forma unitária, tomando cuidado com a compatibilidade química de ditos ingredientes ativos, por exemplo, evitando o contato direto entre os mesmos de acordo com tecnologias conhecidas.
[00128] Para o uso planejado no tratamento de sinucleinopatias em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, a estatina é formulada em uma composição farmacêutica, em que dita estatina está em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00129] Uma composição farmacêutica vantajosa de acordo com este uso planejado compreende: (a) uma estatina; e (b) 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina, cada em uma composição farmacêutica em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; ou (a/b) uma estatina e 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, misturadas juntas, e em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, como uma combinação de dose fixa.
[00130] Em particular, de acordo com (a/b), a presente invenção fornece composições farmacêuticas incluindo, como um de seus ingredientes ativos, uma dose/forma unitária eficaz de uma estatina como discutido acima; e, como um segundo ingrediente ativo, uma dose/forma unitária eficaz de 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00131] Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, subcutânea, intravenosa, transdérmica ou tópica, os ingredientes ativos são administrados preferivelmente na forma unitárias de dosagem, em mistura com os carreadores ou veículos farmacêuticos clássicos.
[00132] A dosagem, isto é, a quantidade de ingrediente ativo em uma única dose a ser administrada para um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, pode variar amplamente dependendo da idade, peso, e a condição de saúde do paciente, como também descrito aqui acima. Esta dosagem inclui a administração de uma dose de 0,5 mg a 80 mg de uma estatina, e de 0,125 mg a 1500 mg (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) de 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma formulação IR incluindo uma quantidade de enantiômero (S) por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 10 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, ou de 0,375 mg a 3000 mg (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) de 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma formulação ER incluindo uma quantidade de enantiômero (S)
por forma unitária equivalente de 0,375 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, de acordo com a idade do paciente, de uma a três vezes ao dia por administração intravenosa, subcutânea, oral, ou transcutânea, de acordo com a potência das doses de cada dos ingredientes ativos.
[00133] Se a 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina é pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dita dosagem é equivalente de 0,125 mg a 20 mg ou de 0,125 mg a 6 mg, normalmente de 1,6 mg a 6 mg, com vantagem de 1,625 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00134] Geralmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas com os excipientes clássicos apropriados para diferentes meios de administração. Particularmente vantajosas são as formulações na forma de comprimidos, comprimidos de múltiplas classificações, comprimidos revestidos, comprimidos desintegrantes por via oral, comprimidos de liberação prolongada, cápsulas duras ou moles, cápsulas de liberação prolongada, adesivos para administração transdérmica, soluções orais líquidas, xaropes ou suspensões em uma forma unitária predeterminada, e frascos para a administração intravenosa ou subcutânea.
[00135] Por exemplo, uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção a ser cronicamente administrada em combinação com 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina (preferivelmente pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,125 a 20 mg, normalmente de 0,125 mg a 6 mg, com vantagem de 1,6 mg a 6 mg, preferivelmente de 1,625 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, e a ser administrada em uma dose diária de 0,375 a 20 mg, normalmente de 1,5 mg a 6 mg, com vantagem de 1,6 mg a 6 mg, preferivelmente de mais do que 4,5 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado) compreende uma estatina selecionada dentre o grupo consistindo de - atorvastatina cálcica triidratada, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; - fluvastatina sódica, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, preferivelmente de 10 mg a 60 mg; - lovastatina, em uma quantidade de 10 mg a 40 mg, preferivelmente de 10 mg a 30 mg; - pitavastatina sódica, em uma quantidade de 0,5 mg a 4 mg, preferivelmente de 0,5 mg a 3 mg; - pravastatina sódica, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; - sinvastatina, em uma quantidade de 2,5 mg a 80 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 60 mg; e - rosuvastatina cálcica, em uma quantidade de 2,5 mg a 40 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 30 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
[00136] As composições farmacêuticas podem ser formuladas em formas orais tais como comprimidos ou cápsulas de gelatina, em que o componente estatina (a) ou o componente 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo (b); ou ambos dos ingredientes ativos (a/b), estão em mistura com um carreador ou veículo. Dito carreador ou veículo pode incluir um diluente, tal como celulose, dextrose, lactose, manitol, sorbitol ou sacarose; um lubrificante, tal como, ácido, estearato de cálcio ou magnésio, polietileno glicol, sílica, ou talco; e, se necessário, um aglutinante tal com silicato de magnésio e alumínio, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou polivinilpirrolidona, ou um conservante tal como metilparabeno, propilparabeno ou hidroxianisol butilado.
[00137] No caso de uma combinação de dose fixa, quando os ingredientes ativos (a/b) estão cada em mistura com u carreador ou veículo, é possível evitar o contato direto entre os mesmos de acordo com tecnologias conhecidas, por exemplo, como descrito em WO2009/154810, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência. Por exemplo, as combinações de dose fixa da presente invenção podem ser formuladas misturando o componente (a) com um carreador ou veículo farmacêutico em um comprimido para liberação imediata, e, separadamente, misturando o componente (b) com um carreador ou veículo farmacêutico para liberação prolongada em outro comprimido. Os dois comprimidos podem ser introduzidos em uma cápsula para administração oral, como descrito, por exemplo, em GB 1204580 e US 2007/0224259, os conteúdos das quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência, ou em uma cápsula de duas peças. Componente (a) e componente (b), cada em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, também podem ser combinados e formulados em um comprimido de múltiplas camadas, como descrito em WO2006/089493 ou em US2015/0050333, os conteúdos das quais são incorporados aqui em sua totalidade por referência.
[00138] Ditas formas orais podem ser comprimidos revestidos com sacarose ou com vários polímeros.
[00139] Na combinação farmacêutica da presente invenção, ingredientes ativos comuns das composições farmacêuticas incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio tribásico, uma cera, croscarmelose de sódio, hidroxipropil celulose, lactose, lactose monohidratada, estearato de magnésio, óxido de magnésio, celulose microcristalina, hipromelose, polietileno glicol, talco, dióxido de titânio; polisorbato 80, simeticona, gelatina, amido de milho pré-gelatinizado, amido de milho, manitol, homopolímero de carbômero, dióxido de silício, sílica coloidal anidra, povidona, crospovidona, triacetina, lauril sulfato de sódio, propionato de sódio, e aluminometassilicato de magnésio.
[00140] Consequentemente, um componente da composição farmacêutica (a) compreendendo uma estatina, preferivelmente selecionada dentre o grupo consistindo das sete estatinas mencionadas acima, nas quantidades dadas, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico, pode ser preparado e, é combinado com um componente da composição farmacêutica (b) compreendendo uma 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina como se segue: (i) um membro selecionado dentre o grupo consistindo de - pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma dose por forma unitária equivalente de 0,125 mg a 20 mg ou de 0,125 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado; e -6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina racêmica e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade equivalente de 0,25 mg a 40 mg ou de 0,25 mg a 12 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, e (ii)(R)-6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em uma quantidade até o total (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) de 3000 mg.
[00141] Uma combinação farmacêutica típica compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação IR; e (b) uma composição farmacêutica compreendendo de 1,6 mg a 6 mg ou de 1,6 mg a 2 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação IR.
[00142] Esta combinação é destinada ao tratamento de um paciente que sofre de uma sinucleinopatia administrando em dito paciente o componente (a) uma vez ao dia e o componente (b) duas ou três vezes por dia.
[00143] Outra combinação farmacêutica típica, destinada ao tratamento de um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação IR; e (b) uma composição farmacêutica compreendendo de 1,5 mg a 13,5 mg ou de 1,5 mg a 4,5 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação ER.
[00144] Componente (a) e componente (b) desta combinação serão administrados, simultaneamente e em sequência, uma vez ao dia.
[00145] Uma combinação farmacêutica particularmente eficaz, destinada a ser administrada para um paciente que sofre de uma sinucleinopatia, compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico em uma formulação IR; e (b) uma composição farmacêutica compreendendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em uma quantidade equivalente de mais do que 4,5 mg a 20 mg ou de mais do que 4,5 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação ER.
[00146] Nesta combinação, cada um dos componentes (a) e (b) é formulado com um veículo farmacêutico para administração uma vez ao dia, simultaneamente ou em sequência. Componente (b) pode ser formulado com um carreador ou veículo farmacêutico que distribui pramipexol uma vez ao dia por via oral ou transdérmica, por exemplo, em um sistema terapêutico transdérmico que distribui pramipexol em uma quantidade equivalente de mais do que 4,5 mg a 20 mg ou de mais do que 4,5 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol dihidratado.
[00147] Outra combinação farmacêutica típica compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação IR; e (b) uma composição farmacêutica compreendendo de 1,6 a 10 mg ou de 1,6 a 2 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, e de uma quantidade de dicloridrato monidratado de (R)-6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina para alcançar um total (em dicloridrato de pramipexol monoidratado) de 300 mg, em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação IR.
[00148] Esta combinação é destinada ao tratamento de um paciente que sofre de uma sinucleinopatia administrando em dito paciente o componente (a) uma vez ao dia e, o componente (b) duas ou três vezes por dia. O ingrediente ativo de dicloridrato monoidratado de (R)-6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina pode ser preparado de acordo com US 2012/0253047, cujo conteúdo é aqui incorporado em sua totalidade por referência.
[00149] A combinação de uma estatina com 6-propilamino- 4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina inclui combinações de dose fixa em que dita estatina em dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina são combinadas na mesa forma unitária.
[00150] Consequentemente, em dita forma unitária, componente (a) compreendendo uma estatina, preferivelmente selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina cálcica triidratada, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; fluvastatina sódica, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg, preferivelmente de 10 mg a 60 mg; lovastatina, em uma quantidade de 10 mg a 40 mg, preferivelmente de 10 mg a 30 mg; pitavastatina sódica, em uma quantidade de 0,5 mg a 4 mg, preferivelmente de 0,5 mg a 3 mg; pravastatina sódica, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, preferivelmente de 5 mg a 60 mg; sinvastatina, em uma quantidade de 2,5 mg a 80 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 60 mg; e rosuvastatina cálcica, em uma quantidade de 2,5 mg a 40 mg, preferivelmente de 2,5 mg a 30 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico para liberação imediata, é combinada com componente (b), compreendendo 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma quantidade equivalente de 0,375 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma quantidade de enantiômero (S) por forma unitária equivalente de 0,375 mg a 20 mg, normalmente de 0,375 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico para liberação prolongada, na mesma forma unitária de dosagem.
[00151] Com vantagem, nesta combinação de dose fixa, dito componente estatina (a), em dita quantidade em uma formulação IR, é combinado om componente (b), compreendendo 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina, em uma quantidade equivalente de 1,5 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em uma formulação ER, incluindo uma quantidade de enantiômero (S) equivalente de 1,5 mg a 20 mg, normalmente de 1,5 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
[00152] Preferivelmente, nesta combinação de dose fixa, dito componente estatina (a), em dita quantidade em uma formulação IR, é combinado com componente (b), compreendendo uma 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina selecionada dentre o grupo consistindo de pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos, em uma quantidade equivalente de 1,5 mg a 20 mg, normalmente de 1,5 mg a 6 mg, de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em uma formulação ER.
[00153] Esta combinação de dose fixa é destinada ao tratamento de um paciente que sofre de uma sinucleinopatia administrando em dito paciente uma vez por dia.
[00154] Uma combinação farmacêutica de dose fixa típica compreende: (a) uma composição farmacêutica compreendendo de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação IR; e (b) uma composição farmacêutica compreendendo de 1,5 a 20 mg, normalmente de 1,5 a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador farmacêutico em uma formulação ER, em uma forma unitária de dosagem, como um comprimido em bicamadas, para a administração simultânea de componente (a) e componente (b), distribuindo simultaneamente dita estatina, com liberação imediata e dito pramipexol, em liberação sustentada. Kits
[00155] A presente invenção também provê um kit ou embalagem contendo um medicamento, uma combinação farmacêutica, ou uma composição farmacêutica como descrita aqui, acompanhado por instruções para uso do mesmo no tratamento de sinucleinopatia em um paciente em necessidade do mesmo.
[00156] Em uma modalidade, um kit da presente invenção é um kit compreendendo uma combinação de uma estatina e 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina formuladas juntas em uma composição farmacêutica em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; e instruções para uso dos mesmos para tratamento de sinucleinopatia em um paciente em necessidade do mesmo.
[00157] Em outra modalidade, um kit da presente invenção é um kit compreendendo composição farmacêutica (a) compreendendo uma estatina e composição farmacêutica (b) compreendendo 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3- benzotiazol-2-amina; e instruções para uso das mesmas para tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade do mesmo.
EXEMPLOS Exemplo 1:
[00158] Um estudo clínico de fase I-II foi conduzido em indivíduos parkinsonianos recebendo doses orais de pramipexol ou rosuvastatina, sozinha ou em combinação.
[00159] O objetivo do estudo foi demonstrar que pramipexol e rosuvastatina, quando administrados juntos em suas doses terapêuticas padrão, podem normalizar com segurança concentrações de espécies de sinucleína em exossomas de sangue periférico.
[00160] Para se inscrever no estudo, foi exigido que os participantes do sexo masculino e feminino (40 a 89 anos de idade) apresentassem o diagnóstico mal de Parkinson ou um distúrbio sinucleinopático relacionado. Todos os indivíduos assinaram um termo de consentimento esclarecido indicando que eles entendiam o propósito e procedimentos exigidos para o estudo, e que eles estavam dispostos a participar do estudo e cumprir com todos os procedimentos e restrições do estudo. Os critérios básicos para a exclusão de um indivíduo da inscrição no estudo foram os seguintes:
1. Qualquer doença aguda ou crônica clinicamente relevante que pudesse interferir com a segurança dos indivíduos durante o ensaio, expor os mesmos a riscos indevidos, ou interferir com os objetivos do estudo.
2. Histórico ou presença de doença gastrintestinal, hepática, ou renal ou outra condição conhecida por interferir com absorção, distribuição, metabolismo ou excreção dos medicamentos do estudo;
3. Histórico de abuso de substâncias, dependência conhecida de drogas, ou teste positivo para abuso de drogas ou álcool.
4. Histórico de alergia a fármacos ou outra alergia significativa.
5. Consumo diário excessivo de bebidas contendo xantinas (isto é, > 500 mg/dia de cafeína).
6.Hospitalização ou ingestão de um fármaco sob investigação dentro de 30 dias de entrada no estudo.
[00161] Após as avaliações clínicas e laboratoriais de linha de base, os indivíduos que consentiram em satisfazer os critérios de acesso foram randomizados primeiro para tratamento com pramipexol titulado até a dose máxima tolerada (MTD), ou até uma dose máxima de 5 mg/dia, o que ocorrer primeiro. Os pacientes foram então mantidos em pramipexol em MTD ou a 5 mg/dia por 2 a 4 semanas. No final do período de manutenção, sangue venoso para ensaios com sinucleína e fármaco foi coletado e os pacientes foram randomizados para o tratamento com rosuvastatina (começando com 20 mg/dia por aproximadamente 2 semanas. Se 20 mg/dia foram tolerados a dose de rosuvastatina foi aumentada para 40 mg/dia (dose máxima recomendada)) ou placebo adicionado ao tratamento com pramipexol. Os pacientes foram mantidos estáveis em tratamento com pramipexol e rosuvastatina (ou placebo) por 6 a 12 semanas. No final deste período de tratamento em combinação, sangue venoso para ensaios com sinucleína e fármaco foi coletado. Doses de ambos os fármacos foram então reduzidas de acordo com recomendações atuais, e os pacientes retornaram ao seu regime de pré- admissão aguardando a aprovação do estudo.
[00162] A tolerabilidade à segurança dos fármacos foi monitorada do início ao fim do ensaio por meio de testes clínicos e de laboratório padrão. Entrevistas semanais por telefone foram conduzidas geralmente com os indivíduos que não tinham programado visita clínica. Uma verificação final de segurança foi realizada aproximadamente um mês após a retirada de todos os medicamentos do estudo.
[00163] Adicionalmente, sangue venoso para ensaios com sinucleína e fármaco foi coletado durante o estudo.
[00164] Os resultados mostraram surpreendentemente que a administração oral de uma combinação de pramipexol e rosuvastatina estava associada a uma tendência para normalizar as alterações características nas concentrações de sinucleína e congêneres de sinucleína em exossomas coletados a partir de amostras de sangue venoso periférico de pacientes que toleraram com segurança seus regimes terapêuticos.
[00165] Em conclusão, a co-administração de doses padrão aprovadas de pramipexol e rosuvastatina produziu evidências claras de uma tendência induzida pela combinação de fármacos a normalizar o processamento de sinucleína indicativa de uma redução de formação de espécies tóxicas no sistema nervoso central de um tipo associado com uma eficácia neuroprotetora que beneficia clinicamente pacientes que sofrem de mal de Parkinson ou uma sinucleinopatia relacionada.
[00166] REFERÊNCIAS - Bar-On et al. 2008: Bar-On P, Crews L, Koob AO, Mizuno H, Adame A, Spencer B, Masliah E; “Statins reduce neuronal alpha-synuclein aggregation in in vitro models of Parkinson's disease”; J Neurochem. 2008 Jun;105(5):1656-67. - Butterfied DA et al. 2011: Butterfied DA, Barone E, Mancuso C; “Cholesterol-Independent Neuroprotective And Neurotoxic Activities Of Statins: PerspectivesFor Statin Use In Alzheimer Disease And Other Age-Related Neurodegenerative Disorders”; Pharmacol Res 2011 Set; 64(3): 180–186. - Corrigan et al. 2000: Corrigan MH, Denahan AQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans DL; Corrigan MH, Denahan AQ, Wright CE, Ragual RJ, Evans D; “Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression”; Depress Anxiety. 2000;11(2):58-65. - Kang SY et al. 2017: Kang SY, Lee SB, Kim HJ, Kim HT, Yang HO, Jang W;“Autophagic modulation by rosuvastatin prevents rotenone-induced neurotoxicity in an in vitro model of Parkinson's disease”; Neurosci Lett. 2017 Mar 6;642:20-26). -Kim et al. 2004: Kim S, Seo JH, Suh YH, “Alpha-synuclein, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease”; Parkinsonism Relat. Disord. 2004 Maio; 10 Suppl. 1: S9-13. - Koob AO et al. 2010: Koob AO, Ubhi K, Paulsson JF, Kelly J, Rockenstein E, Mante M, Adame A, Masliah E; “Lovastatin ameliorates alpha-synuclein accumulation and oxidation in transgenic mouse models of alpha-synucleinopathies”;Exp Neurol. 2010 Fev;221(2):267-
74. - Luo et al. 2016: Luo HT, Zhang JP, Miao F;“Effects of pramipexole treatment on the α-synuclein content in serum exosomes of Parkinson's disease patients”; Exp Ther Med. 2016 Set;12(3):1373-1376. - Marques and Outeiro 2012: Marques O, Outeiro TF; “Alpha-synuclein: from secretion to dysfunction and death”; Cell Death Dis. 2012 Jul 19;3:e350. doi:
10.1038/cddis.2012.94. - Orr JD 2008: Orr J; “Statins in the spectrum of neurologic disease” Curr Atheroscler Rep. 2008 Fev;10(1):11-8. - Saedi Saravi SS et al. 2017: Saeedi Saravi SS, SaeediSaravi SS, Khoshbin K, Dehpour AR; “Current insights into pathogenesis of Parkinson's disease: Approach to mevalonate pathway and protective role of statins”;Biomed Pharmacother. 2017 Abr 15;90:724-730. - Schneider CS and Mierau J, 1987: Schneider CS, Mierau J “Dopamine autoreceptor agonists: resolution and pharmacological activity of 2,6- diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine”. J. Med Chem. 1987 Mar;30(3):494-8.
- Shapira et al. 2013: Schapira AH, McDermott MP, Barone P, Comella CL, Albrecht S, Hsu HH, Massey DH, Mizuno Y, Poewe W, Rascol O, Marek K. “Pramipexole in patients with early Parkinson's disease (PROUD): a randomised delayed-start trial”; Lancet Neurol. 2013 Ago;12(8):747-55). - Shi et al. 2014: Shi M, Liu C, Cook TJ, Bullock KM, Zhao Y, Ginghina C, Li Y, Aro P, Dator R, He C, Hipp MJ, Zabetian CP, Peskind ER, Hu SC, Quinn JF, Galasko DR, Banks WA, Zhang J; “Plasma exosomal α-synuclein is likely CNS-derived and increased in Parkinson's disease”;Acta Neuropathol. 2014 Nov;128(5):639-50. doi:
10.1007/s00401-014-1314-y. Epub 2014 Jul 6.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para o tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade de dito tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar em dito paciente uma estatina, em combinação com 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita estatina é administrada para dito paciente em uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo é administrado para dito paciente em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, incluindo uma dose diária de enantiômero (S) equivalente de 0,375 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita estatina é selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, administrados em uma dose diária equivalente de 5 mg a 80 mg de ácido livre de atorvastatina; fluvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, administrados em uma dose diária equivalente de 10 mg a 80 mg de ácido livre de fluvastatina; lovastatina, administrada em uma dose diária de 5 mg a 80 mg; pitavastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, administrados em uma dose diária equivalente de 0,5 mg a 4 mg de ácido livre de pitavastatina; pravastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, administrados em uma dose diária de 2,5 mg a 60 mg; sinvastatina, administrados em uma dose diária de 2,5 mg a 40 mg; e rosuvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, administrados em uma dose diária de 2,5 mg a 40 mg; e dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol- 2-amina é selecionada dentre o grupo consistindo de pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, a uma dose diária equivalente a uma faixa selecionada dentre o grupo consistindo de 0,375 mg a 20 mg, de 0,375 a 15 mg, de 0,375 mg a 12 mg, de 0,375 mg a 10 mg, de 0,375 mg a 7,5 mg, de 0,375 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg, ou de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita estatina é administrada para dito paciente em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita estatina, selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 5 mg a 80 mg de ácido livre de atorvastatina; fluvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 10 mg a 80 mg de ácido livre de fluvastatina; lovastina, em uma quantidade por unidade de 5 mg a 80 mg; pitavastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 0,5 mg a 4 mg de ácido livre de pitavastatina; pravastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 60 mg de pravastatina sódica; sinvastatina, em uma quantidade por forma unitária de 2,5 mg a 40 mg; e rosuvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente de 2,5 mg a 40 mg de rosuvastatina cálcica, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico; e dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol- 2-amina é administrada para dito paciente em uma composição farmacêutica em forma unitária de dosagem compreendendo dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina, selecionada dentre o grupo consistindo de pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade por forma unitária equivalente a uma faixa selecionada dentre o grupo consistindo de 0,125 mg a 20 mg, de 0,125 a 15 mg, de 0,125 mg a 12 mg, de 0,125 mg a 10 mg, de 0,125 mg a 7,5 mg, de 0,125 mg a 6 mg, de 1,6 mg a 6 mg, de 1,625 mg a 6 mg, e de 3 mg a 6 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que dita estatina é rosuvastatina cálcica, em uma quantidade por forma unitária de 2,5 mg a 40 mg.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita estatina em dita 6- propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina são administradas simultaneamente em dito paciente em uma combinação de dose fixa, em uma forma unitária de dosagem única, em que dita estatina e dita 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo são misturados em dita forma unitária única e em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, em dita forma unitária, dita estatina é selecionada dentre o grupo consistindo de atorvastatina cálcica triidratada, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg, fluvastatina sódica, em uma quantidade de 10 mg a 80 mg; lovastatina, em uma quantidade de 10 mg a 40 mg; pitavastatina sódica, em uma quantidade de 0,5 mg a 4 mg; pravastatina sódica, em uma quantidade de 5 mg a 80 mg; sinvastatina, em uma quantidade de 2,5 mg a 80 mg; e rosuvastatina cálcica, em uma quantidade de 2,5 mg a 40 mg, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico para liberação imediata; e dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol- 2-amina é selecionada dentre o grupo consistindo de pramipexol e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, em uma quantidade equivalente de 1,5 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado, em mistura com um carreador ou veículo farmacêutico para liberação prolongada.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, em dita forma unitária, dito pramipexol ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, é dicloridrato de pramipexol monoidratado, em uma quantidade de 1,5 mg a 6 mg.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que, em dita forma unitária, dita estatina é rosuvastatina cálcica, em uma quantidade de 2,5 mg a 40 mg e dito pramipexol ou sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, é dicloridrato de pramipexol monoidratado, em uma quantidade de 1,5 mg a 20 mg.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que, em dita forma unitária, dito dicloridrato de pramipexol monoidratado é em uma quantidade de 1,5 mg a 6 mg.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dita sinucleinopatia é selecionada dentre o grupo consistindo de mal de Parkinson, demência com corpo de Lewis, demência com corpos de Lewis, mal de Alzheimer, a variante de corpo de Lewy de AD, atrofia de múltiplos sistemas, neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro, e distúrbios parkinsonianos associados com mutações de glucocerebrosidase (GBA).
12. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma estatina e 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma estatina e 6-propilamino-4,5,6,7- tetrahidro-1,3-benzotiazol-2-amina ou um sal farmaceuticamente aceitável e/ou solvato do mesmo.
14. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
15. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende a combinação farmacêutica, conforme definida na reivindicação 12, ou a composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 13, e instruções para tratamento de uma sinucleinopatia em um paciente em necessidade do mesmo.
16. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que dita estatina está presente em uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg em dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo está presente em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 3000 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
17. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que dita estatina está presente em uma dose diária de 0,5 mg a 80 mg e dita 6-propilamino-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-2- amina ou sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo é um enantiômero (S) presente em uma dose diária equivalente de 0,375 mg a 20 mg de dicloridrato de pramipexol monoidratado.
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