CN106748987B - 2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸钠盐晶型以及2‑((3‑(4‑氰基萘‑1‑基)吡啶‑4‑基)硫基)‑2‑甲基丙酸钠盐晶型的制备方法。本发明制备工艺过程简单，且获得的晶型纯度高、稳定性好，在促进尿酸排泄方面性能优异，可用于制备治疗高尿酸血症的药物。

Description

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐 的晶型
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型及其制备方法。
背景技术
2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(Verinurad)，英文名为Propanoic acid，2-[[3-(4-cyano-1-naphthalenyl)-4-pyridinyl]thio]-2-methyl，CAS号为1352792-74-5，分子式为C20H16N2O2S，结构如式I所示，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸是Ardea Biosciences公司在抗病毒药物REDA806的基础上发展而来的新一代更加优异的URAT1抑制剂，可以有效促进尿酸排泄，从而治疗高尿酸血症。
专利申请号为CN201180029484.7的中国专利公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其盐、组合物的结构和合成路线以及他们在高尿酸痛风中的新用途。申请号为CN201280065915.X的中国专利又公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其盐以及组合物在高尿酸痛风中的新用途。申请号为201410141662.0的中国专利也公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其衍生物，组合物的结构以及他们在高尿酸痛风中的新用途，并公开了合成2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的两个关键中间体(中间体改为衍生物)结构2-((3-(-4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-硫基)-2-甲基丙酸乙酯和2-((3-溴吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯。
药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。药物的不同晶型往往具有不同的溶解性、储存稳定性、吸水性、密度和生物利用度。药物的晶型直接影响药物的药用制剂的质量、在人体的吸收行为，并最终影响该制剂在人体中产生的治疗效果和副作用的获益比。因此，研究药物的同质多晶现象以及不同晶型的制备方法具有重要的意义。
目前关于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型的研究尚未见报导。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的晶型及其制备方法。
本发明通过晶体学的方法，研究、发现并提供了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的结晶形式。
本发明采用国际上公认的X-射线粉末衍射法(XRPD)来研究和表征2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的结晶形式。仪器设备：PanalyticalEmpyrean X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法：Cu/K-alpha1(靶)，40KV-40mA(工作电压与电流)。
本发明提供的基本上纯净的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型，其X-射线粉末衍射图如图1所示，其衍射图谱在2theta值为10.1°±0.2°、15.4°±0.2°和26.7°±0.2°处具有特征峰。
进一步的，本发明提供的基本上纯净的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型，其X-射线粉末衍射图在2theta值为5.1°±0.2°、7.1°±0.2°、13.0°±0.2°、13.7°±0.2°、15.6°±0.2°、16.9°±0.2°、21.4°±0.2°、27.2°±0.2°、28.7°±0.2°、31.1°±0.2°和34.5°±0.2°处具有特征峰。
本发明还采用差示扫描量热分析法来研究和表征2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型。仪器：DSC 204F1差示扫描量热仪。温度范围/℃:10℃-230℃；扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟。
本发明提供的基本上纯净的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型，其差示扫描量热分析曲线如图2所示，其具有如下特性：其差示扫描量热分析曲线(DSC)在77.9℃、116.1℃、140.2℃、160.6℃、177.1℃、192.6℃、210.8℃处有吸热峰。
值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射图，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图的特征峰可能会略有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的。同样以上所述晶型的差示扫描量热分析曲线图所给出的数值也不能视为绝对的。
晶型也可以用技术上公知的其他分析技术表征。例如热重分析法(TGA)。本发明提供的基本上纯净的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型，其热重分析曲线如图3所示，其具有如下特性：加热至接近116.0℃时失重约5.2％，其加热至接近271.0℃时失重约12.9％，其加热至接近459.0℃时失重约72.1％，其加热至接近700.0℃时失重约88.7％。
本发明还提供了纯度高且不含残留溶剂的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型的制备方法。
本发明提供的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型的制备方法为将2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸溶解于溶剂中，室温条件下加碱搅拌，收集固体。
作为优选，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环或乙腈中的至少一种。
其中，所述有机溶剂与水的混合溶剂中有机溶剂与水的比例可以为任意比例。
进一步的，作为优选，按g/ml计，所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸与溶剂的质量体积比为1:5～1:30。
在一些实施方案中，所述溶剂优选为10倍体积的甲醇与水的混合溶剂。即每1g2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸加入10ml甲醇与水的混合溶剂。其中所述甲醇与水的混合溶剂中所述甲醇的体积分数为75％。
本领域技术人员可以理解，室温优选为23℃±2℃。
作为优选，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠、磷酸钠和叔丁醇钠中的至少一种。
进一步的，作为优选，所述碱与2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1.2:1～2:1。
在一些实施方案中，所述碱优选为1.5倍摩尔量的氢氧化钠。即每1摩尔2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸加入1.5倍摩尔氢氧化钠。
本发明所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型制备方法得到晶型含量大于99％，纯度高、稳定性好。
本发明所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型在促进尿酸排泄方面性能优异。因此本发明提供了所述的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
进一步的，本发明提供了所述治疗高尿酸血症的药物制剂，包括所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型。
由上述技术方案可知，本发明公开了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型以及2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型的制备方法。本发明所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明制备工艺过程简单，且获得的晶型纯度高、稳定性好，在促进尿酸排泄方面性能优异，可用于制备治疗高尿酸血症的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示本发明实施例1提供的晶体状2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的X-射线粉末衍射图，其通过用铜Kα射线照射获得，在X-射线粉末衍射图中，纵坐标表示用计数/秒(cps)表示的衍射强度，横坐标表示用度表示的衍射角2θ；
图2示本发明实施例1提供的晶体状2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的差示扫描量热法(DSC)曲线图，纵坐标为热流率，单位为卡/秒；横坐标为温度，单位为℃；
图3示本发明实施例1提供的晶体状2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的热重分析图，纵坐标为重量保持百分率，横坐标为温度，单位为℃。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
其中本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu-Ka；
电压：40仟伏特(kV)；
电流：40毫安培(mA)；
发散狭缝：1/32°；
防散射狭缝：1/16°；
扫瞄范围：自2.0至60.0度；
取样步长：0.02度；
每步测量时间：40秒/步。
本发明所述的差示扫描量热分析图在DSC 204F1差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
温度范围/℃:10℃-230℃；
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟；
保护气体：氮气，20毫升/分钟。
本发明所述的热重分析图在TG209F1热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
温度范围/℃:室温-700℃；
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟；
保护气体：氮气，20毫升/分钟。
实施例1、晶体状2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的制备
称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到50mL甲醇水(其中甲醇与水的体积比为4:1)溶液中，室温下搅拌下继续加入0.87g的氢氧化钠，加完结束后继续搅拌0.5小时，抽滤得到的固体，纯度为99.6％。
该晶型的X-射线粉末衍射图、差示扫描量热法(DSC)曲线图和热重分析曲线图分别如图1-3所示。
上述实施例所述的晶型，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.1°±0.2°、7.1°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、13.7°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、16.9°±0.2°、21.4°±0.2°、26.7°±0.2°、27.2°±0.2°、28.7°±0.2°、31.1°±0.2°和34.5°±0.2°处具有特征峰。其差示扫描量热分析曲线在77.9℃、116.1℃、140.2℃、160.6℃、177.1℃、192.6℃、210.8℃处有吸热峰。其热重分析曲线显示加热至接近116.0℃时失重约5.2％，其加热至接近271.0℃时失重约12.9％，其加热至接近459.0℃时失重约72.1％，其加热至接近700.0℃时失重约88.7％。
实施例2、晶体状2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的制备
称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到25mL二甲基亚砜中，室温下搅拌下继续加入0.85g的甲醇钠，加完结束后继续搅拌0.5小时，抽滤得到的固体，纯度为99.7％。该晶型的X-射线粉末衍射图、差示扫描量热法(DSC)曲线图和热重分析曲线图结果与实施例1一致。
实施例3、晶体状2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的制备
称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到80mL丙酮中，室温搅拌下继续加入1.66g的碳酸钠，加完结束后继续搅拌0.5小时，抽滤得到的固体，纯度为99.6％。该晶型的X-射线粉末衍射图、差示扫描量热法(DSC)曲线图和热重分析曲线图结果与实施例1一致。
实施例4、晶体状2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸钠盐的制备
称取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到100mL乙腈中，室温搅拌下继续加入0.87g的氢氧化钠，加完结束后继续搅拌0.5小时，抽滤得到的固体，纯度为99.6％。该晶型的X-射线粉末衍射图、差示扫描量热法(DSC)曲线图和热重分析曲线图结果与实施例1一致。

Claims (9)

1.2-((3-(4-氰基萘-1-基) 吡啶-4-基) 硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型，其特征在于，其衍射图谱在2theta 值为5.1°±0.2°、7.1° ±0.2°、10.1° ±0.2°、13.0° ±0.2°、13.7°±0.2°、15.4° ±0.2°、15.6° ±0.2°、16.9° ±0.2°和26.7° ±0.2°处具有特征峰；其差示扫描量热分析曲线在77.9℃、116.1℃、140.2℃、160.6℃、177.1℃、192.6℃、210.8℃处有吸热峰。
2.根据权利要求1所述晶型，其特征在于，其热重分析曲线在加热至116.0℃时失重5.2%，加热至271.0℃时失重12.9%，其加热至459.0℃时失重72.1%，加热至700.0℃时失重88.7%。
3.权利要求1所述的2-((3-(4-氰基萘-1-基) 吡啶-4-基) 硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型的制备方法，其特征在于，将2-((3-(4-氰基萘-1-基) 吡啶-4-基) 硫基)-2-甲基丙酸溶解于溶剂中，室温条件下加碱搅拌，收集固体。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二氧六环或乙腈中的至少一种。
5.根据权利要求3 所述制备方法，其特征在于，按g/ml计，所述2-((3-(4-氰基萘-1-基) 吡啶-4-基) 硫基)-2-甲基丙酸与溶剂的质量体积比为1:5~1:30。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钠、磷酸钠和叔丁醇钠中的至少一种。
7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述碱与2-((3-(4-氰基萘-1-基) 吡啶-4-基) 硫基)-2-甲基丙酸的摩尔比为1.2:1~2:1。
8.权利要求1所述的2-((3-(4-氰基萘-1-基) 吡啶-4-基) 硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
9.一种治疗高尿酸血症的药物制剂，其特征在于，包括权利要求1所述2-((3-(4-氰基萘-1-基) 吡啶-4-基) 硫基)-2-甲基丙酸钠盐晶型。
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