CN107903281B - 一种合成烷基硼酯化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成烷基硼酯化合物的方法，即以Fe(acac)3（acac=乙酰丙酮基）为单组份催化剂、在金属镁的存在下、通过氯代烷烃与联硼酸频那醇酯的交叉偶联反应合成烷基硼酯化合物的方法。本发明提供的合成烷基硼酯化合物的方法既避免了敏感金属有机试剂和多组份催化剂的使用，又实现了联硼酸频那醇酯的双边利用、显著减少了联硼酸频那醇酯的用量，在温和条件下可使价廉易得的氯代烷烃参与的偶联反应顺利进行；与文献报道的相比，具有更好的原子经济性、相当或更高的催化效率和更广的底物适用性。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及到烷基硼酯化合物新的制备方法。
背景技术
硼酯化合物是很多天然产物、药物分子的合成中间体，同时也是Suzuki -Miyaura偶联反应的基本反应物，因此，如何高效方便地合成这类化合物一直备受关注（参见： R.Jana, T. P. Pathak, M. S. Sigman, Chem. Rev., 2011, 111, 1417）。
近年来，人们陆续开发了过渡金属催化剂催化的卤代烷烃与联硼酸酯试剂的交叉偶联反应来合成烷基硼酯化合物，主要涉及钯、镍、铜、锌、铁等金属催化剂。其中，铁系催化剂因具有廉价易得、低毒或者无毒、生物相容性好等优点被认为是发展更经济、更绿色高效催化剂的一个重要策略。但是，现有合成硼酯化合物的方法还存在着一些明显的缺陷，例如：（1）对于联硼酸频那醇酯而言，均只有单边参与了反应，故都是过量使用的，原子经济性差；（2）在反应中都要加入危险或者敏感的金属有机试剂来活化联硼酸频那醇酯；（3）催化体系中除了铁源，还需添加其它无机盐或者含氮配体；（4）所开发的催化体系底物适应性差，尤其对于更具价格优势和多样性的氯代烷烃底物的催化活性非常低，无法工业生产。因此，使用结构明确的单组份铁催化剂，开发更安全、更高效经济地合成烷基硼酯化合物的新方法是具有重要意义的。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料来源简单、反应过程稳定、操作简便的制备方法，以简单、安全、高效地制备烷基硼酯化合物的新方法，即以Fe(acac)3为催化剂、在金属镁的存在下、通过氯代烃烷与联硼酸频那醇酯的交叉偶联反应合成烷基硼酯化合物，所述联硼酸频那醇酯的结构为：
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是:
一种合成烷基硼酯化合物的方法，包括以下步骤，以卤代烷烃与联硼酸频那醇酯为原料，在有机铁盐催化下，在镁存在下，反应制备烷基硼酯化合物。
本发明还公开了有机铁盐作为催化剂在合成烷基硼酯化合物中的应用；优选在合成烷基硼酯化合物时，以卤代烷烃与联硼酸频那醇酯为原料，以镁为添加剂。
本发明还公开了有机铁盐作为催化剂在催化卤代烷烃与联硼酸频那醇酯反应中的应用；优选卤代烷烃与联硼酸频那醇酯的反应在镁存在下进行。
本发明还公开了卤代烷烃与联硼酸频那醇酯作为原料在合成烷基硼酯化合物中的应用；优选在合成烷基硼酯化合物时，以有机铁盐作为催化剂，以镁为添加剂。
上述技术方案中，所述反应在有机溶剂中进行；所述反应的温度为-20℃～0℃，反应的时间为2～10小时；优选反应的温度为0℃，反应的时间为3小时。
上述技术方案中，所述反应结束后，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过柱层析或气相色谱进行定量分析，产率主要以气相收率为主，核磁谱图由分离得到。
上述技术方案中，卤代烷烃、联硼酸频那醇酯、有机铁盐、镁的摩尔比为2.7:1:0.02:1.4；卤代烷烃与联硼酸频那醇酯的用量发生了反转，颠覆了本领域认为的原料比例，不仅实现了联硼酸频那醇酯双边完全利用，大大提高了反应的原子经济性，而且产物收率很高，取得了意想不到的技术效果。
本发明中，卤代烷烃为氯代烷烃，优选氯代烷烃为苄氯类化合物；有机铁盐为乙酰丙酮铁，即Fe(acac)3，acac为乙酰丙酮基。
具体的，本发明公开的以Fe(acac)3为催化剂催化氯代烷烃与联硼酸频那醇酯的偶联反应，包括以下步骤：
[1] 依次向反应器加入催化剂、联硼酸频那醇酯、镁屑，加入溶剂四氢呋喃，在-20℃～0℃下加入氯代烷烃后，在该温度下反应3～10小时；
[2] 反应结束后，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过柱层析或气相色谱进行定量分析，产率主要以气相收率为主，核磁谱图由分离得到。
本发明的原理为：金属镁与苄氯原位生成苄基氯化镁，该苄基氯化镁活化联硼酸频那醇酯，在铁催化剂的作用下，与一边的硼酯发生交叉偶联反应，生成一分子苄基硼酯产物，而另一边的硼酯可以再与苄氯发生交叉偶联反应生成另一分子苄基硼酯产物，因此整个反应中可以得到两分子的苄基硼酯产物。
本发明反应式可举例如下：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.本发明中，卤代烷烃与联硼酸频那醇酯的用量发生了反转，联硼酸频那醇酯与卤代烷烃投料比为1:2.7（摩尔比），从而实现了联硼酸频那醇酯双边完全利用，大大提高了反应的原子经济性，这是铁系催化剂实现的首例联硼酸频那醇酯的双边利用。
2.本发明中，以金属镁代替了金属有机试剂，从而避免了危险或者敏感的金属有机试剂的使用，该方法操作简单、安全，有利于大规模合成。
3.本发明采用了单组份的铁催化剂，不需要加入额外的配体。
4.本发明公开的制备方法对多种反应底物具有普适性，特别是可以高效地催化的氯代烷烃参与的交叉偶联反应，原料来源相对容易、成本低，有利于烷基硼酯化合物的工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 0℃下加入苄氯（155 微升，1.35毫摩尔）后，反应3小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为93%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.25-7.17 (m, 4H), 7.13-7.09 (m, 1H), 2.29(s, 2H), 1.22 (s, 12H)。
实施例二：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的3-甲氧基苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 -5℃下加入3-甲氧基苄氯（196 微升，1.35毫摩尔）后，反应5小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为86%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：1H NMR (400 MHz, CDCl3, TMS): 7.17-7.13 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 1.23 (s, 12H)。
实施例三：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的对甲氧基苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 -10℃下加入对甲氧基苄氯（183 微升，1.35毫摩尔）后，反应8小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为90%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：7.13-7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83-6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s,3H), 2.25 (s, 2H), 1.26 (s, 12H)。
实施例四：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的对叔丁基苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 0℃下加入对叔丁基苄氯（248 微升，1.35毫摩尔）后，反应3小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为91%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：7.26 – 7.24 (m, 2H), 7.12-7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.29(s, 9H), 1.24 (s, 12H)。
实施例五：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的对氯苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 -10℃下加入对氯苄氯（157 微升，1.35毫摩尔）后，反应5小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为81%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：7.12-7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03-7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.17 (s,2H), 1.14 (s, 12H)。
实施例六：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的对氟苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 0℃下加入对氟苄氯（162 微升，1.35毫摩尔）后，反应3小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为93%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：7.14-7.10 (m, 2H), 6.93-6.88 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.22 (s, 12H)。
实施例七：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的邻氟苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 0℃下加入邻氟苄氯（160 微升，1.35毫摩尔）后，反应3小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为82%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：7.20-6.95 (m, 4H), 2.25 (s, 2H), 1.24 (s, 12H)。
实施例八：在原位加入镁屑的条件下，Fe(acac)3催化的3,4,5-三氟苄氯与联硼酸频那醇酯的硼酯化反应
在氩气保护下依次加入催化剂（3.5 毫克，0.010毫摩尔，2 mol%），联硼酸频那醇酯（127.0 毫克，0.5毫摩尔），镁屑（16.8 毫克，0.7毫摩尔），四氢呋喃（1毫升），在 -10℃下加入3,4,5-三氟苄氯（175 微升，1.35毫摩尔）后，反应5小时，加水终止反应，反应产物用乙酸乙酯萃取，通过气相色谱计算产率为80%。
将产物溶于CDCl3中（约0.4 mL），封管，室温下于Unity Inova-400型NMR仪上测定表征：6.72 – 6.68 (m, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.16 (s, 12H)。
Claims (2)
1.一种合成烷基硼酯化合物的方法，包括以下步骤，以卤代烷烃与联硼酸频那醇酯为原料，在有机铁盐催化下，在镁存在下，反应制备烷基硼酯化合物；所述卤代烷烃为氯代烷烃；所述有机铁盐为乙酰丙酮铁；所述反应的温度为0℃，反应的时间为3小时；卤代烷烃、联硼酸频那醇酯、有机铁盐、镁的摩尔比为2.7:1:0.02:1.4。
2.根据权利要求1所述合成烷基硼酯化合物的方法，其特征在于，所述反应结束后，加水终止反应，再用乙酸乙酯萃取得到烷基硼酯化合物。
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