KR20200026925A - 스타틴 조성물 및 시누클레인병변 치료에 사용하는 방법 - Google Patents
스타틴 조성물 및 시누클레인병변 치료에 사용하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 시누클레인 병변 치료에 유용한 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 배합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
Description
관련출원
본 출원은 2017년 7월 3일에 출원된 미국 가출원번호 제62/528,204호의 우선권을 주장하며, 상기 가출원에 개시된 내용 전부가 본 출원에서 참고로 인용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 시누클레인병변(synucleinopathies), 즉 인간 중추신경계의 신경퇴행성 장애의 치료, 특히 알파 시누클레인 올리고머화 및 축적(응집, aggregation)에 기인한 신경독성 과정의 치료에 관한 것이다.
발명의 목적
본 발명은 고정-투여량 배합물(fixed-dose combinations)을 포함하여, 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 배합물 및 시누클레인병변의 치료, 특히 인간에서 알파-시누클레인의 CNS 신경독성 효과 치료용 용도(use)에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시예는 안전하고 내약성 투여량에서 적어도 질병의 진행을 적어도 완화시키는, 인간에서 프라미펙솔의 시누클레인병변 수정 가능성을 증가시키기 위한 스타틴의 용도(use)에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 용어의 정의는 다음과 같다.
-"CNS": 충추 신경계
-"IR": 조성물로부터 활성성분의 즉시 방출(속방형) (Immediate Release)
-"ER": 조성물로부터 활성성분의 지속 방출(서방형) (Extended Release)
-"GI": 위장의
-"AE(s)": 역효과/악영향(adverse effect(s))
-"SNCA": 시누클레인-알파 또는 알파-시누클레인
-"MSA": 다계통 위축증(Multiple System Atropy)
-"PD": 파킨슨병(Parkinson's Disease)
-"LBD": 루이소체 치매(Lewy Body Dementia)
-"TTS": 경피흡수(치료)시스템(Transdermal Therapeutic System)
-"시누클레인병변(Synucleinopathy)": 뇌에서 α-시누클레인이 비정상적으로 축적되고, 진행되고, 퍼져서, 생기는 질병. 시누클레인병변(또한 α-시누클레인병변이라고도 한다)은 파킨슨 병, 루이소체 치매(LBD, Lewy Body Dementia), 또는 루이소체성 치매(DLB, Dementia with Lewy bodies), 알츠하이머병, AD의 루이소체 변종, 다계통 위축증, 뇌 철분축적에 의한 신경변성, 및 글루코세레브로시다제(Glucocerebrosidase, GBA) 돌연변이와 관련된 파킨슨성 질환을 포함하고, 이들로 제한되지 않는 신경 퇴행성 질환이다.
-"이상지질혈증(Dyslipidemia)":지방단백질 과생산 또는 부족을 포함하여 지방단백질 신진대사 질환. 총 콜레스테롤, 저밀도 지방단백질(LDL) 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도의 상승 및 혈액에서 고밀도 지방단백질(HDL)콜레스테롤 농도 감소 및 스티틴이 나타내지는 다른 혈관질환.
- "프라미펙솔(Pramipexole)": 달리 언급하지 않는 한 유리 염기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 활성 성분으로서 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민
-"스타틴(Statin)": 이의 7-위치에서 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 구조에 연결된 3,5-디하이드록시헵탄 또는 3,5-디하이드록시헵트-6-엔 카복실산 구조를 갖는 화합물 부류로 몇몇 경우에 5-락톤형태로 이상지질혈증 치료용 약제로 사용된다.
-"유효한 스타틴 투여량/단위형(또는 단위형당 투여량)" 및 "유효한 스타틴 1일 투여량": 0.5mg 내지 80mg의 단위형 당 스타틴 투여량 또는 1일 투여량. 각 스타틴의 구조에 따라서, 상기 투여량-범위는 유리산의 등가물(equivalent), 특정 염의 등가물, 또는 락톤의 등가물, 락톤 그자체를 의미한다.
-"유효한 프라미펙솔 투여량/단위형(dose/unit form)": 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 적어도 0.125mg 내지 6mg에 상당하는(equivalent) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 단위형의 투여량
- "유효한 프라미펙솔 1일 투여량": 적어도 PD 증상 치료용으로 승인된 1일 투여량에 상당하는 양(0.375mg/day 내지 4.5mg/day의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트)만큼 높은 프라미펙솔 1일 투여량으로 적정 기간 동안에 사용되는 낮은 1일 투여량을 포함한다.
-"6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민": 라세미체로서, 화학적으로 (R,S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민, (R)-입체이성질체로서, 화학적으로 (R)- 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(덱스프라미펙솔, dexpramipexole, INN), 및 (S)-입체이성질체로서, 화학적으로 (S)- 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(프라미펙솔, pramipexole, INN)로 이용가능한 카이랄 화합물이다. 이 세가지 화학적 개체는 이의 산부가염 및 이의 용매화물로서 각각 분리될 수 있는 기본 물질이다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 또한 미국채용명(USAN) "프라미펙솔 하이드로클로라이드"로 알려져 있다. 본 발명에서 사용되는 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은, 특별히 언급하지 않는 한, 프라미펙솔, 덱스프라미펙솔, 라세미체 및 프라미펙솔/덱스프라미펙솔 혼합물((S)/(R)-혼합물) 또는 배합물((R)-(S))로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 나타내는 일반 명칭이다. 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 1일 및 단위형당 투여량은 덱스프라미펙솔, (R)-(S)배합물 및 (S)/(R)-혼합물로 언급될 때 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 등가물로서 표현된다.
-"(R)/(S)-혼합물": 이 용어는 본 발명에 따른 활성 성분으로 사용되는 덱스프라미펙솔/프라미펙솔의 물리적 혼합물을 나타낸다.
-"(S)-거울상이성질체": 이 용어는 (S)-입체이성질체를 나타내는 것으로, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 투여량(1일 또는 단위형 당)과 관련하여 사용되는데, 상기 투여량(dose)은, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민에서, 도파민 작용에 주로 책임이 되는 투여량을 포함한다. 특히, (S)-거울상이성질체는 라세미체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 존재하는 S-입체이성질체를 나타내기 위해 사용되고, 그리고 유사하게, 단독으로 사용되는 프라미펙솔과 구별하기위해, (R)/(S)-혼합물 중에 또는 (S)-(R)배합물 중에 존재하는 (S)-성분으로 존재하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 나타내기 위해 사용된다.
-"유효한 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 투여량/단위형": 상술한 바와 같이 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지3000mg에 상당하는 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 단위형당 주어진 투여량, 또는 투여량-범위. 여기서 (S)-거울상이성질체로서 프라미펙솔은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg에 상당하는 양으로 존재한다.
-"유효한 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 1일 투여량": 상술한 바와 같이, (S)-거울상이성질체로서 프라미펙솔을 포함하여 0.375mg 내지 3000mg의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 1일 투여량.
"포함한다", "포함하는(comprising)", "함유한다", "함유하는(including)" 용어는 서로 교환할 수 있으며 제한하는 의도 없이 사용된다.
다양한 실시예에서 상기 "포함하는" 용어를 사용하고 있고, 본 발명에서는 "이루어지는" 또는 "필수적으로 이루어지는"을 사용하여 대안적으로(alternatively) 기술될 수 있는 실시예를 또한 고려하고 있는 것을 통상의 기술자는 이해할 것이다.
발명의 배경
SNCA(Synuclein-알파) 유전자에 의해 인코딩된 140개의 아미노산으로 이루어진 단백질인 알파-시누클레인은 인간 두뇌에서 풍부하게 발현되며, 다양항 다른 기관에서는 더 적은 정도까지 발현된다. 뇌에서, 알파-시누클레인(이후에 "시누클레인"으로 언급)은 주로 뉴런 터미날, 특히 피질, 해마, 흑질, 및 소뇌에서 발견되며, 여기서 이것은 신경전달물질 방출을 조절하는데 기여하며 말초 혈류로 들어가며(Marques and Outeiro, 2012, 이하 참고 문헌에 구체적으로 인용한다) CNS에 기인하는 엑소좀으로 부분 팩키지된다(Shi et al, 2014).
정상적인 상황에서 이 가용성 단백질은 축적(응집, aggregation)에 저항하는 안정적으로 접힌 사합체(tetramer)를 형성한다. 그러나 알려지지 않은 이유로 어떤 병적인 상태에서 알파-시누클레인은 (피브릴을 형성하면서 또는 피브릴화) 올리고머화되고 축적된다. 이 비정상적인 경로를 따라 독성 시누클레인 종이 형성되어 엑소좀내로 운반된 말초 순환으로 절달된다고 알려져 있다.
비정상적인 알파-시누클레인 올리고머화 및 축적은 시누클레인병변, 특히 파킨슨병, 루이소체 치매, 루이소체성 치매(DLB), 글루코세레브로시다제(GBA) 돌연변이와 연관된 파킨슨성 질병, 다계통 위축증(MSA), 특정형태의 알츠하이머 질환(AD) 및 몇몇 다른 질환의 원인으로 생각되는데, 이러한 질환들을 총괄적으로 시누클레인병변이라고 한다. 알파-시누클레인은 특히 두뇌에 풍부한, 어디에나 있는 단백질로 파킨슨병(PD), 알츠하이머 질환 및 다른 신경퇴행성 질환의 발병과정에 중요한 역할을 하는 것으로 자명한 것으로 가정되어 왔다(Kim et al, 2004).
여러 다른 질환들도 또한 드물게지만 시누클레인병변으로 여겨진다. 여기에는 할러보르덴-스파츠 증후군, 뉴런의 신경돌기 디스트로피 및 트라우마성 뇌손상의 경우가 포함된다. 할러보르덴-스파츠 증후군의 경우에 증상에는 파킨슨성, 긴장이상, 연하곤란/구음장애, 팔의 경직/뻣뻣함, 치매 및 강직이 포함된다.
많은 사람이 현재 시누클레인 축적을 이끄는 과정들이 이러한 질병에서 발생하는 신경 손상 및 파괴의 중심이라고 여기고 있다.
아토르바스타틴같은 스타틴은 10mg, 20mg, 40mg 및 80mg 정제로 이용가능하며, 10mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 투여되며; 플루바스타틴은 경구 투여용으로 플루바스타틴 20mg, 40mg 또는 80mg에 상당하는 플루바스타틴 나트륨을 함유하는 캡슐, 플루바스타틴 80mg에 상당하는 플루바스타틴 나트륨을 함유하는 ER-정제로 20mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 투여되고; 로바스타틴 20mg 및 40mg 정제로 이용가능하며, 10mg 내지 80mg/day의 추천된 투여량 범위로 투여되고; 피타바스타틴 1mg, 2mg및 4mg 정제로 이용가능하며, 1mg 내지 4mg의 1일 투여량으로 1일 1회 투여되고; 프라바스타틴 10mg, 20mg, 40mg 및 80mg 정제로 이용가능하며, 10mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 투여되고; 심바스타틴 5mg, 10mg, 20mg ,40mg 및 80mg 정제로 이용가능하며, 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 40mg의 1일 투여량으로 투여되고; 로수바스타틴 5mg, 10mg, 20mg 및 40mg 정제로 이용가능하며, 5mg 내지 40mg의 1일 투여량으로 투여되며, 이상지질혈증, 특히 총혈중 콜레스테롤, 혈중 LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준의 감소 뿐만 아니라 HDL 콜레스테롤 수준을 높인다.
거의 30년동안, 스타틴은 심혈관계 질환의 1차 및 2차 방지에, 특히 심장마비, 심근경색의 위험성를 줄이고 특정 동맥 재개통에 안전하고 효과적이라고 여겨져 왔다.
동물 모델 뿐만 아니라 배양된 인간 세포에서의 연구는 이 부류의 약제가 콜레스테롤 낮춤 약제용 표적 기관인 간에 의해 풍부하게 선택적으로 흡수됨을 보여주고 있다. 간 내에서 로수바스타틴 같은 스타틴의 지질-조절 효과는 LDL의 흡수 및 이화작용을 증진시키기 위해 세포표면의 간의 LDL 수용체의 수를 증가시키고 매우-저밀도 지질단백질(VLDL)의 간의 합성을 억제시킴의 결과로 발생하다고 여겨진다.
스타틴은 3-하이드록시-3-메틸 글루타릴 코엔자임 A를 콜레스테롤 합성에서 전구물질인 메발론산염으로 전환시키는 속도-제한 효소인 HMG-CoA 환원효소의 경쟁적인 억제제로서 선택적으로 작용한다(예: the Prescribing Information, Crestor[ rosuvastatin calcium] tablets. Revised: 20 May 2016).
시누클레인병변의 치료용 가능한 후보로서 현재 고려되고 있는 약제학적 제제는 단독으로 또는 여러 약제와 배합물로 프라미펙솔 및 이의 유사체를 포함한다. 프라미펙솔은 본 발명에서 참고로 인용되는 US 4, 886, 812에 기술된 합성 아미노티아졸 유도체이다. 이는 도파민 자동수용체 작용제로(Schneider CS and Mierau J, 1987), 3번의 동일하게 나누어진 투여량으로 0.375mg/day 내지 4.5mg/day 범위의 투여량으로 파킨슨병(PD)의 운동 증상 치료용으로 1990연대 후반에 승인되었다(Mirapex Prescribing Information, July, 2016).
더 최근에, 프라미펙솔은 PD의 생체 외 세포 및 생체 내 동물 모델에서 및 페이스 I 연구(US 2013/0116292)에서 다양하게 신경보호 효과를 나타내는 것으로 보고되기 시작되었다. 이러한 보호 효과 메커니즘은 확실하지 않다. 불행하게도, 동물 모델에서 프라미펙솔의 보호 효과는 일반적으로 미미하며, 인간 투여용으로 안전하게 허용되는 것보다 고용량을 필요로 한다. PD의 운동 증상 치료용으로 허용된 용량의 프라미펙솔이 535명의 PD환자가 참여한, 임의적으로 추출되고, 통제되는 임상 실험에서 신경보호(질병조절) 활성을 보이는데 실패한 것은 놀랄 일이 아니다(Schapira AH 2013).
프라미펙솔 치료는 PD환자의 말초 혈액에서 수집된 엑소좀 내에 함유된 알파-시누클레인(이후에는 시누클레인으로 언급) 종의 농도를 조절하는 것으로 보고되었다(Bar-On et al.2008, Luo HT et al, 2016). 이러한 변화는 이 질환으로부터 고통받는 환자의 뇌에서 일어나는 특징적 병적 변화의 표지로 여겨진다(Shi et al,2014). 그럼에도 불구하고 이러한 시누클레인 바이오마커의 변화는 크기가 비교적 크지않으며, 프라미펙솔 최대 추천된 투여량으로 적정될 때 발생한다. 앞의 관찰은 프라미펙솔 단일요법이 PD형 시누클레인병변을 갖는 환자의 신경보호 요법에 대한 안전하고 효과적인 접근은 아님을 지지하고 있다.
(R)-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물의 신경보호 활성은 충분히 도파민적이 아니다(US 2013/0116292, 발명에서 참고로 인용된다). 상기 문헌에서 (R)-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물은 뉴런 파괴 진행을 늦추고/거나 뉴런세포 사망을 방지함으로써 작용한다. 그러나 상기 문헌에는 프라미펙솔의 (R)-이성질체의 이 가능한 작용에 대한 추가의 언급은 없다.
(R)-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(또한 덱스프라미펙솔로 불린다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 특히 덱스프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 합성은 본 발명에서 참고로 인용되는 US2012/0253047에 기술되어 있다.
치료적 유효량의 (R)-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물 및 치료적 유효량의 (S)-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물을 포함하는 (S)-(R)-배합물 및 (S)/(R)-혼합물이 PD 치료용으로 유용하다고 참고로 인용되는 US2008/0014259(US 8,017,598)에 기술되어 있다. 특히, US 8,017,598은 약0.125mg 내지 약 1.5mg의 S(-) 프라미펙솔과 배합하여 약100mg 내지 약 3000mg의 R(+)프라미펙솔을 필요한 환자에게 투여함을 특징으로 하여 파킨슨병 또는 증상을 치료하고 늦추는 방법을 기술하고 있다. US2008/0014259에 따르면, 두 입체이성질체는 프라미펙솔의 도파민 작용제 활성과는 독립적인 신경의 작용에 대한 양성 효과를 작용하는 곳인 뇌 세포, 척추 및 미터콘드리아에서 축적되는 능력에 의해 신경보호 효과를 수여할 수 있다고 한다. 상기 문헌은 신경보호제로서 덱스프라미펙솔 5000mg과 배합하여 프라미펙솔 약 0.0625mg 내지 약 6mg의 치료적 유효량으로 상기 조성물을 제안하고 있다. 그러나 상기 문헌은 이의 도파민 작용에 기인하는 프라미펙솔의 역효과를 강조하며, 본 발명에서 참고로 인용되는 WO 2008/113003의 동시대의 동일 출원인이 또한 확인한 바와 같이 프라미펙솔의 낮은 투여량을 선호한다. 이 경우에 또한 문헌에는 프라미페펙솔 (S)/(R) 이성질체 배합물 또는 혼합물의 사용에 대한 언급은 없다.
불행하게도, 시누클레인병변 환자에게 프라미펙솔의 투여와 관련된 제한은 몇몇 동물 모델에서 예견된 가능하게 더 높은 신경보호 투여량에서 이의 사용을 복잡하게 만든다. 먼저, 시누클레인-관련 신경독성에 대한 추정된 유익한 효과에 대한 메카니즘은 완전한 이해를 계속 피하게 만든다. 둘째, 동물 모델연구에서 효과 크기는 작으며 단지 비교적 높은 투여량의 약제에서 일어난다. 두 상황 모두 PD환자에서 엑소좀성 시누클레인의 프라미펙솔-유도된 변화의 상술한 보고에서 모두 관찰되며, 여기서 프라미펙솔의 최대의 추천된/승인된 투여량(4.5mg/day)의 투여와 관련된다.
상술한 Luo et al(2016)에 의한 보고에서, 치료적 투여량의 프라미펙솔로 파킨슨환자를 치료하면 알파-시누클레인의 상대적 표현을 상당히 낮출지라도(치료전 값과 비교하여), 효과 크기는 작다. 프라미펙솔의 더높은 투여량은 더욱 효과적일지라도, 구토 및 메스꺼움 같은 역효과는 더 높은 투여량을 배제시킨다. 예를 들어, Corrigan et al(2000)은 4.5mg/day의 최대 추천 투여량보다 약간 높은 프라미펙솔 5mg/day의 투여량은 환자의 76%에서 메스꺼움을 39%에서 구토를 야기한다고 보고하고 있다. 또한, 36%의 환자가 견딜 수 없는 GI 역효과 때문에 연구를 끝마칠 수 없었다.
따라서, 이러한 환자에 대한 현재 공지된 치료는 치명적인 질환의 진행을 상당히 늦추지 못하기 때문에, 프라미펙솔로 시누클레인병변으로 고통 받는 환자에게 안전하고 장기간 지속되며 효과적인 치료를 제공하는 문제는 여전히 해결되지 않고 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 PD같은 시누클레인병변을 갖는 환자의 말초 혈액에서 시누클레인 엑소좀성 바이오마커에 대한 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(프라미펙솔)의 효과가 스타틴의 동시투여에 의해 실질적으로 예상치 않게 증가됨을 발견했다. 효과의 크기는 임상적으로 상당할 뿐만 아니라 두 약제에 대한 투여량 요건은 인간에 대해 안전하고 견딜 수 있는 범위에 해당한다. 본 발명은 프라미펙솔과 스타틴의 배합물은 임상적으로 의미 있는 정도로 이런 환자에서 퇴행성 질환의 진행을 안전하게 재지한다.
상기 관찰은 다음과 같은 이유로 특히 놀랍다:
- 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 및 로수바스타틴 같은 스타틴은 지질 저하제로서 1980년대부반부터 승인되기 시작했다;
- PD 모델에서 신경보호 활성(Orr JD) 및 뉴론성 알파-시누클레인 축적(Bar-On et al)은 2008년부터 공지되었다;
- 어떠한 스타틴도 PD 또는 유사한 시누클레인병변을 갖는 환자에서 질병을 수정하는 효과를 부여하거나 이러한 유형의 CNS질병의 말초 엑소좀성 바이오마커에 영향을 미치는 것에 대해 문언화되지 않았다;
- 프라미펙솔 같은 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 스타틴의 지질 감소 효과에 대한 중심적이라고 믿어지는 메발론산염 경로에 대한 효과가 알려지지 않았다; 스타틴 및 프라미펙솔 같은 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 상이하고 필수적으로 비-상호작용적인 경로로 흡수되고 대사작용화되고 배출된다;
- 스타틴으로서 HMG-CoA 환원화제 억제제 및 프라미펙솔같은 도파민 작용제는 인간에서 상이한 임상적 효과를 만드는 상이한 신체시스템 상에 상이한 수단으로 작용한다;
- 로수바스타틴 및 HMG-CoA 환원화제 억제제류의 다른 약제 어느 것도 프라미펙솔 또는 이의 이성질체 또는 이들의 혼합물의 약리학적 작용에 시너지 효과를 작용하지 않는다고 알려져 있다; 및
- 누구도 이 두개의 약제를 신경보호를 위해 PD-형 환자에게 동시투여를 제안하지 않았다.
스타틴의 동시투여로 프라미펙솔 효과 크기가 임상적으로 상당할 뿐만 아니라 약제에 대한 투여량 제한이 인간에 대해 안전하고 견딜 수 있는 범위에 해당한다. 이러한 관찰은 프라미펙솔, 이의 입체이성질체 및 이들의 혼합물과 스타틴의 배합물은 임상적으로 의미있는 정도로 시누클레인병변 질환에서 퇴행성 질병과정을 안전하게 제지한다고 암시하고 있다.
프라미펙솔 및 스타틴의 배합물은 파킨슨성 시누클레인병변 질환으로 고통받는 환자에 대한 제1의 신경보호 치료로서 작용하는데, 이는 오래 찾아왔으나 이루지 못한 목표였다.
따라서, 본 발명은 유효한 1일 투여량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 스타틴의 유효한 1일 투여량으로 치료를 요하는 환자에게 투여함을 특징으로 하여 시누클레인병변으로 고통 받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 배합하여 환자에서 시누클레인병변과 싸우는데 사용하기 위한 스타틴을 제공한다.
또한, 본 발명은 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민, 특히 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 배합하여 환자에서 시누클레인병변과 싸우기 위한 약제의 제조에서 스타틴의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민, 특히 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 고정-투여량 배합물로 환자에서 시누클레인병변과 싸우기 위한 약제의 제조에서 스타틴의 용도를 제공한다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 시누클레인병변으로 고통받는 환자의 스타틴으로 치료에서, 스타틴은 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 투여되고, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 (S)-거울상이성질체의 1일 투여량을 포함하여 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 0.375mg 내지 3000mg의 1일 투여량으로 투여된다.
실시예에서, 방법(또는 용도)를 위해 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 각각 제형화된다.
다른 실시예에서, 동일한 방법(또는 용도)를 위해 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 약제학적 조성물로 제형화되는데, 여기서 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 약제학적 운반체 또는 부형제와 함께 혼합된다.
이러한 조성물에서, 스타틴은 이상지질혈증의 치료용으로 승인된 단위형 당 최소 투여량의 반 내지 단위형 당 최대 투여량의 단위형당 양으로, 보통 0.5mg 내지 80mg 존재하고, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 상기 정의 한 바와 같이 유효한 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 투여량/단위형으로 존재한다. 보통, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 투여량/단위형은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 3000mg에 상당하고, 상기 정의한 유효한 (S)-거울상이성질체 투여량/단위형 (보통 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg)을 포함한다. 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 투여량/단위형에서 (S)-거울상이성질체는 라세믹 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민으로 존재하고, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 투여량/단위형은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 3000mg에 상당하고, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 40mg, 보통 0.25mg 내지 12mg에 상당하는 라세미체를 포함한다.
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물인 경우, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 투여량/단위형은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 12mg, 0.375mg 내지 10mg, 0.375mg 내지 7.5mg 또는 0.375mg 내지 6mg에 상당한다.
특정 실시예에서, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물인 경우, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 6mg, 유리하게는 1.6mg 내지 6mg, 바람직하게는 1.625mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 투여량으로 존재한다. 이러한 조성물에서, 프라미펙솔은 IR-형에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 3mg, 유리하게는 1.6mg 내지 3mg, 바람직하게는 1.625mg 내지 3mg에 상당하는 투여량/단위형으로 존재하고, ER-형에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.5mg 내지 6mg, 유리하게는 1.6mg 내지 6mg, 바람직하게는 1.625mg 내지 6mg에 상당하는 단위형당 투여량으로 존재한다.
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 고정-투여량 배합물에서 (S)/(R)-혼합물인 경우, 상기 고정-투여량 배합물은
i) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 및 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 40mg, 보통 0.25mg 내지 12mg에 상당하는 양으로 라세믹 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원(member) ; 및
ii) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 50mg 내지 3000mg에 상당하는 양으로 (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물을
약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어,
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 50mg 내지 3000mg에 상당하는 양으로 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물이다.
정의에서 언급한 바와 같이, 일반적으로 라세메이트 또는 (R)/(S)-혼합물을 언급할 때 그 안에 포함된 프라미펙솔은 (S)-거울상이성질체를 말한다.
상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민, 바람직하게는 프라미펙솔을 포함하는 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐, 미리-정해진 부피의 액체 용액 또는 현탁액, 또는 경피 적용용 패치 같은 단위형이다. 바람직하게는 상기 단위형에서 스타틴 및 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 공지된 기술에 따라 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 분리하여 또는 함께 혼합되어 제형화된다.
본 발명의 방법(또는 용도)에서, 유효량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 스타틴은 이상지질혈증 치료용으로 승인된 상술한 1일 투여량의 반에서 이상지질혈증 치료용으로 승인된 최대 1일 투여량까지의 1일 투여량으로 환자에게 투여된다. 보통, 상술한바와 같이, 상기 스타틴의 1일 투여량은 0.5mg 내지 80mg이다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 20mg까지, 0.375mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg, 또는 적어도 0.375mg 내지 4.5mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트의 0.375mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량의 스타틴과 배합하여 상기 환자에게 투여된다.
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량의 스타틴과 배합하여 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 0.375mg 내지 15mg, 0.375mg 내지 12mg, 0.375mg 내지 10mg, 0.375mg 내지 7.5mg, 또는 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다.
상술한 1일 투여량으로 스타틴과 배합물에서, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 성분(i) 및 (ii)을 포함하는 고정-투여량 배합물에서(여기서 성분(i)는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다) (S)/(R)-혼합물인 경우, 상기 (S)/(R)-혼합물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 150mg 내지 3000mg, 보통 300mg 내지 3000mg 에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다. 상기 성분(i)가 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 40mg에 상당하는 양으로 라세믹 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, 상기 (S)/(R)-혼합물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 20mg까지, 0.375mg 내지 20mg, 0.375mg 내지 6mg, 또는 적어도 0.375mg 내지 4.5mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 150mg 내지 3000mg, 보통 300mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다.
몇몇 실시예에서, 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량의 스타틴과 배합하여 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔인 경우, 상기 프라미펙솔은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 6mg, 특히 1.5mg 내지 6mg, 유리하게는 1.6mg 내지 6mg, 바람직하게는 1.625mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여된다. 상술한 1일 투여량으로 스타틴과 배합물에서, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 성분(i) 및 (ii)을 포함하는 (여기서 성분(i)는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다) 고정-투여량 배합물에서 (S)/(R)-혼합물인 경우, 상기 (S)/(R)-혼합물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 20mg까지, 0.375mg 내지 6mg 또는 0.375mg 내지 4.5mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트150mg 내지 3000mg, 보통 300mg 내지 3000mg 에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다. 상기 성분(i)가 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 12mg에 상당하는 양으로 라세믹 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, 상기 (S)/(R)-혼합물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.75mg 내지 12mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 150mg 내지 3000mg, 보통 300mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다.
바람직하게는, 스타틴의 상기 1일 투여량은 이상지질혈증의 치료용으로 승인된 최대 1일 투여량보다 더 낮다.
본 발명은 상술한 약제학적 배합물 또는 약제학적 조성물, 및 치료를 요하는 환자에서 시누클레인병변 치료에 대한 상기 동일한 것의 사용용 지침을 포함하는 키트 또는 팩키지로 제공된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 스타틴 성분(a) 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 성분(b)를 함유하는 고정-투여량 배합물을 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다. 이 배합물은 PD, LBD, MSA, 글루코세레브로시다제(GBA) 돌연변이와 연관된 파킨슨성 질병 및 상기 치료를 요하는 다른 질병 같은 시누클레인병변 치료에 유용하며 따라서 본 발명은
- 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 스타틴 유효 투여량을 투여함을 특징으로 하는 시누클레인병변을 치료하는 방법;
- 고정-투여량 배합물을 포함하여 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 환자에서 시누클레인병변 치료에 사용하기 위한 스타틴;
- 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 활성 성분으로서 스타틴을 포함하는, 시누클레인병변 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 스타틴의 용도; 및
- 활성 성분으로서 스타틴 및 두 번째 활성 성분으로서 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 고정-투여량 배합물을 제공한다.
스타틴
몇몇 스타틴은 아마도 메발론산염 경로를 경유하여 콜레스테롤을 감소시키는 결과로서(Saeedi Saravi SS et al. 2017) 항-산화, 항-세포궤멸적 또는 항-염증성 메카니즘에 기인하여 (Orr JD 2008) PD모델에서 신경보호활성을 보인다고 보고되었다.
신경보호 의도로 스타틴의 가능한 사용에 대한 접근이 확인되었는데, 저자들에 따라서도 치매 및 알츠하이머 질환의 치료에 스타틴의 광범위한 사용을 지지하는 강력한 임상적인 증거가 충분하지는 않다. 이들 저자들은 추가의 연구를 추천하고 있다.
다른 스타틴인 로바스타틴은 알파-시누클레인병변의 유전자이식한 쥐 모델에서 알파-시누클레인 축적 및 산화를 개선하였다(Koob AO et al. 2010)
최근에, 로수바스타틴이 로테논-유도된 신경독성 뿐만아니라 알파-시누클레인 표출의 조절에 대해 SH-SY5Y 세포에서 신경보호 효과를 가진다는 것이 발견되었다(Kang SY et al.2017).
따라서, 본 발명 이전에 스타틴의 신경보호 작용은 PD형 시누클레인병변을 가진 환자에서 실제로 확인되지 않았으며, 스타틴 단독에 의한 이러한 작용은 미미할 것이라 기대되었다.
스타틴은 바람직하게는 다음과 같은 그룹으로부터 선택된다:
- (3R,5R)-7-[2-(4-플루오로패닐)-3-페닐-4-(페닐카바모일)-5-프로판-2-일피롤-1-일]-3,5-디하이드록시헵타노산(아토르바스타틴) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물(본 발명에서 참고로 인용되는 US 5,273,995에 기술됨);
- (3R,5S,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-인돌-2-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-에노산(플루바스타틴)(본 발명에서 참고로 인용되는 US 4,739,073에 기술됨);
-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-하이드록시-6-옥소옥산-2일]에틸}-3,7-디메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일 (2S)-2-메틸부탄노에이트(로바스타틴)(본 발명에서 참고로 인용되는 US4,231,938에 기술됨);
-(3R,5S,6E)-7-[2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-에노산(피타바스타틴) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물(본 발명에서 참고로 인용되는 US 5,011,930에 기술됨);
-(3R,5R)-3,5-디하이드록시-7-((1R,2S,6S,8R,8aR)-6-하이드록시-2-메틸-8-{[(2S)]-2-메틸부타노일}옥시)-1,2,6,7,8,8a-헥사하이드록시나프탈렌-1-일)-헵타노산 (프라바스타틴) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 (본 발명에서 참고로 인용되는 US4,346,227에 기술됨);
-(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-하이드록시-6-옥소테트라하이드로-2H-피란-2-일]에틸}-3,7-디메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일]-2,2-디메틸부타노에이트(본 발명에서 참고로 인용되는 US4,444,784에 기술됨); 및
-(3R,5S,6E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2-(N-메틸메탄술폰아미도)-6-(프로판-2-일)피리미딘-5-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-에노산(로수바스타틴)및 약제학적으로 허용되는 이의 염(본 발명에서 참고로 인용되는 US 5,260,440에 기술됨).
화학적으로 공지의 스타틴은 7-위치를 통해서 3,5-디하이드록시헵탄 또는 3,5-디하이드혹시헵트-6-엔 카복실산이 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 구조에 결합되는 것이 특징이다. 따라서, 도식 I(Scheme 1)에 따라서 이들은 3,5-다히이드록시헵탄 카복실산 곁가지의 5-하이드록시 그룹을 갖는 카복시 그룹 사이에 H2O가 손실되어서 형성된 락톤의 형태일 수 있다. 여기서 입체구조는 나타내지 않았지만, 그들 중 몇몇은 락톤 형태로 사용된다.
산과 산들의 락톤 형태는 본 발명의 스타틴 류에 포함된다.
여기서, 스타틴의 산성 형태와 관련하여 "이의 염 또는 용매화물" 및 "이의 염 및 용매화물"이라는 표현은 스타틴의 염이 용매, 보통 물로 용매화될 수 있음을 나타낸다. 상기 염은 보통 알카리 금속염 또는 알카리 토금속염, 바람직하게는 나트륨 또는 칼슘염이다.
유리하게는, 상기 스타틴은 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 플루바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 로바스타틴, 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 프라바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 심바바스타틴, 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 트리하이드레이트, 플루바스타틴 나트륨, 로바스타틴, 피타바스타틴 칼슘, 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴 및 로수바스타틴 칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라서, 스타틴은 이상지질혈증 치료용으로 승인된 상술한 1일 투여량의 반 내지 이상지질혈증 치료용으로 승인된 최대 1일 투여량의 1일 투여량으로 환자에게 투여된다. 보통 상기 스타틴은 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 투여된다. 바람직하게는, 상기 1일 투여량은 상기 스타틴 각각의 최대 승인된 1일 투여량보다 낮다.
바람직하게는, 시누클레인병변으로 고통받는 환자의 치료에서 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 유효한 1일 투여량과의 배합에서, 스타틴은
-아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여되는 아토르바스타틴 칼슘 트리하이드레이트;
-플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg, 보통 10mg 내지 60mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여되는 플루바스타틴 나트륨;
-5mg 내지 80mg , 보통 5mg 내지 60mg의 1일 투여량으로 환자애개 투여될 로바스타틴;
-피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg, 보통 0.5mg 내지 3mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여되는 피타바스타틴 칼슘 ;
-2.5mg 내지 60mg, 보통 2.5mg 내지 40mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여되는 프라바스타틴 나트륨;
- 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여되는 심바스타틴 ; 및
-2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여되는 로수바스타틴
으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 것이 특히 유리하다.
시누클레인병변으로 고통받는 환자에게 투여하기 위해, 상기 스타틴은 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 0.5mg 내지 80mg의 단위형당 양으로 상기 스타틴을 포함하는 용량 단위형(dosage unit form)의 약제학적 조성물로 제형화된다. 상기 스타틴은 아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg, 보통 10mg 내지 60mg에 상당하는 단위형 당 양으로 플루바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg의 양으로 로바스타틴; 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg, 보통 0.5mg 내지 3mg에 상당하는 단위형당 양으로 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 프라바스타틴 나트륨 2.5mg 내지 60mg, 보통 2.5mg 내지 40mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg에 상당하는 단위형 당 양으로 심바스타틴; 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg에 상당하는 단위형당 양으로 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은,
-(S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(INN:프라미펙솔) 및 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 특히 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트(USAN:프라미펙솔 하이드로클로라이드), 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여될 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통0.125mg 6mg에 상당하는 투여량/단위형으로;
- 다음 (i)(ii)의 배합물
(i)(S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(INN:프라미펙솔) 및 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물 - 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 20mg까지, 0.375mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg, 또는 0.375mg 내지 4.5mg 에 상당하는 1일 투여량으로 투여될 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통0.125mg 6mg에 상당하는 투여량/단위형으로; 및
(ii)(R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물 -150mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량(덱스프라미펙솔 디하이드로클로라이드모노하이드레이트로)으로 성분(i)와 동시에 또는 순차적으로 투여될 덱스프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 50mg 내지 3000mg 상당하는 투여량/단위형으로; 및
-(S)/(R)-혼합물(고정-투여량 배합물) - 50mg 내지 3000mg의 단위형 당 투여량으로 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물 - 상기 단위형당 투여량은 아래 (i)(ii)를 포함하는 단위형 당 투여량:
(i)프라미펙솔, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg, 또는 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 40mg, 보통 0.25mg 내지 12mg에 상당하는 단위형 당 투여량; 및
(ii) (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드모노하이드레이트 3000mg에 상당하는 단위형 당 총 투여량, 약제학적 운반체 및 부형제와 혼합되어;
으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
시누클레인병변으로 고통받는 환자에게 투여하기 위하여, 스타틴 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량과 배합하여, 라미펙솔로서, 데스프라미펙솔로서, 라세미체로서, (S)-(R)-배합물로서, 또는 (R)/(S)-혼합물로서 고정-투여량 배합물을 포함하여 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은, 상술한 것을 포함하는 용량 단위형으로, 각각에 대하여 각각의 단위형 당 투여량-범위, 각각 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 약제학적 조성물로 제형된다.
(R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명에서 참고로 인용되는 US 2013/0116292에 기술되어 있다.
라세믹 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 이의 해결은 참고로 인용되는 Schneider CS and Mierau (1987) 및 US 7,285,669에 기술되어 있다.
치료적 유효량의 (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물 및 치료적 유효량의 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 (S)-(R)-배합물 및 (R)/(S)-혼합물은 참고로 인용되는 US 2008/0014259(US 8,017,598)에 기술되어 있다.
스타틴과 배합하여, 라세미체로서, 프라미펙솔로서, (S)-(R)-배합물로서, 또는 (R)/(S)-혼합물로서 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은, 단위형 당 1일 투여량(프라미펙솔 또는 (S)-거울상이성질체)으로 공지된 혼합물용으로 기술된 프라미펙솔에 대해 승인된 양만큼 높은 양 뿐만 아니라 더 높은 양(1일 또는 단위형당)으로 투여될 수있다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 본 발명에 포함된다. 이러한 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 글리콜산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 카본산, 아스코브산, 페닐아세트산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), p-톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-아미노-벤젠설폰산(설파닐산), 2,6-나프탈렌디설폰산, 1,5-나프탈렌디설폰산, 파모산(엠보산), 아스파트산, 글루탐산등과 같은 무기 또는 유기산과 산부가염을 포함한다. 용매화제는 일반적으로 물이다.
바람직한 실시예에 따라서, 시누클레인병변으로 고통받는 환자의 치료에서 스타틴과 배합하여, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(프라미펙솔) 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg 또는 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다.
바람직한 실시예에 따라서, 상기 스타틴은 아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg, 보통 10mg 내지 60mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg, 보통 10mg 내지 60mg에 상당하는 단위형 당 양으로 플루바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 로바스타틴 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg의 양으로 로바스타틴; 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg, 보통 0.5mg 내지 3mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg, 보통 0.5mg 내지 3mg에 상당하는 단위형당 양으로 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 60mg, 보통 2.5mg 내지 40mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 프라바스타틴 나트륨 2.5mg 내지 60mg, 보통 2.5mg 내지 40mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg의 단위형 당 양으로 심바스타틴; 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg에 상당하는 단위형당 양으로 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특징적 양상
본 발명의 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 시누클레인병변, 특히 파킨슨병, 루이소체 치매(LBD), 루이소체성 치매(DLB), 알츠하이머병(AD), AD의 루이소체 변형, 다계통 위축증(MSA), 뇌의 철 축적에 의한 신경퇴행, 및 글루코세레브로시다제(GBA) 돌연변이와 연관된 파킨슨성 질병으로부터 고통받는 환자의 치료에 사용하기 위한, 스타틴 성분(a) 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 성분(b)를 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다.
본 발명의 첫 번째 특징적 양상
첫 번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 유효한 1일 투여량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 유효한 1일 투여량의 스타틴으로 환자를 치료함을 특징으로 하여 시누클레인병변으로 고통받는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
여기서, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 관련하여 "이의 염 또는 용매화물" 및 "이의 염 및 용매화물"이라는 표현은 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 유리 염기 또는 용매, 보통 물로 용매화될 수 있는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염일 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라서, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 20mg까지, 0.375mg 내지 20mg 보통 0.375mg 내지 6mg 또는 0.375mg 내지 4.5mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량으로 스타틴과 배합하여 시누클레인병변으로 고통받는 환자에게 투여된다.
특히, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 (S)/(R) 고정-투여량 배합물인 경우, 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량의 스타틴과 배합하여 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 150mg 내지 3000mg, 또는 300mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여된다. 상기 1일 투여량은 20mg까지, 0.375mg 내지 20mg 보통 0.375mg 내지 15mg, 0.375mg 내지 12mg, 0.375mg 내지 10mg, 0.375mg 내지 7.5mg, 0.375mg 내지 6mg, 또는 적어도 0.375mg 내지 4.5mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함한다.
시누클레인병변으로 고통받는 환자에게 투여하기 위하여, 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 상기 스타틴은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 0.5mg 내지 80mg의 단위형 당 양을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 재형화되며, 상술한 단위형당 투여량 및 1일 투여량으로 상기 스타틴은 상기 "스타틴" 부분에서 기재된 그룹으로부터 바람직하게 선택된다.
상기 스타틴은 단위형당 상기 양으로 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합되어 시누클레인병변으로 고통받는 환자에게 투여되는데, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 바람직하게는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 아의 염 또는 용매화물이고, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 0.125mg 내지 15mg, 0.125mg 내지 12mg, 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 또는 3mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 양이다.
유익한 실시예에 따르는,
상기 스타틴은,
아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg에 상당하는 단위형 당 양으로 플루바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 5mg 내지 80mg의 단위형 당 양으로 로바스타틴; 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg에 상당하는 단위형 당 양으로 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 프라바스타틴 나트륨 2.5mg 내지 60mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 40mg의 단위형 당 양으로 심바스타틴; 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg에 상당하는 단위형 당 양으로 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 스타틴과, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어; 및
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 0.125mg 내지 15mg, 0.125mg 내지 12mg, 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 및 3mg 내지 6mg로 이루어진 그룹으로부터 선택된 범위에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어;
포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 환자에게 투여된다.
바람직한 실시예에 따르는, 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 용량 단위형으로 고정-투여량 배합물로 환자에게 동시에 투여되는데, 여기서 스타틴 활성성분 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 상기 단위형으로 함께 또는 분리하여 혼합된다(compounded). 상기 고정-투여량 배합물은 하기의 "본 발명의 네 번째 특징적 양상" 및 "제형"에 기술되어 있다.
본 발명의 두 번째 특징적 양상
두 번째 특징적 양상에 따라서, 유효 1일 투여량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 치료를 요하는 환자에서 시누클레인병변을 치료하는데 사용하기 위한 스타틴을 제공한다.
본 발명의 두 번째 양상에 따른 용도는 각각 단위형 당 유효한 투여량으로 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티데아졸-2-아민의 투여를 포함하는, 각각의 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 조건 및 1일 투여량은 상기의 본 발명의 첫 번째 양상의 방법에 따른다.
시누클레인병변으로 고통받는 환자에의 상기 투여에서 스타틴은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 0.5mg 내지 80mg의 단위형당 양으로 상기 스타틴을 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다.
약제학적 조성물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg에 상당하는 단위형 당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 3000mg에 상당하는 단위형 당 양으로 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티데아졸-2-아민을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티데아졸-2-아민과 배합하여 상기 환자에게 투여된다.
상기 스타틴은 바람직하게는 아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg에 상당하는 단위형 당 양으로 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg, 보통 10mg 내지 60mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg, 보통 10mg 내지 60mg에 상당하는 단위형 당 양으로 플루바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 5mg 내지 80mg, 보통 5mg 내지 60mg의 양으로 로바스타틴; 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg, 보통 0.5mg 내지 3mg에 상당하는 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg, 보통 0.5mg 내지 3mg에 상당하는 단위형당 양으로 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 프라바스타틴 나트륨 2.5mg 내지 60mg, 보통 2.5mg 내지 40mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 프라바스타틴 나트륨 2.5mg 내지 60mg, 보통 2.5mg 내지 40mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg의 단위형 당 양으로 심바스타틴; 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg의 1일 투여량으로 환자에게 투여될, 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg, 보통 2.5mg 내지 30mg에 상당하는 단위형당 양으로 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
단위형 당 투여량에서 상기 스타틴은 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 상기 1일 투여량으로 투여되며, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 0.375mg 내지 15mg, 0.375mg 내지 12mg, 0.375mg 내지 10mg, 0.375mg 내지 7.5mg, 0.375mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 또는 3mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 0.125mg 내지 15mg, 0.125mg 내지 12mg, 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 또는 3mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 양으로 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 세 번째 특징적 양상
세 번째 특징적 양상에 따라서, 본 발명은 유효한 1일 투여량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 치료를 요하는 환자에서 시누클레인병변을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 스타틴의 용도를 제공한다.
특히, 상기 약제는 이상지질혈증 치료용으로 승인된 최소 단위형 당 투여량의 반 내지 최대 투여량의 단위형 당 투여량으로 스타틴을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물이다.
본 발명의 세 번째 양상은 유효한 1일 투여량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여, 시누클레인병변으로 고통받는 환자를 치료하기 위해 스타틴은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 0.5mg 내지 80mg의 단위형 당 양으로 상기 스타틴을 포함하는 용량 단위형 약제학적 조성물중 스타틴으로 이루어진 약제의 제조를 포함한다.
더욱 특히, 상기 조성물에서 스타틴은 0.5mg 내지 80mg 의 1일 투여량으로 투여되며, 약제학적 조성물중 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다.
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 0.375mg 내지 15mg, 0.375mg 내지 12mg, 0.375mg 내지 10mg, 0.375mg 내지 7.5mg, 0.375mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 또는 3mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 세 번째 양상에 따르는, 상기 스타틴은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 활성 성분으로서 0.5mg 내지 80mg의 단위형당 양으로 상기 스타틴을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 제형화는데, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합되어 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당양의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 3000mg에 상당하는 양으로 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다. 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 0.125mg 내지 15mg, 0.125mg 내지 12mg, 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 또는 3mg 내지 6mg에 상당하는 단위형당 양으로 약제학적 조성물중에 존재한다.
바람직하게는, 용량 단위형(dosage unit form)에서 액제학적 조성물은 5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 아토르바스타틴 칼슘 트리하이드레이트; 10mg 내지 80mg, 바람직하게는 10mg 내지 60mg의 플루바스타틴 나트륨; 10mg 내지 40mg, 바람직하게는 10mg 내지 30mg의 로바스타틴; 0.5mg 내지 4mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 3mg의 피타바스타틴 칼슘; 5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 프라바스타틴 나트륨; 2.5mg 내지 80mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 60mg의 심바스타틴; 2.5mg 내지 40mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 30mg의 로수바스타틴 칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 스타틴을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함한다. 이조성물은 유효한 1일 투여량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 시누클레인병변성 질환으로 고통받는 환자에게 투여되는데, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg에 상당하는 단위형당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 3000mg에 상당하는 양으로 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 약제학적 조성물로 투여된다.
바람직하게는, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 0.125mg 내지 15mg, 0.125mg 내지 12mg, 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 또는 3mg 내지 6mg에 상당하는 단위형당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물이다. 이것은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여된다.
상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 캡슐, 정제, 분말, 카세제, 현탁액, 용액 또는 경피 장치 같은 통상적인 경구 또는 비경구 용량 단위형으로 분리하여 또는 함께 투여될 수 있다.
단위형 당 유효량의 스티틴 및 단위형 당 유효량의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 분리(동시 또는 순차) 투여의 경우에, 이들 각각은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 스타틴을 한 용기에, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민, 바람직하게는 프라미펙솔을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 별개의 용기에 포함하는 키트로 포장될 수 있다.
시누클레인병변의 치료를 위한 동시 투여를 위해, 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 약제학적 조성물로 이루어진 고정-투여량 배합물로 함께 제형화된다.
특히, 본 발명의 세 번째 양상은 활성 성분으로서 상시 스타틴 및 다른 활성성분으로서 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형 약제학적 조성물로 이루어진, 시누클레인병변의 치료용 약제의 제조를 위한 스타틴의 용도를 제공한다.
상기 약제(medicament), 즉 상기 약제학적 조성물은 시누클레인병변 치료를 위한 단위형 당 유효 투여량으로 및 유효한 1일 투여량으로 아래 "본 발명의 네 번째 양상" 및 "제형"에서 기술된다.
본 발명의 네 번째 특징적 양상
상술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 방법(용도)의 수행에서, 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 고정-투여량 배합물로, 단일 용량 단위로 상기 환자에게 동시에 투여되는데, 여기서 상기 스타틴 활성 성분 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 활성 성분은 단일 용량 단위형으로 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 함께 또는 분리하여 혼합된다.
네 번째 양상에 따르는, 본발명은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어
성분(a) 스타틴; 및
성분(b) 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물로 이루어진 고정-투여량 배합물을 제공한다.
상술한 바와 같이, 단위형당 스타틴 성분(a) 투여량은 이상지질혈증 치료용으로 승인된 최소 단위형당 투여량의 반 내지 최대 투여량의 단위형당 투여량이나, 바람직한 실시예에서 스타틴 성분(a)의 최대 투여량 범위는 이상지질혈증 치료용으로 승인된 스타틴보다 낮은 양이다.
따라서, 네 번째 특징적 양상에 따르는, 본 발명은 시누클레인병변 치료용 약제 제조에서 스타틴 성분(a)의 용도를 제공하는데, 상기 약제는 활성 성분으로서 단위형당 양으로 스타틴 및 두 번째 활성 성분으로서 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 단위형당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 3000mg에 상당하는 양으로 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형으로 제형화된다.
상기 용도는 아래의 "제형"에서 기술된다.
IR-단위형 당 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 투여량은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 10mg에 상당하는 단위형 당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하는 단위형 당 투여량으로, 안전성과 내약성에 따라(스타틴과 고정-투여량 배합물에서) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 0.125mg 내지 1500mg, 특히1.5mg 내지 1500mg, 1.6mg 내지 1500mg에 상당하는 단위형당 양의 범위일 것이다.
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, IR-단위형 당 투여량- 범위는 안전성과 내약성에 따라(스타틴과 고정-투여량 배합물에서) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 0.125mg 내지 5mg, 0.125mg 내지 3.75mg, 0.125mg 내지 3mg, 0.125mg 내지 1.5mg, 0.125mg 내지 0.75mg, 0.125mg 내지 0.375mg, 보통 1.5mg 내지 3mg, 1.6mg 내지 3mg, 또는 1.625mg 내지 3mg 에 상당할 것이다.
서방출(slow-release) 조성물을 포함하는 ER-제형에서 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 경피 패치 같은 경피 치료 시스템으로부터 방출되는 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 단위형당 투여량(프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하는 단위형 당 투여량으로, 내약성에 따라(스타틴과 고정-투여량 배합물에서) 1.5mg 내지 3000mg, 보통 1.6mg 내지 3000mg, 유리하게는 3mg 내지 3000mg에 상당하는 단위형 당 양의 범위일 것이다.
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, ER-단위형 당 투여량- 범위는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 0.375mg 내지 15mg, 0.375mg 내지 12mg, 0.375mg 내지 10mg, 0.375mg 내지 7.5mg, 0.375mg 내지 6mg, 바람직하게는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg, 0.75mg, 1.5mg, 1.6mg, 2.25mg, 3mg, 3.75mg 또는 4.5mg, 또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg보다 큰 내지 6mg, 더욱 바람직하게는 1.6mg 내지 6mg, 3mg 내지 6mg, 또는 가장 바람직하게는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 6mg 에 상당할 것이다.
유리한 실시예에 따르는, 본 발명은
성분(a) 5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 아토르바스타틴 칼슘 트리하이드레이트; 10mg 내지 80mg, 바람직하게는 10mg 내지 60mg의 플루바스타틴 나트륨; 10mg 내지 40mg, 바람직하게는 10mg 내지 30mg의 로바스타틴; 0.5mg 내지 4mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 3mg의 피타바스타틴 칼슘; 5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 프라바스타틴 나트륨; 2.5mg 내지 80mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 60mg의 심바스타틴; 및 2.5mg 내지 40mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 30mg의 로수바스타틴 칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 스타틴; 및
성분(b) 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg에 상당하는 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 3000mg, 유익하게는 1.6mg 내지 3000mg, 바람직하게는 1.625mg 내지 3000mg에 상당하는 단위형당 양으로 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을, 약제학적 운반제 및 부형제와 혼합되어 포함하는 용량 단위형으로 약제학적 조성물을 제공한다.
특히, 상기 성분(b)는 다음(i)(ii)로 이루어진 (S)/(R)-혼합물일 수 있고:
(i) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원(member);
-프라미펙솔, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 투여량; 및
- 라세믹 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 40mg, 보통 0.25mg 내지 12mg에 상당하는 단위형 당 양, 및
(ii) (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드모노하이드레이트 50mg 내지3000mg에 상당하는 단위형 당 양;
더욱 특히, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 성분(b)는, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여, 다음(i)(ii)의 혼합물일 수 있고:
(i) (S)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 , 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 투여량/단위형; 및
(ii) (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 50mg 내지 3000mg의 총 투여량/단위형으로;
바람직하게는, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 제형되는 용량 단위형은 활성 성분(a)로서 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg에 상당하는 단위형당 양으로 로수바스타틴 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물; 및 두 번째 활성 성분(b)로서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 또는 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 단위형당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을 포함한다.
더욱 특히, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 0.125mg 내지 15mg, 0.125mg 내지 12mg, 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg에 상당하는 단위형당 양으로 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제형
약제학적 조성물은 정제 또는 젤라틴 캡슐같은 경구용 형태로 제형될 수 있으며, 여기서, 스타틴 또는 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 또는 두 활성 성분 모두는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되며, 이는 셀룰로즈, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 또는 슈크로즈같은 희석제; 산, 칼슘, 또는 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 또는 활석같은 윤활제; 및 필요한 경우 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 젤라틴, 메틸셀루로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제를 포함할 수 있다.
두 활성 성분 모두가 조성물 중에 존재하는 경우, 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 활성 성분의 화학적 상용성을 고려하여, 예를 들어, 공지의 기술에 따라 둘 사이의 직접 접촉을 피하면서 같은 단위형으로 함께 또는 분리하여 혼합될 수 있다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민과 배합하여 시누클레인병변의 치료에 사용하기위한 의도된 용도에서, 스타틴은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 약제학적 조성물로 제형된다.
의도된 용도에 따른 유리한 약제학적 조성물은
(a) 스타틴; 및
(b) 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 각각 약제학적 조성물로; 또는
(a/b) 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을, 고정 용량 배합물로서 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 서로 혼합되고;
포함한다.
특히, (a/b)에 따르는, 본 발명은 활성 성분중 하나로서 상술한 바와 같이 유효한 투여량/단위형으로 스타틴; 및 두 번째 활성 성분으로서 유효한 투여량/단위형으로 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는/ 및 용매화물을 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
경구, 피하, 정맥내, 경피 또는 국소 투여용 본 발명의 약제학적 조성물에서, 활성 성분들은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 용량 단위형으로 투여된다.
용량 즉, 시누클레인병변으로 고통받는 환자에게 투여될 단위 투여량으로 활성 성분의 양은 상술한 바와 같이 환자의 나이, 체중, 건강 상태에 따라 크게 변할 수 있다. 이 용량은 0.5mg 내지 80mg의 스타틴 및 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 10mg에 상당하는 단위형당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하는 IR-제형으로 0.125mg 내지 1500mg (프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민, 또는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg에 상당하는 단위형당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하는 ER-제형으로 0.375mg 내지 3000mg (프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 투여량을 환자의 나이에 따라 하루 1회에서 3회 정맥내, 피하, 경구 또는 경피로 각각의 활성성분의 투여량의 강도에 따라 투여한다.
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민이 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 경우, 상기 용량은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 또는 0.125mg 내지 6mg, 보통 1.6mg 내지 6mg, 유리하게는1.625mg 내지 6mg에 상당한다.
일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 투여 방식에 적합한 전형적인 보조제와 제형된다. 정제, 다중-스코어 정제, 피복 정제, 경구분해 정제, 서방형 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 서방형 캡슐, 경피 투여용 패치, 미리 결정된 단위형의 액체 또는 용액, 시럽, 또는 현탁제 및 정맥내 또는 파하 투여용 바이알이 특히 유리한 제형이다.
예를 들어, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민(바람직하게는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 보통 0.125mg 내지 6mg, 유리하게는 1.6mg 내지 6mg, 바람직하게는 1.625mg 내지 6mg의 단위형당 양으로, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 보통 1.5mg 내지 6mg, 유리하게는 1.6mg 내지 6mg, 바람직하게는 4.5mg 보다 큰 내지 6mg의 1일 투여량으로 투여된다)과 배합하여 만성적으로 투여될 본 발명에 따른 약제학적 조성물은
- 5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 아토르바스타틴 칼슘 트리하이드레이트;
-10mg 내지 80mg, 바람직하게는 10mg 내지 60mg의 플루바스타틴 나트륨;
-10mg 내지 40mg, 바람직하게는 10mg 내지 30mg의 로바스타틴;
-0.5mg 내지 4mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 3mg의 피타바스타틴 칼슘;
-5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 프라바스타틴 나트륨;
-2.5mg 내지 80mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 60mg의 심바스타틴; 및
-2.5mg 내지 40mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 30mg의 로수바스타틴 칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴을, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 포함한다.
약제학적 조성물은 정제 또는 젤라틴 캡슐 같은 경구 형태로 제형될 수 있는데, 스타틴 성분(a) 또는 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물 성분(b); 또는 두 성분 모두(a/b)는 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제와 혼합된다. 상기 운반체 또는 부형제는 셀룰로즈, 덱스트로즈, 락토즈, 만니톨, 소르비톨, 또는 슈크로즈같은 희석제; 산, 칼슘, 또는 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 또는 활석 같은 윤활제; 및 필요한 경우 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 젤라틴, 메틸셀루로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제 또는 메틸파라벤, 프로필파라벤 또는 부틸화된 하이드록시아니솔 같은 보전제를 포함할 수 있다.
고정-투여량 배합물의 경우, 활성 성분(a/b)들은 운반체 또는 부형제와 각각 혼합되는데 공지된 기술에 따라, 예를 들어 본 발명에서 참고로 인용되는 WO 2009/154810에 기술된 바와 같이 직접 접촉을 방지하는 것이 가능하다. 예를 들어, 본 발명의 고정-투여량 배합물은 속방형 정제에서 약제학적 운반체 또는 부형제와 성분(a)를 혼합하여, 및 분리하여 또 다른 서방형 정제에서 약제학적 운반체 또는 부형제와 성분(a)를 혼합하여 제형될 수 있다. 두 정제는 본 발명에서 참고로 인용되는 GB1204580 및 US 2007/0224259에 기술된 바와 같이 경구 투여용 캡슐에 또는 두- 부분 캡슐에 도입될 수 있다. 약제학적 운반체 또는 부형제와 각각 혼합되어는 성분(a) 및 성분 (b)는, 본 발명에서 참고로 인용되는 WO2006/089493 및 US 2015/0050333에 기술된 바와 같이 다중-층 정제로 결합되고 제형될 수 있다.
상기 경구형태는 슈크로즈 또는 다양한 폴리머로 피복된 정제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 약제학적 조성물의 보통의 불활성 성분은 칼슘 카보네이트, 트리베이직 칼슘 포스페이트, 왁스, 크로스카멜로즈나트륨, 하이드록시프로필 셀루로즈, 락토즈, 락토즈 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 미세결정성 셀루로즈, 하이프로멜로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 이산화티타늄; 폴리소르베이트80, 시메티콘, 젤라틴, 미리젤라틴화된 옥수수 전분, 옥수수 전분, 만니톨, 카보머 호모폴리머, 이산화규소, 콜로이드성 무수 실리카, 포비돈, 크로스포비돈, 트리아세틴, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 프로피오네이트 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트를 포함한다.
따라서, 바람직하게는 상술한 7개의 스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴은 주어진 양으로 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 제조되며, 다음과 같은 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 약제학적 조성물 성분(b)와 결합된다:
(i) 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원;
-프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 또는 0.125mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 투여량; 및
- 라세믹 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.25mg 내지 40mg, 또는 0.25mg 내지 12mg에 상당하는 단위형 당 양, 및
(ii) (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, (프라미펙솔 디하이드로클로라이드모노하이드레이트) 총 3000mg까지의 양.
전형적인 약제학적 배합물은 다음을 포함한다:
(a) IR-제형에서 약제학적 부형제와 혼합되어 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(b) IR-제형에서 약제학적 부형제와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.6mg 내지 6mg 또는 1.6mg 내지 2mg을 포함하는 약제학적 조성물.
이 배합물은 상기 환자에게 성분(a)를 하루에 1회 및 성분 (b)을 하루에 2 내지 3회 투여함으로써 시누클레인병변으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 것이다.
시누클레인병변으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 또 다른 전형적인 약제학적 배합물은 다음을 포함한다:
(a) IR-제형에서 약제학적 운반체와 혼합되어 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(b) ER-제형에서 약제학적 운반체와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.5mg 내지 13.5mg 또는 1.5mg 내지 4.5mg을 포함하는 약제학적 조성물.
이 배합물의 성분(a) 및 성분(b)은 하루 1회 동시에 또는 순차적으로 투여될 것이다.
시누클레인병변으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 또 다른 전형적인 약제학적 배합물은 다음을 포함한다:
(a) IR-제형에서 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(b) ER-제형에서 약제학적 운반체와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 20mg 또는 4.5mg 보다 큰 내지 6mg에 상당하는 양을 포함하는 약제학적 조성물.
이 배합물에서, 성분(a) 및 성분(b)는 각각은 약제학적 운반체와 혼합되어 하루에 1회 동시 또는 순차 투여를 위해 제형된다, 성분(b)는 하 루1회 경구로 또는 경피로 프라미펙솔을 운반하는, 예를 들어, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 4.5mg 보다 큰 내지 20mg 또는 4.5mg 보다 큰 내지 6mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔을 운반하는 경피 치료 시스템으로 약제학적 운반체 또는 부형제와 제형될 수 있다.
또 다른 전형적인 약제학적 배합물은 다음을 포함한다:
(a) IR-제형에서 약제학적 운반체와 혼합되어 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(b) IR-제형에서 약제학적 운반체와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.6mg 내지 10mg 또는 1.6mg 내지 2mg 및 (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 총 300mg (프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트로)의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
이 배합물은 상기 환자에게 성분(a)를 하루에 1회 및 성분 (b)을 하루에 2 내지 3회 투여함으로써 시누클레인병변으로 고통받는 환자를 치료하기 위한 것이다. (R)-6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 활성 성분은 본 발명에서 참고로 인용되는 US 2012/0253047에 따라 제조될 수 있다.
스타틴과 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 배합물은 고정-투여량 배합물을 포함하는데, 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은 동일한 단위형으로 배합된다.
따라서, 상기 단위형에서, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 속방형을 위해 바람직하게는 5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 아토르바스타틴 칼슘 트리하이드레이트; 10mg 내지 80mg, 바람직하게는 10mg 내지 60mg의 플루바스타틴 나트륨; 10mg 내지 40mg, 바람직하게는 10mg 내지 30mg의 로바스타틴; 0.5mg 내지 4mg, 바람직하게는 0.5mg 내지 3mg의 피타바스타틴 칼슘; 5mg 내지 80mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 프라바스타틴 나트륨; 2.5mg 내지 80mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 60mg의 심바스타틴; 및 2.5mg 내지 40mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 30mg의 로수바스타틴 칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스타틴을 포함하는 성분(a)는, 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 서방형을 위해 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 보통 0.375mg 내지 6mg에 상당하는 단위형당 양의 (S)-거울상이성질체를 포함하는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 3000mg에 상당하는 양의 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 성분(b)와 동일한 용량 단위형으로 배합된다.
유리하게는, 고정-투여량 배합물에서, IR-제형에서 동일 양에서 상기 스타틴 성분(a)은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.5mg 내지 20mg, 보통 1.5mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 양으로 (S)-거울상이성질체를 포함하는 ER-제형에서 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.5mg 내지 3000mg에 상당하는 단위형 당 양으로 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 성분(b)와 배합된다.
바람직하게는, 고정-투여량 배합물에서, IR-제형에서 상술한 양으로 상기 스타틴 성분(a)은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.5mg 내지 20mg, 보통 1.5mg 내지 6mg에 상당하는 단위형 당 양으로 ER-제형에서 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 성분(b)와 배합된다.
이 고정-투여량 배합물은 하루에 한번 상기 환자에게 투여함으로써 시누클레인병변으로 고통받는 환자를 치료에 사용된다.
전형적인 약제학적 고정-투여량 배합물은 다음을 포함한다:
(a) IR-제형에서 약제학적 운반체와 혼합되어 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg을 포함하는 약제학적 조성물; 및
(b) ER-제형에서 약제학적 운반체와 혼합되어 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.5mg 내지 20mg, 보통 1.5mg 내지 6mg을 포함하는 약제학적 조성물을 속방형으로 상기 스타틴을 및 서방형으로 상기 프라미펙솔 동시에 운반하면서 성분(a) 및 성분(b)의 동시 투여를 위해 이중층 정제같은 용량 단위형으로 포함한다.
키트
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 환자에서 시누클레인병변의 치료에서 동일한 사용용 지침이 제공되는 약제, 약제학적 배합물, 또는 상술한 약제학적 조성물을 함유하는 키트 또는 팩키지를 제공한다.
한 실시예에서, 본 발명의 키트는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 약제학적 조성물 중에 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민의 배합물과 필요로 하는 환자에서 시누클레인병변의 치료하기 위한 상기 동일한 것의 사용용 지침을 포함하는 키트이다.
다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합하여 스타틴을 포함하는 약제학적 조성물(a) 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 약제학적 조성물(b) 및 필요로 하는 환자에서 시누클레인병변의 치료하기 위한 상기 동일한 것의 사용용 지침을 포함하는 키트이다.
실시예(EXAMPLES)
실시예1(Example 1)
페이스 I-II 임상연구는 프라미펙솔 또는 로수바스타틴, 단독으로 및 배합물로 경구 투여량을 받는 파킨슨성 피검자에서 수행되었다.
본 연구의 목적은 표준 치료적 투여량으로 함께 투여될 때 프라미펙솔 및 로수바스타틴이 말초 혈액 엑소좀에서 시누클레인 종의 농도를 안전하게 정상화시킬 수 있는지를 보여주기 위한 것이다.
연구에 등록하기 위해, 남성 또는 여성 참가자(40세에서 89세)는 파킨슨병 또는 관련 시누클레인병변성 질환의 진단을 받아야한다. 모든 참가자는 연구에 필요한 목적과 과정을 이해하고 동의한다는 사인을 해야 하며 연구에 기꺼이 참여하고 연구 과정과 제한에 순응해야 한다. 참가자가 연구 등록에 배제되는 주요 기준은 다음과 같다:
1. 시험기간 중 피검자의 안전에 방해되고, 불필요한 위험에 노출시키고, 연구 목적에 방해되는 임상적으로 관련 있는 급성 또는 만성 질환.
2. 위장, 간, 신장질환의 과거 병력 또는 현재 존재, 또는 연구약의 흡수, 분배, 물질대사 또는 배설과 방해되는 다른 조건
3. 물질 남용 병력, 공지의 약물 중독, 약물 남용 또는 알코올 중독 테스트의 양성 결과
4. 약물 또는 다른 심각한 알러지 과거 병력
5. 음료를 포함하는 크산틴의 과도한 일일 소비(예, >500mg/day 카페인)
6. 연구 시작 30일내에 입원 또는 위장약 복용
기준선 임상 및 실험실 평가에 따라서, 평가 기준에 동의하는 개인을 프라미펙솔로 적정해서 최대 내약 용량(MTD) 또는 5mg/day의 최대 투여량까지 먼저 도달할 때까지 무작위로 수행한다. 환자는 2내지 4주 동안 MTD에서 또는 5mg/day로 프라미펙솔을 유지한다. 유지기간 끝에서 시누클레인 및 약제 평가용 정맥혈을 수집하고 환자는 무작위로 20mg/day에서 시작하여 대략 2주 동안 로수바스타틴 치료를 시작한다. 20mg/day에 내약성이 있으면 로수바스타틴의 투여량을 40mg/day(최대 추천 투여량)까지 증가시키거나 위약을 프라미펙솔 치료에 첨가한다. 환자는 6주에서 12주동안 프라미펙솔 및 로수바스타틴(또는 위약)를 안전하게 유지한다. 배합물 치료 기간 끝에 시누클레인 및 약제 평가를 위해 정맥혈을 수집한다. 두약제의 투여량은 현재 추천에 따라 테이퍼되고, 환자는 연구로부터 방출될 입장 전 상태로 돌아간다.
약제의 안전성-내약성은 표준 임상 및 실험실 시험에 의해 전 시험이 모니터된다. 주 단위 전화 인터뷰를 임상 방문동안 계획적이지 않게 수행한다. 마지막 안전성 점검은 모든 연구약제를 끝난 후 대략 한달 후에 수행한다.
추가로, 시누클레인 및 약제 분석용 정맥혈은 연구기간동안 수집된다.
프라미펙솔 및 로수바스타틴의 배합물의 경구 투여는 치료적 섭생을 안전하게 견디는 환자로부터 체취한 말초 정맥혈 샘플로부터 수집된 엑소좀에서 시누클레인의 특징적 변형 및 시누클레인 동류물 농도을 정상화시키는 경향에 놀라운 결과를 보여준다.
결론적으로, 프라미펙솔 및 로수바스타틴의 표준 승인된 투여량을 함께 투여하면 파킨슨병 또는 관련 시누클레인병변으로 고통받는 환자에게 임상적으로 유익한 신경보호 효능과 연관된 중추신경계에서 독성종의 형성의 감소의 시누클레인 과정을 정상화시키는 약제-배합물 유도된 경향에 대한 분명한 증거를 보여 주었다.
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Claims (17)
- 치료를 요하는 환자에서 시누클레인 병변을 치료하는 방법으로서, 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물과 배합하여 스타틴을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 스타틴을 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 상기 환자에게 투여하고, 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물을, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg에 상당하는 1일 투여량의 (S)-거울상이성질체를 포함하여 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량으로, 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 스타틴은, 아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여되는 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여되는 플루바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 5mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 투여되는 로바스타틴; 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg에 상당하는 1일 투여량으로 투여되는 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 60mg의 1일 투여량으로 투여되는 프라바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 40mg의 1일 투여량으로 투여되는 심바스타틴; 및 2.5mg 내지 40mg의 1일 투여량으로 투여되는 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 및
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg, 0.375mg 내지 15mg, 0.375mg 내지 12mg, 0.375mg 내지 10mg, 0.375mg 내지 7.5mg, 0.375mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 또는 3mg 내지 6mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 범위에 상당하는 1일 투여량으로 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 스타틴은, 약제학적 운반체 및 부형제와 혼합하여, 아토르바스타틴 유리산 5mg 내지 80mg에 상당하는 단위형당 양의 아토르바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 플루바스타틴 유리산 10mg 내지 80mg에 상당하는 단위형 당 양으로 플루바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 5mg 내지 80mg의 단위형당 양으로 로바스타틴; 피타바스타틴 유리산 0.5mg 내지 4mg에 상당하는 단위형당 양으로 피타바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 프라바스타틴 나트륨 2.5mg 내지 60mg에 상당하는 단위형당 양으로 프라바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물; 2.5mg 내지 40mg의 단위형 당 양으로 심바스타틴; 및 로수바스타틴 칼슘 2.5mg 내지 40mg에 상당하는 단위형당 양으로 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상기 스타틴을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 상기 환자에게 투여되고; 및
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은, 약제학적 운반체 및 부형제와 혼합하여, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.125mg 내지 20mg, 0.125mg 내지 15mg, 0.125mg 내지 12mg, 0.125mg 내지 10mg, 0.125mg 내지 7.5mg, 0.125mg 내지 6mg, 1.6mg 내지 6mg, 1.625mg 내지 6mg, 및 3mg 내지 6mg으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 범위에 상당하는 단위형당 양으로 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 포함하는 용량 단위형의 약제학적 조성물로 상기 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제4항에 있어서,
상기 스타틴은 2.5mg 내지 40mg의 단위형당 양으로 로수바스타틴 칼슘인 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민을 단일 용량 단위형으로 고정-투여량 배합물로 상기 환자에게 동시에 투여되고, 상기 스타틴 및 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어 상기 단일 용량 단위형으로 혼합되는 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제6항에 있어서,
상기 단위형에서, 상기 스타틴은, 속방형을 위해 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 5mg 내지 80mg의 양으로 아토르바스타틴 칼슘 트리하이드레이트; 10mg 내지 80mg의 양으로 플루바스타틴 나트륨; 10mg 내지 40mg의 양으로 로바스타틴; 0.5mg 내지 4mg의 양으로 피타바스타틴 칼슘; 5mg 내지 80mg의 양으로 프라바스타틴 나트륨; 2.5mg 내지 80mg의 양으로 심바스타틴; 및 2.5mg 내지 40mg의 양으로 로수바스타틴 칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민은, 서방형을 위해 약제학적 운반체 또는 부형제와 혼합되어, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 1.5mg 내지 20mg에 상당하는 양으로 프라미펙솔 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 단위형에서, 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물은 1.5mg 내지 6mg의 양으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 단위형에서, 상기 스타틴은 2.5mg 내지 40mg의 양으로 로수바스타틴 칼슘이고 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화물은 1.5mg 내지 20mg의 양으로 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트인 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 단위형에서, 상기 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 1.5mg 내지 6mg의 양인 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 시누클레인병변은 파킨슨병, 루이소체 치매(LBD), 루이소체성 치매(DLB), 알츠하이머병(AD), AD의 루이소체 변형, 다계통 위축증(MSA), 뇌의 철 축적에 의한 신경퇴행, 및 글루코세레브로시다제(GBA) 돌연변이와 연관된 파킨슨성 질병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 시누클레인 병변을 치료하는 방법.
- 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 배합물.
- 스타틴 및 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및/또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서,
약제학적으로 허용되는 운반체 또는 부형제를 더 포함하는 조성물.
- 키트로서,
제12항의 약제학적 배합물, 또는 제13항의 약제학적 조성물, 및 치료를 요하는 환자에서 시누클레인병변 치료용 지침을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 스타틴은 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 존재하고 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 3000mg에 상당하는 1일 투여량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 배합물 또는 조성물.
- 제12항 또는 제14항에 있어서,
상기 스타틴은 0.5mg 내지 80mg의 1일 투여량으로 존재하고 상기 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물은 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트 0.375mg 내지 20mg에 상당하는 1일 투여량으로 (S)-거울상이성질체인 것을 특징으로 하는 배합물 또는 조성물.
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