CN105473145A - 用于加速斑块消退的组合物和治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于治疗和/或预防心血管、胆固醇和脂质相关病症，包括动脉粥样硬化的方法，所述方法是经由共施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和瑞舒伐他汀或普伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐来进行。本发明进一步提供了包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐的组合物。

Description

用于加速斑块消退的组合物和治疗方法
本申请要求2013年8月21日提交的美国临时专利申请No.61/868,382的优先权，该案据此以引用的方式整体并入本文。
本公开涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化和相关病症的方法，该方法是经由使用瑞舒伐他汀[(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐，或匹伐他汀[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐和上调载脂蛋白A-I的表达的式I化合物或其药学上可接受的盐的组合疗法来进行。
在西方国家，心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因。CVD的根本原因是由于动脉粥样硬化，即动脉中的胆固醇积聚形成动脉粥样硬化斑块，而引起动脉硬化和变窄。它存在于身体的所有血管床中，包括(但不限于)冠状动脉、脑部和外周(腿和手臂)。动脉粥样硬化是例如冠心病、中风、痴呆、认知障碍、肾病和外周动脉疾病的疾病的主要推动因素。
被广泛接受的是高血清水平的低密度脂蛋白(LDL)是动脉粥样硬化开始和进展的原因，而高血清水平的高密度脂蛋白(HDL)则是预防或甚至消退动脉粥样硬化的原因。T.Gordon等，″HignDensityLipoproteinasaProtectiveFactorAgainstCoronaryHeartDisease：TheFraminghamStudy″Am.J.Med.62：707-714(1977)；G.Assmann等，TheMünsterHeartStudy(PROCAM).ResultsofFollow-upat8Years″Eur.HeartJ.19(A)：A2-A11(1998)。
目前采用各种治疗方法用于治疗CVD和与CVD和异常胆固醇水平相关的病状(即胆固醇和脂质相关病症)。这些治疗方法中的许多是通过降低胆固醇水平，尤其是LDL水平来起作用的。在这些治疗方法中最流行且有效的是他汀(statins)，一类抑制胆固醇生物合成并防止动脉斑块积聚的化合物。已显示他汀施用会降低LDL水平并大幅度减少冠状动脉事件和死亡。T.R.Pedersen等，″RandomisedTrialofCholesterolLoweringin4444PatientswithCoronaryHeartDisease：TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S)″Lancet344：1383-1389(1994)。然而，单独他汀疗法不足以完全治疗CVD并且存在大量的残余风险。P.Libby，″TheForgottenMajority：UnfinishedBusinessinCardiovascularRiskReduction″J.Am.Coll.Cardiol.46(7)：1225-1228(2005)。因此，非常需要发展补充当前疗法以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策略。
一种最新的治疗方法是提高HDL或载脂蛋白A-I(ApoA-I)(HDL的主要蛋白质组分)的水平以促进逆向胆固醇转运(RCT)。RCT对动脉粥样硬化中的HDL的保护作用抑制血管LDL积累、发炎、氧化、内皮损伤和血栓形成[E.A.Fisher等，″High-DensityLipoproteinFunction，Dysfunction，andReverseCholesterolTransport″Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.32：2813-2820(2012)]，这支持对解决这种残余风险的HDL升高疗法的需求。增加HDL的治疗方法包括烟酸、贝特类(fibrates)、ApoA-I模拟物、CETP抑制剂等。此外，越来越明显，HDL粒子的功能性和HDL水平一样重要。A.V.Khera等，″CholesterolEffluxCapacity，High-DensityLipoproteinFunction，andAtherosclerosis″N.Engl.J.Med.364：127-35(2011)。因此，非常需要发展增加HDL、尤其是HDL功能性以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策略。
提高HDL水平并降低动脉粥样硬化或其它胆固醇或脂质相关病症(例如心血管疾病)的风险的另一个策略是增加ATP结合盒转运体A1(ABCA1)的表达。显示肝脏中的ABCA1表达是HDL形成所必需的。小鼠中ABCA1基因的失活导致严重HDL不足(Aiello，R.J.等Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(2003)23，972-980)，且小鼠肝细胞中ABCA1基因的靶向断裂使血浆HDL水平降低了80％(Lee，J.Y.，Parks，J.S.，Curr.Opin.Lipidol.(2005)16，19-25)。相反，小鼠肝脏中ABCA1的过表达显著增加了血浆HDL水平(Wellington，C.L.等J.LipidRes.(2003)44，1470-1480)。已显示瑞舒伐他汀(Shimizu，T等Circulation(2011)124，A11181)和匹伐他汀(Kobayashi，M.等Eur.J.Pharmacol.(2011)662，9-14)增加ABCA1的表达。相比之下，举例来说，阿托伐他汀(atorvastatin)似乎抑制ABCA1表达(Qiu，G.，Hill，J.S.J.Cardiovasc.Pharmacol.(2008)51，388-395)。
动脉壁成像已逐渐合并到治疗血管疾病的疗法的临床开发计划中。血管内超声(IVUS)的开发允许用高频超声波换能器在冠状动脉和其它动脉内进行成像。这会生成动脉壁的整个厚度的高分辨率图像，从而允许对动脉粥样硬化的全部范围进行可视化。因此，IVUS允许精确量化动脉粥样硬化斑块的负荷，并由此提供一个通过在治疗之前和之后测量动脉粥样化体积百分比(PAV)或动脉粥样化总体积(TAV)来评估医学疗法对疾病进展的影响的机会。S.Brugaletta等，″NIRSandIVUSforCharacterizationofAtherosclerosisinPatientsUndergoingCoronaryAngiography″JACC：CardiovascImaging4(6)：647-655(2011)。使用IVUS的临床研究能够解释疗法对冠状动脉粥样硬化的负荷的有利影响(预防或消退)。S.J.Nicholls等，″RelationshipBetweenCardiovascularRiskFactorsandAtheroscleroticDiseaseBurdenMeasuredbyIntravascularUltrasound″J.Am.Coll.Cardiol.47(10)：1967-1975(2006)。最近，来自使用连续IVUS成像的临床试验的发现提供了对他汀疗法和HDL疗法的益处的重要见解。
用普伐他汀40mg、阿托伐他汀80mg、依那普利20mg、氨氯地平10mg、帕替麦布100mg或瑞舒伐他汀40mg治疗的1455位CVD患者的四项IVUS临床研究的事后分析说明了他汀对斑块进展的有利影响。这项研究显示PAV的自然年进展是平均约0.6％。S.J.Nicholls等，″Statins，High-DensityLipoproteinCholesterolandRegressionofCoronaryAtherosclerosis″JAMA297(5)：499-508(2007)。在一项试验(REVERSAL)中，将用最高剂量的普伐他汀(每天40mg)治疗2年与密集剂量的阿托伐他汀(每天80mg)作比较。结果显示普伐他汀(PAV的中值变化＝+1.6％)与阿托伐他汀都未消退动脉粥样硬化(PAV的中值变化＝+0.2％)。S.E.Nissen等，″EffectofIntensiveComparedwithModerateLipid-LoweringTherapyonProgressionofCoronaryAtherosclerosis：ARandomizedControlledTrial″JAMA291(9)：1071-1080(2004)。
在另一项试验(SATURN)中，将用最高剂量的瑞舒伐他汀(每天40mg)治疗2年与最高剂量的阿托伐他汀(每天80mg)作比较。两种治疗方案都显示动脉粥样硬化消退(PAV的中值变化分别是-1.22％和-0.99％)。S.J.Nicholls等，″EffectofTwoIntensiveStatinRegimensonProgressionofCoronaryDisease″N.Engl.J.Med.365：2078-2087(2011)。
在另一项试验(ASTEROID)中，用最大剂量的瑞舒伐他汀(每天40mg)治疗2年显示动脉粥样硬化的总体消退(PAV的中值变化＝-0.79％)。在具有低HDL患者，即最有可能处于心血管事件风险并定义为在用小于40mg/dL治疗期间具有平均HDL-C的患者的患者的亚组中，用瑞舒伐他汀治疗显示PAV中值相较于基线降低值是-1.3％。S.E.Nissen等，″EffectofVeryHigh-IntensityStatinTherapyonRegressionofCoronaryAtherosclerosis：TheASTEROIDTrial″JAMA295(13)：1556-1563(2006)。已显示最大剂量的他汀可以长(2年以上)时间预防和消退动脉粥样硬化。然而，这些剂量经常是患者不耐受的并会引起严重副作用，包括肌病和肾脏事件。V.M.Alla等，″AReappraisaloftheRisksandBenefitsofTreatingtoTargetwithCholesterolLoweringDrugs″Drugs73(10)：1025-1054(2013)。因此，有需要用较低且较好耐受剂量的他汀治疗患者，同时在较短时间内消退动脉粥样硬化。
在MILANO试验中，以用磷脂配制的ApoA-IMilano治疗6周并以15和45mg/kg体重的浓度每周输注一次显示，PAV的联合消退相较于基线是-1.06％。S.E.Nissen等，″EffectofRecombinantApoA-IMilanoonCoronaryAtherosclerosisinPatientswithAcuteCoronarySyndromes：ARandomizedControlledTrial″JAMA290(17)：2292-2300(2003)。在ERASE试验中，每周输注一次野生型ApoA-I/磷脂粒子，历时6周，发现类似结果。J.C.Tardif等，″EffectsofReconstitutedHigh-DensityLipoproteinInfusionsonCoronaryAtherosclerosis：ARandomizedControlledTrial″JAMA297(15)：1615-1682(2007)。这说明HDL疗法在减轻动脉粥样硬化中具有潜在更有效的作用并且比他汀起效更快。后面这一方面在二级预防中尤为重要，因为已知在CVD患者中第二次心血管事件会在第一次心血管事件后不久便发生。
在这样的背景下，动脉粥样硬化和血管、尤其是心血管事件之间的联系毋庸置疑。因此，消退动脉粥样硬化的治疗在预防高风险患者的CVD和与胆固醇和/或脂质相关病症相关的其它血管事件方面受到很大关注。因此，仍旧需要消退动脉粥样硬化的治疗，因为它们对于预防胆固醇和脂质相关疾病和病症至关重要。
还需要治疗和/或预防动脉粥样硬化和胆固醇或脂质相关病症，这使得降低剂量的他汀药物的益处最大化。所有他汀都与某些不希望的副作用有关，包括例如肌肉痛和/或肌无力、肌肉损伤(横纹肌溶解症)、消化问题(例如恶心、胀气、腹泻、便秘、腹痛)、头痛、记忆丧失或混乱、发展2型糖尿病的风险增加、肝损伤以及在一些情况下的肾衰竭。发生任何这些副作用的风险随着他汀剂量的增加而增加。
本发明通过提供包含瑞舒伐他汀[(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐，或匹伐他汀[(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可接受的盐，和式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物，以及用促进动脉粥样硬化消退和/或使他汀益处最大化的瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐)和式I化合物(或其药学上可接受的盐)的那些组合物和/或组合进行治疗的方法来满足这些需求，从而降低施用剂量并由此将他汀疗法的不需要的副作用减至最少。
式I化合物
增加ApoA-I的内源性合成的治疗策略在促进HDL功能和RCT的新疗法的开发中仍旧受到很大关注。式I化合物是一类通过转录上调增加ApoA-I水平的新颖小分子的成员。通过增加ApoA-I，用式I化合物或其药学上可接受的盐进行治疗可以经由增加HDL和RCT来去除动脉粥样硬化斑块，这是动脉粥样硬化斑块从动脉输送出去并通过肝脏从身体中去除的自然过程。
已显示体外和体内某些式I化合物增加ApoA-I和HDL，以及包括前β-HDL和α-HDL粒子的HDL的功能性粒子的血浆水平。参见例如D，Bailey等，″RVX-208：asmallmoleculethatincreasesapolipoproteinA-Iandhigh-densitylipoproteincholesterolinvitroandinvivo″J.Am.Coll.Cardiol.55(23)：2581-2589(2010)。这些数据表明式I化合物可以诱导“功能性HDL”，这可以用于治疗心血管疾病。
式I化合物先前已在美国专利8,053,440中进行描述，该案以引用的方式并入本文。式I化合物包括：
其中：
X是N；
Y是CO；
R1和R3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
R6和R8各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
R5和R9各自是氢；
R7选自氨基、酰胺、烷基、羟基和烷氧基；
R10是氢；
每个W独立地选自C和N，其中如果W是N，那么p是0或1，且如果W是C，那么p是1；
对于W-(R10)p来说，W是N且p是1；
对于W-(R7)p来说，W是C且p是1；
对于W-(R4)p来说，W是C，p是1且R4是H，或W是N且p是0；
对于(R1)p来说，p是1；
对于(R2)p来说，p是1；
对于(R3)p来说，p是1；
对于(R6)p来说，p是1；
对于(R8)p来说，p是1；
对于(R9)p来说，p是1；
Z1是双键，且Z2和Z3各自是单键；
条件是如果R1是氢，那么R3是烷氧基；
条件是如果R3是氢，那么R1选自氨基和烷氧基；
条件是如果R7选自烷基、羟基和烷氧基，那么R6和R8中的至少一个独立地选自烷基、烷氧基、氨基和卤素。
在一个示例性实施方案中，式I化合物是RVX-208，其具有化学名称[2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮]和结构式：
RVX-208的实验式是C20H22N2O5且分子量是370.41。
瑞舒伐他汀
瑞舒伐他汀的钙盐(瑞舒伐他汀钙，以销售)是一种用于经口施用的合成降脂剂。瑞舒伐他汀钙的化学名称是双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。瑞舒伐他汀钙的结构是：
瑞舒伐他汀钙的实验式是(C22H27FN3O6S)2Ca且分子量是1001.14。
瑞舒伐他汀和其药学上可接受的盐、尤其是其钙盐是HMG-CoA还原酶的选择性抑制剂，HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A转化成甲羟戊酸盐(胆固醇的一种前体)的限速酶。体内研究已显示瑞舒伐他汀、尤其是瑞舒伐他汀钙是通过增加细胞表面上的肝脏LDL受体数目以增强LDL的摄取和分解代谢来产生其脂质调节作用的。
匹伐他汀
匹伐他汀(也称为)是另一种合成HMG-CoA还原酶抑制剂，其和瑞舒伐他汀一样典型地作为钙盐施用。匹伐他汀的化学名称是(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸。匹伐他汀具有以下结构式：
匹伐他汀的实验式是C25H24FNO4且分子量是421.461。
对用RVX-208和标准治疗药物(包括两种他汀，瑞舒伐他汀或阿托伐他汀中的一种)治疗的具有冠状动脉疾病病史的患者的6个月的干预研究显示，如通过血管内超声(IVUS)所评估的，研究参与者的冠状动脉中的动脉粥样硬化有统计上显著的改善。该研究还显示主要不良血管(例如心血管)事件的发生率降低。用RVX-208和瑞舒伐他汀治疗的效果令人惊讶且显著地优于用单独瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗或用RVX-208和阿托伐他汀治疗的效果。
附图简述
图1示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予RVX-208+阿托伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道1)或高于中值HDL(泳道3)；以及给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道2)或高于中值HDL(泳道4)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。瑞舒伐他汀剂量＝5、10或20mg。阿托伐他汀剂量＝10、20或40mg。
图2示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者(不管在研究开始时的HDL值)(泳道2和3)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道4和5)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图3示出了在以下患者中动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者(不管在研究开始时的HDL值)(泳道2和3)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图4示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予安慰剂+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予安慰剂+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道2)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管初始HDL值)(泳道3-6)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的低于中值HDL的患者(泳道7-12)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图5示出了在以下患者中动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：给予RVX-208+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予安慰剂+任何浓度的瑞舒伐他汀的患者和给予安慰剂+任何浓度的阿托伐他汀的患者(泳道2)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管初始HDL值)(泳道3-6)；以及给予RVX-208+指定浓度的瑞舒伐他汀或安慰剂+瑞舒伐他汀的低于中值HDL的患者(泳道7-12)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
图6A示出了与接受单独瑞舒伐他汀的患者相比在接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者中主要不良血管事件(MAVE)的百分比。图6B示出了与接受单独阿托伐他汀的患者相比在接受RVX-208+阿托伐他汀的患者中主要不良血管事件(MAVE)的百分比。瑞舒伐他汀剂量＝5、10或20mg。阿托伐他汀剂量＝10、20或40mg。
图7示出了在以下患者中主要不良血管事件(MAVE)的百分比：给予单独瑞舒伐他汀的患者和给予单独阿托伐他汀的患者(泳道1)；给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者和给予RVX-208+阿托伐他汀的患者(泳道2)；接受安慰剂+瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL(泳道3)；以及给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者，其在研究开始时低于中值HDL。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。瑞舒伐他汀剂量＝5、10或20mg。阿托伐他汀剂量＝10、20或40mg。
图8示出了在以下患者中动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：给予安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(泳道1)，其在研究开始时低于中值HDL；或给予RVX-208+多种剂量的瑞舒伐他汀的患者(泳道2-4)。中值基线HDL＝39mg/dL。N是指患者数目。
实施方案的详细描述
进行一项使用式I化合物、RVX-208和标准治疗药物瑞舒伐他汀或阿托伐他汀的6个月的干预研究。临床试验的纳入标准是基线HDL＜40的男性和基线HDL＜45的女性，根据临床准则，两者都视为较低。该研究显示式I化合物、RVX-208和瑞舒伐他汀的施用使得冠状动脉IVUS动脉粥样化测量结果有统计上显著的改善。研究还显示主要不良血管事件的发生率降低。令人惊讶的是，发现用式I化合物、RVX-208和瑞舒伐他汀的组合进行治疗的患者显示更显著且快速(6个月)的动脉粥样硬化消退。
使用IVUS以中值动脉粥样化总体积(TAV)和动脉粥样化体积百分比(PAV)来量化RVX-208和瑞舒伐他汀的6个月效果。组合疗法不仅阻止动脉粥样硬化的进展，而且还导致显著消退。当以组合剂量施用RVX-208(200mg)+瑞舒伐他汀(20mg)时观察到最大程度的消退，使得TAV是-15.94mm3且PAV是-2.04％(n＝16)。
在6个月的治疗持续时间内，在用RVX-208和瑞舒伐他汀治疗的所有患者、尤其是基线HDL＜39mg/dL的患者中，对IVUS动脉粥样硬化负荷标志PAV和TAV的这种协同消退效应是出人意料和令人惊讶的。由于使用RVX-208和阿托伐他汀的组合未见到类似效应的事实，这就更令人惊讶了。还观察到当用RVX-208和瑞舒伐他汀治疗时，在低基线HDL的患者(HDL＜40的男性和HDL＜45的女性)中CVD事件减少，并且与所见到的动脉粥样硬化的有力消退一致。
因此，本发明提供了治疗和/或预防动脉粥样硬化疾病和其它胆固醇或脂质相关病症的方法，该方法通过共施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与瑞舒伐他汀或匹伐他汀或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐的组合来进行。尽管双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]和(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸通常被配制成钙盐，但其它盐形式也被涵盖以用于本发明的组合物和组合疗法。
提到动脉粥样硬化和其它胆固醇或脂质相关病症旨在包括受LDL或HDL的异常水平影响或与之相关的或由斑块在血管中积聚引起的疾病和病症。这些疾病和病症影响循环系统，并且包括心血管疾病、外周血管疾病(或外周动脉疾病)、肾床血管疾病和脑血管疾病。可以用本发明的组合物和组合进行治疗的示例性疾病和病症包括(但不限于)急性冠状动脉综合征、心绞痛、动脉硬化、动脉粥样硬化、颈动脉粥样硬化、脑血管疾病、脑梗塞、充血性心脏衰竭、先天性心脏病、冠心病、冠状动脉疾病、冠状动脉斑块稳定、血脂异常、脂蛋白异常血症、内皮功能失调、家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高血压、高脂血症、间歇性跛行、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、缺血性心脏病、心肌缺血、代谢综合征、多发梗塞性痴呆、心肌梗塞、肥胖症、外周血管疾病、再灌注损伤、再狭窄、肾动脉粥样硬化、风湿性心脏病、中风、血栓性病症、短暂性脑缺血发作、以及与阿尔茨海默病、肥胖症、糖尿病、X综合征、阳痿、多发性硬化症、帕金森氏病和炎性疾病相关的脂蛋白异常。
如本文所使用，“治疗(treatment/treating)”是指疾病或病症或其至少一种可辨认症状的改善。在一个实施方案中，“治疗”是指至少一种可测量物理参数(不一定可被受试者辨认)的改善。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如稳定可辨认症状)、在生理上(例如稳定物理参数)或在两方面抑制疾病或病症的进展。在另一个实施方案中，“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。举例来说，治疗胆固醇病症可以包括降低血胆固醇水平。
如本文所使用，“预防(prevention/preventing)”是指降低获得特定疾病或病症或该疾病或病症的症状的风险。
“患者”是指已经是或将会是治疗、观察或实验的对象的动物，例如哺乳动物。本文所描述的方法可以适用于人类疗法与兽医应用。在一个实施方案中，受试者是人类。
“主要不良血管事件”(MAVE)是指由通常影响心血管、脑血管、肾床血管疾病和/或外周血管系统的疾病过程引起的不良事件。这些事件包括(但不限于)死亡、心肌梗塞、中风、血管重建干预(例如植入血管支架)、严重肢体缺血、急性冠状动脉综合征、心脏衰竭和血管相关住院治疗。
术语“药学上可接受的盐”是指式I化合物、瑞舒伐他汀或匹伐他汀的任何盐，该盐保留其生物性质并且无毒性或对于药学用途并非不合需要的。药学上可接受的盐可以衍生自本领域熟知的各种有机和无机抗衡离子并且包括：(1)由有机或无机酸形成的酸加成盐，该酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子(a)被金属离子或碱金属或碱土金属氢氧化物置换或(b)与有机碱配位所形成的盐，该金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，该碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌和氢氧化钡、氨，该有机碱例如脂族、脂环族或芳族有机胺，例如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苯甲基苯乙胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵等。药学上可接受的盐进一步包括(仅举例说明)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，且当化合物含有碱性官能团时，包括无毒性有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
如本文所使用，术语“共施用”及其同源词是指式I化合物或其药学上可接受的盐和瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐共同作为单一剂型的一部分(例如包含式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐的组合物)或作为独立的多种剂型的施用。可选地，式I化合物(或其药学上可接受的盐)可以在施用瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)之前、与其连续或在其之后施用。在组合疗法治疗中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)都是通过常规方法来施用的。向患者共施用式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)并不妨碍在治疗过程期间的另一个时间向患者分开施用任一治疗剂、任何其它治疗剂。
因此，本发明的一个方面提供了包含式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的组合物。本发明的另一个方面提供了式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)的分开的剂型，其中式I化合物(或其药学上可接受的盐)与瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)彼此相关。如本文所使用，术语“彼此相关”意指分开的剂型被包装在一起或彼此依附，以使得显而易见分开的剂型旨在一起出售和施用(在彼此不到24小时内连续或同时)。在本发明的另一个方面，除了瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)以外，还提供包含式I化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物以用于疗法中，尤其是用于治疗动脉粥样硬化。
药物组合物
在某些实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)被一起或分开配制以用于经口施用。适于经口施用的制剂可以离散单位呈现，例如胶囊、扁囊剂、锭剂、片剂或贴片，每一种都含有如下形式的预定量的本公开的化合物：粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油或油包水乳液。制剂可以通过任何适合的药学方法来制备，该方法包括使作为活性化合物的至少一种本公开的化合物与载体或赋形剂(其可以构成一种或多种辅助成分)结合的步骤。载体从与制剂的其它成分相容的意义上说必须是可接受的并且必须对接受者无害。载体可以是固体或液体或两者，并且可以与作为活性化合物的本文所描述的至少一种化合物一起配制成单位剂量制剂，例如片剂，其可以含有约0.05重量％至约95重量％的至少一种活性化合物。还可以存在其它药理学活性物质，包括其它化合物。本公开的制剂可以通过基本上由将组分混合组成的任何熟知药学技术来制备。
对于固体组合物来说，常规无毒性固体载体包括例如医药级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。药理学上可施用的液体组合物可以例如通过例如将至少一种如本文所描述的本公开的活性化合物和任选的药物佐剂溶解或分散于赋形剂(例如水、生理盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中，借此形成溶液、软膏或混悬液来制备。一般来说，合适的制剂可以通过将至少一种本公开的活性化合物与液体或细碎固体载体或两者均匀并精细地混合，然后必要时使产物成型来制备。举例来说，片剂可以通过压缩或模制可以任选地与一种或多种辅助成分组合的至少一种本公开的化合物的粉末或颗粒来制备。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩可以任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性/分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的至少一种本公开的化合物来制备。模制片剂可以通过在合适的机器(在其中用惰性液体稀释剂将粉末形式的至少一种本公开的化合物润湿)中进行模制来制备。
适于经颊(舌下)施用的制剂包括包含在调味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的至少一种本公开的化合物的锭剂，和包含在惰性基质(例如凝胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的至少一种化合物的糖果锭剂。
所施用的活性化合物的量可以取决于所治疗的受试者、受试者的体重、施用方式和处方医师的判断。举例来说，给药方案可以包括以约100-300mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5.0-20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)或1.0-4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)的剂量每天一次或每天两次施用封装化合物。
在另一个实施方案中，可以采用一剂封装化合物的间歇施用，例如按月或按年。封装有助于接近作用部位并允许同时施用活性成分，从而在理论上产生协同效应。根据标准给药方案，医师将容易确定最佳剂量并且将能够容易地调节施用以实现该剂量。
本文所公开的治疗有效量的化合物或组合物可以通过化合物的疗效来测量。然而，剂量可以视患者的要求、所治疗病状的严重程度和所使用的化合物而变化。在一个实施方案中，所公开化合物的治疗有效量足以形成最大血浆浓度。根据本领域认可惯例进行例如根据动物测试所确定的初步剂量和用于人类施用的剂量的按比例扩大。
本发明的特定实施方案包括100-300mg/天式I化合物(或其药学上可接受的盐)与5-20mg/天瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)或0.5-4mg/天匹伐他汀(或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)的共施用。这些剂量的式I化合物和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)可以单一组合物形式每天施用一次或分成每天施用两次。可选地，日剂量的式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)可以独立组合物形式每天施用一次或分成每天施用两次。在所述情况下，组合物可以同时或依序施用。在一些实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)的剂量可以每天施用两次，而瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)可以每天施用一次。在一些实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)的剂量是每天100mg、150mg、200mg、250mg或300mg，且瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)的剂量是每天5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg或20mg，或匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)的剂量是每天0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg或4.0mg。
本发明的一个特定实施方案提供了一种药物组合物，其包含100mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5mg、10mg、15mg或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)。在一个可选实施方案中，100mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5mg、10mg、15mg或20mg瑞舒伐他汀呈独立组合物形式。在某些实施方案中，药物组合物包含200mg式I化合物或其药学上可接受的盐和5mg、10mg、15mg或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)。在一个可选实施方案中，200mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5mg、10mg、15mg或10mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)呈独立组合物形式。
在其它特定实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含100mg式I化合物或其药学上可接受的盐和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)。在一个可选实施方案中，100mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)呈独立组合物形式。在某些实施方案中，药物组合物包含200mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如钙盐)。在一个可选实施方案中，200mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)呈独立组合物形式。
在一些实施方案中，药物组合物包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和300mg式I化合物或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，药物组合物包含1mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含1mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含2mg匹伐他汀，或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含2mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含4mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含4mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，药物组合物包含4mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和300mg式I化合物或其药学上可接受的盐，
在一些实施方案中，如对于下文所述的本发明的方法中的任一种所描述，上文所述的本发明的组合物中的任一种或组合物的组合可以用于治疗或预防动脉粥样硬化或其它胆固醇或脂质相关疾病或病症。
治疗方法
本发明提供了治疗和/或预防动脉粥样硬化或其它胆固醇或脂质相关疾病的方法，该方法通过共施用如本文所描述的治疗有效量的式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)来进行。在一些实施方案中，本发明的方法包括减轻患者的动脉粥样硬化的方法、抑制或延缓患者的动脉粥样硬化进展的方法、减少或预防患者的MAVE的方法、降低患者的动脉粥样化体积百分比的方法和/或减小患者的动脉粥样化总体积的方法，该方法通过共施用式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)来进行。在某些实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)的共施用可以比施用单独瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀钙或匹伐他汀或匹伐他汀钙更有效地阻止动脉粥样硬化的进展。在一些实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)的共施用导致患者的动脉粥样硬化消退。
在一些实施方案中，可以用本发明的组合物和方法治疗或预防的病症包括心血管疾病、外周血管疾病、肾床血管疾病和脑血管疾病。在一些实施方案中，可以用本发明的组合物和方法治疗或预防的病症包括与冠状动脉粥样硬化和动脉斑块积聚有关的代谢疾病。
在一些实施方案中，本发明的方法包括将式I化合物每天施用两次以及将瑞舒伐他汀或匹伐他汀(或瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐，例如钙盐)每天施用一次。
在某些实施方案中，本发明的方法包括将式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)以单一制剂形式每天施用一次或两次。在可选实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)在本发明的方法中分开施用。在所述实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)可以同时或依序施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)是以单一制剂形式每天施用一次或两次。在可选实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)在本发明的方法中分开施用。在所述实施方案中，式I化合物(或其药学上可接受的盐)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)可以同时或依序施用。
在一些实施方案中，本发明的方法包括将包含100、150、200、250或300mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5、10、15、20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)的单一组合物每天施用一次或每天施用两次。在一些实施方案中，本发明的方法包括施用独立组合物，一种组合物包含100、150、200、250或300mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)且一种组合物包含5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)。在更特定实施方案中，本发明的方法包括将200mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)以单一组合物形式或以独立组合物形式每天施用一次以治疗动脉粥样硬化。在一个可选实施方案中，本发明的方法包括将100mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)每天施用两次以及将5、10、15或20mg瑞舒伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如瑞舒伐他汀钙)每天施用一次。
在本发明的方法的一些实施方案中，将包含100、150、200、250或300mg式I化合物(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)的单一组合物每天施用一次或每天施用两次。在本发明的方法的一些实施方案中，施用独立组合物，一种组合物包含100、150、200、250或300mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)且一种组合物包含1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)。在本发明的方法的更特定实施方案中，将200mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)和1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)以单一组合物形式或以独立组合物形式每天施用一次以治疗动脉粥样硬化。在一个可选实施方案中，方法包括将100mg式I化合物(或其药学上可接受的盐)每天施用两次以及将1.0mg、2.0mg或4.0mg匹伐他汀(或其药学上可接受的盐，例如匹伐他汀钙)每天施用一次。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是5mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是100mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是5mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是10mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是100mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是10mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是15mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。
在本发明的方法的一些实施方案中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)的治疗有效量是20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是300mg。
在一些实施方案，包括上文所叙述的每个实施方案中，本发明的方法包括以单一组合物形式施用瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案，包括上文所叙述的那些实施方案中的任一个中，瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐(例如瑞舒伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)的治疗有效量是1mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是100mg。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如钙盐)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)的治疗有效量是1mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)的治疗有效量是2mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是100mg。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)的治疗有效量是2mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)的治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是100mg。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。在一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
在本发明的方法的一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)的治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是200mg。
在本发明的方法的一些实施方案中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)的治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是300mg。
在一些实施方案，包括上文所叙述的每个实施方案中，本发明的方法包括以单一组合物形式施用匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案，包括上文所叙述的那些实施方案中的任一个中，匹伐他汀或其药学上可接受的盐(例如匹伐他汀钙)和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
实施例
实施例1
为了证明式I化合物上调ApoA-I的能力，当用式I化合物治疗时，在组织培养细胞中定量编码ApoA-I的mRNA以测量ApoA-I的转录上调。在添加所关注化合物之前的24h，将HepG2细胞(每孔～2×105个)铺于在～400μLMEM(补充有0.5％(v/v)FBS)中的24孔板中。当收获时，从HepG2细胞中去除消耗培养基并立即放在冰上(供立即使用)或在-80℃下(供将来使用)放在ApoA-I和白蛋白ELISA中。在200μLPBS中冲洗培养板孔中残余的细胞。小心地去除PBS以避免去除任何松散附着的细胞。
在去除PBS后，将85μL细胞溶解溶液添加至每个孔的细胞中并在室温下孵育5-10min，以允许完全的细胞溶解和脱离。然后根据所提供的方案，使用来自Invitrogen的“mRNACatcherPLUS板”制备mRNA。在最后洗涤后，在不使孔变干的情况下吸出尽可能多的清洗缓冲液。然后将洗脱缓冲液(E3，80μL)添加至每个孔中。然后通过在68℃下将mRNACatcherPLUS板与洗脱缓冲液一起孵育5min，然后立即将板放在冰上来洗脱mRNA。
分离经过洗脱的mRNA，然后使用UltraSenseKit的组分以及AppliedBiosystems引物探针混合物，将其用于单步骤实时室温PCR反应中。使用Ct值分析实时PCR数据，以确定每个未知样品相对于对照组(即，相对于每个独立DMSO浓度的对照组)的诱导倍数。
在这种测定中评估以下式I化合物。活性化合物是一种在小于或等于100uM的浓度下引起ApoA-ImRNA的增加＞15％的化合物。
实施例2
ASSUREI(用于冠状动脉动脉粥样化消退评估的ApoA-I合成刺激和血管内超声)试验是一项用于评估使用RVX-208的冠状动脉斑块变化(如通过血管内超声所确定)的第二阶段多中心、双盲、随机化、平行组、安慰剂对照的临床试验。
它是一项对以200mg的日剂量或匹配安慰剂每天施用给需要对临床适应症进行冠状动脉血管造影的低HDL-c水平患者的RVX-208的26周(或6个月)积极治疗期双盲、安慰剂对照、两组平行组(分配比例3∶1)研究。总共登记了324位患者。
ASSUREI研究被设计用于表征当施用于患有冠状动脉疾病并具有低HDL-c水平的患者时，使用RVX-208的ApoA-I合成对冠状动脉粥样硬化疾病的早期作用，如使用血管内超声(IVUS)以及标准背景疗法，包括(但不限于)他汀，所评估。
目标是在具有低HDL-c水平并需要对临床适应症进行血管造影的冠状动脉疾病患者中评估RVX-208对冠状动脉粥样硬化负荷变化的作用，如通过动脉粥样化体积百分比(PAV)和动脉粥样化总体积(TAV)所测量。ASSURE试验的纳入标准是基线HDL＜40的男性和基线HDL＜45的女性，根据临床准则，两者都视为较低。所有患者的中值基线HDL都是39mg/dL。
在低于中值基线HDL(＜39mg/dL)的患者和高于中值HDL(＞39mg/dL)的患者中，相较于RVX-208+阿托伐他汀，测量用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者的动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化。图1示出了在研究开始时低于中值HDL的患者中，在用RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中PAV增加了0.19％，相比在用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者中PAV降低了1.43％。在研究开始时高于中值HDL的患者中，在用RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中PAV增加了0.14％，相比在用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者中PAV降低了0.27％。用RVX-208+瑞舒伐他汀进行的治疗显示比用RVX-208+阿托伐他汀进行的治疗优越的对冠状动脉粥样硬化的作用(图1)，这与基线HDL水平无关。
在以下患者中测量动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：(1)接受RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者(不管基线HDL值)；(2)仅那些接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；以及(3)仅那些给予RVX-208+瑞舒伐他汀的在研究开始时低于中值HDL的患者。(图2)。在研究开始时低于中值HDL并用RVX-208+瑞舒伐他汀治疗的患者组中观察到最显著作用(PAV降低了1.64％)。
在以下患者中测量动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：(1)给予RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者(不管基线HDL值)；(2)仅那些给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管中值HDL值)；以及(3)仅那些在研究开始时低于中值HDL并给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者。(图3)。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的低于中值HDL的患者组中观察到最显著作用(TAV降低了13.35％)。
在以下患者中测量动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：(1)给予RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者；(2)给予安慰剂+瑞舒伐他汀或安慰剂+阿托伐他汀的患者；(3)给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(4)给予安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(5)在研究开始时低于中值HDL并接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者；以及(6)在研究开始时低于中值HDL并接受安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(图4)。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的低于中值基线HDL的患者组中观察到最显著作用(PAV降低了2.04％)。
在以下患者中测量动脉粥样化总体积(TAV)的中值变化：(1)给予RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的所有患者；(2)给予安慰剂+瑞舒伐他汀或安慰剂+阿托伐他汀的患者；(3)给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(4)给予安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(5)在研究开始时低于中值HDL并接受RVX-208+瑞舒伐他汀的患者；以及(6)在研究开始时低于中值HDL并接受安慰剂+瑞舒伐他汀的患者(图5)。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的低于中值基线HDL的患者组中观察到最显著作用(TAV降低了15.95％)。RVX-208+瑞舒伐他汀显示对冠状动脉粥样硬化的改善作用(图4和5)，这在单独瑞舒伐他汀时未观察到。
在接受以下药物的患者中测量主要不良血管事件(MAVE)的百分比：(1)RVX-208+瑞舒伐他汀，与单独瑞舒伐他汀相比；以及(2)RVX-208+阿托伐他汀，与单独阿托伐他汀相比。图6示出在给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者中的MAVE率低于在给予单独瑞舒伐他汀的患者中的MAVE率，而且在给予RVX-208+阿托伐他汀的患者中的MAVE率低于给予单独阿托伐他汀的患者中的MAVE率。
在以下患者中测量MAVE的百分比：(1)给予单独瑞舒伐他汀或单独阿托伐他汀的患者；(2)接受RVX-208十瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀的患者(不管基线HDL值)；(3)在研究开始时低于中值HDL并给予瑞舒伐他汀+安慰剂的患者；以及(4)在研究开始时低于中值HDL并给予RVX-208+瑞舒伐他汀的患者。图7示出在用单独瑞舒伐他汀或单独阿托伐他汀治疗的患者中MAVE的频率是13.8％，而在用RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中MAVE率是7.4％。在基线HDL低于39mg/dL的患者中，在用单独瑞舒伐他汀和阿托伐他汀治疗的患者中MAVE的频率是17.4％，而在用RVX-208+瑞舒伐他汀或RVX-208+阿托伐他汀治疗的患者中MAVE率是1.6％。RVX-208+瑞舒伐他汀治疗还使不良血管事件减少的比RVX-208+阿托伐他汀更多(图6)，并且这种作用在低于中值基线HDL-c群体中甚至更明显(图7)。
在以下患者中测量动脉粥样化体积百分比(PAV)的中值变化：(1)给予单独瑞舒伐他汀的患者和(2)接受RVX-208+各种剂量的瑞舒伐他汀的患者。图8示出给予40mg瑞舒伐他汀而不给予RVX-208的患者在104周后PAV降低了1.30％。给予RVX-208+所有剂量的瑞舒伐他汀(5+10+20mg)的患者在26周后PAV降低了1.43％。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀(10mg)的患者中，26周后PAV降低了1.43％。在给予RVX-208+瑞舒伐他汀(20mg)的患者中，26周后PAV降低了2.04％。
这些数据显示在低于中值基线HDL-c群体(＜39mg/dL)中RVX-208+瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化最有效，而单独瑞舒伐他汀并非同样有效。与早期IVUS-试验(ASTEROID)相比，在低于中值基线HDL-c群体中RVX-208十瑞舒伐他汀组合在较短时间(6个月)内且在瑞舒伐他汀的较低剂量(20mg)下对减轻冠状动脉粥样硬化更有效(图8)。
本文所引用的所有文献、出版物、手册、文章、专利、概要、参考文献和其它材料都是以引用的方式整体并入本文。从对本说明书的思考和对本文所公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案将为本领域技术人员显而易见。本说明书和实施例旨在被视为仅为示例性的，本发明的真实范围和精神是由以下权利要求书来指示。

Claims (114)

1.一种药物组合物，其包含瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐和式I化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是N；
Y是CO；
R1和R3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
R6和R8各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
R5和R9各自是氢；
R7选自氨基、酰胺、烷基、羟基和烷氧基；
R10是氢；
每个W独立地选自C和N，其中如果W是N，那么p是0或1，且如果W是C，那么p是1；
对于W-(R10)p来说，W是N且p是1；
对于W-(R7)p来说，W是C且p是1；
对于W-(R4)p来说，W是C，p是1且R4是H，或W是N且p是0；
对于(R1)p来说，p是1；
对于(R2)p来说，p是1；
对于(R3)p来说，p是1；
对于(R6)p来说，p是1；
对于(R8)p来说，p是1；
对于(R9)p来说，p是1；
Z1是双键，且Z2和Z3各自是单键；
条件是如果R1是氢，那么R3是烷氧基；
条件是如果R3是氢，那么R1选自氨基和烷氧基；
条件是如果R7选自烷基、羟基和烷氧基，那么R6和R8中的至少一个独立地选自烷基、烷氧基、氨基和卤素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其包含5-20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100-300mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其包含5mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其包含10mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其包含15mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其包含20mg瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和300mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐是瑞舒伐他汀钙。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其包含1.0-4.0mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和100-300mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其包含1mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其包含1mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其包含2mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求1所述的药物组合物，其包含2mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1所述的药物组合物，其包含4mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和100mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求1所述的药物组合物，其包含4mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg式I化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1所述的药物组合物，其包含4mg匹伐他汀或其药学上可接受的盐和300mg式I化合物或其药学上可接受的盐
21.如权利要求13至20中任一项所述的药物组合物，其中所述匹伐他汀的药学上可接受的盐是匹伐他汀钙。
22.一种治疗或预防胆固醇或脂质相关病症的方法，其包括共施用治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物
或其药学上可接受的盐，
其中：
X是N；
Y是CO；
R1和R3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
R6和R8各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
R5和R9各自是氢；
R7选自氨基、酰胺、烷基、羟基和烷氧基；
R10是氢；
每个W独立地选自C和N，其中如果W是N，那么p是0或1，且如果W是C，那么p是1；
对于W-(R10)p来说，W是N且p是1；
对于W-(R7)p来说，W是C且p是1；
对于W-(R4)p来说，W是C，p是1且R4是H，或W是N且p是0；
对于(R1)p来说，p是1；
对于(R2)p来说，p是1；
对于(R3)p来说，p是1；
对于(R6)p来说，p是1；
对于(R8)p来说，p是1；
对于(R9)p来说，p是1；
Z1是双键，且Z2和Z3各自是单键；
条件是如果R1是氢，那么R3是烷氧基；
条件是如果R3是氢，那么R1选自氨基和烷氧基；
条件是如果R7选自烷基、羟基和烷氧基，那么R6和R8中的至少一个独立地选自烷基、烷氧基、氨基和卤素。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述病症是心血管病症。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述病症是脑血管病症。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述病症是外周血管病症。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述病症是肾床血管病症。
27.如权利要求22所述的方法，其中所述胆固醇或脂质相关病症是代谢病症。
28.如权利要求22至27中任一项所述的方法，其中病症是动脉粥样硬化。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用减轻患者的动脉粥样硬化。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用抑制或延缓患者的动脉粥样硬化的进展。
31.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或其药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用降低动脉粥样化体积百分比和/或减小动脉粥样化总体积。
32.如权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用降低患者的主要不良血管事件的发生率。
33.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5-20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100-300mg。
34.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
35.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
36.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
37.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
38.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是15mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
39.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
40.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是300mg。
41.如权利要求22至33中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。
42.如权利要求22至40中任一项所述的方法，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
43.如权利要求22至42中任一项所述的方法，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
44.如权利要求22至42中任一项所述的方法，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
45.如权利要求22至42中任一项所述的方法，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐每天施用一次且将式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
46.如权利要求22至45中任一项所述的方法，其中所述患者在开始用瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐治疗时具有＜39mg/dL的HDL。
47.如权利要求46所述的方法，其包括共施用10-20mg/天瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求46所述的方法，其包括共施用20mg/天瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
49.如权利要求22至48中任一项所述的方法，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐是瑞舒伐他汀钙。
50.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是1-4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100-300mg。
51.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是1mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
52.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是1mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
53.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是2mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
54.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是2mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
55.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
56.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
57.如权利要求22至32中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是300mg。
58.如权利要求22至32或50至57中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。
59.如权利要求22至32或50至57中任一项所述的方法，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
60.如权利要求22至32或50至59中任一项所述的方法，其中将匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
61.如权利要求22至32或50至59中任一项所述的方法，其中将匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
62.如权利要求22至32或50至59中任一项所述的方法，其中将匹伐他汀或其药学上可接受的盐每天施用一次且将式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
63.如权利要求22至32或50至62中任一项所述的方法，其中所述患者在开始用匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐治疗时具有＜39mg/dL的HDL。
64.如权利要求63所述的方法，其包括共施用1-4mg/天匹伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
65.如权利要求63所述的方法，其包括共施用4mg/天匹伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
66.如权利要求22至32或50至65中任一项所述的方法，其中所述匹伐他汀的药学上可接受的盐是匹伐他汀钙。
67.如权利要求1至21中任一项所述的药物组合物或如权利要求22至66中任一项所述的方法，其中所述式I化合物选自：
2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙酰胺；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙酸；
N-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(吗啉代甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3-(2-羟基乙基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
(E)-N′-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲脒；
2-(4-(苯甲氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)丙基氨基甲酸乙酯；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)甲基氨基甲酸乙酯；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯甲酰胺；
1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-甲基脲；
1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；
2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸；
2-(4-(二甲基氨基)萘-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(5，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙醇；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(二甲基氨基)萘-1-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(二甲基氨基)吡啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-4(1H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5-羟基-2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺；
4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺；
3-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)丙酸；
5，7-二甲氧基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-吗啉代苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)环己基氨基甲酸乙酯；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)异丁酰胺；
1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-苯基脲；和
3-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-1，1-二甲基脲。
68.瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防动脉粥样硬化或其它胆固醇或脂质相关病症的药剂中的用途，
其中：
X是N；
Y是CO；
R1和R3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
R6和R8各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
R5和R9各自是氢；
R7选自氨基、酰胺、烷基、羟基和烷氧基；
R10是氢；
每个W独立地选自C和N，其中如果W是N，那么p是0或1，且如果W是C，那么p是1；
对于W-(R10)p来说，W是N且p是1；
对于W-(R7)p来说，W是C且p是1；
对于W-(R4)p来说，W是C，p是1且R4是H，或W是N且p是0；
对于(R1)p来说，p是1；
对于(R2)p来说，p是1；
对于(R3)p来说，p是1；
对于(R6)p来说，p是1；
对于(R8)p来说，p是1；
对于(R9)p来说，p是1；
Z1是双键，且Z2和Z3各自是单键；
条件是如果R1是氢，那么R3是烷氧基；
条件是如果R3是氢，那么R1选自氨基和烷氧基；
条件是如果R7选自烷基、羟基和烷氧基，那么R6和R8中的至少一个独立地选自烷基、烷氧基、氨基和卤素。
69.瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，
其用于治疗或预防胆固醇或脂质相关病症，
其中：
X是N；
Y是CO；
R1和R3各自独立地选自烷氧基、烷基、氨基、卤素和氢；
R2选自烷氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、卤素和氢；
R6和R8各自独立地选自烷基、烷氧基、氨基、卤素和氢；
R5和R9各自是氢；
R7选自氨基、酰胺、烷基、羟基和烷氧基；
R10是氢；
每个W独立地选自C和N，其中如果W是N，那么p是0或1，且如果W是C，那么p是1；
对于W-(R10)p来说，W是N且p是1；
对于W-(R7)p来说，W是C且p是1；
对于W-(R4)p来说，W是C，p是1且R4是H，或W是N且p是0；
对于(R1)p来说，p是1；
对于(R2)p来说，p是1；
对于(R3)p来说，p是1；
对于(R6)p来说，p是1；
对于(R8)p来说，p是1；
对于(R9)p来说，p是1；
Z1是双键，且Z2和Z3各自是单键；
条件是如果R1是氢，那么R3是烷氧基；
条件是如果R3是氢，那么R1选自氨基和烷氧基；
条件是如果R7选自烷基、羟基和烷氧基，那么R6和R8中的至少一个独立地选自烷基、烷氧基、氨基和卤素。
70.如权利要求69所述的用途，其中所述病症是心血管病症。
71.如权利要求69所述的用途，其中所述病症是脑血管病症。
72.如权利要求69所述的用途，其中所述病症是外周血管病症。
73.如权利要求69所述的用途，其中所述病症是肾床血管病症。
74.如权利要求69所述的用途，其中所述胆固醇或脂质相关病症是代谢病症。
75.如权利要求69至74中任一项所述的用途，其中病症是动脉粥样硬化。
76.如权利要求75所述的用途，其中治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用减轻患者的动脉粥样硬化。
77.如权利要求75或76所述的用途，其中治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用抑制或延缓患者的动脉粥样硬化的进展。
78.如权利要求75至77中任一项所述的用途，其中治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用降低动脉粥样化体积百分比和/或减小动脉粥样化总体积。
79.如权利要求75至77中任一项所述的用途，其中治疗有效量的瑞舒伐他汀或匹伐他汀或者瑞舒伐他汀或匹伐他汀的药学上可接受的盐与式I化合物或其药学上可接受的盐的共施用降低患者的主要不良血管事件的发生率。
80.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5-20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100-300mg。
81.如权利要求69至80中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
82.如权利要求69至80中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是5mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
83.如权利要求69至80中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
84.如权利要求69至80中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是10mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
85.如权利要求69至80中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是15mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
86.如权利要求69至80中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
87.如权利要求69至80中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是20mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是300mg。
88.如权利要求69至87中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。
89.如权利要求69至87中任一项所述的用途，其中瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
90.如权利要求69至88中任一项所述的用途，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
91.如权利要求69至89中任一项所述的用途，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
92.如权利要求69至89中任一项所述的用途，其中将瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐每天施用一次且将式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
93.如权利要求69至92中任一项所述的用途，其中所述患者在开始用瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐治疗时具有＜39mg/dL的HDL。
94.如权利要求93所述的用途，其包括共施用10-20mg/天瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
95.如权利要求93所述的用途，其包括共施用20mg/天瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
96.如权利要求69至95中任一项所述的用途，其中所述瑞舒伐他汀的药学上可接受的盐是瑞舒伐他汀钙。
97.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是1-4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100-300mg。
98.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是1mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
99.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是1mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
100.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是2mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
101.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是2mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
102.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是100mg。
103.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是200mg。
104.如权利要求69至79中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是4mg且式I化合物或其药学上可接受的盐的所述治疗有效量是300mg。
105.如权利要求69至79或97至104中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以单一组合物形式来施用。
106.如权利要求69至79或97至104中任一项所述的用途，其中匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐是以独立组合物形式来施用。
107.如权利要求69至79或97至106中任一项所述的用途，其中将匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用一次。
108.如权利要求69至79或97至106中任一项所述的用途，其中将匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
109.如权利要求69至79或97至106中任一项所述的用途，其中将匹伐他汀或其药学上可接受的盐每天施用一次且将式I化合物或其药学上可接受的盐每天施用两次。
110.如权利要求69至79或97至109中任一项所述的用途，其中所述患者在开始用匹伐他汀或其药学上可接受的盐和式I化合物或其药学上可接受的盐治疗时具有＜39mg/dL的HDL。
111.如权利要求110所述的用途，其包括共施用1-4mg/天匹伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
112.如权利要求110所述的用途，其包括共施用4mg/天瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐和200mg/天式I化合物或其药学上可接受的盐。
113.如权利要求69至79或97至112中任一项所述的用途，其中所述匹伐他汀的药学上可接受的盐是匹伐他汀钙。
114.如权利要求69至113中任一项所述的用途，其中所述式I化合物选自：
2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(6，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙酰胺；
2-(3-氯-4-(2-羟基乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙酸；
N-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)-2-羟基乙酰胺；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(吗啉代甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3-(2-羟基乙基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
(E)-N′-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲脒；
2-(4-(苯甲氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)丙基氨基甲酸乙酯；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)甲基氨基甲酸乙酯；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯甲酰胺；
1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-甲基脲；
1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；
2-(3，5-二甲基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酸；
2-(4-(二甲基氨基)萘-1-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯氧基)乙酰胺；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(5，7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙醇；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二氯-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
6-溴-2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(二甲基氨基)萘-1-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(二甲基氨基)吡啶-1-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基-1-甲基喹唑啉-4(1H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基-6-(吗啉代甲基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5-羟基-2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
3-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮；
3-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮；
2-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮)；
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(双(2-羟基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；
2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；
N1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基邻苯二甲酰胺；
4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺；
3-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)苯基)丙酸；
5，7-二甲氧基-2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-吗啉代苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；
2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)环己基氨基甲酸乙酯；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺；
N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)异丁酰胺；
1-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-苯基脲；和
3-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-1，1-二甲基脲。
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