CN103068384A - 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物 - Google Patents

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Abstract

本公开的化合物用于治疗哺乳动物癌症特别是人癌症。公开了式I的化合物、药物组合物和方法：式I或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体。

Description

表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物
相关申请的交叉引用
该申请要求2010年4月29日提交的标题为“CYCLOPROPYLDICARBOXAMIDS AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER ANDANTIPROLIFERATIVE ACTIVITIES”的美国临时专利申请No.61/329,548的权益，其以引用方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及表现出用于治疗包括过度增生疾病和癌症的各种疾病的新颖和非预期性能的激酶抑制剂。更特别地，本发明涉及这些化合物、治疗疾病的方法以及合成化合物的方法。优选地，本化合物用于在哺乳动物疾病，尤其在人过度增生疾病和人癌症的治疗中调节c-MET激酶、c-MET激酶多晶型物、c-MET激酶突变体或c-MET激酶融合蛋白的活性。在一些实施方案中，本文所公开的化合物表现出调节c-MET激酶活性的出人意料的选择性。
背景技术
c-MET是位于染色体7p上并且通过其天然配体肝细胞生长因子活化的受体酪氨酸激酶(RTK)。发现c-MET在各种实体瘤中突变(Ma,P.C.等CancerMetastasis(2003)22:309)。在酪氨酸激酶结构域中突变与遗传性乳头状肾细胞癌相关(Schmidt,L.等Nat,Genet.(1997)16:68；Schmidt，L.等Oncogene(1999)18:2343)，然而通常在小细胞肺癌中发现在sema和近膜结构域中突变(Ma,P.C.等Cancer Res.(2003)63:6272)。还在乳腺癌中发现许多活化性突变(Nakopoulou,等Histopath.(2000)36(4):313)。涉及c-MET介导的生长的全部肿瘤类型表明这是理想地适用于由特定c-MET小分子抑制剂调节的靶。
TPR-MET致癌基因是c-MET RTK的转化变体以及最初在治疗经化学致癌物质N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍转化的人成骨肉瘤细胞系之后识别(Park,M..等Cell(1986)45:895)。TPR-MET融合癌蛋白是将在一部分c-MET基因的染色体1上游上TPR3基因座放置在仅编码细胞质区域的染色体7上的染色体易位的结果。研究表明，在实验性癌症中TPR-MET可检测(例如，Yu,J.等Cancer(2000)88:1801)。通过由TPR编码的亮氨酸拉链基序的Mr65,000TPR-MET癌蛋白的二聚化导致c-MET激酶的组成型活化(Zhen,Z.等Oncogene(1994)9:1691)。TPR-MET活化野生型c-MET RTK以及可活化决定性细胞生长途径，包括Ras途径(Aklilu,F.等Am.J.Physiol.(1996)271:E277)以及磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT途径(Ponzetto,C.等Mol.Cell.Biol.(1993)13:4600)。相反地，与c-MET RTK对比，TPR-MET为配体独立的，并且缺乏c-MET的近膜区域中CBL-样SH2结构域结合位点，以及主要在细胞质中。c-MET免疫组织化学表达似乎与异常β-连环蛋白表达、上皮细胞至间叶细胞转化(EMT)的标志性特征相关，并且提供对乳腺癌患者良好预后和预测因素。
在人治疗中，期望提供在蛋白家族内蛋白靶的小分子抑制剂，其不交叉抑制密切相关的蛋白家族成员。这些密切相关的蛋白家族成员通常称为“脱靶”，从而使它们区别于抑制剂的称为“中靶”的必要的目标靶。由于对这些“脱靶”的抑制结果所致的非预期副作用和毒性，抑制多种蛋白家族成员、同时对目标靶强效的小分子的作为人治疗剂的用途受到限制。
蛋白激酶组成重要治疗蛋白家族。有约518种人蛋白激酶。尽管所需激酶“中靶”抑制对于人治疗剂是期望的，但在许多情况下也期望提供基本上不抑制在该蛋白家族内其他“脱靶”的激酶的选择性激酶抑制剂。单克隆抗体是为特定激酶提供特异性抑制剂而不抑制“脱靶”的一种方法。然而，使用小分子抑制剂来达到这种水平的选择性既不容易获得也无法直接获得。因此，有对特定蛋白激酶选择性的激酶抑制剂的需求。据推理，本文公开的实施方案中观察到对c-MET激酶抑制的效能的出人意料的增加或者相对于其他激酶对c-MET抑制选择性的出人意料的增加。
发明内容
本文所述化合物用于治疗哺乳动物癌症特别是人癌症，所述人癌症包括但不限于实体瘤、胃癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发性肿瘤位置转移、结肠癌、骨髓增生性疾病，病因或进展取决于c-MET激酶活性或c-MET激酶的致癌形式、异常融合蛋白形式和突变形式的活性的疾病。
具体而言，公开了用于治疗如上所述疾病的式I的化合物。
Figure BDA00002648255300031
式I
在式I中，X和F在化学位置上相对彼此互为对位；X是卤素或C1-C6烷基；以及R3是化学位置位于B环氮邻位的非氢部分。本文所述化合物表现出对c-MET激酶抑制的出人意料的效能和/或相对其他激酶特别是与其他所谓c-MET激酶抑制剂相比对c-MET激酶抑制选择性出人意料的增加。
在一方面中，描述了式I的化合物：
Figure BDA00002648255300032
式I
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
X是卤素；
Z1和Z2独立地和单独地为CR2或N；
Z3是CH或N；
附带条件是环B不是四嗪；
R1各自独立地和单独地为卤素、H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7环烷基或-CN；
R2各自单独地和独立地为H、卤素、C1-C6烷基或氰基；
R3是-C(O)R4、-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基，其中
芳基是苯基、萘基、四氢萘基、茚基或茚满基；以及
附带条件是当R3是-C(O)-C4-C6-杂环基时，杂环基不具有至-C(O)的N键合端(bonding hand)；
R4是C1-C7烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)P-CN、-(CH2)p-OR6、-(CH2)P-NR6(R7)、-(CH2)p-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)p-C6-C10-芳基、-(CH2)p-C5-C6-杂芳基或-(CH2)P-C4-C6-杂环基，其中
各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代；以及
芳基是苯基、萘基、四氢萘基、茚基或茚满基；
R6和R7各自单独地和独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8支链烷基；
各环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地被-(R25)m取代；
R25各自单独地和独立地为C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、卤素、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-NR6(R7)、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-C(O)NR6(R7)、-(CH2)m-C(O)-C4-C6-杂环基或-(CH2)m-C4-C6-杂环基，其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代；
m各自单独地和独立地为0、1、2或3；以及
p是1、2或3。
在式I的化合物的一些实施方案中，Z1和Z2是CR2，并且Z3是CH。
在某些实施方案中，所述化合物是式Ic的化合物：
式Ic
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体，以及
其中n是0、1或2。
在式Ic的化合物的某些实施方案中，R3是-C(O)R4。
在式Ic的化合物的其他实施方案中，R3是-C(O)R4以及R4是C1-C7烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)P-CN、-(CH2)p-OR6、-(CH2)P-NR6(R7)、-(CH2)p-SO2-C1-C6-烷基或-(CH2)P-C4-C6-杂环基，并且其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代。
在式Ic的化合物的一些实施方案中，R3是-C(O)R4并且R4是C1-C7烷基或C3-C8环烷基，并且其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代。
在式Ic的化合物的一些实施方案中，R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
在式I的化合物的一些实施方案中，Z1和Z2是CR2，并且Z3是N。
在某些实施方案中，式I的化合物是式If的化合物，
Figure BDA00002648255300051
式If
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体，以及
其中
n是0、1或2。
在式If的化合物的某些实施方案中，R3是-C(O)R4。
在式If的化合物的其他实施方案中，R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
在式I的化合物的一些实施方案中，Z1是CR2，Z2是N，并且Z3是CH。
在某些实施方案中，式I的化合物是式Ij的化合物：
Figure BDA00002648255300052
式Ij
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体。
在式Ij的化合物的某些实施方案中，R3是-C(O)R4。
在式Ij的化合物的其他实施方案中，R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
在式I的化合物的一些实施方案中，Z1是CR2，并且Z2和Z3是N。
在某些实施方案中，式I的化合物是式Im的化合物，
Figure BDA00002648255300061
式Im
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体。
在式Im的化合物的一些实施方案中，R3是-C(O)R4。
在式Im的化合物的其他实施方案中，R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物：N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基嘧啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-丙酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基乙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(2-氰基乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(吖丁啶-3-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-羟基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-((2-特戊酰胺基吡啶-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(S)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(S)-1-((4-(2,5-二氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯；N-(2,5-二氟-4-((2-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和互变异构体。
在另一实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物：N-(4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-丙酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
在一些实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物疾病的方法，其中疾病病因或进展至少部分由激酶活性介导，其中所述激酶是野生型形式、突变致癌形式、异常融合蛋白形式或多晶型物，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的权利要求1-21中任一项所述化合物。
在某些实施方案中，所述疾病病因或进展至少部分由c-MET或者其突变致癌形式、异常融合蛋白或多晶型物的激酶活性介导。
在一些实施方案中，本发明涉及包含权利要求1-21中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在某些实施方案中，药物组合物进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
在其他实施方案中，本发明涉及治疗癌症；胃肠道间质瘤；过度增生疾病；代谢疾病；神经变性疾病；或者其特征在于血管生成的疾病，例如实体瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发性肿瘤位置转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞过多综合征、结肠癌；其特征在于过度增生导致失明的眼部疾病，包括视网膜病、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性；嗜酸细胞过多综合征；类风湿性关节炎；哮喘；慢性阻塞性肺病；肥大细胞增多症；或者肥大细胞白血病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物。
在一些实施方案中，将所述化合物通过口服、肠胃外、吸入或皮下施用。
本发明详细内容阐述在以下所附描述中。尽管可将类似于或等同于本文所述那些的方法和材料用于本发明的实践或测试中，但现描述示意性方法和材料。本发明的其他特征、目标和优势从描述和从权利要求中显而易见。在说明书和所附权利要求中，除非文本另有明确说明外，单数形式也包括复数。除非另有定义，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学定义具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
发明详述
在该公开中，参考各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开以引用方式整体并入该公开内，从而更加完整地描述截至该公开日本领域技术人员已知的现有技术状况。在专利、专利申请和公开与该公开不一致的情况下，由该公开决定。
为了方便，在此收集在该说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另有定义，在该公开中使用的所有技术和科学术语具有与该公开所述领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明，在该公开中提供的基团或术语的初始定义单独或作为另外基团的一部分适用于整个该公开中。
该公开的化合物包括其任何和所有可能的同分异构体、立体异构体、对映异构物、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，以及本公开的化合物的结晶多晶型形式及其任何和所有可能的同分异构体、立体异构体、对映异构物、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物。因此，如该公开中使用的术语“一种化合物”和“多种化合物”是指该公开的化合物及其任何和所有可能的同分异构体、立体异构体、对映异构物、非对映体、互变异构体、药学上可接受的盐及其溶剂化物和结晶多晶型物。
定义
如本文所使用的术语“烷基”是指直链烷基，其中烷基链长度由一系列数字表示。在示例性实施方案中，“烷基”是指如上所定义的包含1、2、3、4、5或6个碳(即，C1-C6烷基)的烷基链。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
如本文所使用的术语“支链烷基”是指烷基链，其中在链中存在分支点，以及在链中碳的总数目由一系列数字表示。在示例性实施方案中，“支链烷基”是指如上所定义的包含3、4、5、6、7或8个碳原子(即，支链C3-C8烷基)的烷基链。支链烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
如本文所使用的术语“烷氧基”是指-O-(烷基)，其中“烷基”如上所定义。
如本文所使用的术语“支链烷氧基”是指-O-(支链烷基)，其中“支链烷基”如上所定义。
如本文所使用的术语“亚烷基”是指在两个其他原子之间插入的烷基部分。在示例性实施方案中，“亚烷基”是指如上所定义的包含1、2或3个碳原子的烷基部分。亚烷基的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。在示例性实施方案中，亚烷基为支链。
如本文所使用的术语“炔基”是指包含一个碳-碳三键的碳链。在示例性实施方案中，“炔基”是指包含2或3个碳原子(即，C2-C3炔基)的如上所述的碳链。炔基的例子包括但不限于乙炔和丙炔。
如本文所使用的术语“芳基”是指环烃，其中环的特征在于在环成员之间共享离域π电子(芳香性)，并且其中环原子数目通过一系列数字表示。在示例性实施方案中，“芳基”是指包含6、7、8、9或10个环原子(即，C6-C10芳基)的如上所述的环烃。芳基的例子包括但不限于苯、萘、四氢化萘、茚和茚满。
如本文所使用的术语“环烷基”是指单环饱和碳环，其中环原子数目通过一系列数字表示。在示例性实施方案中，“环烷基”是指如上所定义的包含3、4、5、6、7或8个环原子(即，C3-C8环烷基)的碳环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”是指环烃，其中至少一个环原子是O、N或S，其中环原子的数目通过一系列数字表示。如本文所定义的杂环基部分具有C或N键合端。例如，在一些实施方案中，杂环基的环N原子是至-C(O)的键合原子以形成酰胺、氨基甲酸酯或脲。在示例性实施方案中，“杂环基”是指如上所述的包含4、5或6个环原子(即，C4-C6杂环基)的环烃。杂环基团的例子包括但不限于：氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、吖丁啶、氧杂环丁烷、硫杂环丙烷、吡咯烷、四氢呋喃、吡喃、噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉S-氧化物、硫代吗啉S-二氧化物、噁唑啉、四氢噻吩、哌啶、四氢吡喃、噻烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、二氧戊环、二硫戊环、哌嗪、噁嗪、二噻烷以及二噁烷。
如本文所使用的术语“杂芳基”是指环烃，其中至少一个环原子是O、N或S，该环的特征在于在环成员之间共享离域π电子(芳香性)，并且其中环原子数目通过一系列数字表示。如本文所定义的杂芳基部分具有C或N键合端。例如，在一些实施方案中，杂环基的环N原子是至-C(O)的键合原子以形成酰胺、氨基甲酸酯或脲。在示例性实施方案中，“杂芳基”是指如上所述的包含5或6个环原子(即，C5-C6杂环基)的环烃。杂环基团的例子包括但不限于：吡咯、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪和三嗪。
如本文所使用的与部分相关的术语“取代的”是指在部分上任意可接受的位置处连接部分的进一步的取代基。除非另有规定，部分可通过碳、氮、氧、硫或任何其他可接受的原子来键合。
如本文所使用的术语“盐”包括通常用于形成游离酸的碱金属盐以及用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。只要它是药学上可接受的，对盐的性质并不严格要求。可从无机酸或从有机酸制备合适的药学上可接受的酸加成盐。示例性药物盐公开在Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.,编Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use;Verlag Helvetica ChimicaActa/Wiley-VCH:Zurich,2002中，其内容以引用方式在此整体并入。无机酸的具体非限制性例子为：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸包括但不限于：包含羧酸和磺酸的脂肪族、脂环族、芳香族、芳香脂肪族和杂环基，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、3-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸。合适的包含本文所公开化合物的游离酸的药学上可接受的盐包括但不限于金属盐和有机盐。示例性金属盐包括但不限于：合适的碱金属(Ia族)、碱土金属(IIa族)盐和其他生理可接受金属的盐。这些盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。示例性有机盐可由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制备，例如，氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲基铵、N，N′-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
如本文所使用的术语“盐”包括通常用于形成游离酸的碱金属盐以及用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。只要它是药学上可接受的，对盐的性质并不严格要求。可从无机酸或从有机酸制备合适的药学上可接受的酸加成盐。这些无机酸的例子为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自包含羧酸和磺酸的脂肪族、脂环族、芳香族、芳香脂肪族和杂环基，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、3-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸。合适的包含本文所公开化合物的游离酸的药学上可接受的盐包括但不限于金属盐和有机盐。示例性金属盐包括但不限于：合适的碱金属(Ia族)、碱土金属(IIa族)盐和其他生理可接受的盐。这些盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。示例性有机盐可由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制备，例如，氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲基铵、N，N′-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
如本文所使用的术语“施用”是指向受试者直接施用化合物或化合物的药学上可接受的盐或者组合物。
如本文所使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，指在携带或转运药物制剂从身体的一个器官或部位至身体的另一器官或部位中涉及的材料、组合物或赋形剂，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊材料。
除非另有说明，在该公开中术语“病症”用于表示术语疾病、病况或疾患以及可用于与术语疾病、病况或病患交换使用。
在该公开中术语“有效量”和“治疗有效量”可交换使用并且指当施用受试者时，一定量的化合物能够减轻在受试者中病症的症状。包括“有效量”和“治疗有效量”的实际量取决于条件数量来改变，这些条件包括但不限于：待治疗的特定病症；病症严重程度；患者的尺寸和健康状况；以及施用途径。熟练从业医师使用医学领域已知的方法可容易地确定合适的量。
如本文所使用的术语“分离的”和“纯化的”是指从反应混合物或天然来源的其他组分中分离的组分。在某些实施方案中，分离物包含以分离物重量计的至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%或至少约98%的化合物或者化合物的药学上可接受的盐。
如本文所使用的短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断内适合用于与人类和动物的组织接触而无过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、具有合理效应/风险比率的这些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如在该公开中所使用，术语“受试者”包括但不限于人或动物。示例性动物包括但不限于哺乳动物，例如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴子、黑猩猩、狒狒或猕猴。
如本文所使用的关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一个症状。治疗可以为治愈、改善或至少部分减轻病症。
如本文所使用的术语“水合物”是指在分子形式中与水缔合的本文所公开的化合物，即，其中H-OH键未分裂并且可以表示为例如式R·H2O，其中R是本文所公开的化合物。给定化合物可形成多于一种水合物，包括例如一水合物(R·H2O)、二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等。
如本文所使用的术语“溶剂化物”是指以分子形式与溶剂缔合的本文所公开的化合物，即，其中溶剂配位结合，并且可表示为例如式R·(溶剂)，其中R是本文所公开的化合物。给定的化合物可形成多于一种溶剂化物，包括例如单一溶剂化物(R·(溶剂))或者包括例如二溶剂化物(R·2(溶剂)、三溶剂化物(R·3(溶剂)等的多溶剂化物(R·n(溶剂)，其中n是大于1)；或者半溶剂化物，例如R·n/2(溶剂)、R·n/3(溶剂)、R·n/4(溶剂)等，其中n是整数。本文中溶剂包括混合的溶剂，例如甲醇/水，并且就其本身而言，溶剂化物可合并一种或多种溶剂在溶剂化物内。
如本文所使用的术语“酸水合物”是指可通过使具有一个或多个碱性部分的化合物缔合具有一个或多个酸性部分的至少一种化合物或者通过使具有一个或多个酸性部分的化合物缔合具有一个或多个碱性部分的至少一种化合物形成的复合物，所述复合物进一步与水分子缔合以形成水合物，其中所述水合物如之前所定义并且R表示以上本文所述的复合物。
结构、化学和立体化学定义广泛地采用IUPAC推荐规范(IUPACRecommendations)，以及更具体而言来自在由Müller,P.Pure Appl.Chem.1994,66,第1077-1184页概括的物理有机化学(Physical OrganicChemistry)(IUPAC推荐规范1994)中使用的术语表以及由Moss,G.P.PureAppl.Chem.1996,68,第2193-2222页概括的基本立体化学术语(BasicTerminology of Stereochemistry)(IUPAC推荐规范1996)。
阻转异构体定义为构象异构体的子类，其可分离为单独的化学种类以及其由围绕单键的阻碍旋转所致。
区域异构体或结构异构体定义为包括相同原子的不同排列的同分异构体。
对映异构物定义为互为镜像以及不可重叠的一对分子实体。
非对映体或非对映异构体定义为不同于对映异构体的立体异构体。非对映体或非对映异构体为镜像不相关的立体异构体。非对映异构体的特征在于物理性质的差异以及在于对非手性以及手性试剂的化学行为的一些差异。
如本文所使用的术语“互变异构体”是指通过分子的一个原子的质子转移至另一原子的现象制备的化合物。参见March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structures,第四版,John Wiley&Sons,第69-74页(1992)。互变异构体定义为以下通式的异构：
Figure BDA00002648255300131
其中异构体(称为互变异构体)容易相互转化；连接基团X、Y和Z的原子通常为任意的C、H、O或S，并且G是在异构化时变为离电体或离核体的基团。最常见情况，当离电体是H+时，也称为“质子移变”。互变异构体定义为独立于异构体是否可分离的由互变异构产生的异构体。
ChemDraw版本8.0或10(CambridgeSoft Corporation,Cambridge,MA)用于命名结构。
在该公开中使用以下缩写词以及具有以下定义：ADP是腺苷二磷酸；ATP是腺苷三磷酸；dba是二苯亚甲基丙酮；DIEA是N，N-二异丙基乙胺；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；DTT是二硫苏糖醇；EGTA是乙二醇四乙酸；ESI是电喷射离子化；GST是谷胱甘肽S-转移酶；"h"是一小时或多小时；HATU是2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；HEPES是4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；HPLC是高压(高效)液相色谱；IC50是半数最大抑制浓度；MS是质谱；min是分钟；NADH是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NMR是核磁共振；PBS是磷酸盐缓冲盐水；RT是室温；THF是四氢呋喃；Tris是三(羟甲基)氨基甲烷；以及xantphos是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽。
化合物
在一方面中，描述了式I的化合物：
Figure BDA00002648255300141
式I
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
X、B、Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式I所定义；以及
杂环基和杂芳基各自单独地和独立地具有C或N键合端。
在一些实施方案中，杂环基的环N原子是至-C(O)的键合原子以形成酰胺、氨基甲酸酯或脲。在其他实施方案中，杂芳基的环N原子是至-C(O)的键合原子以形成酰胺、氨基甲酸酯或脲。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ib的化合物：
Figure BDA00002648255300142
式Ib
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式I所定义；以及
n是0、1或2；
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ic的化合物：
Figure BDA00002648255300151
式Ic
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式Ib所定义。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ie的化合物：
Figure BDA00002648255300152
式Ie
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式Ib所定义。
在一些实施方案中，式I的化合物是式If的化合物：
式If
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式Ib所定义。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ih的化合物：
式Ih
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式I所定义。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Ij的化合物：
Figure BDA00002648255300162
式Ij
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式I所定义。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Il的化合物：
Figure BDA00002648255300163
式Il
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
X、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式I所定义。
在一些实施方案中，式I的化合物是式Im的化合物：
Figure BDA00002648255300164
式Im
及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体和互变异构体；
其中
R2、R3、R4、R6、R7、R25、m、n和p如上式I所定义。
以下实施方案描述了式I、式Ib、式Ie、式Ih和式Il。
在一些实施方案中，X是卤素。在其他实施方案中，X是F或Cl。在进一步的实施方案中，X是F。
在一些实施方案中，R1各自单独地和独立地为卤素。在其他实施方案中，R1各自单独地和独立地为F或Cl。在进一步的实施方案中，R1各自为F。
在一些实施方案中，m是1并且R1是卤素。在其他实施方案中，m是1并且R1是F或Cl。在进一步的实施方案中，m是1并且R1是F。
在一些实施方案中，X和各R1独立地和单独地为卤素。在其他实施方案中，X和各R1单独地和独立地为F或Cl。在进一步的实施方案中，X和各R1是F。
在一些实施方案中，m是1并且X和各R1独立地和单独地为卤素。在其他实施方案中，m是1并且X和各R1单独地和独立地为F或Cl。在进一步的实施方案中，m是1并且X和各R1是F。
以下实施方案描述了式I、式Ib、式Ic、式Ie、式If、式Ih、式Ij、式Il和式Im。
在一些实施方案中，R3是-C(O)R4并且R4是C1-C7烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)p-CN、-(CH2)p-OR6、-(CH2)P-NR6(R7)或-(CH2)p-C4-C6-杂环基，其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代。在进一步的实施方案中，一个烷基或亚烷基被一个C1-C6烷基取代。在又进一步的实施方案中，一个烷基或亚烷基被一个Cl-烷基取代。
在一些实施方案中，R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
在说明性实施方案中，本文所公开化合物如下所述：
Figure BDA00002648255300181
用途
本文所述化合物用于治疗哺乳动物癌症以及特别是人癌症，所述人癌症包括但不限于实体瘤、胃癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发性肿瘤位置转移、结肠癌、骨髓增生性疾病，病因或进展取决于c-MET激酶活性或c-MET激酶的致癌形式、异常融合蛋白形式和突变形式的疾病。
化合物的施用
在一些实施方案中，通过选自口服、肠胃外、吸入和皮下来施用化合物。
治疗方法
本公开的方法还包括治疗患有选自以下病症的个体：癌症、过度增生疾病、代谢疾病、神经变性疾病或其特征在于血管生成的疾病。这些方法包括向这些个体施用本文所公开的化合物，以及特别是部分1的那些化合物，所述疾病包括但不限于实体瘤；恶性黑素瘤；成胶质细胞瘤；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；肺癌；乳腺癌；肾癌；肝癌；宫颈癌；原发性肿瘤位置转移；骨髓增生性疾病；慢性髓细胞性白血病；白血病；乳头状甲状腺癌；非小细胞肺癌；间皮瘤；嗜酸细胞过多综合征；胃肠道间质瘤；结肠癌；其特征在于导致失明的过度增生的眼部疾病，包括各种视网膜病、糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性；以及嗜酸细胞过多综合征；类风湿性关节炎；哮喘；慢性阻塞性肺病；肥大细胞增多症；肥大细胞白血病；由c-MET激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白以及其多晶型物导致的疾病。施用方法并不严格要求，并且可以选自口服、肠胃外、吸入和皮下。
药物制剂
通过将一种或多种这些化合物与药学上可接受的载体组合，本文公开的化合物可形成药物组合物的一部分。此外，组合物可包括选自佐剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
制备方法
通过以下方案和所附例子中所示出的通用合成方法可获得本发明的化合物。
如方案1所示，以逐步方式来制备本发明的化合物1。从环丙烷-1,1-二羧酸2开始，在形成新酰胺键中使用胺3经本领域技术人员所熟悉的标准肽偶联化学反应以产生中间体4。可选择地，意识到，在该情况以及以下其他情况下，诸如在2中出现的羧酸部分被酯所掩蔽或者作为酸性卤化物、酸酐、混合酸酐而活化；或者作为活化酯。在活化酸衍生物的情况下，应当理解，在它们与胺3结合以形成4之前，这些化合物被任选分离为不连续的中间体。通过肽偶联条件或通过活化酸中间体，随后4与苯胺5偶联，产生期望的式1的化合物。使用类似方法，在一些实施方案中，羧酸2也首先与苯胺5偶联以产生中间体6，其然后反过来与3偶联以产生期望化合物1。
Figure BDA00002648255300191
方案1
在方案1中所述方法的非限制性例子如下所示出。方案2示出化合物10的制备，通过通常顺序2→4→1(方案1)的通式1(其中R1是F、Z1、Z2，并且Z3是CH并且R3是-C(O)CH3)的例子。因此，如下所示，1,1-环丙烷双-羧酸2与胺7(通常胺3的例子)的结合来提供酰胺/酸8，通常中间体4的例子。转化条件包括通过在诸如三乙胺的叔碱的存在下使用亚硫酰氯处理来原位活化二酸(bis-acid)2，随后与胺7反应。在肽偶联剂存在下使8与胺9(通常中间体5的例子)进一步反应以提供二-酰胺10。随后转化的偶联剂包括TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N'-四甲基脲四氟硼酸酯)、PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基磷)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)和BOP-C1(双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯)。
Figure BDA00002648255300201
方案2
至10的可选择途径的例子、通式1的例子示出在方案3中。在这种情况下，制备开始于11，其中二羧酸2的一个羧酸部分作为甲酯受到保护。使用以上所述条件(方案1)，使酸11与苯胺9偶联以产生甲酯12。使用标准条件(例如水性LiOH)将酯12皂化，随后使用亚硫酰氯来处理，以产生活化酸性氯化物中间体13。在诸如三乙胺或Hunig碱的碱的存在下，酸性氯化物13容易与胺7反应，以产生样本10。
方案3
通过本领域技术人员熟悉的标准方法来制备用于本发明的通式3的胺类。多个非限制性例子示出在以下方案中。使其中LG是诸如卤化物或磺酸盐的离去基团的酚14和苯甲酰胺15的混合物在诸如叔丁醇钾和极性疏质子溶剂的碱的存在下、在高温(例如，100℃)下偶联，以产生16(方案4)。使用诸如叔-丁氧基羰基(BOC)的本领域技术人员熟悉的合适的保护基团(PG)来保护16的苯胺NH2，随后经过霍夫曼重排条件以导致17的形成。使用R3-LG(18)将17酰化，随后去除保护基团以产生胺3。在一个例子中，试剂R3-LG(18)是如上所述使用标准肽偶联剂与17的氨基部分偶联的羧酸(其中LG是OH)。可选地，试剂R3-LG(18)是经过与胺17的反应以得到3的诸如酸性卤化物(其中LG是卤代)的活化羧酸衍生物。
Figure BDA00002648255300211
方案4
该合成途径的非限制性例子示出在方案5中。因此，通过在碱条件下加热使酚14与4-氯吡啶酰胺19(中间体15的例子，参见方案4)，其中Z1、Z2和Z3为CH，并且LG是Cl)实现偶联以产生20。使用本领域技术人员熟悉的条件使用BOC基团来保护20的苯胺部分，从而得到21。酰胺21又经过霍夫曼重排以产生氨基吡啶22。霍夫曼重排的条件包括水性KOH中的溴或者添加氧化剂，例如四乙酸铅或者诸如在吡啶中双(三氟乙酰基)碘苯的高价碘试剂。随后在吡啶的溶液中22与乙酰氯(R3-LG的例子，其中LG是氯)酰化以产生23。在HCl的溶液中将BOC保护基团去除以得到胺7，胺3的例子，其中Z1、Z2和Z3是CH并且R3是-C(O)CH3。
Figure BDA00002648255300221
方案5
可选地，在方案4中示出的途径的修订版本显示在方案6中。见上，合成16之后，使用肽偶联化学反应或羧酸6的活化酸类似物，使其与羧酸6结合以产生24。使24经过霍夫曼重排条件以产生25，然后使用活化酸18将其酰化以产生式1的化合物。
Figure BDA00002648255300222
方案6
通过26也得到通式3的胺类，其中Y是在过渡金属介导的偶联反应(例如，氯化物、溴化物或三氟甲磺酸盐)中典型离去基团(方案7)。在45℃和110℃之间的高温下，在碳酸铯的存在下，使用催化量的Pd(OAc)2或Pd2(dba)3以及xantphos来在疏质子溶剂中处理26和酰胺27以产生中间体3(参见Buchwald等，Org.Lett.(2000),2(8):1101)。类似地，使用在方案3中所述方法由26和6来合成中间体28，随后使用催化钯和xantphos(见上)与27反应以产生式1的化合物。
Figure BDA00002648255300231
方案7
以包括在以下非限制性例子中所示的各种方法来合成胺26。如在方案8中所示，在80℃和100℃之间的高温下，加入诸如在DMA溶液中叔-丁醇钾的碱后，氨基酚14和29(其中在亲核取代反应中LG是离去基团，例如卤化物或磺酸盐)偶联。
Figure BDA00002648255300232
方案8
通过1-氟-4-硝基苯中间体30(方案9)也得到通常胺26。在0℃至80℃之间的温度下、在诸如氢化钠的碱存在下进行30与31的偶联。然后使用本领域技术人员熟悉的各种方法将所得硝基中间体32还原以得到胺26。
Figure BDA00002648255300233
方案9
以下示出方案9的非限制性例子用于合成36，26的具体例子，其中X是F，Y是Cl，并且Z1、Z2和Z3是CH(方案10)。在0℃下将1,2,4-三氟-5-硝基苯(33)添加到DMF中的2-氯吡啶-4-醇(34)和氢化钠溶液产生硝基中间体35。随后在RT下、在锌粉和在甲醇和THF的溶液中氯化铵的存在下将35的硝基部分还原以产生胺36。
Figure BDA00002648255300234
方案10
由在方案10中制备的中间体36开始，方案7的非限制性例子示出在方案11中。因此，在三乙胺的存在下，36容易与酸性氯化物13(参见方案3)反应以产生氯吡啶37。然后在催化量的乙酸钯和xantphos的存在下，使用乙酰胺(R3-NH2 27的例子，其中R3是乙酰基)和碳酸铯处理后，使氯吡啶37转化为38，1的具体例子，其中R1是F，X是F，Z1、Z2和Z3是CH并且R3是-C(O)CH3。
Figure BDA00002648255300241
方案11
使用本文所述合成工序和方法以及本领域技术人员已知方法，制备以下化合物：N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基嘧啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-丙酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基乙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(2-氰基乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(吖丁啶-3-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-羟基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-((2-特戊酰胺基吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(S)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(S)-1-((4-(2,5-二氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯；以及N-(2,5-二氟-4-((2-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
实施例
该公开进一步通过以下实施例来说明，不应将其解释为对该公开的范围或精神限制至本文所述具体工序。应理解，提供例子以说明某些实施方案，并非从而旨在限制该公开的范围。进一步理解，在未偏离该公开的精神和/或所附权利要求的范围下，可根据本领域技术人员自身所知，采用各种其他实施方案、修改及其等同形式。
样本A1：将氢化钠(60重量%，在矿物油中)(3.08g,77mmol)放置在充氩气的500mL圆底烧瓶中。加入DMF(140mL)，然后将混合物在冰浴中冷却。然后在45分钟内缓慢加入2-氯-4-羟基吡啶(7.68g,59.3mmol)。在完成羟基吡啶的加入后，将2,4,5-三氟硝基苯(10.5g,59.3mmol)加入作为在DMF(29mL)中的溶液。将混合物加温至室温并且搅拌18小时。在减压下将反应混合物浓缩以去除在混合物中大量DMF，然后在乙酸乙酯(300mL)以及10%水性氯化锂(150mL)之间分层。将形成的沉淀通过抽滤来去除，并且将层分离。使用另外的10%水性氯化锂(2x150mL)、饱和水性碳酸氢钠(150mL)和盐水(150mL)来洗涤有机层。将有机层经硫酸镁干燥并且蒸发以产生暗红色固体，将其通过硅胶层析(10至30%乙酸乙酯/己烷)纯化以得到2-氯-4-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)吡啶(13.56g,80%产率)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.45(dd,1H),8.39(d,1H),7.87(dd,1H),7.39(d,1H),7.24(dd,1H);MS(ESI)m/z:287.0(M+H+)。
将2-氯-4-(2,5-二氟-4-硝基苯氧基)吡啶(13.06g,45.6mmol)溶解在甲醇(228mL)和THF(228mL)中，然后在冰浴中冷却。加入氯化铵(24.37g,456mmol)，随后为锌粉(29.8g,456mmol)，并且将混合物在冰浴中搅拌30分钟。在30分钟之后，将冰浴移除，并且将反应混合物加温至室温。在另外搅拌一小时后，将混合物通过过滤，使用甲醇将其充分洗涤。在减压下将滤液浓缩，然后使残渣在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之间分层。使用另外的水(50mL)和盐水(100mL)来洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并且浓缩以得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯胺(11.60g,99%产率)的浅棕色固体。MS(ESI)m/z:257.0(M+H+)。
样本A2：在氩气下将2-氯-4-羟基吡啶(0.319g,2.460mmol)溶解在DMF(10mL)中，并且冷却至-15℃。将氢化钠(60%在矿物油中)(0.148g,3.69mmol)缓慢加入以及将混合物搅拌15分钟。然后将5-氯-2,4-二氟硝基苯(0.5g,2.58mmol)一次全部加入作为在DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在-15℃下搅拌1小时，然后将另外的5-氯-2,4-二氟硝基苯(0.075g)加入。将混合物在-15℃下搅拌另外15小时，然后将其加温至室温并且使用乙酸乙酯(100mL)稀释，使用10%水性氯化锂(3x 75mL)和盐水(75mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并且蒸发以产生橙色油状物，然后通过硅胶层析(0至30%乙酸乙酯/己烷)纯化以得到2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(0.64g,86%产率)的浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(dd,1H),8.36(dd,1H),7.87(dd,1H),7.32(dd,1H),7.19(m,1H);MS(ESI)m/z:303.0(M+H+)。
将2-氯-4-(2-氯-5-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(0.64g,2.112mmol)溶解在甲醇(50mL)和THF(50.0mL)中。加入氯化铵(1.130g,21.12mmol)，随后为锌粉(1.381g,21.12mmol)。将悬浮液在室温下搅拌3小时，然后通过
Figure BDA00002648255300262
过滤并且蒸发以产生棕色固体，然后使其在乙酸乙酯和THF(150mL)以及水(75mL)的4:1混合物之间分层。使用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并且蒸发以得到5-氯-4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(0.505g,88%产率)的深棕色油状物。MS(ESI)m/z:273.0(M+H+)。
样本A3：在80℃下将在乙酸(200mL)中的4,6-二氯-嘧啶-2-基胺(5g,30mmol)和乙酰氯(4.7g,60mmol)的溶液在氮气下搅拌过夜。将溶液冷却至RT并且加入水(150mL)。使用乙酸乙酯(3x150mL)萃取混合物，然后使用盐水来洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并且浓缩以得到N-(4,6-二氯-嘧啶-2-基)-乙酰胺(5.0g,79%产率)。
在50℃下将在DMF(100mL)中4-氨基-2,5-二氟-酚(3.5g,24mmol)、N-(4,6-二氯-嘧啶-2-基)-乙酰胺(5.30g,24mmol)和碳酸钾(3.4g,24mmol)的溶液在氮气下搅拌过夜。在冷却至室温后，使反应混合物悬浮于水(300mL)中，并且使用乙酸乙酯(3x200mL)来萃取。使用盐水来洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并且浓缩。通过硅胶层析(在石油醚中15%-20%乙酸乙酯)来纯化粗品以得到N-[4-(4-氨基-2,5-二氟-苯氧基)-6-氯-嘧啶-2-基]-乙酰胺(3.3g,44%产率)的白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.72(s,1H),7.20-7.24(dd,J=11.2Hz,J＝7.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.64(dd,J=12.0Hz,J=8.4Hz,1H),5.48(s,2H),2.03(s,3H)。
在15℃下将在甲醇(100mL)中的N-[4-(4-氨基-2,5-二氟-苯氧基)-6-氯-嘧啶-2-基]-乙酰胺(3.3g,10.5mmol)和碳载钯(1.0g,10%)的混合物在H2(1atm)下搅拌4h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩以得到N-[4-(4-氨基-2,5-二氟-苯氧基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺(2.4g,82%产率)的浅黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.44(d,J=5.7Hz,1H),7.15(dd,J=11.4Hz,J＝4.8Hz,1H)6.71(d,J＝5.7Hz,1H),6.65(dd,J=12.3Hz,J=8.4Hz,1H),5.40(s,2H),1.99(s,3H);MS(ESI)m/z:281.2[M+H]+。
样本B1：将环丙烷-1,1-二羧酸单甲酯(2g,13.88mmol)溶解在DMF(28mL)中，然后加入4-氟苯胺(1.999mL,20.82mmol)，随后为二异丙基乙胺(12.12mL,69.4mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N'-四甲基脲四氟硼酸酯(8.91g,27.8mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时，然后使用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且使用10%水性氯化锂(3x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并且蒸发以产生粗品的棕色固体。通过硅胶层析(0至20%乙酸乙酯/己烷)将其纯化以得到1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(3.28g,99%产率)的浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H),7.60(m,2H),7.12(m,2H),3.66(s,3H),1.38(m,4H);MS(ESI)m/z:238.1(M+H+)。
将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(3.28g,14.00mmol)溶解在THF(23.34mL)中，加入水(11.67mL)，随后为氢氧化锂一水合物(1.763g,42.0mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。在该段时间后，在减压下去除THF，然后使用2M HCl将水层的pH调节至~5，同时将溶液在冰浴中冷却。将形成的沉淀溶解在乙酸乙酯(125mL)，并且将层分离。使用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。将溶剂蒸发以得到1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(2.952g,94%产率)的米色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.06(宽s,1H),10.56(s,1H),7.60(m,2H),7.12(m,2H),1.39(s,4H);MS(ESI)m/z:224.1(M+H+)。
在60℃下将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.484g,6.65mmol)溶解在亚硫酰氯(14mL,192mmol)中。将反应混合物在氩气下搅拌30分钟，然后将溶液冷却至室温，并且加入甲苯(10mL)。将混合物在减压下浓缩。加入另外的甲苯(10mL)，然后再次浓缩混合物。将此重复两次。在未经纯化下将获得的米色固体，1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷碳酰氯立即用于下一步中，得到100%产率。MS(ESI)m/z(甲醇猝灭):238.1(M+H+)。
样本B2：将环丙烷-1,1-二羧酸单甲酯(0.4g,2.78mmol)溶解在DMF(5.55mL)中，然后加入苯胺(0.380mL,4.16mmol)，随后为二异丙基乙胺(2.424mL,13.88mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(1.782g,5.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后使用乙酸乙酯(70mL)稀释，并且使用10%水性氯化锂(3x40mL)、饱和水性氯化铵(40mL)、饱和水性碳酸氢钠(40mL)和盐水(40mL)来洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并且蒸发以产生暗褐色油状物。通过硅胶层析(0至20%乙酸乙酯/己烷)将其纯化以得到1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(0.607g,100%产率)的浅桃红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.29(s,1H),7.58(d,2H),7.28(t,2H),7.04(t,1H),3.66(s,3H),1.37(m,4H);MS(ESI)m/z:220.1(M+H+)。
将1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(0.607g,2.77mmol)溶解在THF(3.5mL)和水(3.50mL)的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(0.349g,8.31mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下去除THF，然后加入另外的水(20mL)。使用2M HCl将溶液酸化至~pH 4，然后通过抽滤来收集沉淀的米色固体，并且使用另外的水来洗涤以得到1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.482g,85%产率)。MS(ESI)m/z:206.0(M+H+)。
将1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(0.115g,0.559mmol)溶解在亚硫酰氯(1.224mL,16.77mmol)，并且在氩气下加热至60℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温，并且在减压下蒸发至干。加入甲苯(2mL)，并且蒸发三次，并且将剩余浅桃红色油状物，1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷碳酰氯立即用于下一步中，得到100%产率。MS(ESI)m/z(甲醇猝灭):220.1(M+H+)。
实施例1(化合物D)：将样本A1(2.136g,8.32mmol)溶解在干燥THF(63mL)中，然后加入三乙胺(1.508mL,10.82mmol)。向该溶液中加入干燥THF(20mL)中的样本B1(2.414g,9.99mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过抽滤将三乙胺盐酸盐从反应混合物中去除。将滤液蒸发以产生橙色油状物，将其通过硅胶层析(10%至50%乙酸乙酯/己烷)以产生N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(3.819g,99%产率)的乳色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),9.73(s,1H),8.30(d,1H),8.13(dd,1H),7.57(m,3H),7.16(m,3H),7.02(dd,1H),1.64(m,2H),1.57(m,2H);MS(ESI)m/z:462.1(M+H+)。
将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(3.819g,8.27mmol)、乙酰胺(2.442g,41.3mmol)、碳酸铯(4.04g,12.40mmol)和xantphos(0.469g,0.810mmol)在干燥二噁烷(59.1mL)中搅拌，同时鼓泡氩气通过混合物15分钟。在这段时间之后，加入乙酸钯(0.139g,0.620mmol)，然后鼓泡氩气通过溶液另外10分钟。然后使圆底烧瓶连接回流冷凝器，经氩气填充，并且在鼓泡氩气下逐渐从室温加热至100℃。在3.5小时之后，在100℃下使反应混合物冷却至室温。使用乙酸乙酯和THF(300mL)以及水(100mL)的4:1混合物来稀释反应混合物。通过抽滤将浅黄色固体去除以并且丢弃。将有机层从水层中分离以及使用盐水(200mL)洗涤。此外，使用乙酸乙酯/THF混合物(100mL)来反萃取水层，然后还使用盐水(50mL)洗涤混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥并且蒸发以产生桃红色油状物。将其在二氯甲烷(50mL)中搅拌1.5小时，通过抽滤收集形成的白色固体，并且使用更多二氯甲烷洗涤以得到N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(3.328g,83%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),10.59(s,1H),9.79(s,1H),8.19(d,1H),8.07(dd,1H),7.65(d,1H),7.57(m,3H),7.16(m,2H),6.71(dd,1H),2.02(s,3H),1.62(m,2H),1.57(m,2H);MS(ESI)m/z:485.1(M+H+)。
实施例2：向样本B1(0.169g,0.699mmol)中加入干燥THF(5.38mL)中的样本A2(0.147g,0.538mmol)与三乙胺(0.098mL,0.700mmol)的溶液。在室温下将混合物在氩气下搅拌20分钟。然后将反应混合物通过过滤器(frit)过滤以去除已经沉淀的固体三乙胺盐酸盐。将滤液在减压下浓缩以产生浅橙色油状物，将其通过硅胶层析(0至50%乙酸乙酯/己烷)来纯化以产生N-(5-氯-4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.203g,79%产率)的清澈粘性油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.04(s,1H),9.77(s,1H),8.30(m,2H),7.58(m,3H),7.16(t,2H),7.07(d,1H),6.96(dd,1H),1.63(m,2H),1.56(m,2H);MS(ESI)m/z:478.1(M+H+)。
将N-(5-氯-4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.200g,0.418mmol)、乙酰胺(0.124g,2.091mmol)、碳酸铯(0.136g,0.418mmol)和xantphos(0.017g,0.029mmol)溶解在25mL圆底烧瓶中的干燥二噁烷(3mL)中。鼓泡氩气通过反应混合物5分钟，然后加入乙酸钯(4.69mg,0.021mmol)。将混合物再次脱气五分钟，然后将反应烧瓶连接回流冷凝器。使体系填充氩气，然后在鼓泡氩气3小时下在100℃下加热。将反应混合物冷却至室温，并且使用水(30mL)以及乙酸乙酯和THF(150mL)的4:1混合物来稀释。将层分离，并且使用另外的乙酸乙酯/THF溶液来洗涤水层。将有机层合并，并且浓缩以得到粘性橙色油状物。加入甲醇(3mL)后，形成精细乳色沉淀，将其通过抽滤收集，然后使用少量的二氯甲烷来洗涤以产生N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.100g,47.7%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.91(s,1H),10.58(s,1H),9.83(s,1H),8.23(d,1H),8.18(d,1H),7.58(m,4H),7.15(m,2H),6.65(dd,1H),2.02(s,3H),1.61(m,2H),1.56(m,2H);MS(ESI)m/z:501.1(M+H+)。
实施例3：将样本A1(0.12g,0.468mmol)溶解在干燥THF(4.68mL)，并且加入三乙胺(0.085mL,0.608mmol)。向样本B2(0.125g,0.561mmol)加入该溶液，并且在室温下将混合物在氩气下搅拌2小时。将反应混合物过滤以去除三乙胺盐酸盐，并且将滤液蒸发以产生浅桃红色油状物，将其通过硅胶层析(10至50%乙酸乙酯/己烷)来纯化以产生N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.164g,79%产率)的透明固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),9.71(s,1H),8.31(d,1H),8.12(dd,1H),7.60(dd,1H),7.55(m,2H),7.32(t,2H),7.14(d,1H),7.10(m,1H),7.02(dd,1H),1.65(m,2H),1.58(m,2H);MS(ESI)m/z:444.1(M+H+)。
将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.162g,0.365mmol)、乙酰胺(0.108g,1.825mmol)、碳酸铯(0.178g,0.548mmol)和xantphos(0.021g,0.036mmol)合并在干燥二噁烷(2.61mL)中，并且鼓泡氩气通过混合物5分钟。加入乙酸钯(6.15mg,0.027mmol)，并且鼓泡氩气通过混合物另外5分钟。将反应烧瓶连接回流冷凝器和氩气气囊，并且在100℃下将混合物加热20小时。将反应混合物冷却至室温，并且在乙酸乙酯和THF(50mL)以及水(50mL)的4:1混合物之间分层。将水层去除，并且使用另外的水(50mL)和盐水(50mL)来洗涤有机层。将有机层经硫酸镁干燥并且在减压下蒸发以产生浅桃红色膜。加入二氯甲烷(10mL)，在数分钟之后，固体开始沉淀。使用声波处理以沉淀出更多固体。在静置30分钟之后，通过抽滤收集亮白色固体，并且使用另外的二氯甲烷洗涤以得到N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-苯基环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.099g,58%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),10.59(s,1H),9.78(s,1H),8.19(d,1H),8.07(dd,1H),7.65(d,1H),7.55(m,3H),7.32(m,2H),7.09(t,1H),6.71(dd,1H),2.02(s,3H),1.63(m,2H),1.57(m,2H);MS(ESI)m/z:467.2(M+H+)。
实施例4：将2-溴乙酰胺(1g,7.25mmol)溶解在乙腈(10.35mL)中，并且加入2M THF(12mL,24.00mmol)中的二甲胺。在室温下将混合物在氩气下搅拌48小时。将反应混合物在减压下蒸发，并且将残渣重新溶解在二氯甲烷和甲醇(50mL)的1:1混合物中。在碳酸盐树脂(2当量)内经轻微振荡20小时将其中和。将反应混合物过滤，然后将滤液蒸发以产生2-(二甲基氨基)乙酰胺(0.740g,100%产率)的桃红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34(s,1H),7.19(s,1H),3.01(s,2H),2.31(s,6H)。
将2-(二甲基氨基)乙酰胺(0.100g,0.974mmol),N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.15g,0.325mmol)(如在实施例1中所制备)、碳酸铯(0.159g,0.487mmol)和xantphos(0.018g,0.032mmol)合并在干燥二噁烷(2.5mL)中，并且鼓泡氩气通过混合物5分钟。加入乙酸钯(5.47mg,0.024mmol)，并且将溶液脱气另外5分钟。将反应烧瓶连接回流冷凝器和氩气气囊，并且在100℃下加热15小时。将混合物冷却至室温，然后使用乙酸乙酯(75mL)和水(45mL)洗涤。将水层去除，然后使用乙酸乙酯(25mL)再次萃取。使用盐水(50mL)来洗涤合并的有机层并且经硫酸镁干燥。蒸发溶剂以产生淡紫色油状物，将其通过硅胶层析(在二氯甲烷中0至7%甲醇)将其纯化以得到N-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.0823g,48%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),9.97(s,1H),9.79(s,1H),8.20(d,1H),8.09(dd,1H),7.65(d,1H),7.57(m,3H),7.16(m,2H),6.76(dd,1H),3.06(s,2H),2.25(s,6H),1.63(m,2H),1.57(m,2H);MS(ESI)m/z:528.2(M+H+)。
实施例5：向DMF(20mL)中的样本A3(300mg,1.07mmol)和1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸(240mg,1.07mmol)(如样本B1中制备)的溶液逐部分加入HATU(440mg,3.2mmol)和DIEA(280mg,2.1mmol)。在60℃下将反应混合物在氮气下搅拌过夜。在冷却至室温后，加入水(30mL)，并且使用乙酸乙酯(3x50mL)来萃取溶液。使用盐水(3x50mL)来洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，并且浓缩。通过制备性HPLC来纯化粗品以得到N-(4-(2-乙酰胺基嘧啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(42mg,8%产率)的白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.95(s,1H),10.40(s,1H),9.75(s,1H),8.49-8.51(d,J=5.7Hz,1H),7.94-8.01(dd,J＝12.3Hz,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.60(m,3H),7.05-7.16(m,2H),6.83-6.84(d,J＝5.4Hz,1H),1.92(s,3H),1.53-1.59(d,J=19.2Hz,4H)。
实施例6：将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.25g,0.541mmol)(如实施例1所制备)、环丙烷甲酰胺(0.092g,1.083mmol)、xantphos(0.014g,0.024mmol)和碳酸铯(0.265g,0.812mmol)溶解在干燥二噁烷(5.41mL)，并且将氩气鼓泡通过混合物5分钟。加入Pd2(dba)3(7.44mg,0.00812mmol)，并且将另外的氩气鼓泡通过体系。然后将其连接回流冷凝器和氩气气囊，并且在100℃下加热20小时。将反应混合物冷却至室温，然后在水(40mL)和乙酸乙酯(70mL)之间分层。将层分离，并且使用盐水(50mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并且蒸发以得到桃红色固体。将其在二氯甲烷(10mL)中搅拌，然后通过抽滤收集乳色固体，并且使用另外的二氯甲烷洗涤以产生N-(4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(0.238g,86%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),10.89(s,1H),9.79(s,1H),8.20(d,1H),8.07(dd,1H),7.63(d,1H),7.56(m,3H),7.16(m,2H),6.74(dd,1H),1.95(五峰,1H),1.62(m,2H),1.56(m,2H),0.75(m,4H);MS(ESI)m/z:511.1(M+H+)。
实施例7：将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(200mg,0.43mmol)(如在实施例1中制备)、丙酰胺(95mg,1.30mmol)、xantphos(25mg,0.043mmol)和碳酸铯(280mg,0.86mmol)溶解在干燥二噁烷(3mL)，然后将氩气鼓泡通过混合物10分钟。然后加入Pd2(dba)3(20mg,0.022mmol)，并且将溶液脱气另外10分钟。将烧瓶连接N2气囊，并且缓慢加热至100℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且使用乙酸乙酯和THF(60mL)以及水(40mL)的4:1混合物稀释。将有机层分离，并且使用盐水洗涤，并且使用乙酸乙酯/THF溶液反萃取水层，然后使用盐水将其萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并且蒸发，并且通过硅胶层析来纯化残渣以得到N-(2,5-二氟-4-(2-丙酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(130mg,60.7%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),10.52(s,1H),9.79(s,1H),8.19(d,J=5.6Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.16(t,J=8.8Hz,2H),6.74-6.72(m,1H),2.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.64-1.55(m,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例8(参照化合物E)：将1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(参见实施例B1，171mg,0.77mmol)、N-(4-甲氧基苯甲基)-4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(参见PCT公开号WO 2008/046003,200mg,0.59mmol)、TBTU(284mg,0.88mol)和DIEA(0.12mL,0.73mmol)合并在DMF(1.5mL)中，并且将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物在饱和水性NaHCO3(20mL)和EtOAc(20mL)之间分层。使用水(10mL)、盐水(10mL)和5%水性氯化锂溶液(10mL)来洗涤有机层，然后经MgSO4干燥，并且在真空下浓缩。向残渣加入二氯甲烷，然后将所得浆料过滤。使用CH2Cl2来洗涤收集的沉淀，然后在真空下干燥以得到N-(4-(2-(4-甲氧基苯甲基氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(137mg)的白色固体。将滤液浓缩以及收集第二次收获物(46mg，总产率57%)。MS(ESI)m/z:545.1(M+H+)。
将在CH2Cl2(0.2mL)中N-(4-(2-(4-甲氧基苯甲基氨基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(160mg,0.29mmol)的混合物用三氟乙酸(0.4mL,5.26mmol)处理，并且将所得混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，然后通过反相硅胶层析(在水中25-95%乙腈，0.1%TFA)来纯化残渣。将期望的馏分在饱和水性NaHCO3和EtOAc之间分层。使用饱和水性NaHCO3、水和盐水来洗涤有机物，经Na2SO4干燥，并且真空浓缩以得到N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(52mg,39%产率)。MS(ESI)m/z:425.1(M+H+)。
使用吡啶(0.058mL,0.72mmol)和醋酸酐(0.13mL,1.4mmol)来处理CH2Cl2(3mL)中的N-(4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(61mg,0.14mmol)的溶液。在RT下将所得混合物搅拌2天。使用饱和水性NaHCO3来猝灭反应，并且进一步搅拌2h。使用EtOAc(30mL)来稀释混合物，然后使用饱和水性NaHCO3(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)来洗涤。将混合物在真空下浓缩，然后通过硅胶层析来纯化以得到N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(46mg,69%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO DMSO-d6):δ10.56(s,1H),10.54(s,1H),9.96(s,1H),8.18(d,J=5.8Hz,1H),7.92(t,1H),7.65(d,J=1.9Hz,1H),7.59(m,2H),7.24(dd,J=11.2,2.5Hz,1H),7.15(m,2H),7.01(m,1H),6.68(dd,J=5.7,2.3Hz,1H),2.02(s,3H),1.60-1.52(m,4H);MS(ESI)m/z:467.2(M+H+)。
实施例9：将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2，5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)丙烷-1,1-二甲酰胺(3g,6.5mmol)(如在实施例1中制备)、氨基甲酸叔丁酯(2.3g,19.5mmol)、Xantphos(0.37g,0.65mmol)和碳酸铯(4.2g,13mmol)溶解在干燥二噁烷(50mL)中，并且将氩气鼓泡通过混合物10分钟。然后加入Pd2(dba)3(0.3g,0.33mmol)，并且使用氩气鼓泡另外10分钟。将烧瓶连接回流冷凝器和氩气气囊，缓慢加热至100℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT。使用乙酸乙酯(100mL)和水(80mL)将其稀释。将有机层分离，并且使用盐水洗涤。使用乙酸乙酯来反萃取水层，然后使用盐水将其洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并且蒸发。通过硅胶层析来纯化残渣以得到4-(2,5-二氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.8g,51%产率)。1H NMR(400MHZ,DMSO-d6):δ11.03(s,1H),9.88(s,1H),9.78(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.59-7.53(m,3H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.18-7.13(m,2H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),1.63-1.62(m,2H),1.58-1.56(m,2H),1.40(s,9H)。
向CH2Cl2(100mL)中的4-(2,5-二氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.8g,3.3mmol)的溶液加入TFA(5mL)，并且在室温下将混合物搅拌过夜。使用饱和NaHCO3溶液将反应混合物调节至pH>7，使用盐水来洗涤分离的有机层，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得到N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(1.2g,得到82%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),9.76(s,1H),8.04(dd,J＝12.4,7.6Hz,1H),7.79(d,J=6.0Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.47(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),6.16(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),6.00(br s,2H),5.81(d,J＝2.0Hz,1H),1.65-1.62(m,2H),1.56-1.53(m,2H);MS(ESI):m/z 443.1[M+H]+。
向10mL的无水四氢呋喃中的N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(130mg,0.29mmol)的溶液加入二异丙基乙胺(75mg,0.58mmol)。在0℃下逐滴加入THF(1mL)中的甲氧基乙酰氯(34.5mg,0.32mmol)的溶液。将所得反应混合物在R.T.下搅拌0.5h。使用乙酸乙酯将其稀释，使用盐水来洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。通过制备性-TLC来纯化残渣以得到N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基乙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(75mg,50%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.79(s,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.30(dd,J=12.0,7.2Hz,1H),8.17(d,J=5.6Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.07-6.99(m,3H),6.64(dd,J=5.6,2.4Hz 1H),3.98(s,2H),3.49(s,3H),1.78-1.66(m,4H);MS(ESI):m/z 515.2[M+H]+。
实施例10：将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(250mg,0541mmol)(如在实施例1中制备)、碳酸铯(353mg,1.083mmol)、异丁酰胺(236mg,2.71mmol)和xantphos(31mg,54μmol)置于脱气的二噁烷(5mL)中。向该溶液中加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(25mg,27μmol)。将混合物加温至100℃过夜。将混合物冷却至室温，使用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且过滤以去除固体。使用水性NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)来洗涤滤液。将有机相经Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发以得到泡沫。通过反相硅胶层析(35-80%乙腈/水/0.1%TFA)来纯化泡沫。将包含产物的馏分合并，并且在减压下蒸发。使用饱和水性NaHCO3(4mL)来处理所得水性混合物，并且使其静置。通过过滤来收集固体，使用水(2x5mL)来洗涤，并且在80℃下经高真空线路干燥过夜以得到N-(2,5-二氟-4-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(116mg,41%产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.53(s,1H),9.78(s,1H),8.19(d,1H),8.06-8.10(m,1H),7.66(s,1H),7.60-7.53(m,3H),7.15(t,2H),6.75-6.73(m,1H),2.68(m,1H),1.62-1.51(m,4H),1.00(d,6H);MS(ES-API)m/z:513.2(M+H+)。
实施例11：向DMF(2mL)中的N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(150mg,0.34mmol)(如在实施例9中所制备)和2-氰基乙酸(44mg,0.51mmol)的溶液加入HATU(258mg,0.68mmol)和DIEA(130mg,1mmol)，并且在60℃下将混合物在氮气下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，使用乙酸乙酯(50mL)和H2O(50mL)来稀释，并且使用盐水来洗涤有机层，干燥以及在减压下浓缩。通过制备性-TLC来纯化残渣以得到N-(4-(2-(2-氰基乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(70mg,产率64.5%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),10.94(s,1H),9.81(s,1H),8.23(d,J=5.6Hz,1H),8.08(dd,J=12.4,6.8Hz,1H),7.59-7.55(m,4H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),6.80(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),3.92(s,2H),1.61-1.56(m,4H);MS(ESI):m/z510.2[M+H]+。
实施例12：将DMF(5mL)中的N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2，5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(440mg,1mmol)(如在实施例9中所制备)和1-(叔-丁氧基羰基)吖丁啶-3-羧酸(402mg,2mmol)的溶液加入HATU(1.1g,3mmol)，随后为DIEA(516mg,4mmol)。使用氮气来鼓泡混合物，然后在50℃下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。使用盐水来洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析来纯化残渣以得到3-(4-(2,5-二氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,40%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(s,1H),10.72(s,1H),9.79(s,1H),8.19(d,J=5.6Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.66(s,1H),7.58-7.53(m,3H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.77-6.75(m,1H),3.90-3.84(m,4H),3.55-5.53(m,1H),1.63-1.53(m,4H),1.33(s,9H)。
在0℃下向CH2Cl2(4mL)中的3-(4-(2,5-二氟-4-(1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.35mmol)的溶液加入TFA(0.2mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。逐滴加入饱和的NaHCO3溶液直至pH>7，并且使用CH2Cl2(2x50mL)来萃取混合物。使用盐水来洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤以及在减压下浓缩。通过HPLC分离来纯化残渣以得到N-(4-(2-(吖丁啶-3-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(16mg,产率8.7%)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4):δ9.50(s),8.46(d,J=7.2Hz,1H),8.33(dd,J=7.2Hz,12.4Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.26(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,1H),7.10(t,J=8.4Hz,2H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),4.61-4.54(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.31-3.29(m,1H),3.27-3.25(m,1H),1.75-1.73(m,4H);MS(ESI):m/z 443.2[M+H]+。
实施例13：向DMF(3mL)中的N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(200mg,0.45mmol)(如在实施例9中所制备)和环丁烷羧酸(90mg,0.9mmol)的溶液加入HATU(513mg,1.35mmol)，随后为DIEA(516mg,4mmol)。将混合物喷入氮气并且在60℃下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层。使用盐水来洗涤有机层，经硫酸钠干燥和在减压下浓缩。通过硅胶层析来纯化残渣以得到N-(4-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(97mg,产率41.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.02(s,1H),10.42(s,1H),9.80(s,1H),8.18(d,J=6.0Hz,1H),8.08(dd,J=12.4,6.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.60-7.54(m,3H),7.17(t,J=8.8Hz,2H),6.73(dd,J=5.6,2.4Hz,1H),2.18-2.02(m,4H),1.92-1.83(m,1H),1.76-7.69(m,1H),1.62-1.55(m,4H);MS(ESI):m/z 525.1[M+H]。
实施例14：向无水CH2Cl2中的(R)-2-甲氧基-丙酸(300mg,2.88mmol)和N-甲基吗啉(432mg,4.32mmol)的溶液逐滴加入氯甲酸异丁酯(588mg,4.32mmol)。在RT下将所得混合物搅拌1h。加入N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(200mg,0.452mmol)，然后将所得混合物在RT下搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩，然后通过HPLC分离来纯化以得到(R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(50mg,21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.79(s,1H),9.07(s,1H),8.51(s,1H),8.32-8.27(m,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.83(d,J=2Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.06-6.98(m,3H),6.66-6.64(m,1H),3.82(q,J=6.8Hz,1H),3.50(s,3H),1.75-1.67(m.4H),1.42(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI):m/z 529.1[M+H]+。
实施例15：向无水CH2Cl2中的(R)-2-苯甲基氧基-丙酸(500mg,2.78mmol)和N-甲基吗啉(416mg,4.16mmol)的溶液逐滴加入氯甲酸异丁酯(566mg,4.32mmol)。在25℃下将混合物搅拌1h。加入N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(200mg,0.452mmol)，并且在25℃下将所得混合物搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩以得到(R)-N-(4-((2-(2-(苯甲基氧基)丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(200mg,71.5%)。在未进一步纯化下将其使用。
向甲醇(20mL)中的(R)-N-(4-((2-(2-(苯甲基氧基)丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(200mg,0.331mmol)的溶液加入Pd(OH)2(50mg)。然后将混合物氢化(1atm)12h。将反应混合物过滤，浓缩，并且通过HPLC层析来纯化以得到(R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-羟基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(20mg,11.7%产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23-8.18(m,2H),7.69(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.86-6.84(m,1H),4.28-4.23(q,J=6.8Hz,1H),1.76-1.67(m,4H),1.39(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI);m/z 515.1[M+H]+。
实施例16：将N-(4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(160mg,0.34mmol)(如在实施例1中制备)、2,2-二甲基-丙酰胺(100mg,1mmol)、xantphos(40mg,0.068mmol)和碳酸铯(222mg,0.68mmol)溶解在干燥二噁烷(2mL)中，并且将氩气鼓泡通过混合物10分钟。然后加入Pd(OAc)2(8mg,0.034mmol)，并且将溶液脱气另外10分钟。将混合物加热至100℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，并且使用EtOAc(20mL)和水(15mL)稀释。将有机层分离，并且使用盐水来洗涤。使用EtOAc来萃取水层，并且使用盐水来洗涤萃取物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。通过制备性-TLC来纯化残渣以得到N-(2,5-二氟-4-((2-特戊酰胺基吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(72mg,40%产率)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.19-8.17(m,2H),7.69(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.24(br t,J=7.2Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.73(brs,1H),1.73-1.69(m,4H),1.27(s,9H);MS(ESI);m/z 527.3[M+H]+。
实施例17：向无水CH2Cl2中的(S)-2-甲氧基-丙酸(400mg,3.84mmol)和N-甲基吗啉(577mg,5.77mmol)的溶液逐滴加入氯甲酸异丁酯(773mg,5.77mmol)，将所得混合物在25℃下搅拌1h。将N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(200mg,0.452mmol)加入混合物。在25℃下将所得混合物搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过HPLC层析法来纯化以得到(S)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(50mg,21%产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4):δ:8.21-8.16(m,2H),7.65(d,J=2.4Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.26(dd,J=10.4,6.8Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.76(q,J=5.6,2.4Hz,1H),3.90(q,J=6.8Hz,1H),3.44,(s,3H),1.74-1.69(m,4H),1.38(d,J=6.8Hz,3H)[缺失3NH];MS(ESI):m/z 528.9[M+H]+。
实施例18：向无水CH2Cl2中的(S)-2-乙酰氧基-丙酸(300mg,2.278mmol)和N-甲基吗啉(341mg,3.41mmol)的溶液逐滴加入氯甲酸异丁酯(457mg,3.41mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1h。加入N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(250mg,0.578mmol)，然后将所得混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩以得到(S)-1-((4-(2,5-二氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯(180mg,55.9%产率)，其未经过进一步纯化。
向MeOH-H2O(3:1,20mL)溶液中的(S)-1-((4-(2,5-二氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯(180mg,0.323mmol)的溶液加入碳酸钾(111.6mg,0.809mmol)，将混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物浓缩，然后通过制备性-TLC来纯化以得到(S)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-羟基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(100mg,60%产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.21-8.16(m.2H),7.78(d,J=2.4Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.10-7.05(m,2H),6.76-6.74(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),4.23(q,J=6.8Hz,1H),1.75-1.67(m,4H),1.39(d,J=6.8Hz,3H);MS(ESI):m/z 515.2[M+H]+。
实施例19：在N2下向在无水CH2Cl2(30mL)中的N-(4-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(250mg,0.565mmol)和2-氟-2-甲基丙酸(108mg,1.02mmol)的溶液加入HATU(323mg,0.85mmol)和DIPEA(2.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空下去除溶剂。将残渣倒入水(100mL)内，使用乙酸乙酯(3x50mL)来萃取，使用盐水来洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。通过硅胶层析来纯化该粗品以得到N-(2,5-二氟-4-((2-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(128mg,43%产率)。1H-NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.21-8.17(m,2H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.23(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),7.08-7.04(m,2H),6.75(dd,J＝5.6,2.4Hz,1 H),1.76-1.69(m,4H),1.62(s,3H),1.56(s,3H);MS(ESI):m/z 531.1[M+H]+。
生物数据
c-MET激酶测定
通过与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应制备ADP来测定c-MET激酶(Seq.ID No.2)的活性(例如，Schindler等Science 2000,289,第1938-1942页)。在该测定中，分光光度法连续监测NADH的氧化(因而在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含c-MET(c-MET残渣：956-1390，来自Invitrogen，目录号PV3143,6nM)、polyE4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和90mM包含0.25mM DTT、0.2%辛基葡糖苷和1%DMSO的Tris缓冲液中的NADH(0.28mM),pH 7.5。在将ATP(100μM)加入以开始反应之前，在22℃下将测试化合物与c-MET(Seq.ID No.2)以及其他反应试剂孵育0.5h。在30℃下在Polarstar Optima酶标仪(BMG)上连续监测在340nm下吸收2小时。使用1.0至2.0h时间范围来计算反应速率。通过比较反应速率与对照(即，无测试化合物)的反应速率来获得抑制百分率。使用如在GraphPad Prism软件包中实施的软件程序从在一系列抑制浓度下测定的一系列抑制百分率值中计算IC50值。
c-MET激酶(Seq ID No 2)
MSYYIHHHHHIDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARV
HTPHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTS
GDSDISSPLLQNTVHIDLSALNPELVQAVQHVVIGPSSLIVHFNEVIGRGHFGCVYHGTLLD
NDGKKIHCAVKSLNRITDIGEVSQFLTEGHMKDFSHPNVLSLLGICLRSEGSPLVVLPYMKH
GDLRNFIRNETHNPTVKDLIGFGLQVAKGMKYLASKKFVHRDLAARNCMLDEKFTVKVA
DFGLARDMYDKEYYSVHNKTGAKLPVKWMALESLQTQKFTTKSDVWSFGVLLWELMTR
GAPPYPDVNTFDITVYLLQGRRLLQPEYCPDPLYEVMLKCWHPKAEMRPSFSELVSRISAIF
STFIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
c-KIT激酶测定
通过与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应制备ADP来测定c-KIT激酶(Seq.ID No.1)的活性(例如，Schindler等Science 2000,289,第1938-1942页)。在该测定中，分光光度法连续监测NADH的氧化(因而在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含c-KIT(c-KIT残渣T544-V976，来自ProQinase,5.4nM)、polyE4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和90mM包含0.2%辛基葡糖苷和1%DMSO的Tris缓冲液中的NADH(0.28mM)，pH 7.5。在将ATP(200μM)加入以开始反应之前，在22℃下将测试化合物与c-KIT(Seq.ID No.1)以及其他反应试剂孵育小于2min。在30℃下在Polarstar Optima酶标仪(BMG)上连续监测在340nm下吸收0.5小时。使用0至0.5h时间范围来计算反应速率。通过比较反应速率与对照(即，无测试化合物)的反应速率来获得抑制百分率。使用如在GraphPad Prism软件包中实施的软件程序从在一系列抑制浓度下测定的一系列抑制百分率值中计算IC50值。
具有N-末端GST融合(Seq ID No.1)的c-KIT
LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVK
LTQSMAHRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLP
EMLKMFEDRLCHKTYLNGDHVTHPDFMLYDALDVVLYMDPMCLDAFPKLVCFKKRIEAI
PQIDKYLKSSKYIWPLQGWQATFGGGDHPPKSDLVPRHNQTSLYKKAGSAAAVLEENLYF
QGTYKYLQKPMYEVQWKVVEELNGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNRLSFGKTLGAGAF
GKVVEATAYGLIKSDAAMTVAVKMLKPSAHLTEREALMSELKVLSYLGNHMNIVNLLGA
CTIGGPTLVITEYCCYGDLLNFLRRKRDSFICSKQEDHAEAALYKNLLHSKESSCSDSTNEY
MDMKPGVSYVVPTKADKRRSVRIGSYIERDVTPAIMEDDELALDLEDLLSFSYQVAKGMA
FLASKNCIHRDLAARNILLTHGRITKICDFGLARDIKNDSNYVVKGNARLPVKWMAPESIF
NCVYTFESDVWSYGIFLWELFSLGSSPYPGMPVDSKFYKMIKEGFRMLSPEHAPAEMYDI
MKTCWDADPLKRPTFKQIVQLIEKQISESTNHIYSNLANCSPNRQKPVVDHSVRINSVGST
ASSSQPLLVHDDV
KDR激酶测定
测定K1
通过与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应制备ADP来测定KDR激酶的活性(例如，Schindler等Science2000,289,第1938-1942页)。在该测定中，分光光度法连续监测NADH的氧化(因而在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含KDR(Seq ID No.3,1.5nM至7.1nM，标称浓度)、polyE4Y(1mg/mL)、丙酮酸激酶(3.5单位)、乳酸脱氢酶(5.5单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)，和包含0.13%辛基葡糖苷、13mM MgCl2、6.8mM DTT和3.5%DMSO的60mM Tris缓冲液中的NADH(0.28mM)，pH 7.5。通过加入ATP(0.2mM，最终浓度)来开始反应。在30℃下在Polarstar Optima酶标仪(BMG)或类似功能的仪器上连续监测在340nm下吸收3h。使用1h至2h时间范围来计算反应速率。通过比较反应速率与对照(即，无测试化合物)的反应速率来获得抑制百分率。使用如在GraphPad Prism软件包中实施的软件程序从在一系列抑制浓度下测定的一系列抑制百分率值中计算IC50值。
测定K2
KDR激酶测定K2与测定K1相同，除了：(1)采用2.1nM标称浓度的酶；(2)在使用ATP开始之前，将反应在30℃下预孵育2h；以及(3)使用1.0mM ATP(最终浓度)来开始反应。
测定K3
KDR激酶测定K3与测定K1相同，除了：(1)采用1.1nM标称浓度的酶；(2)每100μl反应混合物中缓冲剂组分如下：在pH 7.5下包含0.066%辛基葡糖苷、17mM MgCl2和1%DMSO的75mM Tris缓冲液；(3)DTT的最终浓度为0.66mM；(4)在使用ATP开始之前将反应在30℃下预孵育1h；以及(5)使用1.0mM ATP(最终浓度)来开始反应。
用于筛选的KDR蛋白序列(Seq.ID No.3)
DPDELPLDEHCERLPYDASKWEFPRDRLKLGKPLGRGAFGQVIEADAFGIDKTATCRTVAVKML
KEGATHSEHRALMSELKILIHIGHHLNVVNLLGACTKPGGPLMVIVEFCKFGNLSTYLRSKRNEF
VPYKVAPEDLYKDFLTLEHLICYSFQVAKGMEFLASRKCIHRDLAARNILLEKNVVKICDFGLA
RDIYKDPDYVRKGDARLPLKWMAPETIFDRVYTIQSDVWSFGVLLWEIFSLGASPYPGVKIDEEF
CRRLKEGTRMRAPDYTTPEMYQTMLDCWHGEPSQRPTFSELVEHLGNLLQANAQQD
FMS激酶测定
通过与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应制备ADP来测定FMS激酶的活性(例如，Schindler等Science 2000,289,第1938-1942页)。在该测定中，分光光度法连续监测NADH的氧化(因而在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含FMS(购买自Invitrogen或Millipore,6nM)、polyE4Y(1mg/mL)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)，和包含0.2%辛基葡糖苷和1%DMSO的90mM Tris缓冲液中的NADH(0.28mM)和ATP(500μM)，pH 7.5。通过混合连续稀释测试化合物与以上反应混合物来开始抑制反应。在30℃下在PolarstarOptima或Synergy 2酶标仪上连续监测在340nm下吸收4小时。使用2至3h时间范围来计算反应速率。通过比较反应速率与对照(即，无测试化合物)的反应速率来获得抑制百分率。使用如在GraphPad Prism软件包中实施的软件程序从在一系列抑制浓度下测定的一系列抑制百分率值中计算IC50值。
EBC-1细胞培养
从日本大阪的日本健康科学研究资源库(Japan Health Science ResearchResources Bank)获得EBC-1细胞(目录号JCRB0820)。简而言之，使细胞生长在37℃，5%CO2，95%湿度下在补充有10%特征化胎牛血清的DMEM中(Invitrogen,Carlsbad,CA)。使得细胞扩增直至达到70-95%汇合，在此时，将它们继代培养或将其收获用于测定。
EBC-1细胞增殖测定
将测试化合物的连续稀释物分配到96-孔黑色透明底板内(Corning,Corning,NY)。对于各细胞系，在200μL完整生长培养基中将每孔加入五千个细胞。将板在37℃、5%CO2、95%湿度下孵育67小时。在孵育期结束时，将40μl PBS中的刃天青(Sigma,St.Louis,MO)440μM溶液加入各孔，并且另外在37℃、5%CO2、95%湿度下孵育5小时。使用540nM激发以及600nM发射在Synergy2读板器(Biotek,Winooski,VT)上读板。使用Prism软件(GraphPad,San Diego,CA)来分析数据以计算IC50值。
MKN-45细胞培养
从日本大阪的日本健康科学研究资源库获得MKN-45细胞(目录号JCRB0254)。简而言之，使细胞生长在37℃，5%CO2，95%湿度下补充有10%特征化胎牛血清的RPMI 1640培养基中(Invitrogen,Carlsbad,CA)。使得细胞扩增直至达到70-95%汇合，在此时，将它们继代培养或将其收获用于测定。
MKN-45细胞增殖测定
将测试化合物的连续稀释物分配到96-孔黑色透明底板内(Corning,Corning,NY)。在200μL完整生长培养基中将每孔加入五千细胞。将板在37℃、5%CO2、95%湿度下孵育67小时。在孵育期结束时，将在PBS中40μl的刃天青(Sigma,St.Louis,MO)440μM溶液加入各孔，并且另外在37℃、5%CO2、95%湿度下孵育5h。使用540nM激发以及600nM发射在Synergy2读板器(Biotek,Winooski,VT)上读板。使用Prism软件(GraphPad,San Diego,CA)来分析数据以计算IC50值。
RON激酶测定
通过放射性过滤结合测定法(radioactive filtration binding assay)来测定RON激酶的活性，其中测定33P-γ-ATP至底物的33P结合。在该测定中，33P检测的指标为RON磷酸化活性，其与磷酸化肽底物(KKSRGDYMTMQIG)的量直接成比例。开始时，反应混合物包含：400nM RON、20mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM EGTA、0.02%Brij 35、0.02mg/mLBSA、0.1mM Na3VO4和2mM DTT。将反应混合物与化合物在室温下孵育30分钟。为了开始反应，加入等量的20μM ATP和0.4mg/mL肽底物，然后在室温下孵育2小时。最终测定条件为：200nM RON、10μM ATP、0.2mg/mL底物、20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij 35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1%DMSO。使用如在GraphPad Prism软件包中实施的软件程序从在一系列抑制浓度下测定的一系列活性值%中计算IC50值。
RON序列/蛋白信息(UniProtKB/Swiss-Prot条目Q04912)
GST标记的重组人RON，氨基酸983-1400。在昆虫细胞中表达。
FLT1激酶测定
通过放射性过滤结合测定法来测定FLT1激酶的活性，其中测定33P-γ-ATP至底物的33P结合。在该测定中，33P检测的指标为FLT1磷酸化活性，其与磷酸化肽底物聚[Glu:Tyr](4:1)的量直接成比例。开始时，反应混合物包含：400nM FLT1、20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM EGTA、0.02%Brij 35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4和2mM DTT。将反应混合物与化合物在室温下孵育30分钟。为了开始反应，加入等量的20μM ATP和0.2mg/mL肽底物，然后在室温下孵育2小时。最终测定条件为：200nM FLT1、10μM ATP、0.1mg/mL底物、20mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij 35、0.02mg/mL BSA、0.1mMNa3VO4、2mM DTT和1%DMSO。使用如在GraphPad Prism软件包中实施的软件程序从在一系列抑制浓度下测定的一系列活性值%中计算IC50值。
FLT1序列/蛋白信息(UniProtKB/Swiss-Prot条目P17948)
GST标记的重组人FLT1，氨基酸781-1338。在昆虫细胞中表达。
RET激酶测定
通过与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应制备ADP来测定RET激酶的活性(例如，Schindler等Science 2000,289,第1938-1942页)。在该测定中，分光光度法连续监测NADH的氧化(因而在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含RET(氨基酸残基658-1114，来自Invitrogen，2nM)、polyE4Y(1.5mg/mL)、MgCl2(18mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)，和包含0.2%辛基葡糖苷、1mM DTT和1%DMSO的90mM Tris缓冲液中的NADH(0.28mM)，pH 7.5。在将ATP(500μM)加入以开始反应之前，在22℃下将测试化合物与RET激酶以及其他反应试剂孵育<2min。在30℃下在BioTek Synergy 2酶标仪上连续监测在340nm下吸收3小时。使用1至2h时间范围来计算反应速率。通过比较反应速率与对照(即，无测试化合物)的反应速率来获得抑制百分率。使用如在GraphPadPrism软件包中实施的软件程序从在一系列抑制浓度下测定的一系列抑制百分率值中计算IC50值。
RET序列/蛋白信息(UniProtKB/Swiss-Prot条目P07949)
GST标记的重组人RET，氨基酸658-1114。在昆虫细胞中表达。
当在≤10μM的浓度下评估时，式I化合物在一个或多个前述测定中表现出抑制活性。
当本文公开化合物的中心苯环包含不同的对位二取代模式时，观察到效能和/或选择性的出人意料地增加。此外，据推测，在包含单环氮的杂芳香环上某些R3部分的存在与中心苯环的对二取代模式一起用于出人意料地产生对效能和/或选择性的进一步改善。据推测，在杂芳香环上中心部分相对于醚氧连接和环氮原子的同一性和位置有助于这些结果。例如，在本文所述的化合物中，NH-R3部分空间化学上位于醚氧连接的间位以及位于环氮原子的邻位。
具有式I的特征的出人意料的化合物的效能和选择性在表1示出的数据中例证。化合物F、化合物G和化合物H公开在美国专利公开号2008/0319188A1(下文“'188申请”)中。化合物F、化合物G和化合物H的数据选自在'188申请(第96-97页)以及在美国专利公开号2009/0227556A1(下文“'556申请”)中公开的数值。通过在生物数据部分中描述的方法来获得化合物D(实施例1)和化合物E(实施例8)的数据，如下所示。
表1
化合物F、化合物G、化合物H、化合物D和化合物E的结构如下：
Figure BDA00002648255300462
化合物D(实施例1)
Figure BDA00002648255300471
参考化合物E(实施例8)
Figure BDA00002648255300472
参考化合物F
参考化合物G
参考化合物H
环丙烷二酰胺化合物F、化合物G和化合物H分别公开在'188申请的实施例15、92和91中。如表1中所示，记录了化合物F和化合物G抑制MET激酶生物活性，其分别具有53nM和47nM的可比较的IC50值。
化合物F和化合物G的结构几乎相同，除了化合物F在中心苯环中为单氟化，而化合物G为二氟化，其中两个氟在中心苯环中相对彼此对位定向。
相反，出人意料地发现，本文公开的化合物D强效抑制c-MET激酶，其具有4nM的IC50值。化合物D对c-MET激酶效能是其单氟类似物化合物E的6.5倍(4nM比26nM；参见表1)。鉴于与其对应单氟类似物化合物F相比的化合物G的c-MET抑制数据，对于MET激酶的该6.5-倍更高效能是出人意料的。如在'188申请中所报道，化合物G和化合物F表现出对c-MET激酶基本等同的效能(分别为53nM比47nM；效能的1.1-倍比率)。参见'188申请，第96-97页。也报道化合物H为强效MET激酶抑制剂，其具有4nM的IC50。同上，化合物H类似于化合物D为二氟化，其在中心苯环上具有相对彼此对位定向的两个氟。然而，化合物H未表现出在化合物D中观察到的对c-MET抑制的选择性。
也出人意料地发现，与化合物E相比，化合物D表现出对RON、RET、VEGFR-1和VEGFR-2激酶非常高的激酶选择性。参见表1。RON是与MET激酶亚科密切相关的激酶，并且MET激酶的抑制剂对RON通常没有选择性。然而，化合物D对RON激酶的选择性是MET激酶的>1,250倍，化合物E对RON激酶仅为MET激酶的3.85倍。参见表1。而且，化合物D对RET激酶的选择性为MET激酶的>825倍，但化合物E对RET激酶的选择性仅为1.65倍。此外，化合物D对VEGFR-1激酶的选择性为MET激酶的19.75倍，但化合物E对VEGFR-1激酶的选择性显著更低：为MET激酶的6.15倍。最后，化合物D对VEGFR-2激酶的选择性为MET激酶的13倍，但化合物E对VEGFR-2激酶的选择性显著性更低：为MET激酶的4.69倍。
相反，如表1所示出，化合物F、化合物G和化合物H未表现出对c-MET与RON激酶的选择性，如记录的相对RON的分别为17nM、2nM和3nM的IC50值所证实。参见表1，以下内容以及'556申请，第36页。而且，如表1所示，对于化合物F、化合物G和化合物H，RON相比MET激酶的选择性倍数分别为0.32、0.04和0.75，这表明化合物对RON激酶的效能比对MET激酶更大。鉴于这些数据，化合物D对这些“脱靶”激酶的选择性是出人意料的。简而言之，据推测，中心苯环对二取代模式联合吡啶环乙酰胺部分赋予对这些“脱靶”的该出人意料MET效能和选择性。
不受特定理论限制，据推测，在包含单环氮的杂芳环上中心非卤素R3部分的存在与中心苯环的对二取代模式一起作用以出人意料导致对效能和/或选择性进一步改善。具体而言，在化合物D、化合物G和化合物H的结构中一个差别之处在于在吡啶环中取代基的一致性。在化合物D中，该取代基为-NHC(O)CH3(乙酰胺)，而在化合物G和化合物H中，取代基是更为延伸的脲。总之，据推测，中心苯环对二取代模式的存在联合特定吡啶环部分(例如，乙酰胺比对延伸的脲部分)的组合赋予该出人意料的c-MET效能和对这些“脱靶”的高选择性。也可导致本文所述的出人意料结果的其他特征包括：氧醚连接和连接至中心苯环的氮酰胺原子之间对位空间关系；氧醚连接原子和在包含氮的环中环氮之间对位空间关系；在芳环和环丙烷羰基的氮之间缺乏烷基间隔区。尽管在文献中报道环丙烷酰胺作为c-MET激酶活性的抑制剂，但尚未公开以上所讨论的具有该特征的化合物。
等同形式
使用至多常规实验，本领域技术人员意识到或者能够确定在该公开中具体描述的具体实施方案的多个等同形式。这些等同形式旨在涵盖在所附权利要求的范围内。

Claims (27)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA00002648255200011
式I
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体，
其中
X是卤素；
Z1和Z2独立地和单独地为CR2或N；
Z3是CH或N；
附带条件是环B不是四嗪；
R1各自独立地和单独地为卤素、H、C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C7环烷基或-CN；
R2各自单独地和独立地为H、卤素、C1-C6烷基或氰基；
R3是-C(O)R4、-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基，其中
芳基是苯基、萘基、四氢萘基、茚基或茚满基；以及
附带条件是当R3是-C(O)-C4-C6-杂环基时，杂环基不具有至-C(O)的N键合端；
R4是C1-C7烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)P-CN、-(CH2)p-OR6、-(CH2)P-NR6(R7)、-(CH2)p-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)p-C6-C 10-芳基、-(CH2)p-C5-C6-杂芳基或-(CH2)P-C4-C6-杂环基，其中
各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代；以及
芳基是苯基、萘基、四氢萘基、茚基或茚满基；
R6和R7各自单独地和独立地为H、C1-C6烷基或C3-C8支链烷基；
各环烷基、芳基、杂芳基和杂环基独立地被-(R25)m取代；
R25各自单独地和独立地为C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、卤素、-(CH2)m-CN、-(CH2)m-OR6、-(CH2)m-NR6(R7)、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-C(O)NR6(R7)、-(CH2)m-C(O)-C4-C6-杂环基或-(CH2)m-C4-C6-杂环基，其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代；
m各自单独地和独立地为0、1、2或3；以及
p是1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2是CR2，并且Z3是CH。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是式Ic的化合物：
Figure FDA00002648255200021
式Ic
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体，以及
其中
n是0、1或2。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是-C(O)R4。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是C1-C7烷基、C3-C8环烷基、-(CH2)P-CN、-(CH2)p-OR6、-(CH2)P-NR6(R7)、-(CH2)p-SO2-C1-C6-烷基或-(CH2)P-C4-C6-杂环基，并且其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中R4是C1-C7烷基或C3-C8环烷基，并且其中各烷基或亚烷基被一个或两个C1-C6烷基任选地取代。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1和Z2是CR2，并且Z3是N。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是式If的化合物：
Figure FDA00002648255200022
式If
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体，以及
其中
n是0、1或2。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是-C(O)R4。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1是CR2，Z2是N，并且Z3是CH。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中所述化合物是式Ij的化合物：
Figure FDA00002648255200031
式Ij
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是-C(O)R4。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1是CR2，并且Z2和Z3是N。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物是式Im的化合物：
Figure FDA00002648255200032
式Im
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、对映异构物、立体异构体或互变异构体。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是-C(O)R4。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R3是-C(O)-C6-C10-芳基、-C(O)-C4-C6-杂环基或-C(O)-C5-C6-杂芳基。
20.一种化合物，其选自N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-5-氯-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-苯基环丙烷-1,1二甲酰胺；N-(4-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基嘧啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-丙酰胺基)吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基乙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(2-氰基乙酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(吖丁啶-3-甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-(环丁烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(R)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-羟基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-((2-特戊酰胺基吡啶-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(S)-N-(2,5-二氟-4-((2-(2-甲氧基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；(S)-1-((4-(2,5-二氟-4-(1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷甲酰胺基)苯氧基)吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯；N-(2,5-二氟-4-((2-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)吡啶-4-基)氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和互变异构体。
21.一种化合物，其选自N-(4-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-丙酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(2,5-二氟-4-(2-异丁酰胺基吡啶-4-基氧基)苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺；N-(4-(2-乙酰胺基吡啶-4-基氧基)-2,5-二氟苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
22.一种治疗哺乳动物疾病的方法，其中疾病病因或进展至少部分由激酶活性介导，其中所述激酶是野生型形式、突变致癌形式、异常融合蛋白形式或多晶型物，所述方法包括向需要其的哺乳动物施用有效量的权利要求1-21中任一项所述化合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病病因或进展至少部分由c-MET、其突变致癌形式、异常融合蛋白或多晶型物的激酶活性介导。
24.一种药物组合物，其包含权利要求1-21中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
25.根据权利要求24所述的组合物，其进一步包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂或稳定剂的添加剂。
26.一种治疗癌症；胃肠道间质瘤；过度增生疾病；代谢疾病；神经变性疾病；或者其特征在于血管生成的疾病，例如实体瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发性肿瘤位置转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞过多综合征、结肠癌；其特征在于过度增生导致失明的眼部疾病，包括视网膜病、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性；嗜酸细胞过多综合征；类风湿性关节炎；哮喘；慢性阻塞性肺病；肥大细胞增多症；或者肥大细胞白血病的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1-21中任一项所述的化合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述化合物通过口服、肠胃外、吸入或皮下施用。
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