JP2016528276A - プラーク退縮を促進するための組成物及び治療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩及びロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもくしはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の治療有効量を併用投与することによって、アテローム性動脈硬化症を包含する心臓血管、コレステロール、及び脂質関連の疾患を治療且つ/または予防する方法を含む。更に、本発明は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量及びロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む組成物を提供する。
Description
本出願は、2013年8月21日に出願された米国仮特許出願第61/868,382号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ロスバスタチン[(3R,5S,6E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−2−(N−メチルメタンスルホンアミド)−6−(プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸]もしくはその薬学的に許容される塩、またはピタバスタチン[(3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸]もしくはその薬学的に許容される塩、及びアポリポタンパク質A−Iの発現を上方制御する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用する併用療法によってアテローム性動脈硬化症及びその関連障害を治療且つ/または防止する方法に関する。
心血管疾患(CVD)は、西洋諸国での罹病率及び死亡率の主要な原因である。CVDの根本的な原因は、アテローム性動脈硬化症、すなわち動脈にコレステロールが蓄積し、アテローム硬化性プラークを形成することによる動脈の硬化及び狭窄である。それは、限定するものではないが冠状動脈、脳及び末梢(足及び腕)を包含する身体のすべての血管床に存在する。アテローム性動脈硬化症は、疾患、例えば冠状動脈性心疾患、脳卒中、痴呆、認知障害、腎疾患、及び末梢動脈疾患を引き起こす原因である。
低密度リポタンパク質(LDL)の高い血清レベルがアテローム性動脈硬化症の誘起及び進行の原因である一方で高密度リポタンパク質(HDL)の高い血清レベルはアテローム性動脈硬化症の防止または退縮にも関係することが十分に認められている。T. Gordon et al.,“High Density Lipoprotein as a Protective Factor Against Coronary Heart Disease:The Frarrsingham Study” Am. J. Med. 62:707−714(1977);G, Assmann et al.,“The Muenster Heart Study(PROCA ).Results of Follow−up at 8 Years”Eur. Heart J.19(A):A2−A11(1998)。
現在、様々な治療の選択肢が、CVD及びCVDと関連のある病態ならびにコレステロールレベルの異常(すなわち、コレステロール異常症及び脂質関連異常症)の治療で使用されている。多くのこれらの治療の選択肢は、コレステロールレベル、特にLDLレベルを低下させることによって機能する。これらの治療オプションで最も普及していて且つ有効なものは、コレステロール生合成を阻害し、動脈プラークの蓄積を予防する部類の化合物であるスタチンである。スタチンの投与により、LDLレベルは低下し、実質的に冠動脈イベントと冠動脈死を減少することが示されている。T.R.Pedersen et al.,“Randomised Trial of Cholesterol Lowering in 4444 Patients with Coronary Heart Disease:The Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)” Lancet 344:1383−1389(1994)。しかしながら、スタチン単独の治療は、CVDを完全に治療するには不十分であり、実質的な残存リスクが残る。P.Libby,“The Forgotten Majority:Unfinished Business in Cardiovascular Risk Reduction” J.Am.Coll.Cardiol.46(7):1225−1228(2005)。その結果として、より効果的な心血管イベントの減少を達成するために、現在の治療法を補う新しい治療方法を開発する必要がある。
最近の治療アプローチの1つは、HDLまたはHDLの主要タンパク質成分であるアポリポタンパク質A−I(ApoA−I)のレベルを上昇させてコレステロール逆輸送(RCT)を促進している。アテローム性動脈硬化症におけるHDLの保護効果は、RCTや、血管LDL蓄積、炎症、酸化、内皮損傷、及び血栓症の抑制によるもので[E.A.Fisher et al.,“High−Density Lipoprotein Function,Dysfunction and Reverse Cholesterol Transport” Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.32:2813−2820(2012)]は、この残存リスクに対処するためにHDLを増加させる治療法の必要性を支持している。HDLを増加させる治療オプションとしては、ナイアシン、フィブラート、ApoA−I模倣剤、CETP阻害剤などが挙げられる。更に、HDL粒子の機能性がHDLレベルと同程度に重要であることが、次第に明らかになっている。A.V.Khera et al.,“Cholesterol Efflux Capacity, High−Density Lipoprotein Function, and Atherosclerosis” N.Engl,J.Med,364:127−35(2011)。結果として、HDLを増加させるが、特にHDL機能性を高めて、心血管イベントのより効果的な減少を達成させる新しい治療方法を開発する重要必要がある。
HDLのレベルを上昇させて、アテローム性動脈硬化症または他のコレステロールもしくは脂質関連の障害(例えば心血管疾患など)のリスクを低下させるもう一つの戦略は、ATP結合カセットトランスポーターA1(ABCA1)の発現を増加させることである。肝臓におけるABCA1発現は、HDL形成のために必要であることが示された。マウスにおけるABCA1遺伝子の不活化は重篤なHDL欠乏を招き(Aiello,R.J.,et al.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(2003)23,972−980)、またマウス肝細胞におけるABCA1遺伝子の標的破壊は80%まで血漿HDLレベルを低下させる(Lee,J.Y.,Parks,J.S.,Curr.Opin.Lipidol.(2005)16,19−25)。反対に、マウス肝臓のABCA1の過剰発現は、血漿HDLレベルを著しく上昇させる(Wellington,C.L.,et al.J.Lipid Res.(2003)44,1470−1480)。ロスバスタチン(Shimizu, T, et al.Circulation(2011)124,A11181)及びピタバスタチン(Kobayashi,M.et al.Eur.J.Pharmacol.(2011)662,9−14)は、ABCA1の発現を増加させることが示されている。対照的に、例えば、アトルバスタチンはABCA1発現を阻害するようである(Qiu,G.,Hill,J.S.J.Cardiovasc.Pharmacol.(2008)51,388−395)。
動脈壁イメージングは、血管系疾患を治療する療法のための臨床開発計画にますます組み込まれてきている。血管内超音波法(IVUS)の開発は、高周波数超音波振動子による冠状動脈及び他の動脈内のイメージングを可能にしている。これにより、動脈壁の全厚に関する高分解能イメージが生成され、全範囲のアテローム性動脈硬化症の視覚化が可能になる。その結果として、IVUSにより、アテローム性動脈硬化のプラーク面積を正確に定量化することが可能となり、したがって、治療の前後に、アテローム体積率(PAV)または総アテローム体積(TAV)を測定することによって疾患進行に関する薬物療法の影響を評価する機会が提供される。S.Brugaletta et al.,“NIRS and IVUS for Characterization of Atherosclerosis in Patients Undergoing Coronary Angiography” JACC:Cardiovasc Imaging 4(6):647−655(2011)。IVUSを使用する治験では、冠状動脈のアテロームに対する療法の有益な効果(予防または退縮)を明らかにすることができる。S.J.Nicholls et al,“Relationship Between Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerotic Disease Burden Measured by Intravascular Ultrasound” J.Am.Coll.Cardiol.47(10):1967−1975(2006)。更に最近では、連続IVUSイメージングを使用した治験からの知見により、スタチン療法及びHDL療法の利点への重要な洞察が得られている。
プラバスタチン40mg、アトルバスタチン80mg、エナラプリル20mg、アムロピピン(amlopipine)10mg、パクチミブ100mgまたはロスバスタチン40mgで治療された4地域でのIVUS治験の1455例のCVD患者の事後解析では、プラーク進行に関するスタチンの有益な効果を示した。この治験では、PAVの年間の自然な進行率が平均して約0.6%であることを示した。S.J.Nicholls et al.,“Statins,High−Density Lipoprotein Cholesterol and Regression of Coronary Atherosclerosis” JAMA 297(5):499−508(2007)。一治験(REVERSAL)では、高用量のプラバスタチン(1日40mg)による2年の治療を、最大用量のアトルバスタチン(1日80mg)と比較した。その結果は、プラバスタチン(PAVの中央値変化=+1.6%)及びアトルバスタチンの両方ともアテローム性動脈硬化症を退縮させない(PAVの中央値変化=+0.2%)ことを示した。S.E.Nissen et al.,“Effect of Intensive Compared with Moderate Lipid−Lowering Therapy on Progression of Coronary Atherosclerosis:A Randomized Controlled Trial”JAMA 291(9):1071−1080(2004).
別の治験(SATURN)では、高用量のロスバスタチン(1日40mg)による2年の治療を、最高用量のアトルバスタチン(1日80mg)と比較した。両方の治療計画は、アテローム性動脈硬化症を退縮させることを示した(それぞれのPAVの中央値変化は−1.22%及び−0.99%)。S.J.Nicholls et al.,“Effect of Two Intensive Statin Regimens on Progression of Coronary Disease ”N. Engl. J. Med. 365:2078−2087 (2011)。
別の治験(ASTEROID)では、極量のロスバスタチン(1日40mg)による2年の治療により、アテローム性動脈硬化症は全体的な退縮を示した(PAVの中央値変化=−0.79%)。低HDLの患者、最も心血管イベントのリスクのある患者、及び治療中の平均HDL−Cが40mg/dL未満と定義される患者のサブグループにおいて、ロスバスタチンによる治療は、ベースラインからPAVの中央値を−1.3%低下させた。S.E.Nissen et al.,“Effect of Very High−Intensify Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis:The ASTEROID Trial” JAMA 295(13):1556−1563(2006)。極量のスタチンは、長期間(2年以上)にわたって、アテローム性動脈硬化症を防止且つ退縮させた。しかしながら、これらの用量は、しばしば、患者によっては忍容性ではなく、ミオパチー及び腎イベントを含むいくつかの副作用を引き起こす。V.M.Alia et al.,“A Reappraisal of the Risks and Benefits of Treating to Target with Cholesterol Lowering Drugs” Drugs 73(10):1025−1054(2013)。したがって、短期間でアテローム性動脈硬化症を退縮しながら、より低用量且つより忍容性の良好な用量で患者を治療する必要がある。
MILANO治験では、リン脂質とともに製剤化されたApoA−I Milanoを15及び45mg/kg体重の濃度で1週間に一回注射する6週間の治療により、ベースラインから合算して−1.06%のPAV退縮を示した。S.E.Nissen et al.,“Effect of Recombinant ApoA−I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients with Acute Coronary Syndromes:A Randomized Controlled Trial” JAMA 290(17):2292−2300(2003)。ERASE治験では、野生型ApoA−I/リン脂質粒子が6週の間、週に1回注射され、同様な結果が見出された。J.C.Tardif et al.,“Effects of Reconstituted High−Density Lipoprotein Infusions on Coronary Atherosclerosis:A Randomized Controlled Trial”JAMA 297(15):1615−1682(2007)。この治験では、HDL療法がスタチンに比べ、アテローム性動脈硬化症の減少に潜在的に強い効果を有し、そして作用発現が速いことを示した。この後者の作用は、二次予防で特に重要である。なぜならば、2回目の心血管イベントは、CVDの患者では、最初の心血管イベントの直後に起こることが知られているからである。
この背景を考えると、アテローム性動脈硬化症と血管の、特に心臓血管のイベントと間の関連には疑いの余地もない。結果として、アテローム性動脈硬化症を退縮させる治療は、高リスク患者においてコレステロール及び/または脂質関連の障害と関係するCVD及び他の血管イベントを予防する観点から大変興味深い。このように、アテローム性動脈硬化症を退縮させる治療に関する継続したニーズが存在するのは、それらの治療がコレステロール及び脂質に関連する疾患及び障害を予防するのに重要だからである。
スタチン剤の投与量を減らすことで最大限の有益性を得ることができる、アテローム性動脈硬化症及びコレステロール関連または脂質関連の障害を治療且つ/または防止するニーズも存在する。すべてのスタチンは、いくつかの望ましくない副作用、例えば、筋肉痛及び/または筋力低下、筋損傷(横紋筋融解症(rhabdomyoloysis))、消化器疾患(例えば悪心、ガス、下痢、便秘、腹痛)、頭痛、記憶喪失または錯乱、2型糖尿病を発症するリスクの増大、肝障害、そして場合によっては、腎不全と関連がある。これらの副作用のいずれかを招くリスクは、スタチン用量の増加と共に増大する。
本発明は、ロスバスタチン[(3R,5S,6E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−2−(N−メチルメタンスルホンアミド)−6−(プロパン−2−イル)ピリミジン−5−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸]もしくはその薬学的に許容される塩、またはピタバスタチン[(3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸]もしくはその薬学的に許容される塩、及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、ならびにアテローム性動脈硬化症の退縮を促進し且つ/またはスタチンの有益性を最大にする、それらの組成物、及び/またはロスバスタチン(もしくはその薬学的に許容される塩)と、式Iの化合物(もしくはその薬学的に許容される塩)との組み合わせによる治療方法を提供して、投与されるスタチン投与量をより少なくし、その結果としてスタチン療法の望ましくない副作用を最小限に抑えることによって、これらのニーズの両方を満たす。
式Iの化合物
ApoA−Iの内因性合成を増加させる治療戦略は、HDL機能及びRCTを促進するための新規の療法の開発において、依然として関心が持たれている。式Iの化合物は、転写の上方制御によってApoA−Iレベルを増加させる新規の部類の小分子に属している。ApoA−Iを増加させる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩での治療により、HDL及びRCTは増加し、アテローム性動脈硬化プラークが動脈から転送され、肝臓により身体から除去される生来のプロセスを介して、アテローム性動脈硬化プラークを除去することが可能である。
ApoA−Iの内因性合成を増加させる治療戦略は、HDL機能及びRCTを促進するための新規の療法の開発において、依然として関心が持たれている。式Iの化合物は、転写の上方制御によってApoA−Iレベルを増加させる新規の部類の小分子に属している。ApoA−Iを増加させる式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩での治療により、HDL及びRCTは増加し、アテローム性動脈硬化プラークが動脈から転送され、肝臓により身体から除去される生来のプロセスを介して、アテローム性動脈硬化プラークを除去することが可能である。
in vitro及びin vivoにおいて、式Iのある種の化合物は、ApoA−I及びHDL、及びHDLの機能性粒子、例えばプレベータHDL及びアルファ−HDL粒子の血漿レベルを増加させることが示された。D. Bailey et al.,“RVX−208:a small molecule that increases apolipoprotein A−I and high−density lipoprotein cholesterol in vitro and in vivo ”J.Am.Coll.Cardiol.55(23):2581−2589(2010)。これらのデータは、式Iの化合物が、心血管疾患の治療で有用性を有し得る「機能性HDL」を誘導できることを示している。
式Iの化合物は、参照により本明細書に組み込まれるU.S.Patent 8,053,440で既に記載されている。式Iの化合物は:
式I
(式中、
Xは、Nであり;
Yは、COであり;
R1及びR3は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され;
R6及びR8は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R5及びR9は、それぞれ水素であり;
R7は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R10は、水素であり;
各Wは、C及びNから独立に選択され、ここでWがNである場合pは0または1であり、WがCである場合pは1である;
W−(R10)pについて、WはNであり、pは1であり;
W−(R7)pについて、WはCであり、pは1であり;
W−(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、そしてR4はHであり、またはWはNであり、そしてpは0であり;
(R1)pについて、pは1であり;
(R2)pについて、pは1であり;
(R3)pについて、pは1であり;
(R6)pについて、pは1であり;
(R8)pについて、pは1であり;
(R9)pについて、pは1であり;
Z1は二重結合であり、そしてZ2及びZ3はそれぞれ単結合であり;
ただし、R1が水素である場合、R3はアルコキシであり;
ただし、R3が水素である場合、R1はアミノ及びアルコキシから選択され;
ただし、R7がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、R6及びR8の少なくとも1つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される)を包含する。
(式中、
Xは、Nであり;
Yは、COであり;
R1及びR3は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され;
R6及びR8は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R5及びR9は、それぞれ水素であり;
R7は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R10は、水素であり;
各Wは、C及びNから独立に選択され、ここでWがNである場合pは0または1であり、WがCである場合pは1である;
W−(R10)pについて、WはNであり、pは1であり;
W−(R7)pについて、WはCであり、pは1であり;
W−(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、そしてR4はHであり、またはWはNであり、そしてpは0であり;
(R1)pについて、pは1であり;
(R2)pについて、pは1であり;
(R3)pについて、pは1であり;
(R6)pについて、pは1であり;
(R8)pについて、pは1であり;
(R9)pについて、pは1であり;
Z1は二重結合であり、そしてZ2及びZ3はそれぞれ単結合であり;
ただし、R1が水素である場合、R3はアルコキシであり;
ただし、R3が水素である場合、R1はアミノ及びアルコキシから選択され;
ただし、R7がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、R6及びR8の少なくとも1つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される)を包含する。
例示的な実施形態では、式Iの化合物はRVX−208であり、化学名[2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン]及び以下の構造式を有する:
RVX−208の実験式はC20H22N2O5であり、分子量は370.41である。
ロスバスタチン
ロスバスタチンのカルシウム塩(ロスバスタチンカルシウム、CRESTOR(登録商標)として市販されている)は、経口的投与用の合成脂質低下剤である。ロスバスタチンカルシウムの化学名は、ビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸]カルシウム塩である。ロスバスタチンカルシウムの構造は:
である。ロスバスタチンカルシウムの実験式は(C22H27FN3O6S)2Caであり、分子量は1001.14である。
ロスバスタチンのカルシウム塩(ロスバスタチンカルシウム、CRESTOR(登録商標)として市販されている)は、経口的投与用の合成脂質低下剤である。ロスバスタチンカルシウムの化学名は、ビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸]カルシウム塩である。ロスバスタチンカルシウムの構造は:
ロスバスタチン、及びその薬学的に許容される塩、特にそのカルシウム塩は、3―ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素Aをコレステロール前駆体であるメバロネートへと変換する律速酵素であるHMG−CoA還元酵素の選択的阻害剤である。in vivoでの研究は、ロスバスタチン、特にロスバスタチンカルシウムが、細胞表面上の肝臓LDL受容体の数を増加させてLDLの取り込み及び異化を増強することによって、その脂質修飾効果を生み出すことを示した。
ピタバスタチン
ピタバスタチン(別名LIVALO(登録商標))は、ロスバスタチンのように、典型的にはカルシウム塩として投与される別の合成HMG−CoA還元酵素阻害剤である。ピタバスタチンの化学名は、(3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸である。ピタバスタチンは、以下の構造式:
を有する。
ピタバスタチン(別名LIVALO(登録商標))は、ロスバスタチンのように、典型的にはカルシウム塩として投与される別の合成HMG−CoA還元酵素阻害剤である。ピタバスタチンの化学名は、(3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸である。ピタバスタチンは、以下の構造式:
ピタバスタチンの実験式はC25H24FNO4であり、分子量は421.461である。
RVX−208及び標準治療薬剤、例えば2種のスタチンの1種、すなわちロスバスタチンまたはアトルバスタチンで治療された冠動脈疾患の既往歴を有する患者における6ヵ月の介入研究は、血管内超音波(IVUS)によって評価されるように、試験参加者の冠状動脈におけるアテローム性動脈硬化症の統計的に有意な改善を示した。また、本研究は、主要な有害な血管(例えば心臓血管)イベントの発生率の低下も示した。RVX−208及びロスバスタチンによる治療の効果は、ロスバスタチンもしくはアトルバスタチン単独による治療効果、またはRVX−208とアトルバスタチンによる治療効果に比べて、驚異的且つ有意により良好であった。
式Iの化合物であるRVX−208、及び標準的な治療薬、すなわちロスバスタチンまたはアトルバスタチンによる6ヵ月の介入研究を行った。治験の選択基準は、男性でベースライン時のHDL値<40、女性でベースライン時のHDL値<45であり、両値ともに治験ガイドラインによると低いとみなされる。本治験は、式Iの化合物RVX−208及びロスバスタチンの投与によって、IVUSを用いた冠状動脈のアテローム測定値で統計的に有意に改善することを示す。また、本治験では、主要有害血管イベントの発生率の低下も示す。驚くべきことに、式Iの化合物であるRVX−208とロスバスタチンの組み合わせで治療された患者では、アテローム性動脈硬化症がより明白かつ早急に(6ヵ月)退縮することが見出された。
RVX−208とロスバスタチンの6ヵ月の効果を、総アテローム体積(TAV)及びアテローム体積率(PAV)の中央値についてIVUSを使用して定量化した。その併用療法は、アテローム性動脈硬化症の進行を止めるだけでなく、有意な退縮ももたらした。RVX−208(200mg)+ロスバスタチン(20mg)を併用量で投与したときに、最大量の退縮が観察され、TAVは−15.94mm3及びPAVは−2.04%(n=16)となった。
6ヵ月の治療期間にRVX−208とロスバスタチンで治療されたすべての患者、特にベースライン時のHDL<39mg/dLの患者において、IVUSによるアテローム性動脈硬化症負荷の指標(PAV及びTAV)に対する、この相乗的な退縮効果は、予想外で驚くべきものだった。同様の効果が、RVX−208とアトルバスタチンとの組み合わせでは見られなかったという事実を考慮すると、更に驚くべきことである。RVX−208及びロスバスタチンの両方で治療される場合、ベースライン時のHDLが低い患者(HDL<40の男性及びHDL<45の女性)でCVDイベントの減少も観察されたことは、アテローム性動脈硬化症の強い退縮が見られたことと合致している。
したがって、本発明は、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン、またはロスバスタチンもくしはピタバスタチンの薬学的に許容される塩と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容されるその塩の治療有効量を同時投与することによって、アテローム性動脈硬化症及び他のコレステロール関連または脂質関連の障害を治療且つ/または予防する方法を提供する。ビス[(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン−5−イル](3R,5S)−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸]及び(3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)キノリン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプト−6−エン酸は、通常はカルシウム塩として処方されるが、本発明の組成物と併用療法で使用するために他の塩形態が企図される。
アテローム性動脈硬化症及びコレステロールまたは脂質関連の他の障害に関する言及は、LDLもしくはHDLの異常値より影響されるまたはそれに関連する疾患及び障害、または血管内のプラーク蓄積により生じる疾患及び障害を包含することが意図される。これらの疾患及び障害は、循環器系に影響を及ぼし、例えば心血管疾患、末梢血管疾患(または末梢動脈疾患)、腎血管疾患、及び脳血管疾患が挙げられる。本発明の組成物及び組み合わせで治療され得る疾患及び障害としては、例えば、急性冠症候群、アンギーナ、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、頸動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈プラーク安定化(coronary plaque stabilization)、脂質異常症、異常リポ蛋白血症、内皮機能不全、家族性高コレステロール血症(familial hypercholeasterolemia)、家族性複合型高脂血症、低アルファリポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高血圧、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血再灌流障害、虚血性心疾患、心臓虚血、メタボリックシンドローム、多発脳梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満、末梢血管疾患、再灌流障害、再狭窄、腎動脈アテローム硬化症、リウマチ性心疾患、脳卒中、血栓性障害、一過性脳虚血発作、及びアルツハイマー病、肥満、糖尿病、シンドロームX、勃起障害、多発性硬化症、パーキンソン病及び炎症性疾患と関連のあるリポ蛋白異常が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で使用される「治療」または「治療すること」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも1つの識別可能な症状の改善を指す。一実施形態では、「治療」または「治療すること」は、必ずしも対象によって識別可能ではない少なくとも1つの測定可能な身体指標の改善を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の進行を抑制することを指し、身体的には例えば識別可能な症状の安定化、生理的には例えば身体指標の安定化、またはその両方を指す。別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。例えば、コレステロール疾患を治療することに、血中コレステロールレベルを低下させることを含んでよい。
本明細書で使用される「予防」または「予防すること」は、特定の疾患もしくは障害、またはそのような疾患もしくは障害の症状が発症するリスクの低下を指す。
本明細書で使用される「患者」は、治療、観察、または試験の対象であった、または対象になり得る動物、たとえば哺乳動物を指す。本明細書に記載する方法は、ヒトの療法及び動物への適用の両方に有用であり得る。一実施形態では、その対象はヒトである。
「主要有害血管イベント」(MAVE)は、心血管疾患、脳血管性疾患、腎床血管疾患及び/または末梢血管系に一般的に影響を及ぼす疾患の過程で引き起こされる有害事象を指す。これらのイベントとしては、死、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術の介入処置(例えば、ステントの移植)、重症虚血肢、急性冠症候群、心不全、及び血管関連入院加療が挙げられるが、それらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」は、その生物学的特性を保持し、薬剤の使用に有毒ではない、または望ましい、式Iの化合物、ロスバスタチン、またはピタバスタチンの任意の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で公知の種々の有機及び無機対イオンから誘導することができ、例えば:(1)有機酸または無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクト−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸、及び同様な酸で形成される酸付加塩;または(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、(a)金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウム、アンモニアによって置換される際に形成されるか、または(b)有機塩基、例えば脂肪族アミン、脂環式アミン、もしくは芳香族有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ν、Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、N−メチルグルカミンピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに配位結合する際に形成される塩が挙げられる。薬学的に許容される塩には、わずかな例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、そして化合物が塩基性官能基を含有する場合には、非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが更に含まれる。
本明細書で使用される用語「併用投与」及びその同族語は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン、またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩を、単一剤形(例えば、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)と、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩の両方を含む組成物)の一部分として、または別々の複数の剤形として一緒に投与することを指す。あるいは、式I(またはその薬学的に許容される塩)の化合物を、ロスバスタチンまたはピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の投与前に、投与に続けて、または投与後に、投与することができる。そのような併用療法治療では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンまたはピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)は、従来法によって投与される。式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)とロスバスタチンまたはピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の患者に対する併用投与は、どちらかの治療剤、任意の他の治療剤を、治療過程中の別の時間に、患者に対して別々に投与することを排除しない。
而して、本発明の1つの態様は、1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/または賦形剤と一緒に、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)と、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の両方を含む組成物を提供する。本発明の別の態様は、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の別々の剤形を提供し、ここで、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)は互いに組み合わされる。本明細書で使用される用語「互いに組み合わされる」は、別々の剤形が、一緒に市販され、そして(互いに24時間未満の時間内に逐次または同時に)投与されることが意図されていることが容易に明らかであるように、別々の剤形が一緒に包装されているか、または互いに結合されている、ことを意味している。本発明の別の態様では、療法で使用するために、特にアテローム性動脈硬化症の治療のために、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)に加えて、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤及び/または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物
ある実施形態では、経口投与のために、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を、ともにまたは個別に製剤化する。経口投与に適した製剤は、粉末または顆粒剤として;溶液または水性もしくは非水性溶剤の懸濁液として;または水中油もしくは油中水のエマルジョンとして所定量の本開示化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、内服用錠剤(cachet)、口腔用錠剤、錠剤、または貼付錠のような個別の単位で提供することができる。そのような製剤は、活性化合物として本開示の少なくとも1種の化合物と、(1種以上の補助成分を構成し得る)担体または賦形剤とを組み合わせる工程を包含する薬学の任意の適切な方法によって調製することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容できるものでなければならず、且つ服用者に有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体、またはその両方であってもよく、活性化合物として本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物と共に1回服用量の製剤に製剤化することができ、例えば、約0.05%〜約95重量%の少なくとも1種の活性化合物を含有することができる錠剤に製剤化することができる。他の化合物を包含する他の薬理活性物質も存在することができる。本開示の製剤は、本質的に成分を混合することから成る薬学の公知の技術のいずれかによって製造することができる。
ある実施形態では、経口投与のために、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を、ともにまたは個別に製剤化する。経口投与に適した製剤は、粉末または顆粒剤として;溶液または水性もしくは非水性溶剤の懸濁液として;または水中油もしくは油中水のエマルジョンとして所定量の本開示化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、内服用錠剤(cachet)、口腔用錠剤、錠剤、または貼付錠のような個別の単位で提供することができる。そのような製剤は、活性化合物として本開示の少なくとも1種の化合物と、(1種以上の補助成分を構成し得る)担体または賦形剤とを組み合わせる工程を包含する薬学の任意の適切な方法によって調製することができる。担体は、製剤の他の成分と適合性であるという意味で許容できるものでなければならず、且つ服用者に有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体、またはその両方であってもよく、活性化合物として本明細書に記載されている少なくとも1種の化合物と共に1回服用量の製剤に製剤化することができ、例えば、約0.05%〜約95重量%の少なくとも1種の活性化合物を含有することができる錠剤に製剤化することができる。他の化合物を包含する他の薬理活性物質も存在することができる。本開示の製剤は、本質的に成分を混合することから成る薬学の公知の技術のいずれかによって製造することができる。
固体組成物のために、従来の無毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、及び炭酸マグネシウムなどを包含する。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば本明細書に記載されている少なくとも1種の本開示の活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、賦形剤中で、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、及びエタノールなどの中で溶解または分散させ、それによって溶液、軟膏、または懸濁液を形成させることにより調製することができる。一般的に、適切な製剤は、少なくとも1種の本開示の活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一且つ密接に混合し、次いで、必要であれば、その生成物を成形することによって、製造することができる。例えば、錠剤は、1種以上の補助的な成分と任意に併用できる本開示の少なくとも1種の化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤及び/または界面活性剤/分散剤と任意に混合できる自由流動形態(free−flowing form)、例えば粉末または顆粒の形態の本開示の少なくとも1種の化合物を、適切な機械で圧縮することによって、調製することができる。成形錠剤は、本開示の少なくとも1種の化合物の粉末形態を不活性液体希釈剤で湿潤させる適切な機械で成形することによって、作製することができる。
頬側(舌下)投与に適切な製剤としては、風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカント中に本開示の少なくとも1種の化合物を含むバッカル錠、ならびに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアラビアゴム中に前記の少なくとも1種の化合物を含む舌下錠が挙げられる。
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与様式、及び処方する医師の判断によって左右され得る。例えば、投薬スケジュールは、ロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)5.0〜20mgまたはピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)1.0〜4.0mgと一緒に、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)を約100〜300mgの投与量でカプセル化した化合物(1種または複数種)を、1日1回または1日2回投与することを含むことができる。
別の実施形態では、例えば月単位または年単位で、カプセル化化合物の1用量の間欠投与を用いることができる。カプセル化は、作用部位への接近を促進し、活性成分の併用投与を可能にし、理論的には相乗効果を生む。標準的な投与計画にしたがって、医師は容易に最適投与量を決定し、そのような投与量を達成するための投与を容易に変更できるであろう。
本明細書開示の化合物または組成物の治療有効量は、化合物の治療有効性によって判断することができる。しかしながら、投与量は、患者の必要量、治療される状態の重症度、及び使用される化合物により変えることができ、一実施形態では、開示化合物の治療有効量は最大血漿濃度を達成するのに十分である。予備用量は、例えば動物試験にしたがって決定され、ヒト投与のための投与量のスケーリングは当該技術分野の慣例にしたがって行われる。
本発明の特定の実施形態は、100〜300mg/日の式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5〜20mg/日のロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)または0.5〜4mg/日のピタバスタチン(またはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を併用投与することを含む。式Iの化合物及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)のこれらの投与量を、単一の組成物として1日1回または1日2回に分けて投与することができる。あるいは、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の1日投与量を、別々の組成物として1日1回または1日2回に分けてもよい。そのような場合は、組成物は、同時にまたは逐次投与することができる。いくつかの実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)の1日投与量を1日2回で投与しながら、ロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を1日1回で投与してもよい。いくつかの実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)の投与量は100mg、150mg、200mg、250mg、または300mg/日であり、そしてロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)の投与量は5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、または20mg/日であるか、またはピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)の投与量は、0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、または4.0mg/日である。
本発明の特定の実施形態は、100mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5mg、10mg、15mg、または20mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を含む医薬組成物を提供する。本発明の代替の実施形態では、100mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5mg、10mg、15mg、または20mgのロスバスタチンは別々の組成物中に存在する。ある実施形態では、その医薬組成物は、200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩及び5mg、10mg、15mg、または20mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を含む。代替の実施形態では、200mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5mg、10mg、15mg、もしくは10mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)は別々の組成物中に存在する。
他の特定の実施形態では、本発明は、100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩及び1.0mg、2.0mg、もしくは4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)を含む医薬組成物を提供する。代替の実施形態では、100mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1.0mg、2.0mg、もしくは4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)は別々の組成物中に存在する。ある実施形態では、その医薬組成物は、200mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1.0mg、2.0mg、または4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を含む。代替の実施形態では、200mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1.0mg、2.0mg、または4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)は別々の組成物中に存在する。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、5mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、5mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、10mgのロスバスタチン、例えばロスバスタチンカルシウム、またはその薬学的に許容される塩、及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、10mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、15mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、15mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、20mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、20mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、20mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム、及び300mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、1mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、2mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、2mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、4mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、4mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、4mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム、及び300mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、以下に記載の本発明方法のいずれかについて説明しているように、上記の本発明の組成物または組成物の組み合わせのいずれかを使用して、アテローム性動脈硬化症または他のコレステロール関連もしくは脂質関連の疾患もしくは障害を治療または予防することができる。
治療法
本発明は、本明細書に記載のように、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもくしはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の治療有効量を併用投与することによって、アテローム性動脈硬化症及び他のコレステロール関連または脂質関連の疾患を治療且つ/または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を併用投与することによって、患者において、アテローム性動脈硬化症を減少させる方法、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる方法、MAVEを減少または予防する方法、アテローム体積率を低下させる方法;及び/または総アテローム体積を減少させる方法を包含する。ある実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を併用投与して、ロスバスタチンもしくはロスバスタチンカルシウム、またはピタバスタチンもしくはピタバスタチンカルシウム単独の投与に比べて、より効果的にアテローム性動脈硬化症の進行を停止させることができる。いくつかの実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の併用投与は、患者においてアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらす。
本発明は、本明細書に記載のように、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもくしはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の治療有効量を併用投与することによって、アテローム性動脈硬化症及び他のコレステロール関連または脂質関連の疾患を治療且つ/または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を併用投与することによって、患者において、アテローム性動脈硬化症を減少させる方法、アテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる方法、MAVEを減少または予防する方法、アテローム体積率を低下させる方法;及び/または総アテローム体積を減少させる方法を包含する。ある実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)を併用投与して、ロスバスタチンもしくはロスバスタチンカルシウム、またはピタバスタチンもしくはピタバスタチンカルシウム単独の投与に比べて、より効果的にアテローム性動脈硬化症の進行を停止させることができる。いくつかの実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の併用投与は、患者においてアテローム性動脈硬化症の退縮をもたらす。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法で治療または予防することができる障害としては、心血管疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、及び脳血管疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物及び方法で治療または予防することができる障害としては、冠状動脈粥状硬化症及び動脈プラークの蓄積と関連のある代謝性疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、式Iの化合物の1日2回投与、及びロスバスタチンもしくはピタバスタチン(またはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩)の1日1回投与を含む。
ある実施形態では、本発明の方法は、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を、単一製剤で、1日1回または2回投与することを含む。代替の実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を、発明の方法で別々に投与する。そのような実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)は、同時にまたは逐次投与することができる。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1.0mg、2.0mg、もしくは4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)は、単一の製剤で、1日に1回または2回投与する。代替の実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1.0mg、2.0mg、もしくは4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)は、本発明の方法で別々に投与する。そのような実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1.0mg、2.0mg、もしくは4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)は、同時にまたは逐次投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、100、150、200、250、または300mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5、10、15、20mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を含む単一組成物を、1日1回または2回投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、100、150、200、250、または300mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5、10、15、または20mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を含む別々の組成物を投与することを含む。より特定の実施形態では、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症を治療するために、1日1回、例えば単一の組成物として、または別々の組成物として、200mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び5、10、15、または20mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を投与することを含む。代替の実施形態では、本発明の方法は、100mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)を1日2回投与すること、そして5、10、15、または20mgのロスバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム)を1日1回投与することを含む。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、100、150、200、250、または300mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシ)及び1.0mg、2.0mg、または4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)を含む単一組成物を、1日1回または1日2回投与する。本発明の方法のいくつかの実施形態では、別々の組成物、すなわち、100、150、200、250、または300mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)を含む組成物及び1.0mg、2.0mg、または4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)を含む組成物を、投与する。本発明方法のより特定の実施形態では、200mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)及び1.0mg、2.0mg、または4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)を、アテローム性動脈硬化症を治療するために、1日1回、単一の組成物として、または別々の組成物として、投与する。代替の実施形態では、本方法は、100mgの式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩)の1日2回投与、及び1.0mg、2.0mg、または4.0mgのピタバスタチン(またはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム)の1日1回投与を含む。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は5mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は100mgである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は5mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は200mgである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は10mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は100mgである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は10mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は200mgである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は15mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は200mgである。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は200mgである。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウムの治療有効量は20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は300mgである。
上記の各実施形態を包含するいくつかの実施形態では、本発明の方法は、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与することを含む。上記の実施形態のいずれかを包含するいくつかの実施形態では、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばロスバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、1mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は100mgである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、1mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は200mgである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、2mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は100mgである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、2mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は200mgである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は100mgである。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、単一組成物として投与する。いくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は200mgである。
本発明方法のいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウムの治療有効量は、4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は300mgである。
上記の各実施形態を包含するいくつかの実施形態では、本発明の方法は、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与することを含む。上記の実施形態のいずれかを包含するいくつかの実施形態では、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、例えばピタバスタチンカルシウム及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩は、別々の組成物として投与する。
実施例1
ApoA−Iを上方制御する式Iの化合物の能力を示すために、ApoA−IをコードするmRNAを、組織培養細胞中で数量化して、式Iの化合物で治療したときのApoA−Iの転写の上方制御を測定した。目的の化合物を添加する24時間前に、〜400μLの0.5%(v/v)FBS添加MEMの入った24ウェルプレートに、HepG2細胞(〜2×105/ウェル)を添加した。回収時に、HepG2細胞から使用済みの培地を取り出し、ApoA−I及びアルブミンのELISA分析用に氷上(直ちに使用する場合)または−80℃(今後使用する場合)に直ちに置いた。プレートのウェル中に残留している細胞を200μLのPBSですすいだ。緩く結合した細胞が除去されるのを防止するためにPBSを注意深く除去した。
ApoA−Iを上方制御する式Iの化合物の能力を示すために、ApoA−IをコードするmRNAを、組織培養細胞中で数量化して、式Iの化合物で治療したときのApoA−Iの転写の上方制御を測定した。目的の化合物を添加する24時間前に、〜400μLの0.5%(v/v)FBS添加MEMの入った24ウェルプレートに、HepG2細胞(〜2×105/ウェル)を添加した。回収時に、HepG2細胞から使用済みの培地を取り出し、ApoA−I及びアルブミンのELISA分析用に氷上(直ちに使用する場合)または−80℃(今後使用する場合)に直ちに置いた。プレートのウェル中に残留している細胞を200μLのPBSですすいだ。緩く結合した細胞が除去されるのを防止するためにPBSを注意深く除去した。
PBSを除去したら、85μLの細胞溶解溶液を各ウェルの細胞に加え、室温で5〜10分間培養して、細胞を完全に溶解及び剥離させた。次いで、供給業者のプロトコールにしたがってInvitrogenの「mRNA Catcher PLUSプレート」を使用してmRNAを調製した。最後の洗浄後、ウェルを乾燥させずにできるだけ多くの洗浄用バッファーを吸引した。次いで、溶出用緩衝液(E3、80μL)を各ウェルに加えた。次に、mRNA Catcher PLUSプレートを溶出用緩衝液と68℃で5分間インキュベーションしてmRNAを溶出し、次いで速やかに氷上に置いた。
溶出したmRNAを、単離し、次いで、Applied Biosystemsプライマープローブ混合物と一緒にUltra Sense Kitのコンポーネントを使用して、一段階リアルタイム室温PCR反応で使用した。リアルタイムPCRデータを、Ct値を使用して分析し、対照に対する(すなわち、各独立したDMSO濃度の対照に対する)各未知試料の増幅値(fold induction)を決定した。
実施例2
ASSURE I(冠動脈アテローム退縮評価のためのApoA−I合成刺激及び血管内超音波)治験は、血管内超音波診断法によって決定される、RVX−208による冠状動脈のプラーク変化を評価するための第二相多施設共同無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照比較試験であった。
ASSURE I(冠動脈アテローム退縮評価のためのApoA−I合成刺激及び血管内超音波)治験は、血管内超音波診断法によって決定される、RVX−208による冠状動脈のプラーク変化を評価するための第二相多施設共同無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照比較試験であった。
その治験は、臨床徴候のために冠動脈造影が必要な低HDL−cレベルの患者に1日量200mgのRVX−208または対応するプラセボを毎日投与する、治療期間が26週(または6ヵ月)のプラセボ対照二重盲検2群並行群間(割り付け比3:1)試験であった。全部で324例の患者が参加した。
ASSURE I治験は、スタチンを包含するがこれに限定されない標準的な背景療法に加えて、血管内超音波法(IVUS)を使用して評価した場合に、冠動脈疾患且つ低HDL−cレベルを有する患者に投与した際の冠動脈アテローム性動脈硬化症に関するRVX−208によるApoA−I合成の早期効果を特徴づけるために設計された。
その目的は、低レベルのHDL−cを有し且つ臨床徴候のために血管造影を必要としている冠動脈疾患の患者のアテローム体積率(PAV)及び総アテローム体積(TAV)を測定することにより、冠状動脈粥状硬化巣の量変化に関するRVX−208の効果を評価することであった。ASSURE治験のための選択基準は、男性でベースラインHDL<40、女性でベースラインHDL<45であり、その双方共に臨床ガイドラインによると低いと考えられる。すべての患者の中央値ベースラインHDLは39mg/dLであった。
ベースライン時のHDLが中央値未満(<39mg/dL)の患者及びHDLが中央値超(>39mg/dL)の患者において、RVX−208+アトルバスタチンで治療された患者と比較した場合のRVX−208+ロスバスタチンで治療された患者のアテローム体積率(PAV)変化を測定した。図1は、中央値未満のHDLで治験開始した患者では、RVX−208+アトルバスタチンで治療された患者でPAVが0.19%増加したのに対して、RVX−208+ロスバスタチンで治療された患者ではPAVが1.43%減少したことを示している。中央値超のHDLで治験を開始した患者では、RVX−208+アトルバスタチンで治療された患者でPAVが0.14%増加したのに対して、RVX−208+ロスバスタチンで治療された患者ではPAVが0.27%減少したことを示している。RVX−208+ロスバスタチンによる治療は、ベースライン時のHDLレベルとは無関係に、冠状動脈のアテローム性硬化症(図1)に関して、RVX−208+アトルバスタチンによる治療を超える優れた効果を示した。
アテローム体積率(PAV)の中央値変化を、(1)RVX−208+ロスバスタチンまたはRVX−208+アトルバスタチンを投与したすべての患者(ベースライン時のHDL値は考慮していない);(2)RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者のみ(ベースライン時のHDL値は考慮していない)、及び(3)RVX−208+ロスバスタチンを投与した中央値未満のHDLで治験開始した患者のみにおいて、測定した。(図2)最も劇的な効果は、中央値未満のHDLで治験を開始し、RVX−208+ロスバスタチンで治療した患者群で観察された(PAVが1.64%減少)。
総アテローム体積(TAV)の中央値変化を、(1)RVX−208+ロスバスタチンまたはRVX−208+アトルバスタチンを投与したすべての患者(ベースライン時のHDL値は考慮していない);(2)RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者のみ(HDLの中央値は考慮していない)、及び(3)中央値未満のHDLで治験を開始し、RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者のみ、において測定した(図3)。最も劇的な効果は、RVX−208+ロスバスタチンを投与した中央値未満のHDLの患者群で観察された(TAVが13.35%減少)。
アテローム体積率(PAV)の中央値変化を、(1)RVX−208+ロスバスタチンまたはRVX−208+アトルバスタチンを投与したすべての患者;(2)プラセボ+ロスバスタチンまたはプラセボ+アトルバスタチンを投与した患者;(3)RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者(ベースライン時のHDL値は考慮していない);(4)プラセボ+ロスバスタチンを投与した患者(ベースライン時のHDL値は考慮していない);(5)中央値未満のHDLで治験を開始し、RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者;及び(6)中央値未満のHDLで治験を開始し、プラセボ+ロスバスタチンを投与した患者、で測定した(図4)。最も劇的な効果は、RVX−208+ロスバスタチンを投与したベースライン時のHDLが中央値未満の患者群で観察された(PAVが2.04%減少)。
総アテローム体積(TAV)の中央値変化を、(1)RVX−208+ロスバスタチンまたはRVX−208+アトルバスタチンを投与したすべての患者;(2)プラセボ+ロスバスタチンまたはプラセボ+アトルバスタチンを投与した患者;(3)RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者(ベースライン時のHDL値は考慮していない);(4)プラセボ+ロスバスタチンを投与した患者(ベースライン時のHDL値は考慮していない);(5)中央値未満のHDLで治験を開始し、RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者;及び(6)中央値未満のHDLで治験を開始し、プラセボ+ロスバスタチンを投与した患者で測定した(図5)。最も劇的な効果は、RVX−208+ロスバスタチンを投与したベースライン時のHDLが中央値未満の患者群で観察された(TAVが15.95%減少)。RVX−208+ロスバスタチンは、冠動脈アテローム性硬化症に関して改善効果を示し(図4及び5)、それはロスバスタチン単独では観測されなかった。
(1)ロスバスタチン単独と比較するRVX−208+ロスバスタチンを投与した患者、及び(2)アトルバスタチン単独と比較するRVX−208+アトルバスタチンを投与した患者で主要有害血管イベント(MAVE)の%を測定した。図6は、MAVEの割合が、ロスバスタチン単独に比べてRVX−208で+ロスバスタチンを投与した患者では低下し、またアトルバスタチン単独に比べてRVX−208+アトルバスタチンを投与した患者でも低下した、ことを示している。
MAVEの割合を、(1)ロスバスタチン単独またはアトルバスタチン単独を投与した患者;(2)RVX−208+ロスバスタチンまたはRVX−208+アトルバスタチンを投与した患者(ベースラインHDL値は考慮していない);(3)中央値未満のHDLで研究を開始し、ロスバスタチン+プラセボを投与した患者;及び(4)中央値未満のHDLで研究を開始し、RVX−208+ロスバスタチンを投与した患者で測定した。図7は、ロスバスタチン単独またはアトルバスタチン単独で治療した患者におけるMAVEの頻度が13.8%であり、RVX−208+ロスバスタチンまたはRVX−208+アトルバスタチンで治療した患者におけるMAVEの頻度が7.4%であった、ことを示している。ベースラインHDLが39mg/dL未満である患者では、MAVEの頻度は、ロスバスタチン単独及びアトルバスタチン単独で治療した患者では17.4%であり、RVX−208+ロスバスタチンまたはRVX−208+アトルバスタチンで治療した患者では1.6%であった。RVX−208+ロスバスタチンによる治療は、RVX−208+アトルバスタチンに比べて有害血管イベントも減少させ(図6)、そしてこの効果は、中央値ベースライン未満のHDL−c集団では一層顕著であった(図7)。
アテローム体積率(PAV)における中央値変化を、(1)ロスバスタチンのみを投与した患者及び(2)RVX−208+様々な投与量のロスバスタチンを投与した患者で測定した。図8は、RVX−208を併用せずに40mgのロスバスタチンを投与した患者の104週後のPAVが1.30%減少したことを示している。RVX−208+すべての投与量のロスバスタチン(5+10+20mg)を投与した患者は、26週後にPAVの1.43%の減少を経験した。RVX−208+ロスバスタチン(10mg)を投与した患者では、PAVは26週後に1.43%減少した。RVX−208+ロスバスタチン(20mg)を投与した患者では、PAVは26週後に2.04%減少した。
これらのデータは、RVX−208+ロスバスタチンによる治療が、ベースライン時に中央値未満(<39mg/dL)のHDL−c集団における冠動脈粥状硬化症に関して最も有効であり、ロスバスタチン単独では効果が不十分であった、ことを示している。初期のIVUSの治験(ASTEROID)と比較して、ベースライン時のHDL−cが中央値未満の集団におけるRVX−208+ロスバスタチンの組み合わせは、より短期間(6ヵ月)で且つ低用量(20mg)のロスバスタチンで、冠動脈アテローム性硬化症を減少させるのに更に効果的だった(図8)。
本明細書に引用されるすべての文書、刊行物、マニュアル、論文、特許、摘要書、文献及び他の資料は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。本発明の他の実施形態は、本明細書で開示される本発明の明細及び実施例を考慮すれば当業者には明らかだろう。その明細及び実施例は、例示のみであると考えられ、本発明の真の範囲及び趣旨は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
Claims (114)
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
Xは、Nであり;
Yは、COであり;
R1及びR3は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され;
R6及びR8は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R5及びR9は、それぞれ水素であり;
R7は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R10は、水素であり;
各Wは、C及びNから独立に選択され、ここでWがNである場合pは0または1であり、WがCである場合pは1であり;
W−(R10)pについて、WはNであり、pは1であり;
W−(R7)pについて、WはCであり、pは1であり;
W−(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、そしてR4はHであり、またはWはNであり、そしてpは0であり;
(R1)pについて、pは1であり;
(R2)pについて、pは1であり;
(R3)pについて、pは1であり;
(R6)pについて、pは1であり;
(R8)pについて、pは1であり;
(R9)pについて、pは1であり;
Z1は二重結合であり、そしてZ2及びZ3はそれぞれ単結合であり;
ただし、R1が水素である場合、R3はアルコキシであり;
ただし、R3が水素である場合、R1はアミノ及びアルコキシから選択され;
ただし、R7がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、R6及びR8の少なくとも1つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される)を含む医薬組成物。 - 5〜20mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100〜300mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 5mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 5mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 10mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 10mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 15mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 15mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 20mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 20mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 20mgのロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び300mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1.0〜4.0mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100〜300mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 1mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 1mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 2mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 2mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 4mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 4mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 4mgのピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び300mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求項13〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、
Xは、Nであり;
Yは、COであり;
R1及びR3は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され;
R6及びR8は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R5及びR9は、それぞれ水素であり;
R7は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R10は、水素であり;
各Wは、C及びNから独立に選択され、ここでWがNである場合pは0または1であり、WがCである場合pは1であり;
W−(R10)pについて、WはNであり、pは1であり;
W−(R7)pについて、WはCであり、pは1であり;
W−(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、そしてR4はHであり、またはWはNであり、そしてpは0であり;
(R1)pについて、pは1であり;
(R2)pについて、pは1であり;
(R3)pについて、pは1であり;
(R6)pについて、pは1であり;
(R8)pについて、pは1であり;
(R9)pについて、pは1であり;
Z1は二重結合であり、そしてZ2及びZ3はそれぞれ単結合であり;
ただし、R1が水素である場合、R3はアルコキシであり;
ただし、R3が水素である場合、R1はアミノ及びアルコキシから選択され;
ただし、R7がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、R6及びR8の少なくとも1つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される)の治療有効量を併用投与することを含む、コレステロール関連または脂質関連の障害を治療または予防する方法。 - 前記障害が心血管疾患である請求項22に記載の方法。
- 前記障害が脳血管疾患である請求項22に記載の方法。
- 前記障害が末梢血管疾患である請求項22に記載の方法。
- 前記障害が腎血管疾患である請求項22に記載の方法。
- 前記コレステロール関連または脂質関連の障害が代謝異常症である請求項22に記載の方法。
- 前記障害がアテローム性動脈硬化症である請求項22〜27のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、患者のアテローム性動脈硬化症を減少させる請求項28に記載の方法。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、患者のアテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる請求項28または29に記載の方法。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、アテローム体積率及び/または総アテローム体積を減少させる請求項28〜30のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の併用投与が、前記患者の主要有害血管イベントを減少させる請求項28〜31のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が5〜20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が100〜300mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が5mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が100mgである請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が5mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が200mgである請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が10mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が100mgである請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が10mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が200mgである請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が15mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が200mgである請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が200mgである請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が300mgである請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項22〜33のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項22〜40のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日1回投与する請求項22〜42のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日2回投与する請求項22〜42のいずれか一項に記載の方法。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を1日1回投与し、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1日2回投与する請求項22〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に<39mg/dLのHDLを有する請求項22〜45のいずれか一項に記載の方法。
- 10〜20mg/日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項46に記載の方法。
- 20mg/日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項46に記載の方法。
- 前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである請求22〜48のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が1〜4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が100〜300mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が1mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が100mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が1mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が200mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が2mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が100mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が2mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が200mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が100mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が200mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量が4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量が300mgである請求項22〜32のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項22〜32または50〜57のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項22〜32または50〜57のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日1回投与する請求項22〜32または50〜59のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日2回投与する請求項22〜32または50〜59のいずれか一項に記載の方法。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を1日1回投与し、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1日2回投与する請求項22〜32または50〜59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者が、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に<39mg/dLのHDLを有する請求項22〜32または50〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 1〜4mg/日のピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項63に記載の方法。
- 4mg/日のピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項63記載の方法。
- 前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求22〜32または50〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が:
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4−(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)アセトアミド;
2−(3−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)酢酸;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−3−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
(E)−N’−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル−N,N−ジメチルホルムイミダミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)酢酸;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチルプロピルカルバメート;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチル−フェノキシ)エチルメチルカルバメート;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メトキシベンズアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンズアミド;
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−3−メチル尿素;
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)酢酸;
2−(4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(5,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エタノール;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシ−1−メチルキナゾリン−4(1H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシ−6−(モルホリノメチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン);
2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−N2−メチルフタルアミド;
4−クロロ−N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチルシクロヘキシルカルバメート;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソブチルアミド;
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−3−フェニル尿素;及び
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−1,1−ジメチル尿素
から選択される、請求項1〜21のいずれか一つに記載の医薬組成物または請求項22〜66のいずれか一項に記載の方法。 - アテローム性動脈硬化症または他のコレステロール関連もしくは脂質関連の障害を治療または予防するための薬剤の製造における、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中:
Xは、Nであり;
Yは、COであり;
R1及びR3は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され;
R6及びR8は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R5及びR9は、それぞれ水素であり;
R7は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R10は、水素であり;
各Wは、C及びNから独立に選択され、ここでWがNである場合pは0または1であり、WがCである場合pは1であり;
W−(R10)pについて、WはNであり、pは1であり;
W−(R7)pについて、WはCであり、pは1であり;
W−(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、そしてR4はHであり、またはWはNであり、そしてpは0であり;
(R1)pについて、pは1であり;
(R2)pについて、pは1であり;
(R3)pについて、pは1であり;
(R6)pについて、pは1であり;
(R8)pについて、pは1であり;
(R9)pについて、pは1であり;
Z1は二重結合であり、そしてZ2及びZ3はそれぞれ単結合であり;
ただし、R1が水素である場合、R3はアルコキシであり;
ただし、R3が水素である場合、R1はアミノ及びアルコキシから選択され;
ただし、R7がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、R6及びR8の少なくとも1つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される)の使用。 - コレステロール関連または脂質関連の障害を治療または予防するための、ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式I
の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中:
Xは、Nであり;
Yは、COであり;
R1及びR3は、それぞれ、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R2は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、及び水素から選択され;
R6及びR8は、それぞれ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、及び水素から独立に選択され;
R5及びR9は、それぞれ水素であり;
R7は、アミノ、アミド、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択され;
R10は、水素であり;
各Wは、C及びNから独立に選択され、ここでWがNである場合pは0または1であり、WがCである場合pは1であり;
W−(R10)pについて、WはNであり、pは1であり;
W−(R7)pについて、WはCであり、pは1であり;
W−(R4)pについて、WはCであり、pは1であり、そしてR4はHであり、またはWはNであり、そしてpは0であり;
(R1)pについて、pは1であり;
(R2)pについて、pは1であり;
(R3)pについて、pは1であり;
(R6)pについて、pは1であり;
(R8)pについて、pは1であり;
(R9)pについて、pは1であり;
Z1は二重結合であり、そしてZ2及びZ3はそれぞれ単結合であり;
ただし、R1が水素である場合、R3はアルコキシであり;
ただし、R3が水素である場合、R1はアミノ及びアルコキシから選択され;
ただし、R7がアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される場合、R6及びR8の少なくとも1つはアルキル、アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから独立に選択される)の使用。 - 前記障害が心血管疾患である請求項69に記載の使用。
- 前記障害が脳血管疾患である請求項69に記載の使用。
- 前記障害が末梢血管疾患である請求項69に記載の使用。
- 前記障害が腎血管疾患である請求項69に記載の使用。
- 前記コレステロール関連または脂質関連の障害が代謝異常症である請求項69に記載の使用。
- 前記障害がアテローム性動脈硬化症である請求項69〜74のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、前記患者のアテローム性動脈硬化症を軽減させる請求項75に記載の使用。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、前記患者のアテローム性動脈硬化症の進行を抑制または遅延させる請求項75または76に記載の使用。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、アテローム体積率及び/または総アテローム体積を減少させる請求項75〜77のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンもしくはピタバスタチンまたはロスバスタチンもしくはピタバスタチンの薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量の併用投与が、前記患者の主要有害血管イベントの発生率を減少させる請求項75〜77のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が5〜20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が100〜300mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が5mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が100mgである請求項69〜80のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が5mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が200mgである請求項69〜80のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が10mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が100mgである請求項69〜80のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が10mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が200mgである請求項69〜80のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が15mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が200mgである請求項69〜80のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が200mgである請求項69〜80のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が20mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が300mgである請求項69〜80のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式1の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項69〜87のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項69〜87のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式1の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日1回投与する請求項69〜88のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日2回投与する請求項69〜89のいずれか一項に記載の使用。
- ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を1日1回投与し、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1日2回投与する請求項69〜89のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が、ロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による治療の開始時に<39mg/dLのHDLを有する請求項69〜92のいずれか一項に記載の使用。
- 10〜20mg/日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項93に記載の使用。
- 20mg/日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項93に記載の使用。
- 前記ロスバスタチンの薬学的に許容される塩が、ロスバスタチンカルシウムである請求69〜95のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が1〜4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が100〜300mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が1mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が100mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が1mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が200mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が2mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が100mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が2mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が200mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が100mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が200mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が4mgであり、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の前記治療有効量が300mgである請求項69〜79のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、単一組成物として投与する請求項69〜79または97〜104のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、別々の組成物として投与する請求項69〜79または97〜104のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日1回投与する請求項69〜79または97〜106のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、1日2回投与する請求項69〜79または97〜106のいずれか一項に記載の使用。
- ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を1日1回投与し、そして式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を1日2回投与する請求項69〜79または97〜106のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が、ピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩による前記治療の開始時に<39mg/dLのHDLを有する請求項69〜79または97〜109のいずれか一項に記載の使用。
- 1〜4mg/日のピタバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項110に記載の使用。
- 4mg/日のロスバスタチンまたはその薬学的に許容される塩及び200mg/日の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を併用投与することを含む請求項110に記載の使用。
- 前記ピタバスタチンの薬学的に許容される塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求項69〜79及び97〜112のいずれか一項に記載の使用。
- 前記式Iの化合物が:
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)キナゾリン−4−(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(6,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)アセトアミド;
2−(3−クロロ−4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)酢酸;
N−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−3−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3−(2−ヒドロキシエチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシ−ピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(2−メトキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
(E)−N’−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェニル−N,N−ジメチルホルムイミダミド;
2−(4−(ベンジルオキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−アミノエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)酢酸;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチルプロピルカルバメート;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチルメチルカルバメート;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メチルベンズアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−4−メトキシベンズアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンズアミド;
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−3−メチル尿素;
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素;
2−(3,5−ジメチル−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)酢酸;
2−(4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェノキシ)アセトアミド;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(5,7−ジメトキシキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エタノール;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメチルキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジクロロ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
6−ブロモ−2−(4−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(ピリジン−4−イル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−1−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシ−1−メチルキナゾリン−4(1H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシ−6−(モルホリノメチル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−7−メトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
3−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−6,8−ジメトキシイソキノリン−1(2H)−オン;
2−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン);
2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)フェニル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−6,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシピリド[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン;
2−(2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−5,7−ジメトキシキナゾリン−4(3H)−オン;
N1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−N2−メチルフタルアミド;
4−クロロ−N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド;
3−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)フェニル)プロパン酸;
5,7−ジメトキシ−2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−(モルホリノメチル)フェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
5,7−ジメトキシ−2−(4−モルホリノフェニル)キナゾリン−4(3H)−オン;
2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチルシクロヘキシルカルバメート;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2.6−ジメチルフェノキシ)エチル)アセトアミド;
N−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)イソブチルアミド;
1−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−3−フェニル尿素;及び
3−(2−(4−(5,7−ジメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル)−2,6−ジメチルフェノキシ)エチル)−1,1−ジメチル尿素
から選択される請求項69〜113のいずれか一項に記載の使用。
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