CN105884807A - 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法 - Google Patents
硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105884807A CN105884807A CN201610263687.7A CN201610263687A CN105884807A CN 105884807 A CN105884807 A CN 105884807A CN 201610263687 A CN201610263687 A CN 201610263687A CN 105884807 A CN105884807 A CN 105884807A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- compound
- palladium
- boric acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c1ccc(*)c(*)c1* Chemical compound *c1ccc(*)c(*)c1* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
Abstract
本发明提供了一种硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法，包括将式(I‑1)所示化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物混合，加热反应，得到硼酸频那醇酯衍生物；然后与式(II‑1)所示化合物、第二金属催化剂及第二碱性化合物在混合，加热反应，得到式(II‑2)所示化合物；最后转化为硫代乙酸盐化合物。与现有技术相比，本发明以式(I‑1)所示的化合物为原料，经取代反应、Suzuki偶合反应与水解反应三步工艺得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物，采用此制备方法可有效解决式(I‑2)所示的硼酸频那醇酯衍生物合成过程中原料自偶联问题，提高了其收率，降低了纯化难度。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法。
背景技术
近年来，痛风已经逐渐发展为继高血压、高血脂和高血糖后第4种代谢性疾病，而且其发病率正迅速增加。痛风是由于尿酸单钠盐(MSU)在关节等部位沉积而引起的以痛疼和肿胀为主要特征的炎症性疾病，其发病前提是高尿酸血症，此症会导致尿酸慢慢沉积在关节等部位的组织中而形成痛风石，且高尿酸血症一般是由于尿酸产生过多或者尿酸排泄降低引起，其中后者尿酸排泄降低约占90％。
尿酸转运体1(URAT1)是近年来发现的一个可用于降尿酸的新靶点，它是一种在肾皮质近曲小管上皮细胞刷状缘发现的尿酸阴离子交换体，负责肾脏中大部分(约90％)尿酸的重吸收。lesinurad(RDEA594)是Ardea Biosciences公司在抗病毒药物REDA806的基础上发展而来的第一代URAT1抑制剂(lesin urad是RDEA806的体内代谢产物)，目前已经在欧盟递交了上市申请，其结构式如式(1)所示。其后，Ardea Biosciences公司又在一代lesinurad的基础上进一步进行结构的优化，得到了新一代的URAT1抑制剂2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸，结构式如式(2)所示，代号RDEA3170，英文名称：Propanoic acid,2-[[3-(4-cyano-1-naphthalenyl)-4-pyridinyl]thio]-2-methyl，CAS号1352792-74-5，分子式C20H16N2O2S，后者相比前者具有更强的药效和更加优异的URAT1选择性。
申请号为CN201180029484.7的中国专利保护了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其盐、组合物的结构以及他们在高尿酸痛风新用途；申请号为CN201280065915.X的中国专利公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其盐以及组合物在高尿酸痛风新用途；申请号为201410141662.0的中国专利公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其衍生物，组合物的结构以及他们在高尿酸痛风新用途，并公开了合成2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的两个关键中间体结构2-((3-(-4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-硫基)-2-甲基丙酸乙酯和2-((3-溴吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯。
目前，关于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸合成的相关报道较少，已报道的合成路线主要有以下两种：
一、专利号为US2013/0281469A1的美国专利，即Ardea Biosciences公司关于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的专利报道，存在以下缺点：(1)片段溴代萘甲氰的两步合成收率都较低，分别为26％，36％，并且使用了剧毒的试剂CuCN；(2)(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯合成中产生大量的的自偶联副反应，导致收率过低；(3)由于化合物含有S的结构以及邻位位阻大的原因，在Pd催化条件下反应活性低，Suzuki偶联反应使用了微波条件，无法工业化生产。
二、张宪生等在报道了关于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的合成工艺研究(张宪生、刘钰强、谢亚非等，现代药物与临床，2015，30(10)：1179-1184)，其合成路线如下：
该路线在参考了Ardea Biosciences公司专利的基础上，又对条件进行了一定优化，但还是存在一些弊端：首先，使用了活性很高的正丁基锂试剂，该试剂在工业化放大使用时安全性要求非常高，易引起安全事故隐患；其次，提到尝试用联硼酸频那醇酯的方法，但由于无法避免自偶联产物，导致收率过低，最终失败。
因此，为了能克服现有技术不足，有效解决合成过程中的自偶联问题，提高收率，简便了产物的纯化操作，在Suzuki偶联反应避免使用微波条件，优化非微波反应偶联反应条件，开发一种合成高纯度高收率可工业化生产的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸制备方法是非常必要的。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供硼酸频那醇酯衍生物的制备方法及硫代乙酸盐化合物的制备方法。
本发明提供了一种硼酸频那醇酯衍生物的制备方法，包括：
将式(I-1)所示的化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述第一金属催化剂为包含金属钯的化合物；
其中，所述X为卤素；
所述-R1为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；
所述-R2为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；
或-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环、六元杂环或五元杂环；
所述-R3为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基。
本发明还提供了一种硫代乙酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1)将式(I-1)所示的化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述第一金属催化剂为包含金属钯的化合物；
S2)将所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物、式(II-1)所示的化合物、第二金属催化剂与第二碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(II-2)所示的化合物；所述第二金属催化剂为包含金属钯的化合物；
S3)将所述式(II-2)所示的化合物转化为式(III)所示的硫代乙酸盐化合物；
其中，所述X与X′各自独立地为卤素；
所述-R1为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；
所述-R2为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；
或-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环、六元杂环或五元杂环；
所述-R3为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；
所述-R4与-R5各自独立地为-H或C1～C6的烷基；
所述-R6为C1～C6的烷基。
优选的，所述第一金属催化剂与第二金属催化剂各自独立地选自四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基磷)钯、醋酸钯、氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双聚氯化二(2-甲代烯丙基)钯与烯丙基氯化[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯中的一种或多种。
优选的，所述第一碱性化合物与第二碱性化合物各自独立地为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢 钠、磷酸氢钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠与甲醇钾中的一种或多种。
优选的，所述步骤S1)中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、石油醚、二氧六环与乙腈中的一种或多种；
所述步骤S2)中的有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六环与乙腈中的一种或多种。
优选的，所述步骤S1)中的反应温度为50℃～120℃，反应时间为6～15h。
优选的，所述步骤S2)中的反应温度为50℃～130℃，反应时间为2～10h。
优选的，所述第一金属催化剂与式(I-1)所示的化合物的摩尔比为(0.03～0.2)：1；
所述第二金属催化剂与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比为(0.03～0.2)：1。
优选的，所述第一碱性化合物与式(I-1)所述的化合物的摩尔比为(3～10)：1；
所述第二碱性化合物与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比为(2～8)：1。
优选的，所述步骤S3)具体为：
将所述式(II-2)所示的化合物与碱性溶液在有机溶剂中混合反应，然后加入酸性溶液调节pH值至5～7，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物；
或将所述式(II-2)所示的化合物与酸性溶液在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物。
本发明提供了一种硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法，包括：S1)将式(I-1)所示的化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物在有机溶剂中混合，加热反应，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述第一金属催化剂为包含金属钯的化合物；S2)将所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物、式(II-1)所示的化合物、第二金属催化剂与第二碱性化合物在有机溶剂中混合，加热反应，得到式(II-2)所示的化合物；所述第二金属催化剂为包含金属钯的化合物；S3)将 所述式(II-2)所示的化合物转化为式(III)所示的硫代乙酸盐化合物；其中，所述X与X′各自独立地为卤素；所述-R1为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；所述-R2为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；或-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环、六元杂环或五元杂环；所述-R3为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；所述-R4与-R5各自独立地为-H或C1～C6的烷基；所述-R6为C1～C6的烷基。与现有技术相比，本发明以式(I-1)所示的化合物为原料，经取代反应、Suzuki偶合反应与水解反应三步工艺得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物，采用此制备方法可有效解决式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物合成过程中原料自偶联问题，提高了其收率，降低了纯化难度，进而使式(III)所示的硫代乙酸盐化合物的纯度及收率均得到提高，另外，优化了Suzuki偶合反应，避免使用微波条件，达到了可工业化生产的目的，并且本发明制备方法过程简单，对反应条件要求相对较低，所用试剂安全环保，产品收率及纯度较高，可实现规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例6中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例10中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种硼酸频那醇酯衍生物的制备方法，包括：
将式(I-1)所示的化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物在有机溶剂中混合，加热反应，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述第一金属催化剂为包含金属钯的化合物；
其中，所述X为卤素，优选为Br或Cl，更优选为Br；
所述-R1为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基，优选为-H、-CN、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
所述-R2为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基，优选为-H、-CN、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
或-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环、六元杂环或五元杂环，最优选为-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环；
所述-R3为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基，优选为-H、-CN、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基。
在本发明中，所述式(I-1)所示的化合物最优选为4-溴-1-萘氰，此时，所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物为(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯。
所述第一金属催化剂为本领域技术人员熟知的包含金属钯的化合物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基磷)钯、醋酸钯、氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双聚氯化二(2-甲代烯丙基)钯与烯丙基氯化[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯中的一种或多种；所述第一碱性化合物为本领域技术人员熟知的碱性化合物即可，并无特殊的限制，本发明中优选为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠与甲醇钾中的一种或多种；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、 二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、石油醚、二氧六环与乙腈中的一种或多种，更优选为乙酸乙酯、环己烷或正庚烷。
在本发明中，优选先将式(I-1)所示的化合物与有机溶剂混合；所述式(I-1)所示的化合物与有机溶剂的固液体积比优选为1：(10～30)，更优选为1：(15～30)，再优选为1：(20～30)。
然后加入联硼酸频那醇酯；所述联硼酸频那醇酯与式(I-1)所示的化合物的摩尔比优选为(1～3)：1，更优选为(1.5～2.5)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述联硼酸频那醇酯与式(I-1)所示的化合物的摩尔比优选为2:1。
再加入第一金属催化剂与第一碱性化合物；所述第一金属催化剂与式(I-1)所示的化合物的摩尔比优选为(0.03～0.2)：1，更优选为(0.03～0.1)：1，再优选为(0.05～0.1)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述第一金属催化剂与式(I-1)所示的化合物的摩尔比优选为0.05:1；所述第一碱性化合物与式(I-1)所示的化合物的摩尔比优选为(3～10)：1，更优选为(3～8)：1，再优选为(4～7)：1，最优选为(4.5～6)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述第一碱性化合物与式(I-1)所示的化合物的摩尔比优选为5:1。
加入第一金属催化剂与第一碱性化合物后，加热进行反应；所述反应的温度优选为50℃～120℃，更优选为60℃～110℃，再优选为70℃～100℃，再优选为80℃～100℃；在本发明提供的一些实施例中，所述反应的温度优选为90℃；所述反应的时间优选为6～15h，更优选为8～15h，再优选为10～14h，最优选为11～13h；在本发明提供的一些实施例中，所述反应的时间优选为12h。
反应完成后，优选过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，将有机层水洗、干燥、浓缩、重结晶后，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、石油醚、二氧六环与乙腈中的一种或多种，更优选为正庚烷与乙酸乙酯；在本发明中优选多次洗涤，合并有机层后再进行水洗；所述重结晶所用的溶液优选为乙酸乙酯。
本发明在式(I-1)所述的化合物与联硼酸频那醇酯进行取代反应的过程中加入第一金属催化剂与第一碱性化合物可有效解决式(I-1)所述的化合物的自身偶联问题，提高了式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的反应收率和纯化效率。
本发明还提供了一种硫代乙酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1)将式(I-1)所示的化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述第一金属催化剂为包含金属钯的化合物；
S2)将所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物、式(II-1)所示的化合物、第二金属催化剂与第二碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(II-2)所示的化合物；所述第二金属催化剂为包含金属钯的化合物；
S3)将所述式(II-2)所示的化合物转化为式(III)所示的硫代乙酸盐化合物；
其中，所述X与X′各自独立地为卤素，优选为Br或Cl；
所述-R1为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基，优选为-H、-CN、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
所述-R2为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基，优选为-H、-CN、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
或-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环、六元杂环或五元杂环，最优选为-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环；
所述-R3为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基，优选为-H、-CN、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；
所述-R4与-R5各自独立地为-H或C1～C6的烷基，优选为-H或C1～C3的烷基，更优选为C1～C3的烷基，最优选为-CH3；
所述-R6为C1～C6的烷基，优选为C1～C3的烷基，再优选为C1～C2的烷基。
其中，所述步骤S1)制备式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的方法同上所述，在此不再赘述。
将所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物、式(II-1)所示的化合物、第二金属催化剂与第二碱性化合物在有机溶剂中混合；其中，所述第二金属催化剂优选为四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基磷)钯、醋酸钯、氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双聚氯化二(2-甲代烯丙基)钯与烯丙基氯化[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯中的一种或多种；所述第二碱性化合物优选为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠与甲醇钾中的一种或 多种；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六环与乙腈中的一种或多种。
按照本发明，优选先将所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物与有机溶剂混合，然后在搅拌条件下加入式(II-1)所示的化合物；其中，所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物与有机溶剂的固液体积优选为1：(10～30)，更优选为1：(10～20)，再优选为1：(10～15)；所述式(II-1)所示的化合物与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比优选为(1～3)：1，更优选为(1～2)：1，再优选为(1～1.5)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述式(II-1)所示的化合物与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比优选为1:1。
再加入第二金属催化剂与第二碱性化合物；所述第二金属催化剂与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比优选为(0.03～0.2)：1，更优选为(0.04～0.1)：1，再优选为(0.04～0.08)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述第二金属催化剂与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比优选为0.05:1；在本发明提供的另一些实施例中，所述第二金属催化剂与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比优选为0.06:1；所述第二碱性化合物与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比优选为(2～8)：1，更优选为(2～6)：1，再优选为(2～5)：1，最优选为(3～4)：1；在本发明提供的一些实施例中，所述第二碱性化合物与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比优选为3:1。
加入第二金属催化剂与第二碱性化合物后，加热进行反应；所述反应的温度优选为50℃～130℃，更优选为80℃～130℃，再优选为90℃～120℃，最优选为100℃～120℃；在本发明提供的一些实施例中，所述反应的温度优选为110℃；所述反应的时间优选为2～10h，更优选为3～8h，再优选为4～7h，最优选为5～6h；在本发明提供的一些实施例中，所述反应的温度优选为5h；本发明中，该反应优选在保护气氛中进行；所述保护气氛为本领域技术人员熟知的保护气氛即可，并无特殊的限制，本发明中优选为氮气。
反应结束后，优选过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，将有机层水洗、干燥、浓缩、重结晶后，得到式(II-2)所示的化合物；其中，所述有机溶剂为本领 域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六环与乙腈中的一种或多种，更优选为二氧六环与乙酸乙酯；本发明优选用有机溶剂多次洗涤，合并有机层再进行水洗；所述重结晶所用的溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为乙酸乙酯与乙醇。
式(II-2)所示的化合物经水解反应可得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物，在本发明中可按照以下两种方法将式(II-2)所示的化合物进行水解。
方法一：将所述式(II-2)所示的化合物与碱性溶液在有机溶剂中混合反应，然后加入酸性溶液调节pH值至5～7，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物。
其中，所述碱性溶液为本领域技术人员熟知的碱性溶液即可，并无特殊的限制，本发明中优选为碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、醋酸钠水溶液、醋酸钾水溶液、磷酸钠水溶液、磷酸钾水溶液、甲醇钠水溶液、甲醇钾水溶液、氢氧化钠水溶液与氢氧化钾水溶液中的一种或多种；所述碱性溶液的质量浓度优选为10％～50％，更优选为20％～40％；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环与乙腈中的一种或多种；所述酸性溶液为本领域技术人员熟知的酸性溶液即可，并无特殊的限制，本发明中优选为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸与甲酸中的一种或多种。
在本发明中，优选先将式(II-2)所示的化合物与有机溶剂混合；所述式(II-2)所示的化合物与有机溶剂的固液体积比优选为1：(3～15)，更优选为1：(5～15)，再优选为1：(8～15)，最优选为1：(12～15)。
然后加入碱性溶液；所述碱性溶液中碱性物质与式(II-2)所示的化合物的摩尔比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4)：1，再优选为(2～3)：1；在本发明提供的实施例中，所述碱性溶液中碱性物质与式(II-2)所示的化合物的摩尔比优选为2:1。
加入碱性溶液后，进行反应；所述反应的温度优选为20℃～50℃，更优选为30℃～40℃；在本发明提供的一些实施例中，所述反应的温度优选为30℃； 在本发明提供的另一些实施例中，所述反应的温度优选为40℃；所述反应的时间优选为1～5h，更优选为2～4h。
反应结束后，加入酸性溶液调节pH值至5～7，优选至6；调节pH值后，优选过滤，用醇溶剂重结晶，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物；所述醇溶剂为本领域技术人员熟知的醇溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲醇。
方法二：将所述式(II-2)所示的化合物与酸性溶液在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物。
其中，所述酸性溶液为本领域技术人员熟知的酸性溶液即可，并无特殊的限制，本发明中优选为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸与甲酸中的一种或多种；所述有机溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环与乙腈中的一种或多种。
本发明中，优选先将式(II-2)所示的化合物与有机溶剂混合；所述式(II-2)所示的化合物与有机溶剂的固液比优选为1：(3～15)，更优选为1：(5～15)，再优选为1：(8～15)，最优选为1：(12～15)。
然后加入酸性溶液；所述酸性溶液与式(II-2)所示的化合物的摩尔比优选为(1～5)：1，更优选为(2～4)：1。
混合后，加热进行反应；所述反应的温度优选为50℃～90℃，更优选为70℃～90℃；所述反应的时间有漩涡内6～12h，更优选为8～10h。
反应后，优选过滤，用醇溶剂重结晶，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物。所述醇溶剂为本领域技术人员熟知的醇溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为甲醇。
本发明以式(I-1)所示的化合物为原料，经取代反应、Suzuki偶合反应与水解反应三步工艺得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物，采用此制备方法可有效解决式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物合成过程中原料自偶联问题，提高了其收率，降低了纯化难度，进而使式(III)所示的硫代乙酸盐化合物的纯度及收率均得到提高，另外，优化了Suzuki偶合反应，避免使用微波条件，达到了可工业化生产的目的，并且本发明制备方法过程简单，对反应条件要求相对较低，所用试剂安全环保，产品收率及纯度较高，可实现规模化生产。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的硼酸频那醇酯衍生物的制备方法及硫代乙酸盐化合物的制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯的制备
称取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol,1.00eq)和联硼酸频那醇酯17.5g(69.0mmol,2.00eq)加入到200mL正庚烷中，搅拌下继续加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯1.26g(1.7mmol,0.05eq)和醋酸钾16.9g(172.0mmol,5.00eq)，90℃加热反应12小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL正庚烷和3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯白色固体7.65g，收率79.53％,纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例1中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，如图1所示，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.85～8.83(d,1H)，8.27～8.25(d,1H)，8.10～8.08(d,1H)，7.90～7.88(d,1H)，7.71～7.64(m,2H)，1.44(s,12H)。
实施例2(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯的制备
称取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol,1.00eq)和联硼酸频那醇酯17.5g(69.0mmol,2.00eq)加入到200mL乙酸乙酯中，搅拌下继续加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯1.26g(1.7mmol,0.05eq)和醋酸钾16.9g(172.0mmol,5.00eq)，90℃加热反应12小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯白色固体7.39g，收率76.83％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例2中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.85～8.83(d,1H)，8.27～8.25(d,1H)，8.10～8.08(d,1H)，7.90～7.88(d,1H)，7.71～7.64(m,2H)，1.44(s,12H)。
实施例3(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯的制备
称取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol,1.00eq)和联硼酸频那醇酯17.5g(69.0mmol,2.00eq)加入到200mL环己烷中，搅拌下继续加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯1.26g(1.7mmol,0.05eq)和醋酸钾16.9g(172.0mmol,5.00eq)，90℃加热反应12小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL环己烷和3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯白色固体7.57g，收率78.70％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例3中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.85～8.83(d,1H)，8.27～8.25(d,1H)，8.10～8.08(d,1H)，7.90～7.88(d,1H)，7.71～7.64(m,2H)，1.44(s,12H)。
实施例4(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯的制备
称取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol,1.00eq)和联硼酸频那醇酯17.5g(69.0mmol,2.00eq)加入到200mL正庚烷中，搅拌下继续加入双(二亚苄基丙酮)钯0.99g(1.7mmol,0.05eq)和醋酸钾16.9g(172.0mmol,5.00eq)，90℃加热反应12小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL正庚烷和3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯白色固体7.61g，收率79.11％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例4中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.85～8.83(d,1H)，8.27～8.25(d,1H)，8.10～8.08(d,1H)，7.90～7.88(d,1H)，7.71～7.64(m,2H)，1.44(s,12H)。
实施例5(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯的制备
称取原料4-溴-1-萘氰8.0g(34.5mmol,1.00eq)和联硼酸频那醇酯17.5g(69.0mmol,2.00eq)加入到200mL正庚烷中，搅拌下继续加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯1.26g(1.7mmol,0.05eq)和磷酸钠28.2g(172.0mmol,5.00eq)，90℃加热反应12小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL正庚烷和3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL 水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯白色固体7.61g，收率79.11％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例5中得到的(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.85～8.83(d,1H)，8.27～8.25(d,1H)，8.10～8.08(d,1H)，7.90～7.88(d,1H)，7.71～7.64(m,2H)，1.44(s,12H)。
实施例6 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制备
称取(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯4.8g(17.2mmol,1.00eq)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5g(17.2mmol,1.00eq)加入到50mL二氧六环中，继续依次加入二(三叔丁基磷)钯0.53g(1.03mmol,0.06eq)和三水磷酸钾13.8g(51.6mmol,3.00eq)，于氮气环境下110℃加热反应5小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL二氧六环和3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯和乙醇以2:1的配比重结晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯白色固体3.97g，收率63.51％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例6中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，如图2所示，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.59～8.57(d,1H)，8.40(s,1H)，8.35～8.33(d,1H)，8.00～7.98(d,1H),7.73～7.71(m,1H),7.57～7.55(m,1H),7.50～7.48(d,1H)，7.44～7.42(d,1H)，7.38～7.37(d,1H)，3.72(s,3H)，1.48～1.45(d,6H)。
实施例7 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制备
称取(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯4.8g(17.2mmol,1.00eq)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5g(17.2mmol,1.00eq)加入到100mL二甲基亚砜中，继续依次加入二(三叔丁基磷)钯0.53g(1.03mmol,0.06eq)和三水磷酸钾13.8g(51.6mmol,3.00eq)，于氮气环境下110℃加热反应5小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL二甲基亚砜洗涤，合并滤液，加入200mL纯化水，3*100mL乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯和乙醇以2:1的配比重结晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯白色固体4.16g，收率66.54％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例7中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.59～8.57(d,1H)，8.40(s,1H)，8.35～8.33(d,1H)，8.00～7.98(d,1H)，7.73～7.71(m,1H),7.57～7.55(m,1H),7.50～7.48(d,1H),7.44～7.42(d,1H),7.38～7.37(d,1H),3.72(s,3H)，1.48～1.45(d,6H)。
实施例8 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制备
称取(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯4.8g(17.2mmol,1.00eq)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5.0g(17.2mmol,1.00eq)加入到50mL二氧六环中，继续依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.72g(1.0mmol,0.05eq)和三水磷酸钾13.8g(51.6mmol,3.00eq)，于氮气环境下110℃加热反应5小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL二氧六环和3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯和乙醇以2:1的配比重结晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯白色固体3.89g，收率62.23％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例8中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):8.59～8.57(d,1H),8.40(s,1H)，8.35～8.33(d,1H)，8.00～7.98(d,1H),7.73～7.71(m,1H),7.57～7.55(m,1H)，7.50～7.48(d,1H)，7.44～7.42(d,1H)，7.38～7.37(d,1H)，3.72(s,3H)，1.48～1.45(d,6H)。
实施例9 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯的制备
称取(4-氰基萘-1-基)硼酸频那醇酯4.8g(17.2mmol,1.00eq)和2-((3-溴吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯5g(17.2mmol,1.00eq)加入到50mL二氧六环中，继续依次加入二(三叔丁基磷)钯0.53g(1.03mmol,0.06eq)和叔丁醇钾5.9g(51.6mmol,3.00eq)，于氮气环境下110℃加热反应5小时，待TLC显示原料反应完全后，停止反应。过滤，滤渣用50mL二氧六环和3*100mL乙酸乙酯洗涤，合并有机层，用50mL水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙酸乙酯和乙醇以2:1的配比重结晶，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯白色固体4.22g，收率67.51％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例9中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz, CDCl3)：8.59～8.57(d,1H)，8.40(s,1H),8.35～8.33(d,1H),8.00～7.98(d,1H),7.73～7.71(m,1H)，7.57～7.55(m,1H)，7.50～7.48(d,1H)，7.44～7.42(d,1H)，7.38-7.37(d,1H)，3.72(s,3H)，1.48～1.45(d,6H)。
实施例10 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制备
称取2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol,1.00eq)加入30mL四氢呋喃中，于30℃搅拌下滴加20％的氢钠化钠溶液(11.0mmol,2.00eq)，待TLC显示原料反应完全后，缓慢滴加浓盐酸调节溶液PH值至6附近，过滤，滤饼甲醇重结晶，得到成品2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸1.47g，收率76.64％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例10中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸进行检测，得到其核磁共振氢谱图，如图3所示，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):13.13(s,1H)，8.61～8.59(d,1H)，8.36(s,1H)，8.24～8.22(d,1H)，8.19～8.17(d,1H),7.83～7.79(t,1H)，7.67～7.63(t,1H)，7.56～7.54(d,1H),7.47-7.45(d,1H)，7.39～7.37(d,1H)，1.36～1.33(d,6H)。
实施例11 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制备
称取2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol,1.00eq)加入30mL四氢呋喃中，于30℃搅拌下滴加40％的氢钠化钠溶液(11.0mmol,2.00eq)，待TLC显示原料反应完全后，缓慢滴加浓盐酸调节溶液PH值至6附近，过滤，滤饼甲醇重结晶，得到成品2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸1.28g，收率66.7％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例11中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：3.13(s,1H)，8.61～8.59(d,1H)，8.36(s,1H)，8.24～8.22(d,1H),8.19～8.17(d,1H)，7.83～7.79(t,1H),7.67～7.63(t,1H),7.56～7.54(d,1H),7.47～7.45(d,1H)，7.39～7.37(d,1H)，1.36～1.33(d,6H)。
实施例12 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制备
称取2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol,1.00eq)加入30mLN,N-二甲基甲酰胺中，于40℃搅拌下滴加20％的氢钠化钠溶液(11.0mmol,2.00eq)，待TLC显示原料反应完全后，缓慢滴加浓盐酸调节 溶液PH值至6附近，过滤，滤饼甲醇重结晶，得到成品2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸1.36g，收率70.90％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例12中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)：13.13(s,1H)，8.61～8.59(d,1H)，8.36(s,1H),8.24～8.22(d,1H),8.19～8.17(d,1H)，7.83～7.79(t,1H)，7.67～7.63(t,1H)，7.56～7.54(d,1H),7.47～7.45(d,1H)，7.39～7.37(d,1H)，1.36～1.33(d,6H)。
实施例13
2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(式III)的制备
称取2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫)-2-甲基丙酸甲酯2.0g(5.5mmol,1.00eq)加入30mL甲醇中，加入3mL浓硫酸，回流下反应，待TLC显示原料反应完全后，过滤，滤饼甲醇重结晶，得到成品2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸1.52g，收率79.24％，纯度≥99.6％。
利用核磁共振对实施例13中得到的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸进行检测，得到其核磁共振氢谱图，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):13.13(s,1H),8.61-8.59(d,1H)，8.36(s,1H),8.24～8.22(d,1H),8.19～8.17(d,1H)，7.83～7.79(t,1H),7.67～7.63(t,1H)，7.56～7.54(d,1H)，7.47～7.45(d,1H)，7.39～7.37(d,1H)，1.36～1.33(d,6H)。
实施例1～13的合成路线如下：
Claims (10)
1.一种硼酸频那醇酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括：
将式(I-1)所示的化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述第一金属催化剂为包含金属钯的化合物；
其中，所述X为卤素；
所述-R1为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；
所述-R2为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；
或-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环、六元杂环或五元杂环；
所述-R3为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基。
2.一种硫代乙酸盐化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)将式(I-1)所示的化合物、联硼酸频那醇酯、第一金属催化剂与第一碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物；所述第一金属催化剂为包含金属钯的化合物；
S2)将所述式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物、式(II-1)所示的化合物、第二金属催化剂与第二碱性化合物在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(II-2)所示的化合物；所述第二金属催化剂为包含金属钯的化合物；
S3)将所述式(II-2)所示的化合物转化为式(III)所示的硫代乙酸盐化合物；
其中，所述X与X′各自独立地为卤素；
所述-R1为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；
所述-R2为-H、-CN、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基；
或-R1、-R2与其所连接的碳原子一起形成芳香环、六元杂环或五元杂环；
所述-R3为-H、-CN、C1～C6的烷基或C1～C6的烷氧基；
所述-R4与-R5各自独立地为-H或C1～C6的烷基；
所述-R6为C1～C6的烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一金属催化剂与第二金属催化剂各自独立地选自四(三苯基膦)钯、二(三叔丁基磷)钯、醋酸钯、氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、双聚氯化二(2-甲代烯丙基)钯与烯丙基氯化[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]钯中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱性化合物与第二碱性化合物各自独立地为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、碳酸铯、氟化铯、氟化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠与甲醇钾中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、正庚烷、环己烷、正戊烷、石油醚、二氧六环与乙腈中的一种或多种；
所述步骤S2)中的有机溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、二氧六环与乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中的反应温度为50℃～120℃，反应时间为6～15h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中的反应温度为50℃～130℃，反应时间为2～10h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一金属催化剂与式(I-1)所示的化合物的摩尔比为(0.03～0.2)：1；
所述第二金属催化剂与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比为(0.03～0.2)：1。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述第一碱性化合物与式(I-1)所述的化合物的摩尔比为(3～10)：1；
所述第二碱性化合物与式(I-2)所示的硼酸频那醇酯衍生物的摩尔比为(2～8)：1。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3)具体为：
将所述式(II-2)所示的化合物与碱性溶液在有机溶剂中混合反应，然后加入酸性溶液调节pH值至5～7，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物；
或将所述式(II-2)所示的化合物与酸性溶液在有机溶剂中混合，加热进行反应，得到式(III)所示的硫代乙酸盐化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610263687.7A CN105884807A (zh) | 2016-04-26 | 2016-04-26 | 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610263687.7A CN105884807A (zh) | 2016-04-26 | 2016-04-26 | 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105884807A true CN105884807A (zh) | 2016-08-24 |
Family
ID=56704621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610263687.7A Pending CN105884807A (zh) | 2016-04-26 | 2016-04-26 | 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105884807A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106117130A (zh) * | 2016-06-28 | 2016-11-16 | 昆药集团股份有限公司 | 一种2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物 |
| CN106748987A (zh) * | 2016-11-18 | 2017-05-31 | 昆药集团股份有限公司 | 2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸钠盐的晶型 |
| CN107903281A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-04-13 | 苏州大学 | 一种合成烷基硼酯化合物的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864677A (zh) * | 2010-06-16 | 2014-06-18 | 亚德生化公司 | 硫代乙酸盐化合物、组合物及其使用方法 |
| CN104023723A (zh) * | 2011-11-03 | 2014-09-03 | 阿迪亚生命科学公司 | 3,4-二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含该化合物的组合物 |
| CN105439946A (zh) * | 2014-08-13 | 2016-03-30 | 上海页岩科技有限公司 | 羧酸化合物及其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-04-26 CN CN201610263687.7A patent/CN105884807A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864677A (zh) * | 2010-06-16 | 2014-06-18 | 亚德生化公司 | 硫代乙酸盐化合物、组合物及其使用方法 |
| CN104023723A (zh) * | 2011-11-03 | 2014-09-03 | 阿迪亚生命科学公司 | 3,4-二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含该化合物的组合物 |
| CN105439946A (zh) * | 2014-08-13 | 2016-03-30 | 上海页岩科技有限公司 | 羧酸化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DEQING GAO ET AL.: "Two Symmetrically Bis-substituted Pyrene Derivatives: Synthesis, Photoluminescence, and Electroluminescence", 《CHIN. J. CHEM.》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106117130A (zh) * | 2016-06-28 | 2016-11-16 | 昆药集团股份有限公司 | 一种2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸的晶型及其制备方法和药物组合物 |
| CN106748987A (zh) * | 2016-11-18 | 2017-05-31 | 昆药集团股份有限公司 | 2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸钠盐的晶型 |
| CN106748987B (zh) * | 2016-11-18 | 2019-05-31 | 昆药集团股份有限公司 | 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型 |
| CN107903281A (zh) * | 2017-10-27 | 2018-04-13 | 苏州大学 | 一种合成烷基硼酯化合物的方法 |
| CN107903281B (zh) * | 2017-10-27 | 2019-10-29 | 苏州大学 | 一种合成烷基硼酯化合物的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104159898B (zh) | 用于制备取代的5‑氟‑1h‑吡唑并吡啶类化合物的方法 | |
| US11214581B2 (en) | Method for preparing Crisaborole | |
| CN105884807A (zh) | 硼酸频那醇酯衍生物的制备方法、硫代乙酸盐化合物的制备方法 | |
| CN110372608A (zh) | 一种促性腺激素释放激素拮抗剂的制备方法 | |
| CN102977050B (zh) | 一种2-苯并噻唑二甲缩醛和2-苯并噻唑甲醛的合成方法 | |
| CN102127024A (zh) | 一种利用1,1-二溴-1-烯烃合成4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的方法 | |
| CN108129513A (zh) | 一种合成布格替尼中间体的方法 | |
| CN108373468B (zh) | 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法 | |
| CN104844593A (zh) | 一种阿哌沙班药物中间体的合成方法 | |
| KR20200008127A (ko) | 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법 | |
| CN104628653A (zh) | 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 | |
| CN113045475A (zh) | 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法 | |
| CN102115452A (zh) | (e)-3-(3-取代-5-甲基苯基)丙烯腈及其制备方法 | |
| WO2021238965A1 (zh) | (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法 | |
| CN113999164A (zh) | 常山酮中间体反式-n-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法 | |
| CN103113323B (zh) | 酒石酸拉索昔芬中间体的制备方法 | |
| CN106748725B (zh) | 一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法 | |
| KR20210126614A (ko) | 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 | |
| CN110256480A (zh) | 一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111747975A (zh) | 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法 | |
| CN108329269A (zh) | 氘代甲基替米沙坦及其制备方法和用途 | |
| Weitzberg et al. | The chemistry of polycyclic arene imines. V. Reactions of phenanthrene 9, 10‐imine with nucleophiles under phase transfer conditions | |
| CN109651234A (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN115124473B (zh) | 西咪替丁有关物质b的合成方法 | |
| CN112321599B (zh) | 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160824 |