KR101988066B1 - 3,4-이치환된 피리딘 화합물, 이의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

3,4-이치환된 피리딘 화합물, 이의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에서 제공되는, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 혈액 또는 혈청 요산 수준의 조절시 유용하다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 일탈적인 요산 수준에 관련되는 장애의 치료 또는 예방시 사용된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 인간에게서 혈청 요산 수준을 감소시키기 위하여 사용된다. 또한, 본원은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 포함하는 조성물, 및 혈액 또는 혈청 요산 수준의 조절시 그의 용도를 기술하고 있다.

Description

3,4-이치환된 피리딘 화합물, 이의 사용 방법 및 이를 포함하는 조성물{3,4-DI-SUBSTITUTED PYRIDINE COMPOUND, METHODS OF USING AND COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME}
교차 참조
본 출원은 2011년 11월 3일자로 출원된, 미국 특허출원 제61/555,450호, 및 2012년 3월 27일자로 출원된 미국 특허출원 제61/616,363호를 우선권으로 주장하며, 이들의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
배경 기술
WO2011159839 A2
KR101432950 B1
KR101608604 B1
요산은 크산틴의 산화로 생성된다. 요산 대사 장애는, 적혈구 증가증, 골수화생(myeloid metaplasia), 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 켈리-씨그밀러 증후군(Kelly-Seegmiller syndrome), 신장 질환, 신장결석, 신부전, 관절 염증, 관절염, 요로결석, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선 또는 유육종증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원은 인간에게서 혈청 요산 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
사용하기 위한 화합물의 일부 실시양태에서, 1일당 100 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일당 50 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일당 약 40 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일당 약 20 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일당 20 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일당 약 5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일당 5 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산이 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일당 약 2 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 1일당 2 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 1일당 약 1 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산이 인간에게 투여된다.
사용하기 위한 화합물의 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 0.8 mg/dL 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 1 mg/dL 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 2 mg/dL 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 3 mg/dL 이상 감소된다.
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 1 mg/dL 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 3 mg/dL 이상 감소된다.
특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 1 mg/dL 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 약 2 mg/dL 감소된다.
사용하기 위한 화합물의 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 15% 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 30% 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 40% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 20% 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 40% 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 60% 감소된다.
특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 10% 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 30% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 40% 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 50% 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 15% 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 20% 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 30% 감소된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 요산의 비정상적인 조직 또는 기관 수준을 특징으로 하는 병태를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 병태는 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-씨그밀러 증후군, 신장 질환, 신장결석, 신부전, 관절 염증, 관절염, 요로결석, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 유육종증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HPRT) 결핍증 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 병태는 통풍이다.
사용하기 위한 화합물의 특정 실시양태에서, 통풍 치료에 효과적인 제2 제제를 인간에게 투여한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데하이드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합이다. 특정 실시양태에서, URAT 1 억제제는 2-((5-브로모-4-(4-사이클로프로필-1-나프탈레닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀 또는 페북소스타트이다.
특정 실시양태에서, 본원은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에게서 혈청 요산 수준의 감소 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1일당 100 mg 미만, 1일당 50 mg 미만, 1일당 약 40 mg, 1일당 약 20 mg, 1일당 20 mg 미만, 1일당 약 5 mg, 1일당 5 mg 미만, 1일당 약 2 mg, 1일당 2 mg 미만, 또는 1일당 약 1 mg 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 0.5 mg/dL 이상, 0.8 mg/dL 이상, 1 mg/dL 이상, 2 mg/dL 이상, 또는 3 mg/dL 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 0.5 mg/dL 이상, 1 mg/dL 이상, 또는 3 mg/dL 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 0.5 mg/dL 이상, 1 mg/dL 이상, 또는 2 mg/dL 감소된다.
일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 기준선으로부터 15% 이상, 기준선으로부터 20% 이상, 기준선으로부터 30% 이상, 기준선으로부터 40% 이상, 기준선으로부터 약 20%, 기준선으로부터 약 40%, 기준선으로부터 약 60% 감소된다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 기준선으로부터 약 10%, 기준선으로부터 20% 이상, 기준선으로부터 30% 이상, 기준선으로부터 약 40%, 또는 기준선으로부터 약 50% 감소된다. 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 기준선으로부터 15% 이상, 기준선으로부터 20% 이상, 기준선으로부터 약 20%, 또는 기준선으로부터 약 30% 감소된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 요산의 비정상적인 조직 또는 기관 수준을 특징으로 하는 병태의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 병태는 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-씨그밀러 증후군, 신장 질환, 신장결석, 신부전, 관절 염증, 관절염, 요로결석, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 유육종증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍증 또는 이들의 조합이다. 특정 실시양태에서, 상기 병태는 통풍이다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 통풍 치료에 효과적인 제2 제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데하이드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합이다. 특정 실시양태에서, URAT 1 억제제는 2-((5-브로모-4-(4-사이클로프로필-1-나프탈레닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다. 일부 실시양태에서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀 또는 페북소스타트이다.
특정 실시양태에서, 본원은 인간에게서 혈청 요산 수준을 감소시키기 위한 약제의 제조시 화합물의 용도를 제공하며, 이때 화합물은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
약제 제조시 화합물의 용도의 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산이 1일당 100 mg 미만, 1일당 50 mg 미만, 1일당 약 40 mg, 1일당 약 20 mg, 1일당 20 mg 미만, 1일당 약 5 mg, 1일당 5 mg 미만, 1일당 약 2 mg, 1일당 2 mg 미만, 또는 1일당 약 1 mg으로 인간에게 투여된다.
약제 제조시 화합물의 용도의 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 0.5 mg/dL 이상, 0.8 mg/dL 이상, 1 mg/dL 이상, 2 mg/dL 이상, 또는 3 mg/dL 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 0.5 mg/dL 이상, 1 mg/dL 이상, 또는 3 mg/dL 이상 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 0.5 mg/dL 이상, 1 mg/dL 이상, 또는 약 2 mg/dL 감소된다.
약제 제조시 화합물의 용도의 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 15% 이상, 기준선으로부터 20% 이상, 기준선으로부터 30% 이상, 기준선으로부터 40% 이상, 기준선으로부터 약 20%, 기준선으로부터 약 40%, 또는 기준선으로부터 약 60% 감소된다. 특정 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 약 10%, 기준선으로부터 20% 이상, 기준선으로부터 30% 이상, 기준선으로부터 약 40%, 또는 기준선으로부터 약 50% 감소된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준은 기준선으로부터 15% 이상, 기준선으로부터 20% 이상, 기준선으로부터 약 20%, 또는 기준선으로부터 약 30% 감소된다.
약제 제조시 화합물의 용도의 특정 실시양태에서, 약제는 요산의 비정상적인 조직 또는 기관 수준을 특징으로 하는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 상기 병태는 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-씨그밀러 증후군, 신장 질환, 신장결석, 신부전, 관절 염증, 관절염, 요로결석, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 유육종증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍증 또는 이들의 조합이다. 특정 실시양태에서, 상기 병태는 통풍이다.
약제 제조시 화합물의 용도의 특정 실시양태에서, 상기 약제는 통풍 치료에 효과적인 제2 제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 제제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데하이드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합이다. 특정 실시양태에서, URAT 1 억제제는 2-((5-브로모-4-(4-사이클로프로필-1-나프탈레닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르이다. 일부 실시양태에서, 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀 또는 페북소스타트이다.
본 발명의 신규 특징은 특히 첨부된 특허청구범위에 제시되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점의 보다 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용된 예시적 실시양태를 제시한 하기의 상세한 설명 및 첨부된 하기 도면을 참조로 얻어질 것이다.
도 1a는 실시예 3에 기술된 시험 중의 사례(event) 일정의 도식적 표시를 나타낸다.
도 1b는 실시예 5에 기술된 시험 중의 사례 일정의 도식적 표시를 나타낸다.
도 2a는 그룹 1(2 mg, 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL)를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 2b는 그룹 1(2 mg, 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 3a는 그룹 2(5 mg, 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL)를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 3b는 그룹 2 및 그룹 3(5 mg, 각각 단식 및 급식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 4a는 그룹 4 및 그룹 5(20 mg, 각각 단식 및 급식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL)를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 4b는 그룹 4 및 그룹 5(20 mg, 각각 단식 및 급식)에 대한 투여 후 0-72시간에 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 5a는 그룹 6(40 mg, 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL)를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 5b는 그룹 6(40 mg, 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화를 나타낸다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
도 6a는 그룹 1, 그룹 2, 그룹 4 및 그룹 6(각각 2 mg, 5 mg, 20 mg 및 40 mg, 모두 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL)를 나타낸다.
도 6b는 그룹 1, 그룹 2, 그룹 4 및 그룹 6(각각 2 mg, 5 mg, 20 mg 및 40 mg, 모두 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화를 나타낸다.
도 7a는 실시예 6A에 기술된 바와 같이, 그룹 7에서 12명 대상자(l mg, 10일 동안 1일 1회)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL; 평균 위약 대상자 1, 2 및 3; 및 평균 활성 약물 대상자 4-12)를 나타낸다.
도 7b는 실시예 6A에 기술된 바와 같이, 그룹 7의 12명 대상자(l mg, 10일 동안 1일 1회)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화(평균 위약 대상자 1, 2 및 3; 및 평균 활성 약물 대상자 4-12)를 나타낸다.
도 8a는 실시예 6B에 기술된 바와 같이, 그룹 8의 10명 대상자(5 mg, 10일 동안 1일 1회)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여 + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL; 평균 위약 대상자 1, 2 및 3; 및 평균 활성 약물 대상자 4-10)를 나타낸다.
도 8b는 실시예 6B에 기술된 바와 같이, 그룹 8의 10명 대상자(1 mg, 10일 동안 1일 1회)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여 + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화(평균 위약 대상자 1, 2 및 3; 및 평균 활성 약물 대상자 4-10)를 나타낸다.
도 9a는 실시예 6C에 기술된 바와 같이, 그룹 9의 11명 대상자(10 mg, 10일 동안 1일 1회)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여 + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL; 평균 위약 대상자 1, 2 및 3; 및 평균 활성 약물 대상자 4-11)를 나타낸다.
도 9b는 실시예 6C에 기술된 바와 같이, 그룹 9의 11명 대상자(10 mg, 10일 동안 1일 1회)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여 + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화(평균 위약 대상자 1, 2 및 3; 및 평균 활성 약물 대상자 4-11)를 나타낸다.
도 10a는 실시예 6에 기술된 바와 같이, 그룹 7, 그룹 8 및 그룹 9(각각 1 mg, 5 mg 및 lO mg, 10일 동안 1일 1회, 푸울링된(pooled) 위약 그룹)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여 + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 절대 혈청 요산 농도(mg/dL)를 나타낸다.
도 10b는 실시예 6에 기술된 바와 같이, 그룹 7, 그룹 8 및 그룹 9(각각 1 mg, 5 mg 및 lO mg, 10일 동안 1일 1회, 푸울링된 위약 그룹)에 대해 공칭 시점(0-9일째 - 1일 1회 투여 + 10-13일째, 투여 후)에서 측정된 기준선으로부터의 % 혈청 요산 변화를 나타낸다.
본 발명의 신규 특징이 특히 첨부된 특허청구범위에 제시되어 있다. 본 발명의 특징 및 이점의 보다 나은 이해는 본 발명의 원리가 이용된 예시적 실시양태를 제시한 하기의 상세한 설명을 참조로 얻어질 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기술되었지만, 상기 실시양태는 단지 예시로 제공됨이 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환이 이제 본 발명을 벗어나지 않으면서 당해 분야의 숙련가에게 일어날 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실행시 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 특허청구범위는 본 발명의 범위를 한정하고, 이들 특허청구범위 내의 방법 및 구조식과 그들의 등가물은 이에 의해 포함하고자 한다.
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직화하기 위한 목적이며, 기술된 목적을 제한하고자 하는 것으로 간주되어서는 안된다.
특정 약제학적 용어
용어 "환자", "대상자" 또는 "개체(individual)"가 상호교환적으로 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 그들은 장애 등으로 고통을 겪는 개체를 의미하며, 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 상기 용어들 중 어떠한 것도 개체가 의료진의 보살핌 및/또는 감독하에 있는 것을 요구하지 않는다. 포유동물은, 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원과 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 백조; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 래트, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험실용 동물 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 포유동물 군의 임의의 구성원이다. 비-포유동물의 예는, 새, 물고기 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 바람직한 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적 등가물은 질환 또는 병태나 이들의 하나 이상의 증상을 완화하거나, 약화시키거나 또는 개선하는 것, 부가 증상들을 예방하는 것, 근본적인 증상의 대사적 원인을 개선하거나 예방하는 것, 질환 또는 병태를 억제하는 것, 예를 들면, 질병 또는 병태의 발병을 정지시키는 것, 질병 또는 병태를 경감시키는 것, 질병 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것, 질병 또는 병태에 의해 유발되는 병태를 경감시키는 것, 또는 질병 또는 병태의 증상을 정지시키는 것을 포함하며, 예방을 포함하고자 한다. 상기 용어는 치료학적 이점 및/또는 예방학적 이점을 성취하는 것을 추가로 포함한다. 치료학적 이점은 치료할 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료학적 이점은 개체가 여전히 근본적인 장애로 고생함에도 불구하고, 진척이 개체에서 관찰되도록 근본적인 장애와 관련된 생리학적 증상들 중 하나 이상의 근절 또는 개선에 의해 성취된다. 예방학적 이점의 경우, 조성물이 특별한 질환의 발병 위험이 있는 개체에, 또는 심지어 이 질환의 진단이 내려지지 않았을지라도, 질환의 생리학적 증상들 중 하나 이상이 보고된 개체에 투여된다.
용어 "약"은 일반적으로 당해 분야의 숙련가가 인용된 값에 대등하다고 여길(예: 동일한 기능 또는 결과를 갖는) 숫자의 범위를 의미한다. 많은 경우에, 용어 "약"은 가장 근접한 중요한 수치로 반올림된 수를 포함할 수 있다. 바람직한 경우에, 용어 "약"은 제시된 값 또는 범위의 10% 이내를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는" 및 "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위로 화합물 또는 조성물을 전달할 수 있도록 하는데 사용될 수 있는 방법을 의미한다. 이들 방법은, 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입을 포함함), 국소 및 직장 투여를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 당해 분야의 숙련가들은 본원에 기술된 화합물 및 방법과 함께 사용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 바람직한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은, 치료할 질환 또는 병태의 증상들 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬, 투여될 하나 이상의 제제 또는 화합물의 충분한 양을 의미한다. 이의 결과는 질환의 사인(sign), 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들면, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 중요한 감소를 제공하는데 필요한 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 포함하는 조성물의 양이다. 적절한 "유효"량은 한 개체에서 다른 것과 상이할 수 있다. 임의의 개체의 경우에서 적절한 "유효"량은 투여 에스컬레이터(dose escalation) 연구와 같은 기술을 사용하여 결정할 수 있다.
제형, 조성물 또는 성분에 관하여, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "허용되는"은 치료할 개체의 일반적인 건강에 대해 지속적인 유해 효과가 없음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않는, 비교적 비독성인, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 의미하며, 즉 상기 물질은 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하거나 그것이 함유된 조성물의 성분들 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드러그(prodrug)"는, 개체에 투여 및 후속적인 흡수에 이어서, 대사경로에 의한 전환과 같은 일부 과정을 통해 활성인 종 또는 보다 활성인 종으로 전환되는 약제 전구체를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 수령자에게 투여시 직접 또는 간접적으로, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 활성인 대사물 또는 잔사를 제공할 수 있는, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 임의의 유도체를 포함한다. 일부 프로드러그는 그것을 덜 활성으로 만들고/만들거나, 약제에 용해도 또는 일부 다른 특성을 부여하는 프로드러그 상에 존재하는 화학적 그룹을 갖는다. 화학적 그룹이 프로드러그로부터 절단되고/되거나 개질된 경우에, 활성 약물이 생성된다. 프로드러그는 종종, 일부 상황에서, 그들이 모 약제보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 그들은, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용 가능한 반면에, 모 약제는 그렇치 못할 수 있다. 특히 선호되는 유도체 또는 프로드러그는, 개체에 투여되는 경우에 (예를 들어 경구 투여된 화합물이 혈액으로 보다 용이하게 흡수될 수 있도록 함으로써) 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 생체이용 가능성을 증가시키거나 생물학적 구획(예: 뇌 또는 림프계)으로 모 화합물의 전달을 개선하는 것들이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 유리 산 및 염기의 생물학적 효과를 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 무기 또는 유기 염기, 및 무기 또는 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 최종 분리 및 정제 도중 동일 반응계 내에서, 또는 그의 유리 염기 형태인 정제된 화합물을 적절한 유기 산 또는 무기 산과 별도로 반응시키고 이로써 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조성물"은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 화학적 성분, 예를 들면, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및 부형제 등과 혼합된, 생물학적으로 활성인 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 비교적 비독성인 화학적 화합물 또는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 조합", "부가의 치료법을 투여함", "부가의 치료학적 제제를 투여함" 등은, 하나 이상의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성되는 약제학적 치료법을 의미하며, 활성 성분의 고정 조합(fixed combination) 및 비고정 조합(non-fixed combination)을 포함한다. 용어 "고정 조합"은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 및 하나 이상의 공제제가 단일체 또는 단일 투여 형태로 개체에 동시에 모두 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합"는 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 및 하나 이상의 공제제가 별도의 실체로 동시에, 함께(cocurrently) 또는 가변적인 중재 시간 허용치와 함께 순차적으로 개체에 투여되는 것을 의미하며, 여기서 상기 투여는 개체의 몸에 둘 이상의 화합물의 유효한 수준을 제공한다. 이들은 또한 칵테일 요법(cocktail therapy), 예를 들면, 세 종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "공투여(co-administration)", "~와 함께 투여하다" 및 그들의 문법적 등가물 등은 단일 개체에 선택된 치료학적 제제들의 투여를 포함하는 것을 의미하며, 제제들이 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 섭생을 포함하고자 한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 다른 제제와 공투여될 것이다. 이들 용어는 둘 이상의 제제를 동물에 투여하여, 두 제제 및/또는 그들의 대사물질이 동시에 동물에 존재하도록 하는 것을 포함한다. 그들은 별도의 조성물로 동시 투여하는 것, 별도의 조성물로 상이한 시간에 투여하는 것, 및/또는 두 제제가 존재하는 조성물로 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 및 다른 제제(들)은 단일 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 및 다른 제제(들)은 조성물로 혼합된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대사물질"은 화합물이 대사될 때 형성되는 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "활성 대사물질"은 화합물이 대사될 때 형성되는 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 생물학적으로 활성인 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대사되는(metabolized)"은 이에 의해 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 공정들의 합(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매화된 반응을 포함하나, 이에 제한되지 않음)을 의미한다. 따라서, 효소는 화합물에 특정한 구조적 변화를 생성할 수 있다. 예를 들면, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면에, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 설피드릴 그룹으로 활성화된 글루쿠론산 분자의 전달을 촉매한다. 대사작용에 대한 추가 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 입수할 수 있다.
투여 방식
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 약제학적 조성물로 투여된다. 투여는 작용 부위로 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다. 이들 방법은, 가장 적절한 경로가 예를 들면 수령자의 병태 또는 장애에 따라 좌우될 수 있음에도 불구하고, 위장관 경로(경구, 위 또는 십이지장 피딩 튜브(feeding tube), 직장용 좌제 및 직장 관장을 포함), 비경구 경로(주사 또는 주입, 동맥내, 심장내, 진피내, 십이지장내, 골수내, 근육내, 골내, 복강내, 척추 강내, 혈관내, 정맥내, 유리체내, 경막외 및 피하를 포함), 흡입, 경피, 경점막, 설하, 구강 및 국소(피내, 진피, 부종, 점안약, 점이액, 비내, 질을 포함) 투여를 통한 전달을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 단지 예로서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은, 예를 들면, 수술 도중 국부 주입, 크림 또는 연고와 같은 국소 적용, 주사, 카테터 또는 이식물에 의해 치료가 필요한 부위로 국부 투여할 수 있으며, 상기 이식물은, 예를 들면, 시알래스틱 멤브레인(sialastic membrane) 또는 섬유와 같은 막을 포함하는, 다공성, 비다공성 또는 젤라틴 물질로부터 제조된다. 투여는 또한 질환이 있는 조직 또는 기관 부위로 직접 주사에 의해 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사세(cachet) 또는 정제와 같은 별도의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서 제시된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 볼루스(bolus), 연약 또는 페이스트로서 제시된다.
경구 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴 및 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push- fit) 캡슐, 정제를 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축 정제는, 임의로 결합제, 불활성 희석제 또는 윤활제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태인 활성 성분을 적절한 기기에서 압축시켜 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기기에서 성형시켜 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅하거나 스코어드(scored)하고, 제형화하여 그 안에서 활성 성분의 서방출 또는 제어된 방출을 제공하도록 한다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 상기 투여에 적합한 투여형태로 존재해야 한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제를 가한다. 드라제 코어(Dragee core)에 적절한 코팅이 제공된다. 이 목적을 위해, 농축 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액과, 적절한 유지 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 특징짓기 위하여 정제 또는 드라제 코팅에 부가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약제학적 제제는 주사에 의한, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화된다. 주사용 제형은 부가된 보존제와 함께, 단위 용량 형태로, 예를 들면, 앰풀로 또는 다중 용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 상기 형태를 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들면, 밀봉 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 실란 또는 멸균 피로겐 비함유 물의 부가만을 요하는 분말 형태로 또는 동결건조된(lyophilized) 형태로 저장할 수 있다. 즉석 주사용액(Extemporaneous injection solution) 및 현탁액이 앞서 기술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 항산화제, 완충제, 세균발육 저지제 및 제형이 대상 수령자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적절한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 고농축 용액의 제조를 허용하기 위한 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 용해도를 증가시키는 제제 또는 적절한 안정화제를 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 또한 데포(depot) 제제로서 제형화할 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 적절한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화할 수 있다.
구강(buccal) 또는 설하 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제, 로젠즈, 패스틸(pastille), 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 향미 기제인 활성 성분, 예컨대 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 또한, 예를 들면, 통상적인 좌제 기제, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세라이드를 함유하는, 좌제 또는 정체 관장(retention enema)과 같은 직장용 조성물로 제형화할 수 있다.
약제학적 제제는 비전신 투여에 의해, 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 화합물이 혈류에 유의하게 도입되지 않도록, 상피 또는 구강으로의 외부에서 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 적용 및 귀, 눈 및 코로의 점적주사를 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
국소 투여에 적합한 약제학적 제제는 피부를 통한 염증 부위로의 침투에 적합한 액체 또는 반액체(semi-liquid) 제제, 예를 들면, 겔, 도포제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점안액을 포함한다. 활성 성분은, 국소 투여의 경우, 제형의 0.001 내지 10% w/w, 예를 들면, 1 내지 2% w/w를 포함할 수 있다. 그러나, 제형의 10% w/w만큼 많이 포함할 수 있지만, 바람직하게는 5% w/w 미만, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1% w/w로 포함할 것이다.
흡입에 의한 투여용 약제학적 제제는 편의상 취입기, 분무기 가압 팩(nebulizer pressurized pac) 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 통상적인 수단으로부터 전달된다. 가압 팩은 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정할 수 있다. 이와 달리, 흡입 또는 취입에 의한 투여의 경우, 약제학적 제제는 건식 분말 조성물의 형태, 예를 들면, 적절한 분말 기제, 예컨대 락토스 또는 전분과의 분말 믹스를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 이로부터 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 블리스터 팩으로 제시될 수 있다.
특히 상기 언급한 성분들 이외에, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 본 제형의 종류에 대해 갖는 당해 분야에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
제형
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 비히클, 예컨대 리포좀으로 전달할 수 있다. 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 또한 제어된 방출 시스템으로 전달할 수 있거나, 제어된 방출 시스템이 치료학적 표적에 근접하게 위치할 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 또한 경구용으로 적합한 형태로, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠즈, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽이나 엘릭시르로 활성 성분을 함유할 수 있다. 경구용을 대상으로 하는 조성물은 임의로 공지된 방법에 따라 제조되며, 상기 조성물은 약제학적으로 품격있고 맛이 있는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 한 종 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 미세결정질 셀룰로즈, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅하지 않거나, 또는 약제의 맛을 감추거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연함으로써 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위하여 공지된 기술에 의해 코팅할 수 있다. 예를 들면, 수용성 맛 은폐 물질(taste masking material), 예컨대 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 하이드록시프로필셀룰로즈, 또는 시간 지연 물질(time delay material), 예컨대 에틸 셀룰로즈 또는 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트가 적절히 사용될 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 폴리에틸렌글리콜과 같은 수용성 담체 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들면, 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐을 함유할 수 있다.
적절한 약제학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약제학적 조성물은 경우에 따라, 부가의 성분들, 예를 들면, 향미제, 결합제 및 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 착화합물 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크가 종종 정제화 목적을 위해 유용하다. 유사한 종류의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합과 함께, 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및, 경우에 따라, 유화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유, 예를 들어 낙화생유(arachis oil), 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들면, 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 제시된 것과 같은 감미제, 및 향미제를 부가하여 맛있는 경구용 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화 하이드록시아니솔 또는 α-토코페롤의 부가에 의해 보존할 수 있다.
물의 부가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급한 것들로 예시된다. 부가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 부가에 의해 보존할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 낙화생유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀이나 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화할 수 있다. 상기 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제 및 착색제와 항산화제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수용액의 형태로 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 멸균 주사 가능한 수중유 마이크로에멀젼일 수 있으며, 여기서 활성 성분은 유상에 용해된다. 예를 들면, 활성 성분은 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 그 다음에, 유성 용액을 물과 글리세롤 혼합물로 도입시키고 가공하여 마이크로에멀젼을 형성하였다. 주사 가능한 용액 또는 마이크로에멀젼은 국부용 볼루스 주사에 의해 개체의 혈류로 도입시킬 수 있다. 이와 달리, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 일정한 순환 농도를 유지하는 방법으로 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유용할 수 있다. 상기 일정 농도를 유지하기 위하여, 연속적인 정맥내 전달 장치가 이용될 수 있다. 상기 장치의 한 예는 Deltec CADD-PLUS™ 모델 5400 정맥내 펌프이다. 약제학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위해 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급했던 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균된 불휘발성유가 편의상 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한 임의의 블렌드 불휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사 가능 제제에서의 용도가 밝혀졌다.
약제학적 조성물은 또한 약제의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이 조성물은 활성 성분을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약제를 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 식물성 경화유, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
국소용의 경우, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 국소 적용은 구강용 세척액 및 가글을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 적절한 비내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해, 또는 경피 피부 패치를 사용하는 경피 경로를 통해 비내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론 용량 섭생 전체에 걸쳐 간헐적보다는 오히려 연속적일 것이다.
제형은 편의상 단위 용량 형태로 제시될 수 있고, 약학 분야에 잘 공지된 방법들 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드러그 또는 용매화물("활성 성분")과 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체를 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체나, 이 둘 모두를 균일하고 철저히 결합시킨 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형시켜 제조한다.
투여 형태
약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방출 제형, 용액, 현탁액과 같은 경구 투여용에 적합한 형태로, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사용에 적합한 형태로, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여용에 적합한 형태로, 또는 좌제와 같은 직장 투여용에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 정밀한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 포함할 수 있다. 또한, 다른 의학적 또는 약제학적 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들면, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 투여 형태는 경우에 따라, 적절히 완충시킬 수 있다.
용량
투여되는 약제학적 조성물의 양은 먼저 치료할 포유동물에 따라 좌우될 것이다. 약제학적 조성물이 인간 개체에 투여되는 경우에, 하루 용량은 통상 일반적으로 개체의 연령, 성별, 식이, 체중, 일반적인 건강 및 반응, 개체 증상의 중증 정도, 치료할 정밀한 징후 또는 병태, 치료할 징후 또는 병태의 중증 정도, 투여 시간, 투여 경로, 조성물의 배치, 분비 속도, 약제 조합 및 처방한 의사의 재량권에 따라 변하는 용량에 의해 처방 의사가 결정할 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 그의 중증 정도에 따라 변할 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분, 예를 들면, 원하는 목적을 성취하기에 유효한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 특별한 상황을 위한 적절한 투여의 결정은 당해 분야 숙련가의 범위이다. 일부 경우에, 치료는 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 최적량보다 적은 더 작은 용량으로 개시할 수 있다. 그 후에, 용량은 상황 하에 최적 효과에 이를 때까지 소량씩 증가시킨다. 편의상, 전체 1일 용량은 경우에 따라, 하루 동안에 분획으로 나누어 투여할 수 있다. 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 및 경우에 따라, 다른 치료학적 제제 및/또는 치료법의 투여량 및 빈도는 상기 기술한 바와 같은 요인을 고려하여 주치 임상가(의사)의 판단에 따라 조절될 것이다. 따라서, 투여되는 약제학적 조성물의 양은 광범위하게 변할 수 있다.
투여는 1일당 체중 kg당 약 50mg 미만의 양으로 일어날 수 있다(단일 또는 분할 용량으로 투여됨). 특별한 치료학적 용량은, 예를 들면, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 약 1000mg 미만을 포함할 수 있고, 바람직하게는, 예를 들면, 약 250mg 미만을 포함할 수 있다. 제제의 단위 용량 중 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 양은 특별한 적용에 따라, 약 500mg 미만으로부터, 바람직하게는 약 100mg 미만으로부터, 보다 바람직하게는 약 50mg 미만으로부터, 또는 5mg 미만으로부터 변하거나 조절될 수 있다. 일부 경우에, 상기 언급한 범위의 하한선 미만인 투여 수준은 적절함을 초과할 수 있는 반면에, 다른 경우에 여전히 더 큰 용량은, 예를 들면, 이러한 더 큰 용량을 하루에 걸쳐 투여하기 위한 몇개의 소용량으로 나눔으로써 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 사용할 수 있다. 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산이 유일한 치료법이 아닌 병용 적용시, 더 적은 양을 투여할 수 있고, 여전히 치료학적 또는 예방학적 효과를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 1일 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 음식과 함께 투여된다. 다른 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 음식없이 투여된다.
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 치료학적 용량이 하기 섹션[제목: "혈청 요산 수준의 감소 방법"]에 기술되어 있고, 그 예는 본원에 기술된 질환들 중 임의의 것을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
병용 요법
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체(polymorph), 에스테르, 토우토머(tautomer) 또는 프로드러그는 단일 요법으로서, 또는 다른 치료법 또는 치료법들과 병용해서 투여할 수 있다.
예를 들면, 치료학적 효과는 보조제의 투여에 의해 개선할 수 있다(즉, 그 자체로 보조제는 단지 최소한의 치료학적 이점을 가질 수 있지만, 다른 치료학적 제제와 병용시, 개체에 대한 전반적인 치료학적 이점이 개선된다). 또는, 단지 예로서, 개체가 경험한 이점은 치료학적 이점을 또한 갖는 다른 치료학적 제제(이는 또한 치료학적 섭생을 포함함)와 함께 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여함으로써 증가시킬 수 있다. 단지 예로서, 통풍에 대한 치료시, 증가되는 치료학적 이점은 통풍을 위한 다른 치료학적 제제를 개체에 또한 제공함으로써 유도할 수 있다. 또는, 부가의 치료법 또는 치료법들은, 물리치료, 심리치료, 방사선 치료, 질환 부위에 압박 적용, 휴식, 바뀐 식이 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 치료할 질환, 장애 또는 병태와 무관하게, 개체가 경험하는 전반적인 이점은 두 치료법 또는 치료학적 제제들의 부가일 수 있거나, 개체는 상승적 이점을 경험할 수 있다.
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산이 다른 치료학적 제제와 병용하여 투여되는 경우에, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 다른 치료학적 제제와 동일한 약제학적 조성물로 투여될 필요는 없으며, 상이한 물리적 및 화학적 특성으로 인하여, 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 이의 혈액 수준을 양호하게 생성하고 유지하기 위하여 경구 투여될 수 있는 반면에, 다른 치료학적 제제는 정맥내 투여될 수 있다. 따라서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 다른 치료학적 제제와 동시에(예: 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서), 순차적으로 또는 별도의 용량으로 투여될 수 있다. 초기 투여는 당해 분야에 공지된 정립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이어서, 관찰된 효과를 근거로 하여, 용량, 투여 형태 및 투여 시간이 숙련가에 의해 개질될 수 있다.
다른 치료학적 제제의 특별한 선택은 주치의의 잔단 및 그들의 개체 병태의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 좌우될 것이다. 일부 실시양태에서, 부가제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데하이드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP) 억제제, 요산 운반체 억제제, 글루코스 운반체(GLUT) 억제제, GLUT-9 억제제, 용질 담체 패밀리 2(촉진된 글루코스 운반체), 멤버 9(SLC2A9) 억제제, 유기 음이온 운반체(organic anion transporter)(OAT) 억제제, OAT-4 억제제, 또는 이들의 조합이다. 특정 경우에, URAT 1은 우레이트 운반을 매개하는 이온 교환제이다. 특정 경우에, URAT 1은 근위세뇨관에서 우레이트 운반을 매개한다. 특정 경우에, URAT 1은 락테이트 및 니코티네이트에 대해 근위세뇨관에서 우레이트를 교환한다. 특정 경우에, 크산틴 옥시다제는 하이포크산틴을 크산틴으로, 다시 요산으로 산화시킨다. 특정 경우에, 크산틴 데하이드로게나제는 크산틴, NAD+, 및 H20의 우레이트, NADH 및 H+로의 전환을 촉매화한다. 일부 실시양태에서, 부가제는 2-((5-브로모-4-(4-사이클로프로필-l-나프탈레닐)-4H-l,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산, 알로푸리놀, 페북소스타트(2-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카복실산), FYX-051(4-(5-피리딘-4-일-lH-[l,2,4]트리아졸-3-일)피리딘-2-카르보니트릴), 프로베네시드, 설핀피라존, 벤즈브로마론, 아세트아미노펜, 스테로이드, 비스테로이드계 소염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 부신피질자극 호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH), 콜히친, 글루코르티코이드, 안드로겐, cox-2 억제제, PPAR 효능제, 나프록센, 세벨라머, 시부트마인, 트로글리타존, 프로글리타존, 다른 요산 저하제, 로사탄, 피브르산, 벤지오다론, 살리실레이트, 안로디핀, 비타민 C, 또는 이들의 조합이다.
Figure 112014051712184-pct00001
질환
본원은 유효량의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 토우토머 또는 프로드러그를 상기 질환으로 고생하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 질환의 치료 방법을 기술하고 있다.
또한 본원은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 토우토머 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 상기 질환의 개시를 예방하거나 지연시키기에 유효한 양으로 상기 질환의 발병 위험이 있는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 질환 개시의 예방 또는 지연 방법을 기술하고 있다.
본원은 인간 또는 다른 포유동물에서, 제한 없이: 고요산혈증, 통풍, 통풍성 관절염, 염증성 관절염, 신장 질환, 신결석증(신장 결석), 관절 염증, 관절에 우레이트 결정의 침착, 요로결석(요도에 결석 형성), 신장 실질에 우레이트 결정의 침착, 레쉬-니한 증후군, 켈리-씨그밀러 증후군, 통풍 발적, 결절성 통풍, 신부전 또는 이들의 조합을 포함한, 요산의 일탈적인 수준이 작용하는 임의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 추가로 기술하고 있다. 본원에 기술된 방법은 상기 용도 및 상기 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 용도로 확장된다. 또한, 본원에 개시된 방법은 임의의 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위하여 유효량의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 인간에게 투여하는 것으로 확장된다.
본 발명의 방법에 따라, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드러그, 용매화물, 수화물 또는 유도체로 치료할 수 있는 개체는, 예를 들면, 통풍, 통풍성 관절염, 염증성 관절염, 신장 질환, 신결석증(신장 결석), 관절 염증, 관절에 우레이트 결정의 침착, 요로결석(요도에 결석 형성), 신장 실질에 우레이트 결정의 침착, 레쉬-니한 증후군, 켈리-씨그밀러 증후군, 통풍 발적, 결절성 통풍, 신부전 또는 이들의 조합을 갖는 것으로 진단된 개체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 일탈적인 요산 수준을 갖는 개체에 일탈적인 요산 수준을 조절하기에 (예를 들어 의학적으로 허용되는 수준으로) 충분한 양의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 일탈적인 요산 수준을 나타내며, 이때 혈액의 요산 수준은 ㄴ되는 범위를 초과한다(즉, 고요산혈증이다). 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 일탈적인 요산 수준을 나타내며, 이때 혈액의 요산 수준은 여성 개체의 경우 360 μmol/L(6 mg/dL) 또는 남성 개체의 경우 400 μmol/L(6.8 mg/dL)를 초과한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 일탈적인 요산 수준을 나타내며, 이때 뇨의 요산 수준은 의학적으로 허용되는 범위를 초과한다(즉, 고요산뇨증이다). 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 일탈적인 요산 수준을 나타내며, 이때 뇨의 요산 수준은 800 mg/일(남성 개체의 경우)을 초과하고, 750 mg/일(여성 개체의 경우)보다 크게 초과한다.
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 심혈관 질환으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 동맥류; 협심증; 아테롬성 동맥경화증; 졸중; 뇌혈관 질환; 울혈성 심부전; 관상동맥 질환; 및/또는 심근경색으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) (a) 약 3.0 mg/L 초과인 c-반응성 단백질(CRP) 수준; (b) 약 15.9 mmol/L 초과인 호모시스테인 수준; (c) 약 160 mg/dL 초과인 LDL 수준; (d) 약 40 mg/dL 미만인 HDL 수준; 및/또는 (e) 약 1.5 mg/dL 초과인 혈청 크레아티닌 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 당뇨병으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 제1형 당뇨병으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 제2형 당뇨병으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 췌장의 랑게르한스 섬의 베타 세포 손실로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 인슐린 저항증 및/또는 감소된 인슐린 감수성으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) (a) ≥ 126 mg/dL의 공복 혈당 수준; (b) 당부하 검사(glucose tolerance test)한 지 2시간 후 ≥ 200 mg/dL의 혈당 수준; 및/또는 (c) 고혈당증의 증상 및 ≥ 200 mg/dL(11.1 mmol/l)의 일상 혈당 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 대사 증후군으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) (a) 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애 및/또는 인슐린 저항증, (b) (i) 혈압: ≥ 140/90 mmHg; (ii) 이상지질혈증: 트리글리세라이드(TG): ≥ 1.695 mmol/L 및 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDL-C) ≤ 0.9 mmol/L(남성), ≤ 1.0 mmol/L(여성); (iii) 복부비만: 허리:엉덩이 비 > 0.90(남성); > 0.85(여성), 및/또는 체지방 지수 > 30 kg/m2; 및 (iv) 미세알부민뇨: 뇨 알부민 분비 비 ≥ 20 mg/min 또는 알부민:크레아티닌 비 ≥ 30 mg/g 중 2가지 이상으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 인슐린 저항증(즉, 비당뇨성 개체 중 공복 인슐린 값의 상위 25%) 및 (b) (i) 복부비만: 허리 둘레 ≥ 94 cm(남성), ≥ 80 cm(여성); (ii) 이상지질혈증: TG ≥ 2.0 mmol/L 및/또는 HDL-C < 1.0 mmol/L 또는 이상지질혈증에 대해 치료; (iii) 고혈압: 혈압 ≥ 140/90 mmHg 또는 항고혈압 약제; 및 (iv) 공복 혈당 ≥ 6.1 mmol/L 중 2가지 이상으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) (a) 허리 둘레 증가: 인간 ≥ 40 인치(남자) 및 ≥ 35 인치(여자); (b) 트리글리세라이드 증가: ≥ 150 mg/dL; (c) HDL 감소: < 40 mg/dL(남자) 및 < 50 mg/dL(여자); (d) 혈압 증가: ≥ 130/85 mmHg 또는 고혈압용 약제의 사용; 및 (e) 공복 혈당 증가: ≥ 100 mg/dL(5.6 mmol/L) 또는 고혈당증용 약제의 사용 중 3가지 이상을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 신장 질환 또는 신부전으로 고생한다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 핍뇨(감소된 뇨 생성)을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산으로 치료한 개체는 (1) 일탈적인 요산 수준을 나타내고, (2) 1일 400 mL 미만의 뇨를 생성(성인)하거나, 0.5 mL/kg/h 미만의 뇨를 생성(어린이)하거나, 또는 1 mL/kg/h 미만의 뇨를 생성(유아)한다.
요산
특정 경우에, 식품 또는 조직 전환(세포질 뉴클레오티드는 연속적인 전환을 거친다)으로부터 유도된 퓨린(아데닌, 구아닌)은 인체에서 그들의 최종 산화 생성물, 요산으로 대사 분해된다. 특정 경우에, 구아닌은 크산틴으로 산화되고, 이는 결국 크산틴 옥시다제의 작용에 의해 요산으로 다시 산화되며; 아데노신은 이노신으로 전환되고, 이는 다시 하이포크산틴으로 산화된다. 특정 경우에, 크산틴 옥시다제는 하이포크산틴을 크산틴으로, 그리고 다시 요산으로 산화시킨다. 특정 경우에, 역공정의 일부로서, 효소 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HGPRT)는 구아닌 및 하이포크산틴을 구제한다.
Figure 112014051712184-pct00002
특정 경우에, 요산의 케토 형태는 우레이트를 형성하기 위하여 생리학적 pH에서 양성자를 손실하는 엔올 형태와 평형으로 존재한다. 특정 경우에, (예를 들면 혈청 조건(pH 7.40, 37°C) 하에), 요산의 약 98%가 모노나트륨 우레이트 염으로서 이온화된다. 특정 경우에, 우레이트는 강한 환원제 및 효능있는 항산화제이다. 인체에서, 혈장의 항산화제 용량의 약 1/2이 요산으로부터 온다.
Figure 112014051712184-pct00003
특정 경우에, 대부분의 요산은 혈액에 용해되어 신장으로 통과되며, 여기서 그것은 사구체 여과 및 세뇨관 분비에 의해 배출된다. 특정 경우에, 요산의 실질적 분획은 세뇨관에 의해 재흡수된다. 요산 운반 시스템의 특이한 특징 중 하나는, 세뇨관 기능의 순 활성(net activity)이 요산의 재흡수임에도 불구하고, 분자는 네프론을 통한 그의 통과 도중 분비도 되고 재흡수도 된다는 점이다. 특정 경우에, 재흡수는 근위 세뇨관의 S1 및 S3 단편에서 두드러지며, 분비는 S2 단편에서 두드러진다. 특정 경우에, 양방향 운반(bidirectional transport)은 그들의 치료학적 유용성을 절충하는, 요산의 배출을 증가시키기보다는 오히려, 요산 운반 감소를 억제하는 약제를 생성한다. 특정 경우에, 인간 성인에서 정상적인 요산 수준(5.1 +/- 0.93 mg/dL)은 우레이트 용해도(37℃에서 ~7 mg/dL)의 한계에 근접하며, 이는 섬세한 생리학적 우레이트 밸런스를 생성한다. 특정 경우에, 여성에 대한 정상적인 요산 범위는 남성 범위 미만인 대략 1mg/dL이다.
고요산혈증
특정 경우에, 고요산혈증은 보다 긴 시간에 걸쳐 유지되는, 정상적인 혈액 수준보다 더 높은 요산을 특징으로 한다. 특정 경우에, 증가된 혈액 우레이트 수준은 개선된 요산 생성(~10-20%) 및/또는 감소된 요산의 신장 배출(~80-90%)에 기인할 수 있다. 특정 경우에, 고요산혈증의 원인은 다음을 포함할 수 있다:
● 비만/체중 증가
● 지나친 알콜 사용
● 지나친 식이 퓨린 섭취(조개류, 어란, 가리비, 완두 렌즈콩(peas lentil), 콩 및 붉은 고기, 특히 내장 - 머리, 콩팥, 양, 간과 같은 식품)
● 저용량 아스피린, 이뇨제, 나이아신, 사이클로스포린, 피라진아미드, 에탐부톨, 일부 고혈압 약제 및 일부 암 화학요법제, 면역억제제 및 세포독성제를 포함한 특정 약제
● 특히 높은 세포 전환률과 관련된 병태들(예: 악성 종양, 백혈병, 림프종 또는 건선) 및 또한 고혈압, 헤모글로빈 장애, 용혈성 빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 다양한 신장염, 골수증식성 및 림프증식성 장애, 부갑상선 기능 항진증, 신장 질환, 인슐린 저항성 및 당뇨병과 관련된 병태, 및 이식 수용체에서, 및 가능한 심장 질환을 포함하는 특정 질환 병태
● 유전적 효소 결함
● 비정상적인 신장 기능(예: 증가된 ATP 전환, 감소된 사구체 우레이트 여과)
● 납에 노출(납중독 또는 "납중독성 통풍(saturnine gout)")
특정 경우에, 고요산혈증은 하기의 병태와 관련이 있음에도 불구하고, 무증상일 수 있다:
● 통풍
● 통풍성 관절염
● 요도에 요산 결석(요로결석)
● 연조직에 요산 침착(통풍결절)
● 신장에 요산 침착(요산 신장병)
● 가능한 만성 및 급성 신부전을 유발하는, 신장 기능 손상
통풍
발생
통풍의 발생수는 지난 20년간 증가되어 왔고, 미국에서, 총 510만 미국 성인에 이르는, 20세 이상인 인구의 2.7%만큼 많이 영향을 주고 있다. 통풍은 (통풍 발병이 요산 수준의 증가를 보이는 사춘기 이후에 발생할 수 있음에도 불구하고) 통상 40대 및 50대인 남자에 영향을 주며, 여자보다는 남자에서 더 흔하다(3.8% 또는 340만명의 남자 대 1.6% 또는 170만명의 여자). 1990년 내지 1999년의 시기에 1000명당 2.9명에서 5.2명으로 통풍 발생 증가가 관찰되었고, 증가의 대부분은 65세 이상에서 발생되었다. 통풍 발병은 폐경기 이후 여자에서 더 흔하다. 특정 경우에, 통풍은 가장 흔한 관절염의 형태 중 하나로, 모든 관절염 경우의 대략 5%에 이른다. 특정 경우에, 신부전 및 요로결석은 통풍이 있는 개체의 10-18%에서 발생되고, 질환으로부터 이병률(morbidity) 및 사망률의 통상적인 원천이다.
주요 원인
대부분의 경우에, 통풍은 고요산혈증과 관련이 있다. 특정 경우에, 통풍으로 고생하는 개체는 임의로 제시된 혈장 우레이트 농도에 대해 비통풍성 개체보다 대략 40% 덜하게 요산을 배출한다. 특정 경우에, 우레이트 수준은 포화점에 이를 때까지 증가한다. 특정 경우에, 포화점에 이르면 우레이트 결정의 침전이 발생된다. 특정 경우에, 이들 경화된, 결정화 침착물(통풍결절)이 관절 및 피부에 형성되어, 관절 염증(관절염)을 야기한다. 특정 경우에, 침착물이 관절액(활막액) 및/또는 관절선(활액막)에서 만들어진다. 이들 침착물의 통상적인 부위는 엄지 발가락, 발, 발목 및 손(덜 흔한 부위는 귀 및 눈을 포함함)이다. 특정 경우에, 감염된 관절 주위의 피부는 붉어지고 반질반질해져서, 감염 부위가 닿기에 따갑고 아프다. 특정 경우에, 통풍 발병의 빈도가 증가한다. 특정 경우에, 미치료 급성 통풍 발병은 영구적인 관절 손상 및 장애를 야기한다. 특정 경우에, 우레이트의 조직 침착은: 급성 염증성 관절염, 만성 관절염, 신장 실질에 우레이트 결정의 침착 및 요로결석을 야기한다. 특정 경우에, 통풍성 관절염의 발생수는 혈청 우레이트 수준이 7 내지 8.9mg/dL인 개체에서 5배로 그리고 > 9mg/dL(530μmol/L) 수준인 개체에서는 50배 이하로 증가한다. 특정 경우에, 통풍이 있는 개체는 신부전 및 말기 신장 질환(즉, "통풍성 신장병")을 발병한다. 특정 경우에, 통풍성 신장병은 모노나트륨 우레이트의 수질 침착에 의해 촉진되는 만성 간질성 신장병을 특징으로 한다.
특정 경우에, 통풍은 급성 단관절, 염증성 관절염의 고통스런 발작, 관절에 우레이트 결정의 침착, 신장 실질에 우레이트 결정의 침착, 요로결석(요도에 결석 형성) 및 신장 결석증(신장 결석의 형성)을 포함한다. 특정 경우에, 2차 통풍은 암, 특히 백혈병이 있는 개체 및 다른 혈액 장애(예: 적혈구증가증, 골수화생 등)가 있는 개체에서 발생한다.
증상
특정 경우에, 통풍의 발작은 매우 신속히 전개되며, 빈번히 첫번째 발작은 밤에 일어난다. 특정 경우에, 증상은 갑작스런, 심한 관절 통증 및 관절 부위에 극도의 따가움, 관절 종창(joint swelling) 및 관절 주위에 반질반질한 붉거나 자주색의 피부를 포함한다. 특정 경우에, 발작은 에피소드들 사이에 어떠한 증상도 없이, 드물게 5 내지 10일 지속된다. 특정 경우에, 발작은 보다 빈번해지며, 특히 장애가 조절되지 않는다면 더 길게 지속될 수 있다. 특정 경우에, 에피소드는 감염된 관절(들)에 손상을 주어 뻣뻣함, 종창, 제한된 동작 및/또는 지속적인 경미한 내지 보통의 통증을 일으킨다.
치료
특정 경우에, 통풍은 요산의 생성을 저하시켜 치료한다. 특정 경우에, 통풍은 요산의 배출을 증가시켜 치료한다. 특정 경우에, 통풍은 URAT 1, 크산틴 옥시다제, 크산틴 데하이드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제(PNP) 억제제, 요산 운반체(URAT) 억제제, 글루코스 운반체(GLUT) 억제제, GLUT-9 억제제, 용질 담체 패밀리 2(촉진된 글루코스 운반체), 멤버 9(SLC2A9) 억제제, 유기 음이온 운반체(OAT) 억제제, OAT-4 억제제, 또는 이들의 조합에 의해 치료한다. 일반적으로, 통풍 치료의 목적은 i) 급성 발작의 통증, 종창 및 지속기간을 감소시키고, ii) 미래 발작 및 관절 손상을 방지하는 것이다. 특정 경우에, 통풍 발병은 병용치료를 사용하여 성공적으로 치료한다. 특정 경우에, 통풍은 가장 치료 가능한 관절염의 형태 중 하나이다.
i) 통풍 발병의 치료. 특정 경우에, 통풍의 급성 발작과 관련된 통증 및 종창은 아세트아미노펜, 스테로이드, 비스테로이드계 소염제((NSAID), 부신피질자극 호르몬(ACTH) 또는 콜히친과 같은 약제로 다룰 수 있다. 특정 경우에, 적절한 약제는 통풍을 12 내지 24시간 이내에 조절하고, 치료는 수 일 후에 멈춘다. 특정 경우에, 약제는 휴식, 증가된 수분 섭취, 아이스팩, 감염 부위(들)의 증가 및/또는 보호와 관련하여 사용된다. 특정 경우에, 상기 언급한 치료는 재발성 발작을 방지하지 못하며, 이것은 비정상적인 요산 대사의 근본적인 장애에 영향을 주지 못한다.
ii) 미래 발작의 예방. 특정 경우에, 포화 수준 미만으로 혈청 요산 수준의 감소가 추가의 통풍 발병을 예방하는 목적이다. 일부 경우에, 이는 요산 생성을 감소시키거나(예: 알로푸리놀), 또는 요산뇨배설 촉진제(예: 프로베네시드, 설핀피라존, 벤즈브로마론)에 의해 요산 배출을 증가시켜 성취한다.
특정 경우에, 알로푸리놀은 요산 형성을 억제하여, 혈청 및 뇨의 요산 수준을 모두 감소시키고, 2 내지 3개월 후 완전히 효과가 발생된다.
Figure 112014051712184-pct00004
특정 경우에, 알로푸리놀은 하이포크산틴의 구조적 동족체이고(단지 7번 및 8번 위치에서 탄소 및 질소 원자의 전위만이 상이함), 이는 하이포크산틴의 크산틴으로의, 그리고 크산틴의 요산으로의 전환에 관여하는 효소인, 크산틴 옥시다제의 작용을 억제한다. 특정 경우에, 상응하는 크산틴 동족체인, 알로크산틴(옥시푸리놀)으로 대사작용되며, 이것도 또한 크산틴 옥시다제의 억제제이다. 특정 경우에, 알로크산틴은 크산틴 옥시다제를 억제하는데 더 효능이 있음에도 불구하고, 낮은 경구 생체이용 가능성으로 인하여 약제학적으로 덜 허용된다. 특정 경우에, 과민반응, 골수 억제, 간염 및 혈관염으로 인한 치명적인 반응이 알로푸리놀에 대해 보고되어 왔다. 특정 경우에, 부작용의 발생수는 약제로 치료한 모든 개체의 총 20%일 수 있다. 요산 대사 장애의 치료는 알로푸리놀의 도입 이래 이어진 20년간 상당히 발달하지 못했다.
특정 경우에, 요산뇨배설 촉진제(예: 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론)가 요산 배출을 증가시킨다. 특정 경우에, 프로베네시드가 세뇨관에 의한 요산 배출의 증가를 유발하고, 만성적으로 사용시, 우레이트의 체 저장물을 동원한다. 특정 경우에, 프로베네시드로 치료한 개체의 25-50%는 혈청 요산 수준 < 6 mg/dL의 감소를 성취하지 못한다. 특정 경우에, 프로베네시드에 대한 무감성(insensitivity)이 약물 불내성(drug intolerance), 수반되는 살리실레이트 섭취 및 신장 장애로부터 일어난다. 특정 경우에, 개체의 1/3은 프로베네시드에 대해 불내성을 나타낸다. 특정 경우에, 요산뇨배출 촉진제의 투여는 또한 뇨 결석, 위장관 폐쇄, 황달 및 빈혈을 일으킨다.
납중독 또는 "납중독성 통풍"
특정 경우에, 납에 대한 지나친 노출[납 중독(lead poisoning 또는 plumbism)]은 요산의 신장 배출 감소를 유발하는 세뇨관 우레이트 운반의 억제를 유발하기 때문에 "납중독성 통풍", 납 유도 고요산혈증을 야기한다. 특정 경우에, 납중독성 신장병으로 고생하는 개체의 50% 초과가 통풍으로 고생한다. 특정 경우에, 납중독성 통풍의 급성 발작은 엄지발가락보다 무릎에서 더 빈번하게 일어난다. 특정 경우에, 신장 질환은 원발성 통풍보다 납중독성 통풍에서 더 빈번하고 더 심하다. 특정 경우에, 치료는 납에 대한 추가 노출로부터 개체를 배제하는 것과, 납을 제거하기 위한 킬레이트화제의 사용 및 급성 통풍성 관절염과 고요산혈증을 조절하는 것으로 이루어진다. 특정 경우에, 납중독성 통풍은 원발성 통풍보다 덜 빈번한 발작을 특징으로 한다. 특정 경우에, 납 관련 통풍은 납 비관련 통풍에서는 흔치 않은 발생인, 폐경전 여성에게서 발생된다.
레쉬-니한 증후군
특정 경우에, 레시-니한 증후군(LNS 또는 Nyhan 증후군)은 100,000명 정상 출산 중 약 1명에 영향을 준다. 특정 경우에, LNS는 효소 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HGPRT)의 유전적 결핍에 의해 유발된다. 특정 경우에, LNS는 X-결합된 열성 질환이다. 특정 경우에, LNS는 남자 아이의 출생시 존재한다. 특정 경우에, 장애는 심각한 통풍, 불량한 근육 제어 및 중증도 정신지체를 야기하고, 이는 한 살경에 나타난다. 특정 경우에, 장애는 또한 두 살경에 시작하는 자해행위(예: 입술 및 손가락 깨물기, 머리 박기)를 야기한다. 특정 경우에, 장애는 또한 관절에서 통풍-유사 종창 및 심각한 신장 문제점을 야기한다. 특정 경우에, 장애는 얼굴 찡그림, 불수의적 몸부림, 및 헌팅톤 질환(Huntington's disease)에서 보여지는 것과 유사한 팔과 다리의 반복적 움직임을 포함한 신경학적 증상을 야기한다. LNS인 개체에 대한 예후는 좋지 않다. 특정 경우에, LNS인 미치료된 개체의 기대 수명은 약 5세 미만이다. 특정 경우에, LNS인 치료한 개체의 기대 수명은 약 40세를 넘는다.
고요산혈증 및 기타 질환
특정 경우에, 고요산혈증은 심혈관 질환(CVD) 및/또는 신장 질환이 있는 개체에서 발견된다. 특정 경우에, 고요산혈증은 전고혈압, 고혈압, 근위 나트륨 재흡수 증가, 미세알부민뇨, 단백뇨, 신장 질환, 비만, 고중성지방혈증, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고인슐린혈증, 고렙틴혈증, 하이포아디포넥티네미아(hypoadiponectinemia), 말초, 경동맥 및 관상동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 울혈성 심부전, 졸중, 종양 용해 증후군, 내피세포 기능 이상, 산화 스트레스, 레닌 수준 증가, 엔도텔린 수준 증가 및/또는 C-반응성 단백질 수준 증가가 있는 개체에서 발견된다. 특정 경우에, 고요산혈증은 비만(예: 복부 비만), 고혈압, 고지질혈증 및/또는 공복 당 장애가 있는 개체에서 발견된다. 특정 경우에, 고요산혈증은 대사증후군이 있는 개체에서 발견된다. 특정 경우에, 통풍성 관절염은 급성 심근경색의 위험 증가의 징후이다. 일부 실시양태에서, 개체에 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 투여는, 전고혈압, 고혈압, 근위 나트륨 재흡수 증가, 미세알부민뇨, 단백뇨, 신장 질환, 비만, 고중성지방혈증, 낮은 고밀도 지단백질 콜레스테롤, 고인슐린혈증, 고렙틴혈증, 하이포아디포넥티네미아, 말초, 경동맥 및 관상동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 울혈성 심부전, 졸중, 종양 용해 증후군, 내피세포 기능 이상, 산화 스트레스, 레닌 수준 증가, 엔도텔린 수준 증가 및/또는 C-반응성 단백질 수준 증가를 포함하나 이에 제한되지 않는, 고요산혈증에 연결된 질환 또는 병태와 관련한 임상적 사례의 가능성을 감소시키는데 유용하다.
한 실시양태는 유효량의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비정상적인 요산의 조직 수준 또는 기관 수준을 특징으로 하는 병태의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 상기 병태가 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 레쉬-니한 증후군, 켈리-씨그밀러 증후군, 신장 질환, 신장결석, 신부전, 관절 염증, 관절염, 요로결석, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 유육종증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍 또는 이들의 조합인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 병태가 통풍인 방법을 제공한다.
다른 실시양태는 통풍 치료에 효과적인 제2 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 제2 제제가 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데하이드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합인 방법을 제공한다. 다른 실시양태는 제2 제제가 2-((5-브로모-4-(4-사이클로프로필-l-나프탈레닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산, 알로푸리놀, 페북소스타트, FYX-051 또는 이들의 조합인 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 이뇨제에 의한 치료가 필요한 질환 또는 병태로 고생하는 개체에 투여된다. 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 이뇨제에 의한 치료가 필요한 질환 또는 병태로 고생하는 개체에 투여되며, 이때 이뇨제는 우레이트의 신장 잔류를 유발한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 울혈성 심부전 또는 본태성 고혈압이다.
일부 실시양태에서, 개체에 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 투여는 운동성을 개선하거나 삶의 질을 개선하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 개체에 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 투여는 암 치료의 부작용을 치료하거나 감소시키는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 개체에 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 투여는 시스플라틴의 신독성을 감소시키는데 유용하다.
혈청 요산 수준의 감소 방법
본원은 일부 실시양태에서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 투여에 의해 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 포유동물의 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간의 혈청 요산 수준의 감소 방법은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이나 에스테르를 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 100 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 50 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 150 mg 미만, 125 mg 미만, 100 mg 미만, 90 mg 미만, 80 mg 미만, 70 mg 미만, 60 mg 미만, 50 mg 미만, 45 mg 미만, 40 mg 미만, 35 mg 미만, 30 mg 미만, 25 mg 미만, 20 mg 미만, 10 mg 미만, 또는 5 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 2 mg 미만 또는 1 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 150 mg 이하, 125 mg 이하, 100 mg 이하, 90 mg 이하, 80 mg 이하, 70 mg 이하, 60 mg 이하, 50 mg 이하, 45 mg 이하, 40 mg 이하, 35 mg 이하, 30 mg 이하, 25 mg 이하, 20 mg 이하, 10 mg 이하, 또는 5 mg 이하의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 2 mg 이하 또는 1 mg 이하의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 약 40 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 약 20 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 약 5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 약 150 mg, 약 125 mg, 약 100 mg, 약 90 mg, 약 80 mg, 약 70 mg, 약 60 mg, 약 50 mg, 약 45 mg, 약 40 mg, 약 35 mg, 약 30 mg, 약 25 mg, 약 20 mg, 약 10 mg, 또는 약 5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 약 1 mg 또는 약 0.5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 100 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 방법은 1일당 50 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 150 mg 미만, 1일당 125 mg 미만, 1일당 100 mg 미만, 1일당 90 mg 미만, 1일당 80 mg 미만, 1일당 70 mg 미만, 1일당 60 mg 미만, 1일당 50 mg 미만, 1일당 45 mg 미만, 1일당 40 mg 미만, 1일당 35 mg 미만, 1일당 30 mg 미만, 1일당 25 mg 미만, 1일당 20 mg 미만, 1일당 10 mg 미만, 또는 1일당 5 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 2 mg 미만 또는 1일당 1 mg미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 150 mg 이하, 1일당 125 mg이하, 1일당 100 mg 이하, 1일당 90 mg 이하, 1일당 80 mg 이하, 1일당 70 mg 이하, 1일당 60 mg 이하, 1일당 50 mg 이하, 1일당 45 mg 이하, 1일당 40 mg 이하, 1일당 35 mg 이하, 1일당 30 mg 이하, 1일당 25 mg 이하, 1일당 20 mg 이하, 1일당 10 mg 이하, 또는 1일당 5 mg 이하의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 2 mg 이하 또는 1일당 1 mg 이하의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 약 40 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 1일당 약 20 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 방법은 1일당 약 5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 약 150 mg, 1일당 약 125 mg, 1일당 약 100 mg, 1일당 약 90 mg, 1일당 약 80 mg, 1일당 약 70 mg, 1일당 약 60 mg, 1일당 약 50 mg, 1일당 약 45 mg, 1일당 약 40 mg, 1일당 약 35 mg, 1일당 약 30 mg, 1일당 약 25 mg, 1일당 약 20 mg, 1일당 약 10 mg, 또는 1일당 약 5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준의 감소 방법은 1일당 약 4mg, 1일당 약 3 mg, 1일당 약 2 mg, 1일당 약 1 mg, 또는 1일당 약 0.5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여하는 것을 포함한다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 0.3 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 0.8 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 2 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 3 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 4 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 0.8 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 2 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 3 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 72시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 0.8 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 2 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 3 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 0.8 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 2 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 3 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 4 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 약 0.5 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 약 0.8 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 약 1 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 약 2 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 약 3 mg/dL 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 약 0.5 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 약 0.8 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 약 1 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 약 2 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 약 3 mg/dL 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 72시간 후 약 0.5 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 약 0.8 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 약 1 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 약 2 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 약 3 mg/dL 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 약 0.5 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 약 0.8 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 약 1 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 약 2 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 약 3 mg/dL 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 약 4 mg/dL 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 기준선으로부터 10% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 15% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 30% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 40% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 50% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 60% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 또는 60% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 약 10% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 30% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 40% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 50% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 또는 60% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 72시간 후 기준선으로부터 15% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 30% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 40% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 10% 이상, 15% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 35% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 또는 60% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 10% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 15% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 30% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 40% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 50% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 60% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 기준선으로부터 약 15% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 약 20% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 약 30% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 약 40% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 약 50% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 약 60% 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 약 10% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 약 15% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 약 20% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 약 30% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 약 40% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 약 50% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 약 60% 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 72시간 후 기준선으로부터 약 10% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 72시간 후 기준선으로부터 약 15% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 약 20% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 약 30% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 약 40% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 약 50% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 약 60% 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 10% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 15% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 20% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 30% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 40% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 50% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 60% 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간, 36시간, 42시간, 48시간, 54시간, 60시간, 72시간, 84시간, 96시간, 108시간 또는 120시간 후 기준선으로부터 약 70% 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 0.5 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 5 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 5 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 5 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 20 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 20 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 20 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 40 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 2 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 40 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 2 mg/dL 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 40 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 1 mg/dL 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 기준선으로부터 5% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 10% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 1 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 48시간 후 기준선으로부터 15% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 기준선으로부터 8% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 기준선으로부터 10% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후 기준선으로부터 15% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 10% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 15% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 2 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 15% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 5 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 5 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 5 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 10% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 20 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 24시간 후 기준선으로부터 40% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 20 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 30% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 20 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다.
혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 40 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 후 기준선으로부터 50% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 특정 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 40 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한지 48시간 후 기준선으로부터 40% 이상 감소된다. 혈청 요산 수준을 감소시키는 방법의 일부 실시양태에서, 혈청 요산 수준은 약 40 ㎎의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 72시간 후 기준선으로부터 20% 이상 감소된다.
키트
본원에 기술된 화합물, 조성물 및 방법은 본원에 기술된 것과 같은, 장애 치료용 키트를 제공한다. 이들 키트는 용기에 본원에 기술된 화합물, 화합물들 또는 조성물 및, 임의로 본원에 기술된 다양한 방법 및 접근법에 따른 키트의 사용을 교시한 지시서를 포함한다. 상기 키트는 또한 과학적 문헌 참조, 패키지 삽입 물질, 임상 시험 결과 및/또는 이들의 요약 등과 같은 정보를 포함할 수 있으며, 이는 조성물의 활성 및/또는 이점을 제시하거나 정립하고/하거나, 용량, 투여, 부작용, 약제 상호작용, 또는 의료인에게 유용한 다른 정보를 기술하고 있다. 상기 정보는 다양한 연구, 예를 들면, 생체내 모델을 포함하는 실험적 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험을 기반으로 하는 연구 결과를 근거로 할 수 있다. 본원에 기술된 키트는 의사, 간호사, 약사, 및 관리자 등을 포함한 의료 서비스 제공자에게 제공되고/되거나, 시판되고/되거나 홍보될 수 있다. 키트는 또한 일부 실시양태에서, 소비자에게 직접 시판될 수 있다.
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 진단용 및 연구 시약으로서 이용될 수 있다. 예를 들면, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 단독으로 또는 다른 화합물과 함께, 세포 및 조직 내에서 발현되는 유전자의 발현 패턴을 설명하기 위한 미분화 및/또는 조합적 분석에서 도구로서 사용될 수 있다. 하나의 비제한적 예로서, 하나 이상의 화합물로 처리된 세포 또는 조직 내의 발현 패턴은 화합물로 처리되지 않은 대조군 세포 또는 조직과 비교하고, 생성된 패턴은, 그들이, 예를 들면, 검사한 유전자의 질환 관련, 신호화 경로, 세포성 국부화, 발현 수준, 크기, 구조 또는 기능에 관련되는 경우 유전자 발현의 미분화 수준에 대해 분석한다. 이들 분석은 자극 또는 비자극 세포 상에서, 그리고 발현 패턴에 영향을 주는 다른 화합물의 존재 또는 부재 하에 수행할 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 이외에, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 및 이의 제형은 포유동물, 설치류 등을 포함한, 반려 동물, 수입 애완용 동물 및 가축의 수의학적 치료에 유용할 수 있다. 보다 유용한 동물로는 말, 개, 고양이를 포함한다.
[실시예]
하기 제공되는 실시예 및 제조방법은 본 발명을 추가로 설명하고 예시하는 것이다. 본 발명의 범위는 어떠한 방법으로든 하기 실시예의 범위에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1: 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산의 제조
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 미국 가출원 제61/355,491호 및 PCT/US11/40585에 기술된 바와 같이 그리고, 하기 기술된 바와 같이 제조했다.
단계 A
DMF(lOO mL) 중 3-브로모-4-클로로피리딘(10.O g, 52 mmol) 및 황화나트륨(12.2 g, 156 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 130℃에서 교반했다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고, 수성 HCl(6 N, 45 mL)을 강력한 교반 하에 적가했다. 생성된 황색 페이스트는 수조(80℃) 상 회전식 증발기를 사용하여 농축 건조시켰다. 생성된 황색 고체는 메탄올(4x50 mL)로 추출하고, 합한 추출물은 농축시켜 황색 고체(9.5 g, 96%)를 수득하였다.
단계 B
DMF(50 mL) 중 3-브로모피리딘-4-티올(단계 A, 4.75 g, 25 mmol), 에틸 2-브로모이소부티레이트(9.75 g, 50 mmol), 및 탄산나트륨(7.95 g, 75 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(lOO mL)과 에틸 아세테이트(lOO mL) 사이에 분배시켰다. 유기층은 물(2xl00 mL) 및 포화 염화나트륨(lOO mL)으로 세척했다. 수성 세척액은 에틸 아세테이트(2xl00 mL)로 역추출했다. 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜, 순상 크로마토그래피(normal phase chromatography)(헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 에틸 2-(3-브로모피리딘-4-일티오)-2-메틸프로파노에이트를 엷은 황색 오일로서 수득했다(6.6 g, 88%).
단계 C
(4-시아노나프탈렌-1-일) 보론산 및 Pd(dppf)Cl2의 혼합물에 THF, 아세토니트릴 및 탄산나트륨 중 에틸 2-(3-브로모피리딘-4-일티오)-2-메틸프로파노에이트의 용액을 가했다. 생성된 혼합물은 1분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시키고, 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 150℃로 가열했다. 혼합물을 ISCO 부하 카트리지 상에 로딩하고, ISCO 칼럼 상에서 헥산 중 0-100% 에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 에틸 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로파노에이트를 수득했다.
단계 D
메탄올 및 수산화나트륨을 에틸 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로파노에이트에 가하고, 2시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 용적은 회전식 증발기로 감소시켰다. 잔사에 pH 6이 될 때까지 교반하면서 HCl(6 N 수성)을 가하여, 백색 침전을 형성했고, 이는 여과에 의해 분리했다. 고체를 물로 세척하고, 공기 건조시킨 다음, 밤새 진공(P2O5)하에 건조시켜, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 수득했다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.22 (bs, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34-8.39 (m, 2H), 8.02 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.60 (dd, J= 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 3H).
MS(m/z), M+l, 349.14
실시예 2: URAT 1 - 모델 검정에 의한 평가
HEK293 인간 배아 신장 세포(ATCC# CRL-1573)를 5% C02 및 95% 공기의 대기중 ATCC에 의해 기술된 바와 같은 EMEM 조직 배양 배지에서 번식시켰다. 모델 URAT1 작제물에 의한 HEK293 세포의 형질감염은 제조업자가 기술한 바와 같은 L2000 형질감염 시약(Invitrogen)을 사용하여 수행하였다. 24시간 후, 형질감염된 세포는 10 cm 조직 배양 플레이트로 스플릿시키고, 1일 동안 성장시킨 후, 배지를 0.5 mg/ml 최종 농도에서 G418(Gibco)을 함유하는 새로운 성장 배지로 대체했다. 약물-내성 콜로니를 대략 8일 후 선택한 다음, 14C-요산 운반 활성에 대해 시험했다. HEK293/URAT1-모델 세포는 125,000개 세포/웰의 밀도로 폴리-D-리신 코팅된 96-웰 플레이트상에 플레이팅시킨다.
세포는 배양기에서 37℃에서 밤새(20-26시간) 성장시켰다. 플레이트를 실온이 되게 했고, 배지는 250 μl의 세척용 완충액(125 mM 나트륨 글루코네이트, 10 mM Hepes ph 7.3)으로 1회 세척했다. 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산 또는 비히클은 비활성이 54 mCi/mmol인 125μΜ 요산의 최종 농도를 위해 14C-요산과 함께 검정용 완충액에 가했다. 검정용 완충액은 125 mM 나트륨 글루코네이트, 4.8 mM 칼륨 글루코네이트, 1.2 mM 인산칼륨, 일염기성, 1.2 mM 황산마그네슘, 1.3 mM 칼슘 글루코네이트, 5.6 mM 글루코즈, 25 mM HEPES, pH 7.3이다. 플레이트는 10분 동안 실온에서 배양시킨 다음, 50 μl 세척용 완충액으로 3회 및 250 μl 세척용 완충액으로 3회 세척했다. Microscint 20 신틸레이션액(Scintillation Fluid)을 가하고, 플레이트는 평형이 되도록 실온에서 밤새 배양시켰다. 이어서, 플레이트는 TopCount 플레이트 리더(Plate Reader)로 판독하고, EC50 값을 생성시켰다(참조: 문헌[Enomoto et al, Nature, 2002, 417, 447-451 and Anzai et al, J. Biol. Chem., 2004, 279, 45942-45950]).
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 URAT-1 모델에 대해 상기 기술한 프로토콜에 따라 시험했다. 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 EC50 값이 ≤ 0.05 μΜ이다.
실시예 3: 단일 용량 단계 I 임상 시험
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 하기 기술된 임상 시험에 따라 조사하였다.
연구
단계 1, 건강한 성인 남성 지원자에서 URAT1 억제제의 단일 용량의 안전성, 내성, 약동학 및 예비 식품 효과를 평가하기 위한 랜덤화된 이중-블라인드(Double-Blind) 위약 조절 연구
목적
단일 용량의 정제 제형으로서 경구 투여 후 안전성, 내성, 약동학 및 요산뇨 배설 촉진제 효과와, 생체이용 가능성에 대한 식품의 효과를 평가하기 위함.
시험용 플랜/연구 디자인
대상자에 하기 용량으로 일회의 경구 용량의 활성 약물 또는 위약을 투여한다:
그룹 1: 2mg (단식);
그룹 2: 5mg (단식);
그룹 3: 5mg (급식);
그룹 4: 20mg (단식)[감시 용량(sentinel dosing)]
그룹 5: 20mg (급식);
그룹 6: 40mg (단식)
연구 상세 사항
대상자
6 용량 그룹, 8명 대상자/그룹인 48명의 대상자를 활성 약물(6/그룹) 또는 위약(2/그룹)을 투여하도록 3:1로 랜덤화한다. 모든 연구 방법은 대상자가 활성 약물 또는 위약을 투여받든지와 무관하게 동일하다. 선별 기간을 포함한, 대상자 참여의 총 지속시간은 ~2-4주이고, 전체 연구 도중 각 대상자로부터 수집된 혈액의 총 용적은 < 500 mL(통상 지원자 혈액 급혈(donation) 도중 수집된 것 보다 적음)이다.
연구 약제
조절된 실온(15-30℃)에서 저장된, 35 카운트 HDPE 병에 포장된 5 mg 및 20 mg의, 활성 약물 정제 및 위약 정제. 위약 정제는 활성 약물 정제에 상응하게 디자인한다 - 동일한 크기, 형태, 맛 및 색깔과, 동일한 부형제를 포함함. 2 mg이 경구 용액으로서 투여되었다.
참여 범위
포함 범위:
체중이 > 50kg이고, BMI 18-30 kg/m2인 18-45세인 건강한 남자 성인.
정상 범위 이내인 모든 실험실용 파라미터(화학, 혈액학, 요검사); sUA ≥ 5 mg/dL.
대상자는 임상적으로 유의한 질환이 없고, 정상적인 혈압(90-140/50-90 mmHg), 심박동수(50-100 bpm), 체온(35.0-37.5℃) 및 호흡수(8-20 bpm)를 포함하고, 심전도 이상이 없는, 정상적인 신체 검사치를 갖는다.
배제 범위:
투여 1주 이내에 임의의 병이나, HIV, Hep B 또는 Hep C 포지티브.
지난 3개월 이내에 신장 결석, 중요한 대사적, 혈액학적, 폐, 심혈관, 위장, 신경학적, 간, 신장, 비뇨기과적, 정신 장애, 심장이상, 또는 주요 수술의 히스토리.
앞서 3개월 이내에 혈액 또는 혈장의 급혈이나, 시험용 치료법을 받음.
앞서 14일에 처방된/OTC 약제 또는 허벌 제제를 포함한 임의의 약물 치료.
앞서 30일 이내에 약물 남용, 지나친 알콜 사용, 심한 카페인 음용자, 담배 제품의 이용, 및/또는 연구 도중 담배, 알콜, 카페인 자제 거부의 히스토리.
연구 도중 격렬한 운동의 자제 거부.
시험용 제품의 임의 성분에 대해 알레르기 또는 과민반응이 있는 대상자.
연구 활동 요약/사례 일정
도 1a는 사례 일정의 도식적 표시를 나타낸다.
선별 방문: -21 내지 -3일째
서면 정보 동의를 구한 후, 연구 적격성을 확인하기 위해 대상자를 선별한다.
전처리: -2 내지 -1일째
대상자는 투여 전 ~48시간에 CRU에 승인받고, 표준식을 적절한 시간에 제공하면서, 모든 연구 평가가 끝날 때까지 센터에 머무른다.
다음은 투여하기 24시간 전에 시작하는 -1일째에 수행한다:
뇨(전획(total catch))는 다음 간격: -24 내지 -18, -18 내지 -12, -12 내지 0시간에 걸쳐 수집했다;
혈청 샘플은 -24, -18 및 -12시간에 수집했다.
치료 기간: 1 내지 4일째
다음은 치료 기간 도중 수행한다:
● 대상자는 실온의 물 ~240 mL와 함께 1일째 아침에 투여했다.
단식: 대상자는 > 10시간 밤새 단식 후 투여하고, 투여 후 > 4시간까지 단식으로 둔다.
급식: 대상자는 > 10시간 동안 밤새 단식시킨 다음, 표준 중급 지방 아침식사(고 프럭토스 옥수수 시럽 없음)를 마친 지 30분 후 투여한다.
● 혈장 샘플을 다음에서 수집한다:
-0.5 (투여 전);
0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36, 48, 54, 60, 및 72시간 (투여 후)
● 투여한 지 4시간 후 부가의 혈장 샘플 (20 mL) (대사물질 시험)
● 뇨 샘플(전획)은 다음의 간격에 걸쳐 수집한다:
투여 후 0 내지 6, 6 내지 12, 12 내지 24, 24 내지 36, 36 내지 48, 48 내지 60, 및 60 내지 72시간
● 혈청 샘플은 다음에서 수집한다:
0시간 (30분 투여 이내에), 투여 후 6, 12, 24, 30, 36, 48, 54, 60 및 72시간.
PD 샘플은 동결건조 (-20℃)시켜 저장하고; 제시된 대상자로부터의 모든 샘플은 단일 분석 수행으로 검사했다.
연구 마무리
대상자는 4일째 아침 내내 모든 계획된 샘플을 수집할 때까지 연구소에 머무른다. 모든 연구-관련 절차 및 평가를 마친 후, 대상자를 퇴거시켰다.
대상자는 신체 검사, 바이탈 사인(vital sign), ECG, 안전성 실험실 시험, AE 및 수반되는 약물에 대해 8±1일째에 팔로우업(follow-up) 방문을 위해 연구소로 오게 한다.
유해 사례(Adverse Event), 중대한 유해 사례(Serious Adverse Event) 및 시험으로부터 제거
유해 사례(AE)는 관련된 약물을 고려하든 안하든, 약물의 사용과 관련된 임의의 좋지 않은 의학적 사건이다. 유해 사례는 연구를 통해 계속해서 모니터한다.
AE의 중증 정도는 경미, 보통, 심함 또는 치명적으로서 확인되어야 한다. 연구 약물에 대한 AE의 관계는 관련없음, 개연성 낮음 또는 가능함으로서 확인되어야 한다.
중대한 유해 사례(SAE)는: 사망, 치명적 AE, 입원, 지속적 또는 중대한 불구/기능저하 또는 정상적인 생명 기능을 수행하는 능력의 실질적인 파괴, 또는 선천성 기형/결함을 유발하는 임의의 AE이다.
대상자는 기본원칙 위반(protocol violation), 중대한 AE, 실험실 파라미터에 있어서의 임상적으로 중요한 변화로 인해 또는 대상자 요청시 취소할 수 있다. 투여 후 취소된 대상자는 대체하지 않았다.
결과의 평가
약동학(PK), 약력학(PD)과 안전성 및 유해 사례를 평가한다. 평가할 수 있는 PK 데이터를 갖는 모두 투여 대상자는 PK 집단을 구성한다. 모든 투여 대상자는 안전성 집단을 구성한다. 모든 샘플링 시간은 투여 개시(대상자가 제1 정제를 섭취함)와 관련된다.
실시예 4A: 그룹 1에 대한 단일 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 3에 기술된 임상 시험에 따라 조사했다.
그룹 1(2 mg, 단식)에서 8명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 2a에 그래프 형태로 제시된다.
Figure 112014051712184-pct00005

투여한 지 0-72시간 후에 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 2b에 그래프 형태로 제시된다.
Figure 112014051712184-pct00006

실시예 4B: 그룹 2에 대한 단일 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 3에 기술된 임상 시험에 따라 조사했다.
그룹 2(5 mg, 단식)에서 8명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00007

투여한 지 0-72시간 후에 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00008

실시예 4C: 그룹 3에 대한 단일 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 3에 기술된 임상 시험에 따라 조사했다.
그룹 3(5 mg, 급식)에서 8명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00009

투여한 지 0-72시간 후에 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00010

그룹 2 및 그룹 3에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL) 및 % sUA 변화가 도 3a 및 도 3b에 각각 그래프 형태로 제시되어 있다.
실시예 4D: 그룹 4에 대한 단일 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 3에 기술된 임상 시험에 따라 조사했다.
그룹 4(20 mg, 단식)에서 8명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00011

투여한 지 0-72시간 후에 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00012

실시예 4E: 그룹 5에 대한 단일 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 3에 기술된 임상 시험에 따라 조사했다.
그룹 5(20 mg, 급식)에서 8명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00013

투여한 지 0-72시간 후에 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00014

그룹 4 및 그룹 5에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL) 및 % sUA 변화가 도 4a 및 도 4b에 각각 그래프 형태로 제시되어 있다.
실시예 4F: 그룹 6에 대한 단일 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 3에 기술된 임상 시험에 따라 조사했다.
그룹 6(40 mg, 단식)에서 8명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 8은 활성 약물을 투여했다.
투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 5a에 그래프 형태로 제시된다.
Figure 112014051712184-pct00015

투여한 지 0-72시간 후에 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 5b에 그래프 형태로 제시된다.
Figure 112014051712184-pct00016

그룹 1, 그룹 2, 그룹 4 및 그룹 6(2 mg, 5 mg, 20 mg 및 40 mg; 모두 단식)에 대한 투여한 지 0-72시간 후에 절대 sUA 농도(mg/dL) 및 % sUA 변화가 도 6a 및 도 6b에 각각 그래프 형태로 제시되어 있다.
실시예 5: 다중 용량 단계 I 임상 시험
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 하기 기술된 임상 시험에 따라 조사했다.
연구
단계 1, 건강한 성인 남성 지원자에서 URAT1 억제제의 다중 발생 용량의 안전성, 내성, 약동학 및 예비 식품 효과를 평가하기 위한 랜덤화된 이중-블라인드 위약 조절 연구
시험용 플랜/연구 디자인
단식 대상자에 하기 용량으로 10일 동안, 1일 1회, 활성 약물 또는 위약의 경구 용량을 투여한다:
그룹 7: 1 mg
그룹 8: 5 mg
그룹 9: 10 mg
연구 상세 사항
대상자
3 용량 그룹, 12명 대상자/그룹인 36명의 대상자를 활성 약물(9/그룹) 또는 위약(2/그룹)을 투여하도록 4:1로 랜덤화한다. 모든 연구 방법은 대상자가 활성 약물 또는 위약을 투여받든지와 무관하게 동일하다. 선별 기간을 포함한, 대상자 참여의 총 지속시간은 ~2-4주이고, 전체 연구 도중 각 대상자로부터 수집된 혈액의 총 용적은 < 500 mL(통상 지원자 혈액 급혈 도중 수집된 것 보다 적음)이다.
연구 약제
조절된 실온(15-30℃)에서 저장된, 35 카운트 HDPE 병에 포장된 5 mg의, 활성 약물 정제 및 위약 정제. 위약 정제는 활성 정제에 상응하게 디자인한다 - 동일한 크기, 형태, 맛 및 색깔과, 동일한 부형제를 포함함. 1 mg 용량이 경구 용액으로서 투여되었다.
참여 범위
포함 범위:
체중이 > 50kg이고, BMI 18-30 kg/m2인 18-45세인 건강한 남자 성인.
정상 범위 이내인 모든 실험실용 파라미터(화학, 혈액학, 요검사); sUA ≥ 5 mg/dL.
대상자는 임상적으로 유의한 질환이 없고, 정상적인 혈압(90-140/50-90 mmHg), 심박동수(50-100 bpm), 체온(35.0-37.5℃) 및 호흡수(8-20 bpm)를 포함하고, 심전도 이상이 없는, 정상적인 신체 검사치를 갖는다.
배제 범위:
투여 1주 이내에 임의의 병이나, HIV, Hep B 또는 Hep C 포지티브.
지난 3개월 이내에 신장 결석, 중요한 대사적, 혈액학적, 폐, 심혈관, 위장, 신경학적, 간, 신장, 비뇨기과적, 정신 장애, 심장이상, 또는 주요 수술의 히스토리.
앞서 3개월 이내에 혈액 또는 혈장의 급혈이나, 시험용 치료법을 받음.
앞서 14일에 처방된/OTC 약제 또는 허벌 제제를 포함한 임의의 약물 치료.
앞서 30일 이내에 약물 남용, 지나친 알콜 사용, 심한 카페인 음용자, 담배 제품의 이용, 및/또는 연구 도중 담배, 알콜, 카페인 자제 거부의 히스토리.
연구 도중 격렬한 운동의 자제 거부.
시험용 제품의 임의 성분에 대해 알레르기 또는 과민반응이 있는 대상자.
연구 활동 요약/사례 일정
도 1b는 사례 일정의 도식적 표시를 나타낸다.
선별 방문: -21 내지 -3일째
서면 정보 동의를 구한 후, 연구 적격성을 확인하기 위해 대상자를 선별한다.
전처리: -2 내지 -1일째
대상자는 투여 전 ~48시간에 CRU에 승인받고, 표준식을 적절한 시간에 제공하면서, 모든 연구 평가가 끝날 때까지 센터에 머무른다.
뇨, 혈청 및 혈장 샘플은 투여하기 24시간 전에 시작하는 -1일째에 수집한다.
치료 기간: 1 내지 13일째
다음은 치료 기간 도중 수행한다:
대상자는 실온의 물 ~240 mL와 함께 1-10일째 아침에 투여했다.
● 뇨, 혈청 및 혈장 샘플은 주기적으로 수집했다
PD 샘플은 동결건조(-20℃)시켜 저장하고; 제시된 대상자로부터의 모든 샘플은 단일 분석 수행으로 검사했다.
연구 마무리
대상자는 13일째 아침 내내 모든 계획된 샘플을 수집할 때까지 연구소에 머무른다. 모든 연구-관련 절차 및 평가를 마친 후, 대상자를 퇴거시켰다.
대상자는 신체 검사, 바이탈 사인, ECG, 안전성 실험실 시험, AE 및 수반되는 약물에 대해 17±1일째에 팔로우업 방문을 위해 연구소로 오게 한다.
유해 사례, 중대한 유해 사례 및 시험으로부터 제거
유해 사례(AE)는 관련된 약물을 고려하든 안하든, 약물의 사용과 관련된 임의의 좋지 않은 의학적 사건이다. 유해 사례는 연구를 통해 계속해서 모니터한다.
AE의 중증 정도는 경미, 보통, 심함 또는 치명적으로서 확인되어야 한다. 연구 약물에 대한 AE의 관계는 관련없음, 개연성 낮음 또는 가능함으로서 확인되어야 한다.
중대한 유해 사례(SAE)는: 사망, 치명적 AE, 입원, 지속적 또는 중대한 불구/기능저하 또는 정상적인 생명 기능을 수행하는 능력의 실질적인 파괴, 또는 선천성 기형/결함을 유발하는 임의의 AE이다.
대상자는 기본원칙 위반, 중대한 AE, 실험실 파라미터에 있어서의 임상적으로 중요한 변화로 인해 또는 대상자 요청시 취소할 수 있다. 투여 후 취소된 대상자는 대체하지 않았다.
결과의 평가
약동학(PK), 약력학(PD)과 안전성 및 유해 사례를 평가한다. 평가할 수 있는 PK 데이터를 갖는 모두 투여 대상자는 PK 집단을 구성한다. 모든 투여 대상자는 안전성 집단을 구성한다. 모든 샘플링 시간은 투여 개시(대상자가 제1 정제를 섭취함)와 관련된다.
실시예 6A: 그룹 7에 대한 다중 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 5에서 상기 기술된 임상 시험에 따라 평가했다.
10일 동안 1일 1회, 1 mg 활성 약물 또는 위약을 투여한, 그룹 7에서 12명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1, 2 및 3은 위약을 투여했고; 대상자 4 내지 12는 활성 약물을 투여했다.
공칭 시점(즉, 0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에 의한 절대 sUA 농도 (mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 7a에 그래프 형태로 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00017
굵은 시점 = 투여 시점
회색 = 투여 후
공칭 시점(즉, 0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에 의한 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 7b에 그래프 형태로 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00018
굵은 시점 = 투여 시점
회색 = 투여 후
실시예 6B: 그룹 8에 대한 다중 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 5에서 상기 기술된 임상 시험에 따라 평가했다.
10일 동안 1일 1회, 5 mg 활성 약물 또는 위약을 투여한, 그룹 8에서 10명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1, 2 및 3은 위약을 투여했고; 대상자 4 내지 10은 활성 약물을 투여했다.
공칭 시점(즉, 0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에 의한 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 8a에 그래프 형태로 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00019
굵은 시점 = 투여 시점
회색 = 투여 후
공칭 시점(즉, 0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에 의한 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 8b에 그래프 형태로 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00020
굵은 시점 = 투여 시점
회색 = 투여 후
실시예 6C: 그룹 9에 대한 다중 용량 임상 시험 결과
2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산은 실시예 5에서 상기 기술된 임상 시험에 따라 평가했다.
10일 동안 1일 1회, 10 mg 활성 약물 또는 위약을 투여한, 그룹 9에서 11명의 대상자에 대한 결과가 하기에 제시되어 있다. 대상자 1 및 2는 위약을 투여했고; 대상자 3 내지 11은 활성 약물을 투여했다.
공칭 시점(즉, 0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에 의한 절대 sUA 농도(mg/dL)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 9a에 그래프 형태로 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00021
굵은 시점 = 투여 시점
회색 = 투여 후
공칭 시점(즉, 0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에 의한 % sUA 변화(기준선으로부터)가 하기 표에 제시되어 있고, 도 9b에 그래프 형태로 제시되어 있다.
Figure 112014051712184-pct00022
굵은 시점 = 투여 시점
회색 = 투여 후
그룹 7, 그룹 8 및 그룹 9(1 mg, 5 mg 및 10 mg, 모두 단식; 위약 그룹 푸울링됨)에 대한 공칭 시점(즉, 0-9일째 - 1일 1회 투여, + 10-13일째, 투여 후)에 의한 절대 sUA 및 % sUA 변화가 도 10a 및 도 10b에 각각 그래프 형태로 제시되어 있다.
본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 목적을 하며, 당해 분야 숙련가 각자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화는 본 출원의 취지와 이해범위 및 첨부된 특허청구범위 내에 포함시키고자 한다.

Claims (52)

  1. 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 인간에게서 혈청 요산 수준을 감소시키기 위한 약학 조성물로서, 1일당 100 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 1일당 50 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 1일당 40 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 1일당 20 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 1일당 20 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 1일당 5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 1일당 4 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 1일당 3 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 1일당 0.5 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 1일당 5 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 1일당 2 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 1일당 2 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 1일당 1 mg 미만의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 1일당 5 mg 이하의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 1일당 2 mg 이하의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 1일당 1 mg 이하의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 1일당 1 mg의 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 0.5 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 0.8 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 1 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 2 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  22. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 3 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 0.5 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 1 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 3 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  26. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준이 0.5 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  27. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준이 1 mg/dL 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  28. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준이 2 mg/dL 감소되는 것인 약학 조성물.
  29. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 15% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  30. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 20% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  31. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 30% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  32. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 40% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  33. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 20% 감소되는 것인 약학 조성물.
  34. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 40% 감소되는 것인 약학 조성물.
  35. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 24시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 60% 감소되는 것인 약학 조성물.
  36. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 10% 감소되는 것인 약학 조성물.
  37. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 20% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  38. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 30% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  39. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 40% 감소되는 것인 약학 조성물.
  40. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 48시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 50% 감소되는 것인 약학 조성물.
  41. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 15% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  42. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 20% 이상 감소되는 것인 약학 조성물.
  43. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 20% 감소되는 것인 약학 조성물.
  44. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 2-((3-(4-시아노나프탈렌-1-일)피리딘-4-일)티오)-2-메틸프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여한 지 72시간 후, 혈청 요산 수준이 기준선으로부터 30% 감소되는 것인 약학 조성물.
  45. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 통풍, 재발성 통풍 발작, 통풍성 관절염, 고요산혈증, 고혈압, 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환, 레쉬-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 켈리-씨그밀러 증후군(Kelley-Seegmiller syndrome), 신장결석, 신부전, 관절염, 요로결석, 납중독, 부갑상선 기능 항진증, 건선, 유육종증, 하이포크산틴-구아닌 포스포리보실트랜스퍼라제(HPRT) 결핍증 또는 이들의 조합의 치료 또는 예방을 위한 것인 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 통풍의 치료 또는 예방을 위한 것인 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 통풍 치료에 효과적인 제2 제제가 인간에게 투여되는 것인 약학 조성물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 제2 제제는 URAT 1 억제제, 크산틴 옥시다제 억제제, 크산틴 데하이드로게나제, 크산틴 옥시도리덕타제 억제제 또는 이들의 조합인 약학 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 상기 URAT 1 억제제는 2-((5-브로모-4-(4-사이클로프로필-1-나프탈레닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약학 조성물.
  50. 제48항에 있어서, 상기 크산틴 옥시다제 억제제는 알로푸리놀 또는 페북소스타트인 약학 조성물.
  51. 삭제
  52. 삭제
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