KR20130109943A - 항암 및 항증식 활성을 나타내는 시클로프로필 디카르복사미드 및 유사체 - Google Patents

항암 및 항증식 활성을 나타내는 시클로프로필 디카르복사미드 및 유사체 Download PDF

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다니엘 엘. 플린
마이클 디. 카프만
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데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
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Abstract

개시된 화합물은 포유류의 암 및 특별히 인간 암의 치료에 유용하다. 식 I의 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법이 개시된다: 식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체.

Description

항암 및 항증식 활성을 나타내는 시클로프로필 디카르복사미드 및 유사체{CYCLOPROPYL DICARBOXAMIDES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES}
관련 출원의 상호-참조
본 출원은 2010년 4월 29일자, "항암 및 항증식 활성을 나타내는 시클로프로필 디카르복사미드 및 유사체(CYCLOPROPYL DICARBOXAMIDES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER AND ANTI-PROLIFERATIVE ACTIVITIES)"이란 명칭의 미국 가특허 출원 제61/329,548호의 권리를 주장하며, 상기 출원은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다.
분야
본 발명은 과증식성 질환 및 암을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용한 신규한 예상 밖의 특성을 나타내는 키나제 저해제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 그러한 화합물, 질환을 치료하는 방법, 및 화합물을 합성하는 방법과 관련된다. 바람직하게는, 화합물은 포유류의 질환, 및 특히 인간 과증식성 질환 및 인간 암의 치료에서 c-MET 키나제, c-MET 키나제 다형체(polymorph), c-MET 키나제 돌연변이, 또는 c-MET 키나제 융합 단백질의 활성을 조절하는데 유용하다. 일부 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 c-MET 키나제 활성의 조절에 대한 예상 밖의 선택성을 나타낸다.
본 발명의 배경
c-MET은 염색체 7p에 위치한 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase, RTK)이며 이의 천연 리간드인 간세포 성장 인자를 통해 활성화된다. c-MET은 다양한 충실성 종양에서 돌연변이된 것이 발견된다 (Ma, P.C. et al. Cancer Metastasis (2003) 22: 309). 티로신 키나제 도메인의 돌연변이는 선천성 유두상 신세포 암종과 연관되며 (Schmidt, L. et al. Nat , Genet. (1997) 16: 68; Schmidt, L. et al. Oncogene (1999) 18: 2343), 그 반면에 세마(sema) 및 막근접(juxtamembrane) 도메인의 돌연변이는 흔히 소세포 폐암에서 발견된다 (Ma, P.C. et al. Cancer Res. (2003) 63 : 6272). 많은 활성화 돌연변이가 유방암에서 또한 발견된다 (Nakopoulou, et al. Histopath. (2000) 36(4): 313). 많은 종양 유형에 대해 c-MET 매개 성장이 원인이었다는 점은 이것이 특정한 c-MET 소형 분자 저해제에 의한 조절을 위해 이상적으로 적합한 표적임을 시사한다.
TPR - MET 발암유전자는 c-MET RTK의 형질전환 변종이며, 화학적 발암물질인 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘에 의해 형질전환된 인간 골원성 육종 세포주의 처리 후 최초로 확인되었다 (Park, M.. et al. Cell (1986) 45 : 895). TPR-MET 융합 발암단백질은, 1번 염색체 상의 TPR3 좌위(locus)를 세포질 영역 만을 암호화하는 7번 염색체 상의 c-MET 유전자의 상류에 위치시키는 염색체 전좌의 결과이다. 연구를 통해 TPR-MET가 실험적인 암에서 검출가능함이 시사되었다 (예컨대, Yu, J. et al. Cancer (2000) 88: 1801). TPR에 의해 암호화된 류신 지퍼 모티프(leucine zipper motif)를 통한 M r 65,000 TPR-MET 발암단백질의 이합체화는 c-MET 키나제의 구성적 활성화를 유발한다 (Zhen, Z. et al. Oncogene (1994) 9: 1691). TPR-MET는 야생형(wild-type) c-MET RTK를 활성화시키며, Ras 경로 (Aklilu, F. et al. Am . J. Physiol. (1996) 271 : E277) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/AKT 경로 (Ponzetto, C. et al. Mol . Cell . Biol. (1993) 13: 4600)를 비롯한 중요한 세포 성장 경로를 활성화할 수 있다. 반면, c-MET RTK와는 대조적으로, TPR-MET는 리간드 비의존적이고, c-MET 내 막근접 영역에 CBL-유사 SH2 도메인 결합 부위가 결여되어 있으며, 주로 세포질에 있다. c-MET의 면역조직화학적 발현은 상피에서 간엽 세포로의 전환(epithelial to mesenchymal transition, EMT)의 확실한 특징인 비정상적인 β-카테닌 발현을 동반하는 것으로 보이며 유방암 환자에서 우수한 예후 및 예측 요인을 제공한다.
인간의 치료에 있어서, 밀접하게 연관된 단백질 패밀리 구성원을 교차-저해하지 않는 단백질 패밀리 내부의 단백질 표적의 소형 분자 저해제를 제공하는 것이 바람직하다. 이들 밀접하게 연관된 단백질 패밀리 구성원은 저해제의 '온 표적(on target)'으로 지칭되는 관심의 본질적 표적으로부터 이들을 구분하기 위해 흔히 '오프-표적(off-target)'으로 지칭된다. 관심의 표적에 대하여 효능이 있지만, 다중의 단백질 패밀리 구성원을 저해하는 소형 분자는 이들 '오프 표적' 저해의 결과로 인해 도입되는 의도치 않은 부작용 및 독성 때문에 인간 치료제로서의 이의 효용성에 있어서 제한될 수 있다.
단백질 키나제는 중요한 치료적 단백질 패밀리를 구성한다. 대략 518가지의 인간 단백질 키나제가 존재한다. 요망되는 키나제 '온 표적'의 저해가 인간 치료를 위해 바람직하지만, 많은 경우에 이 단백질 패밀리 내부로부터의 기타 키나제 '오프 표적'을 실질적으로 저해하지 않는 선택적인 키나제 저해제를 제공하는 것이 또한 바람직하다. 단일클론 항체는 '오프 표적'을 저해하지 않고 특정 키나제에 대한 특이적인 저해제를 제공하기 위한 하나의 접근법이다. 소형 분자 저해제로 이러한 수준의 선택성을 성취하는 것은, 그렇지만, 쉽게 성취가능하지도 간단하지도 않다. 따라서, 특정한 단백질 키나제에 대해 선택적인 키나제 저해제에 대한 필요성이 존재한다. c-MET 키나제 저해에 대한 효력의 예상못한 증가 또는 기타 키나제에 비해 선택적인 c-MET 저해의 예상못한 증가가 본 명세서에 개시된 하나 이상의 구체예에서 관찰됨이 제시된다.
요약
본 명세서에 기술된 화합물은 충실성 종양, 위암, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 결장암, 골수증식성 질환, 그리고 병인(etiology) 또는 진행이 c-MET 키나제 활성, 또는 c-MET 키나제의 발암성 형태, 이상 융합 단백질 형태, 및 돌연변이 형태의 활성에 의존적인 질환들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유류의 암 및 특히 인간 암의 치료에서 유용하다.
상세하게는, 상기 기술된 바와 같은 질환들의 치료에서 유용한 식 I의 화합물이 개시된다.
Figure pct00001
식 I
식 I에서, X 및 F는 위치화학적으로 서로에 대해 상호적 파라(para)-배향으로 배향되고; X는 할로겐 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 B 링 질소에 대해 위치화학적으로 오르소(ortho)-로 배향된 비-수소 부분(moiety)이다. 본 명세서에 기술된 화합물은 c-MET 키나제 저해에 대한 예상못한 효능 및/또는 선택적인 c-MET 키나제 저해에 있어서 기타 키나제에 비해, 특히 알려진 다른 c-MET 키나제 저해제와 비교하여 예상못한 증가를 나타낸다.
한 양상에서, 기술된 것은 식 I의 화합물:
Figure pct00002
식 I
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
X는 할로겐이고;
Z1 및 Z2는 독립적이고 개별적으로 CR2 또는 N이고;
Z3은 CH 또는 N이고;
단 상기 링 B는 테트라진이 아니며;
각각의 R1은 독립적이고 개별적으로 할로겐, H, C1-C6 알킬, 분지된 C3-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 -CN이고;
각각의 R2는 개별적이고 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 시아노이고;
R3은 -C(O)R4, -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴이고, 여기서
아릴은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐이고;
단 R3이 -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴인 경우, 상기 헤테로시클릴은 -C(O)에 대한 N 결합 손을 가지지 않으며;
R4는 C1-C7 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)P-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)P-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-C1-C6-알킬, -(CH2)p-C6-C10-아릴, -(CH2)p-C5-C6-헤테로아릴, 또는 -(CH2)P-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서
각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고; 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐이고; 각각의 R6 및 R7은 개별적이고 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 분지된 알킬이고;
각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -(R25)m로 독립적으로 치환되고;
각각의 R25는 개별적이고 독립적으로 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, 할로겐, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-NR6(R7), -(CH2)m-SO2-C1-C6-알킬, -(CH2)m-C(O)NR6(R7), -(CH2)m-C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -(CH2)m-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
각각의 m은 개별적이고 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
p는 1, 2, 또는 3이다.
식 I의 화합물의 일부 구체예에서, Z1 및 Z2는 CR2이고, Z3은 CH이다.
특정 구체예에서, 상기 화합물은 식 Ic의 화합물,
Figure pct00003
식 Ic
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서 n은 0, 1, 또는 2이다.
식 Ic의 화합물의 특정 구체예에서, R3은 -C(O)R4이다.
식 Ic의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 -C(O)R4이고, R4는 C1-C7 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)P-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)P-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-C1-C6-알킬, 또는 -(CH2)p-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ic의 화합물의 일부 구체예에서, R3은 -C(O)R4이고
R4는 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된다.
식 Ic의 화합물의 일부 구체예에서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴이다.
식I의 화합물의 일부 구체예에서, Z1 및 Z2는 CR2이고, Z3은 N이다.
특정 구체예에서, 식I의 화합물은 식 If의 화합물,
Figure pct00004
식 If
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이고,
여기서
n은 0, 1 또는 2이다.
식 If의 화합물의 특정 구체예에서, R3은 -C(O)R4이다.
식 If의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴이다.
식I의 화합물의 일부 구체예에서, Z1은 CR2이고, Z2는 N이고, Z3은 CH이다.
특정 구체예에서, 식I의 화합물은 식 Ij의 화합물,
Figure pct00005
식 Ij
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이다.
식 Ij의 화합물의 특정 구체예에서, R3은 -C(O)R4이다.
식 Ij의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴이다.
식I의 화합물의 일부 구체예에서, Z1은 CR2이고, Z2 및 Z3은 N이다.
특정 구체예에서, 식I의 화합물은 식 Im의 화합물,
Figure pct00006
식 Im
또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 또는 호변이성질체이다.
식 Im의 화합물의 일부 구체예에서, R3은 -C(O)R4이다.
식 Im의 화합물의 다른 구체예에서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리미딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-프로피온아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시아세트아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-이소부티르아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(2-시아노아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(아제티딘-3-카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(시클로부탄카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-히드록시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (S)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (S)-1-((4-(2,5-디플루오로-4-(1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트, N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 호변이성질체로 이루어진 군에서 선택된 화합물에 대한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 N-(4-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-프로피온아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-이소부티르아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드로 이루어진 군에서 선택된 화합물에 대한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 질환의 병인 또는 진행이 적어도 부분적으로 키나제 활성에 의해 매개되는 포유류의 질환을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 상기 키나제는 야생형 형태, 돌연변이 발암성 형태, 이상 융합 단백질 형태 또는 다형체이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유류에 청구항 1항 내지 21항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 상기 질환의 병인 또는 진행은 c-MET, 그의 돌연변이 발암성 형태, 이상 융합 단백질, 또는 다형체의 키나제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 청구항 1항 내지 21항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 대한 것이다.
특정 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 보조제(adjuvant), 부형제, 희석제, 또는 안정화제로부터 선택되는 첨가제를 더욱 포함한다.
다른 구체예에서 본 발명은 암, 위장관 기질 종양, 과증식성 질환, 대사 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 혈관신생을 특징으로 하는 질환, 가령 충실성 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 백혈병, 유두상 갑상선 암종, 비-소세포 폐암, 중피종(mesothelioma), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 결장암, 망막병증을 비롯한 실명을 유발하는 과증식을 특징으로 하는 안질환, 당뇨 망막병증, 노인성 황반변성, 과호산구 증후군, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만세포증(mastocytosis), 또는 비만세포성 백혈병을 치료하는 방법에 대한 것으로, 상기 방법은 청구항 1항 내지 21항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 경구로, 비경구적으로, 흡입에 의해, 또는 피하로 투여된다.
본 발명의 세부 사항이 하기에 동반되는 설명에 제시된다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 균등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 검사에서 사용될 수 있음에도 불구하고, 예시적 방법 및 재료가 이제 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점이 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다. 상세한 설명 및 첨부된 청구 범위에서, 단수 형태는 또한 문맥에서 분명하게 정반대로 지시되지 않는 한 복수를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시에서 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속해있는 당해 분야의 숙련가가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
상세한 설명
본 개시 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허출원 및 간행물이 언급된다. 이들 특허, 특허출원 및 간행물의 개시는 그 전체가 본 개시의 시기에 당해 분야의 숙련가에게 공지인 최신 기술을 더욱 완전하게 기술하기 위해 참조로서 본 명세서에 포함된다. 이러한 특허, 출원 및 간행물과 본 개시 사이에 어떠한 모순이 존재하는 경우에는 본 개시가 우선할 것이다.
편의를 위해, 상세한 설명, 실시예 및 청구 범위에 사용된 특정 용어를 여기에 모아두었다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시에서 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속해있는 당해 분야의 숙련가가 흔히 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 제공된 군 또는 용어를 위해 제공된 초기 정의는 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 개별적으로 또는 또다른 군의 일부로서 이러한 군 또는 용어에 적용된다.
본 개시의 화합물은 화합물의 임의의 및 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 그뿐 아니라 개시된 화합물의 결정질 다형체 형태 및 그의 임의의 및 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물을 포함한다. 따라서, 본 개시에서 사용된 용어 "화합물" 및 "화합물들"은 본 개시의 화합물 및 그의 임의의 및 모든 가능한 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 용매화물, 및 결정질 다형체를 지칭한다.
정의
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 곧은 사슬 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 사슬 길이는 숫자의 범위로 표시된다. 예시적인 구체예에서, "알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬(즉, C1-C6 알킬)을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "분지된 알킬"은 사슬 내에 분지되는 점이 존재하는 알킬 사슬을 지칭하며 사슬 내 탄소의 총 수는 숫자의 범위로 표시된다. 예시적인 구체예에서, "분지된 알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 사슬(즉, 분지된 C3-C8 알킬)을 지칭한다. 분지된 알킬 기의 예는 이소-프로필, 이소-부틸, 이차-부틸, 및 삼차-부틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 여기서 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "분지된 알콕시"는 -O-(분지된 알킬)을 지칭하며, 여기서 "분지된 알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬렌"은 두 개의 다른 원자 사이에 끼어있는 알킬 부분을 지칭한다. 예시적인 구체예에서, "알킬렌"은 1, 2, 또는 3개의 탄소를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 부분을 지칭한다. 알킬렌 기의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 구체예에서, 알킬렌 기는 분지된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알키닐"은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소 사슬을 지칭한다. 예시적인 구체예에서, "알키닐"은 2 또는 3개의 탄소를 함유하는 상기 기술된 바와 같은 탄소 사슬(즉, C2-C3 알키닐)을 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에틴 및 프로핀을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "아릴"은 링이 비편재화된(delocalized) π 전자(방향족성)를 링 구성원 사이에 공유하는 것을 특징으로 하는 시클릭 탄화수소를 지칭하며, 여기서 링 원자의 수는 숫자의 범위로 표시된다. 예시적인 구체예에서, "아릴"은 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 링 원자를 함유하는 상기 기술된 바와 같은 시클릭 탄화수소(즉, C6-C 10 아릴)를 지칭한다. 아릴 기의 예는 벤젠, 나프탈렌, 테트랄린, 인덴, 및 인단을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 포화된 탄소 링을 지칭하며, 여기서 링 원자의 수는 숫자의 범위로 표시된다. 예시적인 구체예에서, "시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개의 링 원자를 함유하는 상기 기술된 바와 같은 탄소 링(즉, C3-C8 시클로알킬)을 지칭한다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"은 링 원자 중 적어도 하나가 O, N, 또는 S인 시클릭 탄화수소를 지칭하며, 여기서 링 원자의 수는 숫자의 범위로 표시된다. 본 명세서에 명시된 헤테로시클릴 부분은 C 또는 N 결합 손을 갖는다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 헤테로시클릴로부터의 링 N 원자는 -C(O)에 결합하여 아미드, 카르바메이트, 또는 우레아를 형성하는 원자이다. 예시적인 구체예에서, "헤테로시클릴"은 4, 5, 또는 6개 링 원자를 함유하는 상기 기술된 바와 같은 시클릭 탄화수소(즉, C4-C6 헤테로시클릴)를 지칭한다. 헤테로시클 기의 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피란, 티오피란, 티오모르폴린, 티오모르폴린 S-옥사이드, 티오모르폴린 S-디옥사이드, 옥사졸린, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 피페라진, 옥사진, 디티안, 및 디옥산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 링이 비편재화된 π 전자(방향족성)를 링 구성원 사이에 공유하는 것을 특징으로 하는, 링 원자 중 적어도 하나가 O, N, 또는 S인 시클릭 탄화수소를 지칭하며, 여기서 링 원자의 수는 숫자의 범위로 표시된다. 본 명세서에 정의된 헤테로아릴 부분은 C 또는 N 결합 손을 갖는다. 예를 들면, 일부 구체예에서, 헤테로아릴로부터의 링 N 원자는 -C(O)에 결합하여 아미드, 카르바메이트, 또는 우레아를 형성하는 원자이다. 예시적인 구체예에서, "헤테로아릴"은 5 또는 6개 링 원자를 함유하는 상기 기술된 바와 같은 시클릭 탄화수소(즉, C5-C6 헤테로아릴)를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티엔, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 및 트리아진을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
부분(moiety)과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 상기 부분 상의 임의의 허용되는 위치에서 상기 부분에 부착된 추가적인 치환기를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 부분은 탄소, 질소, 산소, 황, 또는 임의의 다른 허용되는 원자를 통해 결합할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염 및 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 흔히 사용되는 약제학적으로 허용되는 염을 포괄한다. 염이 약제학적으로 허용되는 한, 염의 성질은 중요하지 않다. 적절한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 예시적인 약제학적 염은 Stahl, P.H., Wermuth, C.G., Eds. Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection and Use; Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH: Zurich, 2002에 개시되며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참조로서 본 명세서에 포함된다. 무기산의 특정한 비-제한적 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 이에 제한되지 않으나, 카르복실산 및 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 또는 갈락투론산을 함유하는 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로시클릴을 포함한다. 본 명세서에 개시된 유리 산-함유 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 이에 제한되지 않으나, 금속 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적인 금속 염은 적절한 알칼리 금속(la 족) 염, 알칼리 토 금속(Ila 족) 염, 및 다른 생리적으로 허용되는 금속을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어질 수 있다. 예시적인 유기 염은 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민 및 사차 암모늄 염, 예를 들면, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어질 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염 및 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 흔히 사용되는 약제학적으로 허용되는 염을 포괄한다. 염이 약제학적으로 허용되는 한, 염의 성질은 중요하지 않다. 적절한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 카르복실산 및 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 함유하는 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아릴지방족, 및 헤테로시클릴로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 개시된 유리 산-함유 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 금속 염 및 유기 염을 포함한다. 예시적인 금속 염은 적절한 알칼리 금속(la 족) 염, 알칼리 토 금속(lla 족) 염, 및 다른 생리적으로 허용되는 금속을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 그러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어질 수 있다. 예시적인 유기 염은 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민 및 사차 암모늄 염, 예를 들면, 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어질 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 개체에 직접 투여하거나 조성물을 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "담체"는 담체, 부형제, 및 희석제를 포괄하며, 약제학적 물질을 하나의 장기, 또는 신체의 일부로부터, 또다른 장기 또는 신체의 일부로 가져가거나 송달하는데 관여하는 물질, 조성물 또는 비히클, 가령 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본 개시에서 사용된 용어 "장애"는 본 개시에서, 달리 지시되지 않는 한, 용어 질환, 병태, 또는 질병을 의미하기 위해 사용되며 이들 용어와 상호교환적으로 사용된다.
용어 "유효량" 및 "치료적 유효량"은 본 개시에서 상호교환적으로 사용되며 개체에 투여되었을 때, 개체에서 장애의 증상을 감소시킬 수 있는 화합물의 양을 지칭한다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"을 포함하는 실제적인 양은 치료되는 특정 장애, 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여의 경로를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 많은 조건에 따라 달라질 것이다. 숙련된 전문의는 의학 분야에 공지인 방법을 이용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "단리된" 및 "정제된"은 반응 혼합물 또는 천연 원료의 다른 성분들로부터 분리된 성분을 지칭한다. 특정 구체예에서, 단리물은 상기 단리물의 중량으로 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 98%의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한다.
본 명세서에 사용된 문구 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적절한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 개시에서 사용된, 용어 "개체"는 이에 제한되지 않으나, 인간 또는 동물을 포함한다. 예시적인 동물은 포유류 가령 마우스, 래트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이(baboon), 또는 붉은털원숭이(rhesus monkey)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
개체와 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "치료하는"은 개체의 장애의 적어도 하나의 증상을 향상시키는 것을 지칭한다. 치료하는 것은 장애를 치유, 향상 또는 적어도 부분적으로 개선하는 것일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "수화물"은 물과 분자 형태로 연합된, 즉, H-OH 결합이 쪼개지지 않은 본 명세서에 개시된 화합물을 지칭하며, 예를 들면, 식 R· H2O로 표현될 수 있고, 여기서 R은 본 명세서에 개시된 화합물이다. 주어진 화합물은 예를 들면, 일수화물(R·H2O), 이수화물(R·2H2O), 삼수화물(R·3H2O), 등을 비롯한 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매화물"은 용매와 분자 형태로 연합된, 즉, 용매가 배위적으로 결합된 본 명세서에 개시된 화합물을 지칭하며, 예를 들면, 식 R·(용매)로 표현될 수 있고, 여기서 R은 본 명세서에 개시된 화합물이다. 주어진 화합물은, 예를 들면, 단일용매화물(R·(용매)) 또는 예를 들면, 이용매화물 (R·2(용매)), 삼용매화물(R·3(용매)), 등을 비롯한 다중용매화물(R·n(용매)) 여기서 n은 1보다 큰 정수임), 또는 반용매화물(hemisolvate), 가령, 예를 들면, R·n/2(용매), R·n/3(용매), R·n/4(용매) 등, 여기서 n은 정수임,을 비롯한 하나 이상의 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서의 용매는 혼합 용매, 예를 들면, 메탄올/물을 포함하며, 그러므로, 상기 용매화물은 용매화물 내에 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "산 수화물"은 하나 이상의 산 부분을 갖는 적어도 하나의 화합물과 하나 이상의 염기 부분을 갖는 화합물의 회합을 통해 또는 하나 이상의 염기 부분을 갖는 적어도 하나의 화합물과 하나 이상의 산 부분을 갖는 화합물의 회합을 통해 형성될 수 있는 복합체를 지칭하며, 상기 복합체는 물 분자와 더욱 회합되어 수화물을 형성하며, 여기서 상기 수화물은 앞서 정의된 것과 같고 R은 본 명세서에서 상기 기술된 복합체를 표현한다.
구조적, 화학적 및 입체화학적 정의는 넓게는 IUPAC 권고안으로부터, 더욱 상세하게는 Mueller, P. Pure Appl . Chem. 1994, 66, pp. 1077-1184에 요약된 바와 같은 물리유기화학(Physical Organic Chemistry) (IUPAC 권고안(Recommendations) 1994) 및 Moss, G.P. Pure Appl . Chem. 1996, 68, pp. 2193-2222에 요약된 바와 같은 입체화학의 기본 명명법(Basic Terminology of Stereochemistry) (IUPAC 권고안 1996)에서 사용된 용어 항목(Glossary of Terms)으로부터 취해진다.
회전장애이성질체(Atropisomer)는 개별적인 화학종으로서 단리될 수 있으며 단일 결합 주위에서 제한된 회전으로부터 발생하는, 형태이성질체의 하위부류로서 정의된다.
위치이성질체(Regioisomer) 또는 구조적 이성질체는 동일한 원자를 상이한 배열로 포함하는 이성질체로서 정의된다.
거울상이성질체는 서로 거울상이고 포갤 수 없는(non-superimposable) 분자 독립체(entity)의 쌍 중 하나로서 정의된다.
부분입체이성체 또는 부분입체이성질체(diastereoisomer)는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체로서 정의된다. 부분입체이성체 또는 부분입체이성질체는 거울상으로서 관련되지 않는 입체이성질체이다. 부분입체이성질체는 물리적 특성에서의 차이, 그리고 아키랄(achiral)뿐 아니라 키랄 시약에 대한 화학적 거동의 일부 차이를 특징으로 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "호변이성질체"는 분자의 한 원자의 양성자가 또다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성되는 화합물을 지칭한다. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, 4th Ed., John Wiley & Sons, pp. 69-74 (1992)를 참조하라. 호변이성질화는 다음 일반 형태의 이성질화로서 정의되며
Figure pct00007
여기서 상기 이성질체(호변이성질체를 칭함)는 쉽게 상호전환되며; 상기 기 X, Y 및 Z를 연결하는 원자는 전형적으로 C, H, O, 또는 S 중 어느 하나이고, G는 이성질체화 도중 전자제거기(electrofuge) 또는 핵제거기(nucleofuge)로 바뀌는 기이다. 가장 흔한 경우로, 상기 전자제거기가 H+인 경우는 또한 "양성자이동(prototropy)"으로서 공지이다. 호변이성질체는 이성질체가 단리가능한지 여부와는 독립적으로, 호변이성질화로부터 발생하는 이성질체로서 정의된다.
구조체를 명명하기 위해 켐드로(ChemDraw) 버전 8.0 또는 10(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation), 캠브리지, 매사추세츠)을 사용했다.
다음의 축약이 본 개시에서 사용되며 다음과 같은 정의를 갖는다: ADP는 아데노신 디포스페이트, ATP는 아데노신 트리포스페이트, dba는 디벤질리덴아세톤, DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민, DMA는 N,N-디메틸아세트아미드, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, DMSO는 디메틸설폭사이드, DTT는 디티오트레이톨, EGTA는 에틸렌 글리콜 테트라아세트산, ESI는 전자분무 이온화, GST는 글루타티온 S-전이효소, "h"는 시간 또는 시간(hours), HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HEPES는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산, HPLC는 고압(또는 고성능) 액체 크로마토그래피, IC50는 최대치 절반의(half maximal) 저해 농도, MS는 질량분석법, min은 분, NADH는 니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드, NMR은 핵 자기 공명, PBS는 포스페이트 완충된 식염수, RT는 실온, THF는 테트라히드로푸란, Tris는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 그리고 잔포스(xantphos)는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐이다.
화합물
한 양상에서, 기술된 것은 식 I의 화합물:
Figure pct00008
식 I
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
X, B, Z1, Z2, Z3, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n 및 p는 식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고;
각각의 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 개별적이고 독립적으로 C 또는 N 결합 손을 갖는다.
일부 구체예에서, 헤테로시클릴로부터의 링 N 원자는 -C(O)에 결합하여 아미드, 카르바메이트, 또는 우레아를 형성하는 원자이다. 다른 구체예에서, 헤테로아릴로부터의 링 N 원자는 -C(O)에 결합하여 아미드, 카르바메이트, 또는 우레아를 형성하는 원자이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ib의 화합물:
Figure pct00009
식 Ib
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n 및 p는 식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고; n은 0, 1 또는 2이다;
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ic의 화합물:
Figure pct00010
식 Ic
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n, 및 p는 식 Ib에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ie의 화합물:
Figure pct00011
식 Ie
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n, 및 p는 식 Ib에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 If의 화합물:
Figure pct00012
식 If
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n, 및 p는 식 Ib에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ih의 화합물:
Figure pct00013
식 Ih
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n 및 p는 식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Ij의 화합물:
Figure pct00014
식 Ij
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n 및 p는 식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 II의 화합물:
Figure pct00015
식 II
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
X, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n 및 p는 식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 식 Im의 화합물:
Figure pct00016
식 Im
및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체이고;
여기서
R2, R3, R4, R6, R7, R25, m, n 및 p는 식 I에 대해 상기 정의된 바와 같다.
다음 구체예는 식 I, 식 Ib, 식 Ie, 식 Ih, 및 식 II를 설명한다.
일부 구체예에서, X는 할로겐이다. 다른 구체예에서, X는 F 또는 Cl이다. 추가적인 구체예에서, X는 F이다.
일부 구체예에서, 각각의 R1은 개별적이고 독립적으로 할로겐이다. 다른 구체예에서, 각각의 R1은 개별적이고 독립적으로 F 또는 Cl이다. 추가적인 구체예에서, 각각의 R1은 F이다.
일부 구체예에서, m은 1이고 R1은 할로겐이다. 다른 구체예에서, m은 1이고 R1은 F 또는 Cl이다. 추가적인 구체예에서, m은 1이고 R1은 F이다.
일부 구체예에서, X 및 각각의 R1은 개별적이고 독립적으로 할로겐이다. 다른 구체예에서, X 및 각각의 R1은 개별적이고 독립적으로 F 또는 Cl이다. 추가적인 구체예에서, X 및 각각의 R1은 F이다.
일부 구체예에서, m은 1이고 X 및 각각의 R1은 개별적이고 독립적으로 할로겐. 다른 구체예에서, m은 1이고 X 및 각각의 R1은 개별적이고 독립적으로 F 또는 Cl이다. 추가적인 구체예에서 m은 1이고 X 및 각각의 R1은 F이다.
다음 구체예는 식 I, 식 Ib, 식 Ic, 식 Ie, 식 If, 식 Ih, 식 Ij, 식 II, 및 식 Im을 설명한다.
일부 구체예에서, R3은-C(O)R4이고 R4는 C1-C7 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)p-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)P-NR6(R7), 또는 -(CH2)p-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환된다. 추가적인 구체예에서, 하나의 알킬 또는 알킬렌은 하나의 C1-C6 알킬에 의해 치환된다. 또한 추가적인 구체예에서, 하나의 알킬 또는 알킬렌은 하나의 C1-알킬에 의해 치환된다.
일부 구체예에서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴이다.
예시적인 구체예에서, 본 명세서에 개시된 화합물이 이하에 제시된다.
Figure pct00017
유용성
본 명세서에 기술된 화합물은 충실성 종양, 위암, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 비소세포 폐암, 유방암, 신장암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 결장암, 골수증식성 질환, 그리고 병인 또는 진행이 c-MET 키나제 활성, 또는 c-MET 키나제의 발암성 형태, 이상 융합 단백질 형태, 및 돌연변이 형태의 활성에 의존적인 질환들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유류의 암 및 특히 인간 암의 치료에서 유용하다.
화합물의 투여
일부 구체예에서, 상기 화합물은 경구, 비경구, 흡입, 또는 피하로 이루어진 군에서 선택된 방법에 의해 투여된다.
치료 방법
개시된 방법은 또한 암, 과증식성 질환, 대사 질환, 신경퇴행성 질환 또는 혈관신생을 특징으로 하는 질환으로 이루어진 군에서 선택된 병태로 고통받는 개인을 치료하는 것을 포함한다. 이들 방법은 그러한 개인에게 본 명세서에 개시된 화합물, 특히 섹션 1의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 충실성 종양, 악성 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 백혈병, 유두상 갑상선 암종, 비-소세포 폐암, 중피종, 과호산구 증후군, 위장관 기질 종양, 결장암, 다양한 망막병증을 비롯한 실명을 유발하는 과증식을 특징으로 하는 안질환, 당뇨 망막병증 및 노인성 황반변성 및 과호산구 증후군, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 장애, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, c-MET 키나제, 그의 발암성 형태, 그의 이상 융합 단백질 및 그의 다형체에 기인하는 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 투여 방법은 중요하지 않으며, 경구, 비경구, 흡입, 또는 피하로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
약제학적 제제
본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 그러한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 약제학적 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 부가적으로, 상기 조성물은 보조제, 부형제, 희석제, 및 안정화제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기의 반응식 및 동반하는 실시예에 예시된 일반 합성 방법을 통해 입수가능하다.
본 발명의 화합물 1은 반응식 1에 예시된 바와 같은 단계적인 방식으로 조립된다. 시클로프로판-1,1-디카르복실산 2로 시작하여, 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 표준 펩티드 커플링 화학을 사용하여 아민 3과 새로운 아미드 결합을 형성시켜서 중간체 4를 수득한다. 대안적으로, 이런 경우 및 이어질 다른 경우에, 2에서 발견되는 것과 같은 카르복실산 부분이 에스테르로서 차폐되거나 산 할로겐화물, 무수물, 혼합 무수물로서 활성화된 것 또는 활성화된 에스테르로서 확인된다. 활성화된 산 유도체의 경우에 이들 화합물은 이들이 아민 3과 연합하여 4를 형성하기 전에 임의로 구별된 중간체로서 단리되는 것이 이해되어야 한다. 이후의 펩티드 커플링 조건 또는 활성화된 산 중간체를 통한 아닐린 5와 4의 커플링으로 요망되는 식 1의 화합물을 수득한다. 유사한 전략을 사용하여, 카르복실산 2는 또한, 일부 구체예에서, 먼저 아닐린 5와 커플링되어 중간체 6을 수득하고, 이것은 이후 다시 3과 커플링되어 요망되는 화합물 1을 수득한다.
Figure pct00018
반응식 1
반응식 1에 기술된 전략의 비-제한적 예가 하기에 예시된다. 반응식 2는 일반식 1(여기서 R1은 F이고, Z1, Z2, 및 Z3은 CH이고 R3은 -C(O)CH3임)의 예인 화합물 10의 제조를, 2→4→1의 일반 순서(반응식 1)로 예시한다. 따라서, 하기에 나타나는 바와 같이, 아민 7(일반 아민 3의 예)과 1,1-시클로프로판 비스-카르복실산 2의 연합은 일반 중간체 4의 예인 아미드/산 8을 제공한다. 전환을 위한 조건은 트리에틸아민과 같은 삼차 염기의 존재에서 티오닐 클로라이드로 처리하는 것에 의한 비스-산 2의 인시추(in situ) 활성화, 이후 아민 7과의 반응을 포함한다. 펩티드 커플링제의 존재에서 아민 9(일반 중간체 5의 예)과 8의 추가적인 반응으로 비스-아미드 10을 제공한다. 후속 전환을 위한 커플링제는 TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), EDC (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로라이드) 및 BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포닉 클로라이드)를 포함한다.
Figure pct00019
반응식 2
일반식 1의 예인 10에 대한 대안적 경로의 예가 반응식 3에 나타난다. 이 경우에 제조는 11을 이용하여 시작하며, 여기서 디카르복실산 2의 하나의 카르복실산 부분은 메틸 에스테르로서 보호된다. 상기 기술된 조건(반응식 1)을 사용하여 산 11 및 아닐린 9가 커플링되어 메틸 에스테르 12를 수득한다. 표준 조건(예컨대, 수성 LiOH)를 이용하는 에스테르 12의 비누화(Saponification), 이후 티오닐 클로라이드로의 처리는 활성화된 산 클로라이드 중간체 13을 수득한다. 산 클로라이드 13은 트리에틸아민 또는 후니그(Hunig's) 염기와 같은 염기의 존재에서 아민 7과 쉽게 반응하여 예 10을 수득한다.
Figure pct00020
반응식 3
본 발명에 유용한 일반식 3의 아민을 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 표준 방법에 의해 제조한다. 여러 비-제한적 예가 다음의 반응식에 나타난다. LG가 할로겐화물 또는 설포네이트와 같은 이탈기(leaving group)인 페놀 14 및 벤즈아미드 15의 혼합물을 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기 및 극성 비양성자성(aprotic) 용매의 존재에서 상승된 온도(예컨대, 100 ℃)에서 커플링되어 16을 수득한다(반응식 4). 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 적절한 보호기(PG, protecting group), 가령 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 기를 이용한 16의 아닐린 NH2의 보호, 이후 호프만(Hofmann) 전위반응 조건으로의 처리는 17의 형성을 도출한다. R3-LG 18을 이용한 17의 아실화, 이후 보호기의 제거는 아민 3을 수득한다. 한 경우에, 시약 R3-LG(18)은 상기 기술된 바와 같은 표준 펩티드 커플링제를 이용하여 17의 아미노 부분과 커플링되는 카르복실산(여기서 LG는 OH임)이다. 대안적으로, 시약 R3-LG(18)는 활성화된 카르복실산 유도체, 가령 아민 17과 반응하여 3을 제공하는 산 할로겐화물(여기서 LG는 할로)이다.
Figure pct00021
반응식 4
상기 합성 경로의 비-제한적 예가 반응식 5에 나타난다. 따라서, 페놀 14와 4-클로로피콜린아미드 19(중간체 15의 예, 반응식 4를 참조할 것) 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 CH이고, LG는 Cl임)의 커플링은 염기의 존재에서 가열에 의해 추진되어 20을 수득한다. 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 조건을 사용하고 BOC 기를 이용한 20의 아닐린 부분의 보호는 21을 제공한다. 아미드 21은 다시 호프만 전위반응을 거쳐 아미노피리딘 22을 수득한다. 호프만 전위반응을 위한 조건은 수성 KOH 내 브롬, 또는 납 테트라아세테이트와 같은 산화제 또는 피리딘 내 비스(트리플루오로아세틸)아이오도벤젠과 같은 과원자가(hypervalent) 요오드 시약의 첨가를 포함한다. 이후의 피리딘의 용액 내 아세틸 클로라이드(R3-LG의 예 여기서 LG는 클로로임)를 이용한 22의 아실화는 23을 수득한다. HCl의 용액 내 BOC 보호기의 제거는 아민 3의 예인 아민 7을 제공하며, 여기서 Z1, Z2, 및 Z3은 CH이고 R3은 -C(O)CH3이다.
Figure pct00022
반응식 5
대안적으로, 반응식 4에 예시된 경로의 변형된 버전이 반응식 6에 나타난다. 16의 합성, 위를 참조할 것, 은 이후 펩티드 커플링 화학 또는 6의 활성화 산 유사체를 이용하여 카르복실산 6과 연합되어 24를 수득한다. 호프만 전위반응 조건으로 24를 처리하여 25를 수득하고, 이는 이후 활성화 산 18로 아실화하여 식 1의 화합물을 수득한다.
Figure pct00023
반응식 6
일반식 3의 아민은 또한 26을 통해 접근되며 여기서 Y는 전이 금속 매개 커플링 반응의 전형적인 이탈기(예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 또는 트리플레이트)이다 (반응식 7). 비양성자성 용매, 예를 들면 1,4-디옥산 내에서, 탄산 세슘의 존재에서 45℃ 내지 110℃의 상승된 온도에서 촉매적 양의 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 및 잔포스를 이용한 26 및 아미드 27의 처리는 중간체 3을 수득한다(Buchwald, et. al. Org . Lett. (2000), 2(8): 1101을 참조). 유사하게, 중간체 28은 반응식 3에 기술된 방법을 이용하여 26 및 6으로부터 조립되고 이후에 촉매성 팔라듐 및 잔포스 (위를 참조할 것)를 이용하여 27과 반응하여 식 1의 화합물을 수득한다.
Figure pct00024
반응식 7
아민 26은 다음의 비-제한적 예에서 하기에 나타나는 것들을 비롯한 다양한 방식으로 합성된다. 반응식 8에 도시된 바와 같이, 아미노-페놀 14 및 29(여기서 LG는 친핵성 치환 반응에서, 할로겐화물 또는 설포네이트와 같은 이탈기임)는 80℃ 내지 100℃의 상승된 온도에서 DMA의 용액 내 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기의 첨가시 커플링된다.
Figure pct00025
반응식 8
일반 아민 26은 또한 1-플루오로-4-니트로벤젠 중간체 30을 통해 접근된다 (반응식 9). 30과 31의 커플링은 0℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 염기, 예를 들면 수소화나트륨의 존재에서 진행된다. 수득된 니트로 중간체 32는 이후 당해 분야의 숙련가에게 친숙한 다양한 방법을 이용하여 환원되어 아민 26을 제공한다.
Figure pct00026
반응식 9
반응식 9의 비-제한적 예가 26의 특정한 예인 36의 합성에 대해 하기에 예시되며, 여기서 X는 F이고, Y는 Cl이고, Z1, Z2, 및 Z3은 CH이다 (반응식 10). 0℃에서 DMF 내 2-클로로피리딘-4-올(34) 및 수소화나트륨의 용액에 1,2,4-트리플루오로-5-니트로벤젠(33)을 첨가하여 니트로 중간체 35를 수득한다. 35의 니트로 부분은 이후 RT에서 메탄올 및 THF의 용액 내 아연 분진(dust) 및 암모늄 클로라이드의 존재에서 환원되어 아민 36을 수득한다.
Figure pct00027
반응식 10
반응식 7의 비-제한적 예가 반응식 11에 예시되며, 반응식 10에서 제조된 중간체 36으로 시작한다. 따라서, 36은 트리에틸아민의 존재에서 산 클로라이드 13와 쉽게 반응하여 (반응식 3을 참조) 클로로-피리딘 37을 수득한다. 클로로-피리딘 37은 이후 촉매적 양의 팔라듐 아세테이트 및 잔포스의 존재에서 아세트아미드(R3-NH2 27의 예 여기서 R3은 아세틸임) 및 탄산 세슘으로 처리시, 1의 특정 예인 38로 전환되며 여기서 R1은 F이고, X는 F이고, Z1, Z2, 및 Z3은 CH이고 R3은 -C(O)CH3이다.
Figure pct00028
반응식 11
본 명세서에 기술된 합성 절차 및 방법 그리고 당해 분야의 숙련가에게 공지인 방법을 이용하여, 다음의 화합물이 제조되었다: N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리미딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-프로피온아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시아세트아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-이소부티르아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(2-시아노아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(아제티딘-3-카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(시클로부탄카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-히드록시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐) 시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (S)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (S)-1-((4-(2,5-디플루오로-4-(1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트, 및 N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드.
실시예
본 개시는 다음의 실시예에 의해 더욱 예시되고, 이들 실시예는 본 개시를 범위 또는 사상에 있어서 본 명세서에 기술된 특정 절차에 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 실시예가 특정 구체예를 예시하기 위하여 제공되고 이것에 의해 본 개시의 범위에 어떠한 한정도 의도되지 않은 것이 이해되어야 한다. 본 개시의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않는, 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있는 다양한 다른 구체예, 변형, 그리고 이들의 균등물에 의존할 수 있는 점이 추가로 이해되어야 한다.
실시예 A1: 수소화나트륨(광물 오일 내 중량으로 60%) (3.08 g, 77 mmol)을 아르곤으로 씻어낸 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 배치했다. DMF(140 mL)를 부가하고 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 이후 2-클로로-4-히드록시피리딘(7.68 g, 59.3 mmol)을 천천히 45분에 걸쳐 부가했다. 히드록시피리딘의 부가를 완료한 후 2,4,5-트리플루오로니트로벤젠(10.5 g, 59.3 mmol)을 DMF(29 mL) 내 용액으로서 부가했다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 혼합물 내 대부분의 DMF를 제거하고, 이후 에틸 아세테이트(300 mL) 및 10% 수성 리튬 클로라이드(150 mL) 사이에 층분리 시켰다. 침전물이 형성되었고 이것을 흡입 여과를 통해 제거하고 이후 층을 분리시켰다. 유기층을 추가적인 10% 수성 리튬 클로라이드(2 x 150 mL), 포화된 수성 나트륨 중탄산염 (150 mL) 및 염수(brine)(150 mL)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 어두운 적색 고체를 수득하고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)을 통해 정제하여 2-클로로-4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(13.56g, 80% 수율) 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.45 (dd, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ESI) m/z: 287.0 (M+H+).
2-클로로-4-(2,5-디플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(13.06 g, 45.6 mmol)을 메탄올(228 mL) 및 THF(228 mL)에 용해하고 얼음조에서 냉각시켰다. 암모늄 클로라이드(24.37 g, 456 mmol)를 부가하고, 이후 아연 분진(29.8 g, 456 mmol)을 부가하고, 혼합물을 얼음조에서 30분간 교반했다. 30분 후에 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 방치했다. 추가의 시간동안 교반한 후 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 이것을 메탄올로 잘 세척했다. 여액을 감압하에 농축하고 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 층분리했다. 유기층을 추가적인 물(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 농축하여 4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로벤젠아민(11.60g, 99% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 257.0 (M+H+).
실시예 A2: 2-클로로-4-히드록시피리딘(0.319 g, 2.460 mmol)을 아르곤 하에서 DMF(10 mL)에 용해하고 -15℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(광물 오일 내 60%)(0.148 g, 3.69 mmol)를 천천히 부가하고 혼합물을 15분간 교반했다. 이후 5-클로로-2,4-디플루오로니트로벤젠(0.5 g, 2.58 mmol)을 DMF (2 mL) 내 용액으로서 모두 한 번에 부가했다. 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하고 이후 추가적인 5-클로로-2,4-디플루오로니트로벤젠(0.075g)을 부가했다. 혼합물을 -15℃에서 추가적인 15시간 동안 교반하고 이후 실온까지 가온하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 10% 수성 리튬 클로라이드(3 x 75 mL) 및 염수(75 mL)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켜 주황색 오일을 수득하고, 이것을 이후 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 2-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(0.64g, 86% 수율)을 밝은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 8.57 (dd, 1 H), 8.36 (dd, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.19 (m, 1 H); MS (ESI) m/z: 303.0 (M+H+).
2-클로로-4-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(0.64 g, 2.112 mmol)을 메탄올(50 mL) 및 THF(50.0 mL)에 용해했다. 암모늄 클로라이드(1.130 g, 21.12 mmol)를 부가하고, 이후 아연 분진(1.381 g, 21.12 mmol)을 부가했다. 상기 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이후 셀라이트®를 통해 여과하고 증발시켜 갈색 고체를 수득하고, 이것을 이후 에틸 아세테이트 및 THF의 4:1 혼합물(150 mL) 및 물 (75 mL) 사이에 층분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 5-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민(0.505g, 88% 수율)을 점성의 갈색 오일로서 얻었다. MS (ESI) m/z: 273.0 (M+H+).
실시예 A3: 아세트산(200 mL) 내 4,6-디클로로-피리미딘-2-일아민(5 g, 30 mmol) 및 아세틸 클로라이드(4.7 g, 60 mmol)의 용액을 80℃에서 질소 하에 밤새 교반했다. 상기 용액을 RT까지 냉각시키고 물(150 mL)을 부가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 N-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일)-아세트아미드(5.0 g, 79% 수율)를 얻었다.
DMF(100 mL) 내 4-아미노-2,5-디플루오로-페놀(3.5 g, 24 mmol), N-(4,6-디클로로-피리미딘-2-일)-아세트아미드(5.30 g, 24 mmol) 및 탄산칼륨(3.4 g, 24 mmol)의 용액을 50 ℃에서 질소 하에 밤새 교반했다. 실온까지 냉각한 후에 반응 혼합물을 물(300 mL) 내에 현탁시키고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (페트롤륨 에테르 내 15%-20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-[4-(4-아미노-2,5-디플루오로-페녹시)-6-클로로-피리미딘-2-일]-아세트아미드(3.3 g, 44% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.72 (s, 1 H), 7.20-7.24 (dd, J = 11.2 Hz, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.64 (dd, J = 12.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.48 (s, 2 H), 2.03 (s, 3 H).
메탄올(100 mL) 내 N-[4-(4-아미노-2,5-디플루오로-페녹시)-6-클로로-피리미딘-2-일]-아세트아미드(3.3 g, 10.5 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(1.0 g, 10%)의 혼합물을 H2 (1 기압) 하에 15 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축하여 N-[4-(4-아미노-2,5-디플루오로-페녹시)-피리미딘-2-일]-아세트아미드(2.4 g, 82% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.37 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 11.4 Hz, J= 4.8 Hz, 1 H) 6.71 (d, J= 5.7 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 12.3 Hz, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 1 .99 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 281.2[M+H]+.
실시예 B1: 시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노메틸에스테르(2 g, 13.88 mmol)를 DMF(28 mL) 내에 용해하고 4-플루오로아닐린(1.999 mL, 20.82 mmol)를 부가하고, 이후 디이소프로필에틸아민(12.12 mL, 69.4 mmol) 및 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(8.91 g, 27.8 mmol)를 부가했다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 10% 수성 리튬 클로라이드(3 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 미정제 생성물을 갈색 고체로서 수득했다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실레이트(3.28g, 99% 수율)를 밝은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.32 (s, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1 .38 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 238.1 (M+H+).
메틸 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실레이트(3.28 g, 14.00 mmol)를 THF(23.34 mL)에 용해하고, 물(11.67 mL)을 부가하고, 이후 수산화리튬 일수화물(1.763 g, 42.0 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 이 시간 후에 THF를 감압하에 제거하고 물 층의 pH를 2 M HCl을 이용하여 ~5까지 조정하면서 상기 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 형성된 침전물을 에틸 아세테이트(125 mL)에 용해하고 층을 분리시켰다. 유기층을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 이후 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산(2.952g, 94% 수율)을 회백색 분말로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 13.06 (넓은 s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.12 (m, 2 H), 1 .39 (s, 4 H); MS (ESI) m/z: 224.1 (M+H+).
1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산(1.484 g, 6.65 mmol)을 60 ℃에서 티오닐 클로라이드(14 mL, 192 mmol)에 용해했다. 반응 혼합물을 30분 동안 아르곤 하에서 교반하고, 이후 용액을 실온까지 냉각시키고 톨루엔(10 mL)을 부가했다. 혼합물을 감압하에 농축했다. 추가적인 톨루엔(10 mL)을 부가하고, 이후 혼합물을 다시 농축했다. 이것을 두 번 더 반복했다. 수득된 회백색 고체인 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르보닐 클로라이드는 100% 수율로 가정하여, 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (ESI) m/z (메탄올 퀀칭): 238.1 (M+H+).
실시예 B2: 시클로프로판-1,1-디카르복실산 모노메틸 에스테르(0.4 g, 2.78 mmol)를 DMF(5.55 mL)에 용해하고 아닐린(0.380 mL, 4.16 mmol)을 부가하고, 이후 디이소프로필에틸아민(2.424 mL, 13.88 mmol) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(1.782 g, 5.55 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 이후 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석하고 10% 수성 리튬 클로라이드(3 x 40 mL), 포화된 수성 암모늄 클로라이드(40 mL), 포화된 수성 나트륨 중탄산염(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 어두운 갈색 오일을 수득했다. 이것을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 메틸 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실레이트(0.607g, 100% 수율)를 밝은 분홍색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.29 (s, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.28 (t, 2 H), 7.04 (t, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 1.37 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 220.1 (M+H+).
메틸 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실레이트(0.607 g, 2.77 mmol)를 THF(3.5 mL) 및 물(3.50 mL)의 혼합물에 용해하고, 수산화리튬 일수화물(0.349 g, 8.31 mmol)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. THF를 감압하에 제거하고 추가적인 물(20 mL)을 부가했다. 용액을 2 M HCl을 이용하여 ~pH 4까지 산성화하고 침전된 회백색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고 추가적인 물로 세척하여 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(0.482g, 85% 수율)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 206.0 (M+H+).
1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(0.115 g, 0.559 mmol)을 티오닐 클로라이드(1.224 mL, 16.77 mmol)에 용해하고 60 ℃까지 아르곤 하에서 가열했다. 1 시간 후에 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 감압 하에 건조될 때까지 증발시켰다. 톨루엔(2mL)을 부가하고 세 차례 증발시키고 잔여하는 옅은 분홍색 오일인 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐 클로라이드는 100% 수율을 가정하여 다음 단계에서 직접 사용했다. MS (ESI) m/z (메탄올 퀀칭): 220.1 (M+H+).
실시예 1 ( 화합물 D ): 실시예 A1(2.136 g, 8.32 mmol)을 건조 THF(63 mL)에 용해하고 트리에틸아민(1.508 mL, 10.82 mmol)을 부가했다. 상기 용액에 건조 THF (20 mL) 내 실시예 B1(2.414 g, 9.99 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 트리에틸아민 히드로클로라이드를 반응 혼합물로부터 흡입 여과에 의해 제거했다. 여액을 증발시켜 주황색 오일을 수득하고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(10% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(3.819g, 99% 수율)를 크림-빛깔의 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.13 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.16 (m, 3 H), 7.02 (dd, 1 H), 1.64 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 462.1 (M+H+).
N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(3.819 g, 8.27 mmol), 아세트아미드(2.442 g, 41.3 mmol), 탄산 세슘(4.04 g, 12.40 mmol), 및 잔포스(0.469 g, 0.810 mmol)를 건조 디옥산(59.1 mL) 내에서 교반하면서 15분간 혼합물을 통과하여 아르곤의 기포를 발생시켰다. 이 시간 후에 팔라듐 아세테이트(0.139 g, 0.620 mmol)를 부가하고, 추가적인 10분 동안 용액을 통과하여 아르곤의 기포를 발생시켰다. 이후 둥근 바닥 플라스크를 환류 응축기(reflux condenser)에 장착하고, 아르곤으로 씻어내고, 아르곤의 풍선 하에 실온부터 점진적으로 100 ℃까지 가열하였다. 100 ℃에서 3.5 시간 후에 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF의 4:1 혼합물(300 mL) 및 물(100 mL)로 희석했다. 밝은 황색 고체를 흡입 여과에 의해 제거하고 폐기했다. 유기층을 수성층으로부터 분리하고 염수(200 mL)로 세척했다. 또한, 수성층을 에틸 아세테이트/THF 혼합물(100 mL)로 역-추출하고, 이것을 이후 또한 염수(50 mL)로 세척했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 분홍-빛깔의 오일을 수득했다. 이것을 디클로로메탄(50 mL) 내에서 1.5시간 동안 교반하고, 형성된 백색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고 추가의 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(3.328g, 83% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.00 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 6.71 (dd, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 485.1 (M+H+).
실시예 2: 트리에틸아민(0.098 mL, 0.700 mmol)을 갖는 건조 THF(5.38 mL) 내 실시예 A2(0.147 g, 0.538 mmol)의 용액을 실시예 B1(0.169 g, 0.699 mmol)에 부가했다. 혼합물을 아르곤 하에서 20분 동안 실온에서 교반했다. 이후 침전된 고체 트리에틸아민 히드로클로라이드를 제거하기 위해 반응 혼합물을 프리트(frit)를 통해 여과했다. 여액을 감압하에 농축하여 옅은 주황색 오일을 수득하고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-(5-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.203g, 79% 수율)를 맑은 끈적이는 오일로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.04 (s, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 8.30 (m, 2 H), 7.58 (m, 3 H), 7.16 (t, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 478.1 (M+H+).
N-(5-클로로-4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.200 g, 0.418 mmol), 아세트아미드(0.124 g, 2.091 mmol), 탄산 세슘(0.136 g, 0.418 mmol), 및 잔포스(0.017 g, 0.029 mmol)를 25mL 둥근 바닥 플라스크에서 건조 디옥산(3 mL)에 용해했다. 반응 혼합물을 통과하여 5분 동안 아르곤의 기포를 발생시키고, 이후 팔라듐 아세테이트(4.69 mg, 0.021 mmol)를 부가했다. 혼합물을 다시 5분간 탈기하고, 이후 반응 플라스크를 환류 응축기에 장착시켰다. 상기 시스템을 아르곤으로 씻어내고 이후 아르곤의 풍선 하에서 3시간 동안 100 ℃로 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트 및 THF의 4:1 혼합물(150 mL)로 희석했다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가적인 에틸 아세테이트/THF 용액으로 세척했다. 유기층을 조합하고 농축하여 끈적이는 주황색 오일을 수득했다. 메탄올(3 mL)의 첨가시 미세한 크림-빛깔의 침전물이 형성되었고, 이것을 흡입 여과에 의해 수집하고 소량의 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.100 g, 47.7% 수율)을 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.91 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.58 (m, 4 H), 7.15 (m, 2 H), 6.65 (dd, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1 .56 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 501.1 (M+H+).
실시예 3: 실시예 A1(0.12 g, 0.468 mmol)를 건조 THF(4.68 mL)에 용해하고 트리에틸아민(0.085 mL, 0.608 mmol)을 부가했다. 상기 용액을 실시예 B2(0.125 g, 0.561 mmol)에 부가하고 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하여 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 제거하고 여액을 증발시켜 밝은 분홍색 오일을 수득하고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.1 64g, 79% 수율)를 투명한 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.10 (s, 1 H), 9.71 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2 H), 7.32 (t, 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 444.1 (M+H+).
N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.162 g, 0.365 mmol), 아세트아미드(0.108 g, 1.825 mmol), 탄산 세슘(0.178 g, 0.548 mmol), 및 잔포스(0.021 g, 0.036 mmol)를 건조 디옥산(2.61 mL) 내에 조합하고 혼합물을 통과하여 5분 동안 아르곤의 기포를 발생시켰다. 팔라듐 아세테이트(6.15 mg, 0.027 mmol)를 부가하고, 혼합물을 통과하여 5분 동안 아르곤의 기포를 발생시켰다.
반응 플라스크에 환류 응축기 및 아르곤의 풍선을 장착하고 혼합물을 100 ℃로 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 THF의 4:1 혼합물(50 mL) 및 물(50 mL) 사이에 층분리시켰다. 수성층을 제거하고 유기층을 추가적인 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 밝은 분홍-빛깔의 필름을 수득했다. 디클로로메탄(10 mL)을 부가하고 수 분 후에 고체가 침전되기 시작했다. 초음파처리(Sonication)를 사용하여 더 많은 고체가 침전되어 나오게 했다. 30분 동안 방치한 후에 밝은 백색 고체를 흡입 여과에 의해 수집하고 추가적인 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.099g, 58% 수율)를 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.98 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (m, 3 H), 7.32 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 6.71 (dd, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.63 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 467.2 (M+H+).
실시예 4: 2-브로모아세트아미드(1 g, 7.25 mmol)를 아세토니트릴(10.35 mL)에 용해하고 THF 내 2 M 디메틸아민(12 mL, 24.00 mmol)을 부가했다. 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올의 1:1 혼합물(50 mL)에 재-용해했다. 이것을 카르보네이트 수지(2 당량) 상에서 부드럽게 흔들면서 20시간 동안 중화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 2-(디메틸아미노)아세트아미드(0.740g, 100% 수율)를 분홍-빛깔의 고체로서 수득했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 7.34 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 3.01 (s, 2 H), 2.31 (s, 6 H).
2-(디메틸아미노)아세트아미드(0.100 g, 0.974 mmol), N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.15 g, 0.325 mmol)(실시예 1에서 제조된 바와 같음), 탄산 세슘(0.159 g, 0.487 mmol), 및 잔포스(0.018 g, 0.032 mmol)를 건조 디옥산(2.5 mL) 내에 조합하고 혼합물을 통과하여 5분 동안 아르곤의 기포를 발생시켰다. 팔라듐 아세테이트(5.47 mg, 0.024 mmol)를 부가하고 용액을 추가적인 5분 동안 탈기시켰다. 반응 플라스크를 환류 응축기 및 아르곤의 풍선에 장착하고 100 ℃로 15시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 에틸 아세테이트(75 mL) 및 물(45 mL)로 희석했다. 물 층을 제거하고 다시 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매의 증발은 보라색-빛깔의 오일을 수득했고 이것을 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄 내 0 내지 7% 메탄올)로 정제하여 N-(4-(2-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.0823g, 48% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 11.02 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.09 (dd, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.57 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 6.76 (dd, 1 H), 3.06 (s, 2 H), 2.25 (s, 6 H), 1.63 (m, 2 H), 1.57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 528.2 (M+H+).
실시예 5: DMF(20 mL) 내 실시예 A3(300 mg, 1.07 mmol) 및 1-(4-플루오로-페닐카르바모일)-시클로프로판카르복실산(240 mg, 1.07 mmol) (실시예 B1에서 제조된 바와 같음)의 용액에 HATU(440 mg, 3.2 mmol) 및 DIEA(280 mg, 2.1 mmol)를 조금씩 나누어 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 질소 하에 밤새 교반했다. 실온까지 냉각한 후에 물(30 mL)을 부가하고 용액을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기물을 염수로 세척 (3 x 50 mL), 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축했다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 N-(4-(2-아세트아미도피리미딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(42 mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 10.95 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 8.49-8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.94-8.01 (dd, J = 12.3 Hz, J= 8.1 Hz , 1 H), 7.48-7.60 (m, 3 H), 7.05-7.16 (m, 2 H), 6.83-6.84 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 1.53- 1.59 (d, J = 19.2 Hz, 4 H).
실시예 6: N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.25 g, 0.541 mmol)(실시예 1에서 제조된 바와 같음), 시클로프로판카르복사미드(0.092 g, 1.083 mmol), 잔포스(0.014 g, 0.024 mmol), 및 탄산 세슘(0.265 g, 0.812 mmol)을 건조 디옥산(5.41 mL)에 용해하고 혼합물을 통과하여 5분 동안 아르곤의 기포를 발생시켰다. Pd2(dba)3(7.44 mg, 0.00812 mmol)를 부가하고 시스템을 통과하여 추가적인 아르곤의 기포를 발생시켰다. 이것을 이후 환류 응축기 및 아르곤의 풍선에 장착하고 100 ℃로 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 이후 물(40 mL) 및 에틸 아세테이트(70 mL) 사이에 층분리시켰다. 층을 분리시키고 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발시켜 분홍-빛깔의 고체를 수득했다. 이것을 디클로로메탄(10 mL) 내에서 교반하고 흡입 여과에 의해 크림-빛깔의 고체를 수집하고 추가적인 디클로로메탄으로 세척하여 N-(4-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(0.238g, 86% 수율)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.00 (s, 1 H), 10.89 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.07 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.56 (m, 3 H), 7.16 (m, 2 H), 6.74 (dd, 1 H), 1.95 (quintet, 1 H), 1.62 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 0.75 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 511.1 (M+H+).
실시예 7: N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(200 mg, 0.43 mmol)(실시예 1에서 제조된 바와 같음), , 프로피온아미드(95 mg, 1.30 mmol), 잔포스(25 mg, 0.043 mmol), 및 탄산 세슘(280 mg, 0.86 mmol)을 건조 디옥산(3 mL)에 용해하고 혼합물을 통과하여 10분 동안 아르곤의 기포를 발생시켰다. 이후 Pd2(dba)3(20 mg, 0.022 mmol)을 부가하고, 용액을 추가적인 10분 동안 탈기했다. 플라스크에 N2의 풍선을 장착하고 100 ℃까지 천천히 가열하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 THF의 4:1 혼합물(60 mL) 및 물(40 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 수성층을 에틸 아세테이트/THF 용액으로 역추출했고, 이것을 이후 염수로 추출했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시키고 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,5-디플루오로-4-(2-프로피온아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(130 mg, 60.7% 수율)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.00 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.10-8.05 (m, 1 H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.59-7.53 (m, 3 H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.74-6.72 (m, 1 H), 2.33 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.64-1.55 (m, 4 H), 0.99 (t, J= 7.2 Hz, 3 H).
실시예 8 ( 기준 화합물 E ): 1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산(실시예 B1를 참조, 171 mg, 0.77 mmol), N-(4-메톡시벤질)-4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-아민(PCT 공보 제WO 2008/046003호를 참조, 200 mg, 0.59 mmol), TBTU(284 mg, 0.88 mol) 및 DIEA(0.12 mL, 0.73 mmol)를 DMF(1.5 mL) 내에 조합하고 수득된 혼합물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(20 mL) 및 EtOAc(20 mL) 사이에 층분리시켰다. 유기물을 물(10 mL), 염수(10 mL), 및 5% 수성 리튬 클로라이드 용액(10 mL)으로 세척하고, 이후 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 디클로로메탄을 상기 잔여물에 부가하고 수득된 슬러리를 여과했다. 수집된 침전물을 CH2Cl2로 세척하고 진공에서 건조하여 N-(4-(2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(137 mg)를 백색 고체로서 얻었다. 여액을 농축하고 2차 수확물(46 mg, 총 수율 57%)을 수집했다. MS (ESI) m/z: 545.1 (M+H+).
CH2Cl2(0.2 mL) 내 N-(4-(2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(160 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 트리플루오로아세트산(0.4 mL, 5.26 mmol)으로 처리하고 수득된 혼합물을 밤새 RT에서 교반했다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축하고 잔여물을 역상(reverse-phase) 실리카겔 크로마토그래피(물 내 25-95% 아세토니트릴, 0.1 % TFA)로 정제했다. 요망되는 분획을 포화된 수성 NaHCO3 및 EtOAc 사이에 층분리시켰다. 유기물을 포화된 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(52 mg, 39% 수율)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H+).
CH2Cl2(3 mL) 내 N-(4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(61 mg, 0.14 mmol)의 용액을 피리딘(0.058 mL, 0.72 mmol) 및 아세트산 무수물(0.13 mL, 1.4 mmol)로 처리했다. 수득된 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3으로 퀀칭하고 2 시간 동안 추가로 교반했다. 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척했다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(46 mg, 69 % 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6): δ 10.56 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.65 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.24 (dd, J = 11.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 7.01 (m, 1 H), 6.68 (dd, J = 5.7, 2.3 Hz, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 1.60-1.52 (m, 4 H); MS (ESI) m/z: 467.2 (M+H+).
실시예 9: N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(3 g, 6.5 mmol)(실시예 1에서 제조된 바와 같음), tert-부틸 카르바메이트(2.3 g, 19.5 mmol), 잔포스(0.37 g, 0.65 mmol), 및 탄산 세슘(4.2 g, 13 mmol)을 건조 디옥산 (50 mL)에 용해하고 혼합물을 통과하여 아르곤의 기포를 10분 동안 발생시켰다. Pd2(dba)3(0.3 g, 0.33 mmol)을 부가하고, 용액을 추가적인 10분 동안 아르곤으로 스퍼징(sparge)했다. 플라스크에 환류 응축기 및 아르곤의 풍선을 장착시키고 100 ℃까지 천천히 가열하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시켰다. 이것을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(80 mL)로 희석했다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 이것을 이후 염수로 세척했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일카르바메이트(1.8 g, 51 % 수율)를 얻었다. 1H NMR(400 MHZ, DMSO-d 6): δ 11.03 (s, 1 H), 9.88 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.13-8.05 (m, 2 H), 7.59-7.53 (m, 3 H), 7.33 (d,J=2.4Hz, 1 H), 7.18-7.13 (m, 2 H), 6.63 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 1.63-1.62 (m, 2 H), 1.58-1.56 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H).
CH2Cl2(100 mL) 내 tert-부틸 4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일카르바메이트(1.8 g, 3.3 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 부가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액을 이용하여 pH>7까지 조정하고 분리된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(1.2 g, 수율 82 % 수율)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.99 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.04 (dd, J= 12.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.79 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.58-7.55 (m, 2 H), 7.47 (dd,J= 10.8,7.2 Hz, 1 H), 7.16 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.16 (dd, J =6.0, 2.4 Hz, 1 H), 6.00 (br s, 2 H), 5.81 (d,J=2.0 Hz, 1 H), 1.65-1.62 (m, 2 H), 1.56-1.53 (m, 2 H); MS (ESI): m/z 443.1 [M + H]+.
10 mL의 무수 테트라히드로푸란 내 N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(130 mg, 0.29 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(75 mg, 0.58 mmol)을 부가했다. THF(1 mL) 내 메톡시아세틸 클로라이드(34.5 mg, 0.32 mmol)의 용액을 0 ℃에서 점적하여 부가했다. 수득된 반응 혼합물을 R.T.에서 0.5시간 동안 교반했다. 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시아세트아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(75 mg, 50 % 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.30 (dd, J = 12.0, 7.2 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49-7.45 (m, 2 H), 7.07-6.99 (m, 3 H), 6.64 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.49 (s, 3 H), 1.78-1.66 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 515.2 [M + H]+.
실시예 10: 탈기된 디옥산(5 mL) 내에 N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(250 mg, 0541 mmol)(실시예 1에서 제조된 바와 같음), 탄산 세슘(353 mg, 1.083 mmol), 이소부트릴아미드(236 mg, 2.71 mmol) 및 잔포스(31 mg, 54 μmol)를 배치했다. 여기에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(25 mg, 27 μmol)을 부가했다. 혼합물을 100 ℃까지 밤새 가온했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 여과하여 고체를 제거했다. 여액을 수성 NaHCO3(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 감압에서 증발시켜 거품(foam)을 형성했다. 상기 거품을 역상 실리카겔 크로마토그래피(35-80% 아세토니트릴/물/0.1 % TFA)로 정제했다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압에서 증발시켰다. 수득된 수성 혼합물을 이후 포화된 수성 NaHCO3(4 mL)로 처리하고 세워두었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 5 mL)로 세척하고 80 ℃에서 밤새 고진공 선상에 건조하여 N-(2,5-디플루오로-4-(2-이소부티르아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(116 mg, 41 % 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.00 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 9.78 (s, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.06-8.10 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.60-7.53 (m, 3 H), 7.15 (t, 2 H), 6.75-6.73 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 1.62-1.51 (m, 4 H), 1.00 (d, 6 H); MS (ES-API) m/z: 513.2 (M+H+).
실시예 11: DMF(2 mL) 내 N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(150 mg, 0.34 mmol)(실시예 9에서 제조된 바와 같음) 및 2-시아노아세트산(44 mg, 0.51 mmol)의 용액에 HATU(258 mg, 0.68 mmol) 및 DIEA(130 mg, 1 mmol)를 부가하고 혼합물을 60 ℃에서 질소 하에 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 mL) 및 H2O(50 mL)로 희석하고 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 N-(4-(2-(2-시아노아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(70 mg, 수율 64.5%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.99 (s, 1 H), 10.94 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.59-7.55 (m, 4 H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.80 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 1.61-1.56 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 510.2 [M + H]+.
실시예 12: DMF (5 mL) 내 N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(440 mg , 1 mmol)(실시예 9에서 제조된 바와 같음) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산(402 mg, 2 mmol)의 용액에 HATU(1.1 g, 3 mmol)를 부가하고, 이후 DIEA(516 mg, 4 mmol)을 부가했다. 혼합물을 질소로 스퍼징하고 이후 50 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 층분리했다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피 상의 컬럼에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트(250 mg, 40% 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.01 (s, 1 H), 10.72 (s, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.10-8.05 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.14 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 6.77-6.75 (m, 1 H), 3.90-3.84 (m, 4 H), 3.55-5.53 (m, 1 H), 1.63-1.53 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H).
CH2Cl2(4 mL) 내 tert-부틸 3-(4-(2,5-디플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트(220 mg, 0.35 mmol)의 용액에 0 ℃에서 TFA(0.2 mL)를 부가하고 반응을 실온에서 밤새 교반했다. 포화된 NaHCO3 용액을 pH>7이 될 때까지 점적하여 부가하고 혼합물을 CH2Cl2(2 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 HPLC 분리에 의해 정제하여 N-(4-(2-(아제티딘-3-카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(16 mg, 수율 8.7%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ 9.50 (s), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J = 7.2 Hz, 12.4 Hz, 1 H), 7.53-7.43 (m, 3 H), 7.26 (dd, J= 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.61-4.54 (m, 1 H), 3.63-3.58 (m, 1 H), 3.49-3.44 (m, 1 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 3.27-3.25 (m, 1 H), 1.75-1.73 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 443.2[M + H]+.
실시예 13: DMF(3 mL) 내 N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(200 mg, 0.45 mmol)(실시예 9에서 제조된 바와 같음) 및 시클로부탄카르복실산(90 mg, 0.9 mmol)의 용액에 HATU(513 mg, 1.35 mmol)를 부가하고, 이후 DIEA(516 mg, 4 mmol)를 부가했다. 혼합물을 질소로 스퍼징하고 밤새 60 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 층분리시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 농축했다. 잔여물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-(2-(시클로부탄카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(97 mg, 수율 41.1 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.02 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.08 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.60-7.54 (m, 3 H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 2.18-2.02 (m, 4 H), 1.92-1.83 (m, 1 H), 1.76-7.69 (m, 1 H), 1 .62-1.55 (m, 4 H); MS (ESI): m/z 525.1 [M + H]
실시예 14: 무수 CH2Cl2 내 (R)-2-메톡시-프로피온산(300 mg, 2.88 mmol) 및 N-메틸모르폴린(432 mg, 4.32 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(588 mg, 4.32 mmol)를 점적하여 부가했다. 수득된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반했다. N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(200 mg, 0.452 mmol)를 부가하고 수득된 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 HPLC 분리에 의해 정제하여 (R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(50 mg, 21 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.79 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.32-8.27 (m, 1 H), 8.1 6 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 7.06-6.98 (m, 3 H), 6.66-6.64 (m, 1 H), 3.82 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 1.75-1.67 (m. 4 H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 529.1 [M + H]+.
실시예 15: 무수 CH2Cl2 내 (R)-2-벤즈일옥시-프로피온산(500 mg, 2.78 mmol) 및 N-메틸모르폴린(416 mg, 4.16 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(566 mg, 4.32 mmol)을 점적하여 부가했다. 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(200 mg, 0.452 mmol)를 부가하고 수득된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 (R)-N-(4-((2-(2-(벤즈일옥시)프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(200 mg, 71.5%)를 얻었다. 이것은 추가의 정제 없이 사용하였다.
메탄올(20 mL) 내 (R)-N-(4-((2-(2-(벤질옥시)프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(200 mg, 0.331 mmol)의 용액에 Pd(OH)2(50 mg)를 부가했다. 이후 혼합물을 12시간 동안 수소화(1 기압)했다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 (R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-히드록시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(20 mg, 11.7% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23-8.18 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.54-7.50 (m, 2 H), 7.31 -7.28 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 2 H), 6.86-6.84 (m, 1 H), 4.28-4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.76-1.67 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI); m/z 515.1 [M + H]+
실시예 16: N-(4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(160 mg, 0.34 mmol) (실시예 1에서 제조된 바와 같음), 2,2-디메틸-프로피온아미드(100 mg, 1 mmol), 잔포스(40 mg, 0.068 mmol), 및 탄산 세슘(222 mg, 0.68 mmol)을 건조 디옥산(2 mL) 내에 용해하고 혼합물을 통과하여 10분 동안 아르곤의 기포를 발생시켰다. 이후 Pd(OAc)2(8 mg, 0.034 mmol)를 부가하고, 용액을 추가적인 10분 동안 탈기했다. 혼합물을 100 ℃까지 가열하고 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고 EtOAc(20 mL) 및 물(15 mL)로 희석했다. 유기층을 분리시키고 염수로 세척했다. 수성층을 EtOAc로 추출하고 추출물을 염수로 세척했다. 조합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 잔여물을 분취-TLC로 정제하여 N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(72 mg, 40 % 수율)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.19-8.17 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.53-7.51 (m, 2 H), 7.24 (br t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 2 H), 6.73 (brs, 1 H), 1.73-1.69 (m, 4 H), 1.27 (s, 9 H); MS (ESI); m/z 527.3 [M + H]+.
실시예 17: 무수 CH2Cl2 내 (S)-2-메톡시-프로피온산(400 mg, 3.84 mmol) 및 N-메틸모르폴린(577 mg, 5.77 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(773 mg, 5.77 mmol)를 점적하여 부가하고 수득된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(200 mg, 0.452 mmol)를 혼합물에 부가했다. 수득된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(50 mg, 21 % 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ: 8.21-8.16 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 2 H), 7.26 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 2 H), 6.76 (q, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.44, (s, 3 H), 1.74-1.69 (m, 4 H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3 H) [누락된 3 NH]; MS (ESI): m/z 528.9 [M + H]+.
실시예 18: 무수 CH2Cl2 내 (S)-2-아세트옥시-프로피온산(300 mg, 2.278 mmol) 및 N-메틸모르폴린(341 mg, 3.41 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(457 mg, 3.41 mmol)를 점적하여 부가했다. 수득된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반했다. N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(250 mg, 0.578 mmol)를 부가하고 수득된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 추가의 정제 없이 (S)-1-((4-(2,5-디플루오로-4-(1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(180 mg, 55.9 % 수율)를 얻었다.
MeOH-H2O의 용액(3:1, 20 mL) 내 (S)-1-((4-(2,5-디플루오로-4-(1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트(180 mg, 0.323 mmol)의 용액에 탄산칼륨(111.6 mg, 0.809 mmol)을 부가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 분취-TLC에 의해 정제하여 (S)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-히드록시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 mg, 60 % 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.21-8.16 (m. 2 H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 2 H), 6.76-6.74 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1 H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.75-1.67 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z 515.2 [M + H]+.
실시예 19: 무수 CH2Cl2(30 mL) 내 N-(4-((2-아미노피리딘-4-일)옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(250 mg, 0.565 mmol) 및 2-플루오로-2-메틸프로판산(108 mg, 1.02 mmol)의 용액에 N2 하에 HATU(323 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(2.5 mL)를 부가했다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔여물을 물(100 mL)에 쏟고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(128 mg, 43 % 수율)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.21-8.17 (m, 2 H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.54-7.51 (m, 2 H), 7.23 (dd, J= 10.8, 7.2 Hz, 1 H), 7.08-7.04 (m, 2 H), 6.75 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 1.76-1.69 (m, 4 H), 1.62 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 531.1 [M + H]+.
생물학적 데이터
c- MET 키나제 분석
c-MET 키나제(서열번호 2)의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템과의 커플링을 통해 키나제 반응으로부터 ADP의 생산을 추적함으로써 측정했다(예컨대, Schindler et al. Science 2000, 289, pp. 1938-1942 참조). 상기 분석에서, NADH의 산화(따라서 A340 nm에서 감소)를 분광광도법에 의해 연속적으로 모니터링했다. 반응 혼합물(100 ㎕)은 0.25 mM DTT, 0.2% 옥틸-글루코시드와 1% DMSO, pH 7.5를 포함하는 90 mM Tris 완충액 내에 c-MET(c-MET 잔기: 956-1390, 인비트로겐(Invitrogen), 카탈로그 #PV3143, 6 nM), polyE4Y(1 mg/㎖), MgCl2(10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 탈수소효소(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 그리고 NADH(0.28 mM)를 함유했다. 검사 화합물을 22℃에서 0.5시간 동안 c-Met(서열번호 2) 및 다른 반응 시약과 함께 항온처리하고, 이후 반응이 시작되도록 ATP(100 μM)를 첨가했다. 340 nm에서 흡수를 30℃에서 2시간 동안 폴라스타 옵티마(Polarstar Optima) 평판 판독기(BMG)에서 연속적으로 모니터링했다. 반응 속도는 1.0 내지 2.0h 시간 프레임을 이용하여 계산했다. 저해 백분율은 대조 (즉, 검사 화합물 없음)와의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은 소프트웨어 경로를 이용하여 일정한 범위의 저해제 농도에서 측정된 일련의 저해 백분율 값으로부터 계산했다.
c- MET 키나제 (서열번호 2)
Figure pct00029
c- KIT 키나제 분석
c-KIT 키나제(서열번호 1)의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터 ADP의 생산을 추적함으로써 측정했다 (예컨대, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942 참조). 상기 분석에서, NADH의 산화(따라서 A340nm에서 감소)를 분광광도법에 의해 연속적으로 모니터링했다. 반응 혼합물(100 ㎕)은 0.2% 옥틸-글루코시드 및 1% DMSO, pH 7.5를 포함하는 90 mM Tris 완충액 내에 c-KIT(cKIT 잔기 T544-V976, 프로키나제(ProQinase), 5.4 nM), polyE4Y(1 mg/㎖), MgCl2(10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 탈수소효소(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 그리고 NADH(0.28 mM)를 함유했다. 검사 화합물은 22℃에서 2분 미만 동안 c-KIT(서열번호 1) 및 다른 반응 시약과 함께 항온처리하고, 이후 반응이 시작되도록 ATP(200 μM)를 첨가했다. 340 nm에서 흡수를 30℃에서 0.5시간 동안 폴라스타 옵티마(Polarstar Optima) 평판 판독기 (BMG)에서 연속적으로 모니터링했다. 반응 속도는 0 내지 0.5h 시간 프레임을 이용하여 계산했다. 저해 백분율은 대조(즉, 검사 화합물 없음)와의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은 소프트웨어 경로를 이용하여 일정한 범위의 저해제 농도에서 측정된 일련의 저해 백분율 값으로부터 계산했다.
N-말단 GST 융합을 갖는 c- KIT (서열번호 1)
Figure pct00030
KDR 키나제 분석
분석 K1
KDR 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터 ADP의 생산을 추적함으로써 측정했다(예컨대, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942 참조). 상기 분석에서, NADH의 산화(따라서 A340nm에서 감소)를 분광광도법에 의해 연속적으로 모니터링했다. 반응 혼합물(100 ㎕)은 0.13% 옥틸-글루코시드, 13 mM MgCl2, 6.8 mM DTT, 그리고 3.5% DMSO, pH 7.5를 포함하는 60 mM Tris 완충액 내에 KDR(서열번호 3, 1.5 nM 내지 7.1 nM, 명목 농도), polyE4Y(1 mg/㎖), 피루베이트 키나제(3.5 단위), 락테이트 탈수소효소(5.5 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), 그리고 NADH(0.28 mM)를 함유했다. 반응은 ATP(0.2 mM, 최종 농도)를 첨가함으로써 시작되었다. 340 nm에서 흡수는 30℃에서 3시간 동안 폴라스타 옵티마(Polarstar Optima) 평판 판독기(BMG) 또는 유사한 능력의 기구에서 연속적으로 모니터링했다. 반응 속도는 1 내지 2h 시간 프레임을 이용하여 계산했다. 저해 백분율은 대조 (즉, 검사 화합물 없음)와의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은 소프트웨어 경로를 이용하여 일정한 범위의 저해제 농도에서 측정된 일련의 저해 백분율 값으로부터 계산했다.
분석 K2
KDR 키나제 분석 K2는 (1) 2.1 nM의 명목 농도의 효소를 이용하고, (2) 반응물을 ATP로 시작에 앞서 30℃에서 2시간 동안 예비-항온처리하고, 그리고 (3) 반응이 시작되도록 1.0 mM ATP (최종 농도)를 이용하는 점을 제외하고, 분석 K1과 동일하다.
분석 K3
KDR 키나제 분석 K3은 (1) 1.1 nM의 명목 농도의 효소를 이용하고, (2) 100 ㎕ 반응 혼합물에 대한 완충액 성분이 아래와 같고: 0.066% 옥틸-글루코시드, 17 mM MgCl2, 그리고 1% DMSO, pH 7.5를 포함하는 75 mM Tris 완충액, (3) DTT의 최종 농도가 0.66 mM이고, (4) 반응물을 ATP로 시작에 앞서 30℃에서 1시간 동안 예비-항온처리하고, 그리고 (5) 반응이 시작되도록 1.0 mM ATP (최종 농도)를 이용하는 점을 제외하고, 분석 K1과 동일하다.
선별에 사용되는 KDR 단백질 서열(서열번호 3)
Figure pct00031
FMS 키나제 분석
FMS 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터 ADP의 생산을 추적함으로써 측정했다(가령, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942 참조). 상기 분석에서, NADH의 산화(따라서 A340nm에서 감소)를 분광광도법에 의해 연속적으로 모니터링했다. 반응 혼합물 (100 ㎕)은 0.2% 옥틸-글루코시드와 1% DMSO, pH 7.5를 포함하는 90 mM Tris 완충액 내에 FMS (인비트로겐(Invitrogen) 또는 밀리포어(Millipore)에서 구입, 6 nM), polyE4Y(1 mg/㎖), MgCl2(10 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 탈수소효소(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM), NADH(0.28 mM)와 ATP(500 μM)를 함유했다. 저해 반응은 연속 희석된 검사 화합물을 상기 반응 혼합물과 혼합함으로써 시작되었다. 340 nm에서 흡수를 30℃에서 4시간 동안 폴라스타 옵티마(Polarstar Optima) 또는 시너지(Synergy) 2 평판 판독기에서 연속적으로 모니터링했다. 반응 속도는 2 내지 3h 시간 프레임을 이용하여 계산했다. 저해 백분율은 대조(즉, 검사 화합물 없음)와의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은 소프트웨어 경로를 이용하여 일정한 범위의 저해제 농도에서 측정된 일련의 저해 백분율 값으로부터 계산했다.
EBC -1 세포 배양
EBC-1 세포(카탈로그 #JCRB0820)는 일본 건강과학연구 리서치뱅크(Japan Health Science Research Resources Bank, 오사카, 일본)으로부터 입수했다. 간단하게는, 세포는 37℃, 5%CO2, 95% 습도에서, 10% 특성화된 소 태아 혈청으로 보충된 DMEM(인비트로겐(Invitrogen), 칼스바드, 캘리포니아)에서 성장했다. 세포는 70-95% 합류(confluency)에 도달할 때까지 확장되고, 이 시점에서 이들 세포를 분석 용도로 2차 배양하거나 수확했다.
EBC -1 세포 증식 분석
일련의 희석된 검사 화합물을 96-웰 검은색 투명 바닥 평판(코닝(Corning), 코닝, 뉴욕)으로 분배했다. 각 세포주에 대하여, 200 ㎕ 완전 성장 배지에서 웰당 5,000개의 세포를 부가했다. 평판을 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 67시간 동안 배양했다. 배양 기간의 종결 시점에서, 40 ㎕의 PBS 내 440 μM 레사주린(resazurin)(시그마(Sigma), 세인트루이스, 미주리) 용액을 각 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 추가로 5시간 동안 배양했다. 평판을 540 nM의 여기(excitation)와 600 nM의 방출(emission)을 이용하여 시너지(Synergy) 2 판독기(바이오텍(Biotek), 위누스키, 버몬트)에서 판독했다. 데이터를 IC50 값을 계산하는 프리즘(Prism) 소프트웨어(그래프패드(Graphpad), 샌디에고, 캘리포니아)를 이용하여 분석했다.
MKN -45 세포 배양
MKN-45 세포(카탈로그 #JCRB0254)는 일본 건강과학연구 리서치뱅크(Japan Health Science Research Resources Bank, 오사카, 일본)으로부터 입수되었고, 세포는 37℃, 5%CO2, 95% 습도에서, 10% 특성화된 소 태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지(인비트로겐(Invitrogen), 칼스바드, 캘리포니아)에서 성장했다. 세포는 70-95% 합류에 도달할 때까지 확장되고, 이 시점에서 이들 세포는 분석 용도로 2차 배양하거나 수확했다.
MKN -45 세포 증식 분석
일련의 희석된 검사 화합물을 96-웰 검은색 투명 바닥 평판(코닝(Corning), 코닝, 뉴욕)으로 분배했다. 각 세포주에 대하여, 200 ㎕ 완전 성장 배지에서 웰당 5,000개의 세포를 부가했다. 평판은 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 67시간 동안 배양했다. 배양 기간의 종결 시점에서, 40 ㎕의 PBS 내 440 μM 레사주린(resazurin)(시그마(Sigma), 세인트루이스, 미주리) 용액을 각 웰에 첨가하고 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 추가로 5시간 동안 배양했다. 평판을 540 nM의 여기와 600 nM의 방출을 이용하여 시너지(Synergy) 2 판독기(바이오텍(Biotek), 위누스키, 버몬트)에서 판독했다. 데이터를 IC50 값을 계산하는 프리즘(Prism) 소프트웨어(그래프패드(Graphpad), 샌디에고, 캘리포니아)를 이용하여 분석했다.
RON 키나제 분석
RON 키나제의 활성을 방사성 여과 결합 분석에 의해 측정했고 여기서 33P-γ-ATP로부터 기질로의 33P의 포함을 측정했다. 상기 분석에서, 33P의 검출은 RON 인산화 활성을 표시하였고 상기 활성은 인산화된 펩티드 기질(KKSRGDYMTMQIG) 의 양에 정비례하였다. 먼저, 반응 혼합물은 다음을 함유했다: 400 nM RON, 20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 및 2 mM DTT. 반응 혼합물을 화합물과 함께 실온에서 30분 동안 항온처리했다. 반응을 시작하기 위해, 동일한 부피의 20 μΜ ATP 및 0.4 mg/mL 펩티드 기질을 부가하고 이후 실온에서 2시간 동안 항온처리했다. 최종 분석 조건은 다음과 같았다: 200 nM RON, 10 μΜ ATP, 0.2 mg/mL 기질 20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 및 1 % DMSO. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은 소프트웨어 경로를 이용하여 일정한 범위의 저해제 농도에서 측정된 일련의 % 활성 값으로부터 계산했다.
RON 서열/단백질 정보 ( UniProtKB /스위스- 프로트 ( Swiss - Prot ) 엔트리( entry ) Q04912 )
GST 태그된 재조합 인간 RON, 아미노산 983-1400. 곤충 세포 내에서 발현됨.
FLT1 키나제 분석
FLT1 키나제의 활성은 방사성 여과 결합 분석에 의해 측정했고 여기서 33P-γ-ATP로부터 기질로의 33P의 포함을 측정했다. 상기 분석에서, 33P의 검출은 FLT1 인산화 활성을 표시하였고 상기 활성은 인산화된 펩티드 기질 다중[Glu:Tyr](4:1)의 양에 정비례하였다. 먼저, 반응 혼합물은 다음을 함유했다: 400 nM FLT1, 20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 및 2 mM DTT. 반응 혼합물을 화합물과 함께 실온에서 30분 동안 항온처리했다. 반응을 시작하기 위해, 동일한 부피의 20 μM ATP 및 0.2 mg/mL 펩티드 기질을 부가하고 이후 실온에서 2시간 동안 항온처리했다. 최종 분석 조건은 다음과 같았다: 200 nM FLT1, 10 μΜ ATP, 0.1 mg/mL 기질 20 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 및 1 % DMSO. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은 소프트웨어 경로를 이용하여 일정한 범위의 저해제 농도에서 측정된 일련의 % 활성 값으로부터 계산했다.
FLT1 서열/단백질 정보( UniProtKB /스위스- 프로트 ( Swiss - Prot ) 엔트리 P17948 )
GST 태그된 재조합 인간 FLT 1, 아미노산 781-1338. 곤충 세포 내에서 발현됨.
RET 키나제 분석
RET 키나제의 활성은 피루베이트 키나제/락테이트 탈수소효소 시스템과의 커플링을 통한 키나제 반응으로부터 ADP의 생산을 추적함으로써 측정했다(예컨대, Schindler et al. Science (2000) 289: 1938-1942 참조). 상기 분석에서, NADH의 산화(따라서 A340nm에서 감소)를 분광광도법에 의해 연속적으로 모니터링했다. 반응 혼합물(100 ㎕)은 0.2% 옥틸-글루코시드, 1 mM DTT 및 1% DMSO, pH 7.5를 포함하는 90 mM Tris 완충액 내에 RET(아미노산 잔기 658-1114, 인비트로겐(Invitrogen), 2 nM), polyE4Y(1.5 mg/ml), MgCl2(18 mM), 피루베이트 키나제(4 단위), 락테이트 탈수소효소(0.7 단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM) 및 NADH(0.28 mM)를 함유했다. 검사 화합물을 RET 키나제 및 다른 반응 시약과 함께 22 ℃에서 2 분 미만 동안 항온처리한 후 ATP(500 μΜ)를 부가하여 반응을 시작했다. 340 nm에서 흡수는 30℃에서 3시간 동안 바이오텍 시너지(BioTek Synergy) 2 판독기에서 연속적으로 모니터링했다. 반응 속도는 1 내지 2h 시간 프레임을 이용하여 계산했다. 저해 백분율은 대조(즉, 검사 화합물 없음)와의 반응 속도 비교에 의해 얻었다. IC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지에서 실행되는 바와 같은 소프트웨어 경로를 이용하여 일정한 범위의 저해제 농도에서 측정된 일련의 저해 백분율 값으로부터 계산했다.
RET 서열/단백질 정보( UniProtKB / 스위스- 프로트 ( Swiss - Prot ) 엔트리 P07949 )
GST 태그된 재조합 인간 RET, 아미노산 658-1114. 곤충 세포 내에서 발현됨.
식 I의 화합물은 전술된 분석 중 하나 이상에서, 평가한다면 10 μΜ 이하의 농도로 저해 활성을 나타낸다.
본 명세서에 개시된 화합물의 중심 페닐 링이 구별된 파라-디-치환 패턴을 함유하는 경우 효능 및/또는 선택성에 있어서 예상못한 증가가 관찰된다. 또한, 모노시클릭 질소-함유 헤테로방향족 링 상의 특정 R3 부분의 존재가 중심 페닐 링의 파라-디-치환 패턴과 협력하여 효능 및/또는 선택성에 있어서 추가적인 향상을 예상못하게 유발한다는 이론이 제기된다. 에테르 산소 링커 및 링 질소 원자에 대한 헤테로방향족 링 상의 특정 부분의 정체 및 위치가 이러한 결과에 기여한다는 이론이 제기된다. 예를 들면, 본 명세서에 기술된 화합물에서, NH-R3 부분은 위치화학적으로 에테르 산소 링커에 대해 메타(meta)-이고 링 질소 원자에 대해 오르소(ortho)-로 위치한다.
식 I의 특징을 가지는 화합물의 예상못한 효능 및 선택성이 표 1에 표시된 데이터에 예시된다. 화합물 F, 화합물 G, 및 화합물 H는 미국 특허공개 제2008/0319188호 A1(이하로는 "상기 '188 출원")에 개시된다. 화합물 F, 화합물 G, 및 화합물 H에 대한 데이터는 상기 '188 출원(pp. 96-97) 및 미국 특허공개 제2009/0227556호 A1(이하로는 "상기 '556 출원")에 공개된 수치들로부터 취했다. 화합물 D(실시예 1) 및 화합물 E(실시예 8)에 대한 데이터는 하기의 생물학적 데이 터 섹션에 기술된 방법에 의해 수득되었다.
Figure pct00032
화합물 F, 화합물 G, 화합물 H, 화합물 D, 및 화합물 E의 구조는 아래와 같다.
Figure pct00033
화합물 D ( 실시예 1)
Figure pct00034
기준 화합물 E ( 실시예 8)
Figure pct00035
기준 화합물 F
Figure pct00036
기준 화합물 G
Figure pct00037
기준 화합물 H
시클로프로판 디아미드 화합물 F, 화합물 G, 및 화합물 H는 상기 '188 출원에 각각 실시예 15, 92, 및 91로서 개시되어 있다. 표 1에 나타난 바와 같이, 화합물 F 및 화합물 G는 MET 키나제 생화학적 활성을 각각 53 nM 및 47 nM의 필적하는 IC50 값을 가지고 저해하는 것으로 보고되었다.
화합물 F 및 화합물 G의 구조는 거의 동일하지만, 예외로써 화합물 F는 중심 페닐 링 내에 모노-불소화된 반면 화합물 G는 디-불소화되며, 여기서 상기 두 개의 불소는 중심 페닐 링에서 서로에 대해 파라- 배향된다.
그와 반대로, 본 명세서에 개시된 화합물 D가 4 nM의 IC50 값을 가지고 c-MET 키나제를 강력하게 저해하는 것이 예상못하게 발견되었다. 화합물 D는 이의 모노-플루오로 유사체 화합물 E보다 c-MET 키나제에 대해 6.5-배 더 강력하다(4 nM 대비 26 nM; 표 1을 참조). MET 키나제에 대한 이러한 6.5-배 더 높은 효능은 이의 상응하는 모노-플루오로 유사체 화합물 F에 비교한 화합물 G의 c-MET 저해 데이터를 볼 때 예상못한 것이다. 상기 '188 출원에 보고된 바와 같이, 화합물 G 및 화합물 F는 c-MET 키나제에 대해 본질적으로 대등한 효능을 나타낸다(각각 53 nM 대비 47 nM; 1.1-배 효능비). 상기 '188 출원, pp. 96-97를 참조하라. 화합물 H는 또한 4 nM의 IC50 값을 가지며 강력한 MET 키나제 저해제인 것으로 보고되어 있다. Id(동일문헌). 화합물 H는, 화합물 D와 같이, 디-불소화되며, 상기 두 개의 불소는 중심 페닐 링에서 서로에 대해 파라- 배향된다. 화합물 H는, 그러나, 화합물 D에서 관찰되는 c-MET 저해에 대한 선택성을 나타내지 않는다.
또한 화합물 D가 RON, RET, VEGFR-1, 및 VEGFR-2 키나제에 대해 화합물 E에 비하여 훨씬 높은 키나제 선택성을 나타냄이 예상못하게 발견되었다. 표 1을 참조하라. RON은 MET 하위패밀리의 키나제와 매우 가까운 키나제이고, MET 키나제의 저해제는 흔히 RON에 대해 선택적이지 않다. 화합물 D가 RON 키나제에 대해 MET 키나제의 >1,250 배 선택적인 반면, 화합물 E는 단지 RON 키나제에 대해 MET 키나제의 3.85 배이다. 표 1을 참조하라. 또한, 화합물 D가 RET 키나제에 대해 MET 키나제의 >825 배 선택적인 반면, 화합물 E는 단지 RET 키나제에 대해 MET 키나제의 1.65 배 선택적이다. 부가적으로, 화합물 D가 VEGFR-1 키나제에 대해 MET 키나제의 19.75-배 선택적인 반면, 화합물 E는 상당히 덜 선택적이다: VEGFR-1 키나제에 대해 MET 키나제의 6.15-배 선택적임. 마지막으로, 화합물 D가 VEGFR-2 키나제에 대해 MET 키나제의 13-배 선택적인 반면, 화합물 E는 상당히 덜 선택적이다: VEGFR-2 키나제에 대해 MET 키나제의 4.69-배 선택적임.
그와 반대로, 표 1에 예시된 바와 같이, 화합물 F, 화합물 G, 및 화합물 H는 RON에 대해 각각 17 nM, 2 nM, 및 3 nM으로 보고된 IC50 값에 의해 확인되는 바와 같이, RON 키나제에 대한 c-MET의 선택성을 저해하지 않는다. 하기 표 1 및 '556 출원, pg. 36을 참조하라. 게다가, 표 1에 나타난 바와 같이, MET 키나제에 비교한 RON의 상기 배율 선택성은 화합물 F, 화합물 G, 및 화합물 H에 있어서 각각 0.32, 0.04, 및 0,75이며, 상기 화합물이 MET 키나제에 대한 것보다 RON 키나제에 대해 더 강력함을 암시한다. 이들 데이터를 볼 때, 이들 '오프 표적' 키나제에 대한 화합물 D의 선택성은 예상못한 것이다. 요약하면, 피리딘 링 아세트아미드 부분과 조합된 중심 페닐 링 파라-디-치환 패턴의 존재가 이들 '오프 표적'에 대한 이러한 예상못한 MET 효능 및 선택성을 부여한다는 이론이 제기된다.
특정 이론에 구속되는 것을 바라지 않으면서, 모노시클릭 질소-함유 헤테로방향족 링 상의 특정 비-수소 R3 부분의 존재가 중심 페닐 링의 파라-디-치환 패턴과 협력하여 효능 및/또는 선택성에 있어서 추가적인 향상을 예상못하게 유발한다는 이론이 제기된다. 상세하게는, 화합물 D, 화합물 G, 및 화합물 H 구조의 한 가지 차이는 피리딘 링 내 치환기의 정체와 관련된다. 화합물 D에서, 상기 치환기는 -NHC(O)CH3(아세트아미드)인 반면, 화합물 G 및 화합물 H에서 치환기는 더욱 연장된 우레아이다. 요약하면, 특정 피리딘 링 부분(예컨대, 아세트아미드 대비 연장된 우레아 부분)과 조합된 중심 페닐 링 파라-디-치환 패턴의 존재의 조합이 예상못한 c-MET 효능 및 이들 '오프 표적'에 대한 높은 선택성을 부여한다는 이론이 제기된다. 본 명세서에 기술된 예상못한 결과에 역시 기여할 수 있는 다른 특징은 다음을 포함한다: 중심 페닐 링에 부착된 산소 에테르 링커 및 질소 아미드 원자 사이의 파라- 위치화학적 관계; 질소-함유 링 내 산소 에테르 링커 원자 및 링 질소 사이의 위치화학적 파라-관계; 및 시클로프로판 카르보닐의 방향족 링 및 질소 사이의 알킬 스페이서(spacer)의 부재. 시클로프로판 아미드가 문헌에서 c-MET 키나제 활성의 저해제로서 보고되어 있는 반면, 상기 논의된 특징들을 가지는 화합물은 개시된 바가 없다.
균등물
당해 분야의 숙련가는 일상적인 실험만을 이용하여, 본 명세서에서 특정하게 기술된 특정 구체예에 대한 다수의 균등물을 인지하거나, 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음의 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Flynn, Daniel L. Kaufman, Michael D. <120> CYCLOPROPYL DICARBOXAMIDES AND ANALOGS EXHIBITING ANTI-CANCER <130> DECP-043/01US 313114-2204 <140> US 13/098,243 <141> 2011-04-29 <150> US 61/329,548 <151> 2010-04-29 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 676 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> c-KIT with N-terminal GST fusion <400> 1 Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu 1 5 10 15 Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp 20 25 30 Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe 35 40 45 Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser 50 55 60 Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly 65 70 75 80 Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Asp 85 90 95 Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr 100 105 110 Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe 115 120 125 Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr 130 135 140 His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met 145 150 155 160 Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys 165 170 175 Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys 180 185 190 Tyr Ile Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp 195 200 205 His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu 210 215 220 Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val Leu Glu Glu Asn Leu Tyr 225 230 235 240 Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln 245 250 255 Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp 260 265 270 Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg 275 280 285 Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val 290 295 300 Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val 305 310 315 320 Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala 325 330 335 Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn 340 345 350 Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val 355 360 365 Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg 370 375 380 Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala 385 390 395 400 Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp 405 410 415 Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val 420 425 430 Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile 435 440 445 Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu 450 455 460 Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met 465 470 475 480 Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg 485 490 495 Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly 500 505 510 Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn 515 520 525 Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys 530 535 540 Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp 545 550 555 560 Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp 565 570 575 Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro 580 585 590 Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp 595 600 605 Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile 610 615 620 Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala 625 630 635 640 Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg 645 650 655 Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val 660 665 670 His Asp Asp Val 675 <210> 2 <211> 474 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr 1 5 10 15 Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Leu Val Pro Arg Gly Ser 20 25 30 Pro Trp Ile Pro Phe Thr Met Lys Lys Arg Lys Gln Ile Lys Asp Leu 35 40 45 Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His Thr Pro His Leu 50 55 60 Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr Thr Glu Met Val 65 70 75 80 Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro Glu Asp Gln Phe 85 90 95 Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln Val Gln Tyr Pro Leu 100 105 110 Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser 115 120 125 Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro 130 135 140 Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu 145 150 155 160 Ile Val His Phe Asn Glu Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val 165 170 175 Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala 180 185 190 Val Lys Ser Leu Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe 195 200 205 Leu Thr Glu Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu 210 215 220 Ser Leu Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val 225 230 235 240 Leu Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu 245 250 255 Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val 260 265 270 Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp 275 280 285 Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val Lys Val 290 295 300 Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser 305 310 315 320 Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Leu 325 330 335 Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp Val Trp Ser 340 345 350 Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr 355 360 365 Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg 370 375 380 Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met 385 390 395 400 Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu 405 410 415 Leu Val Ser Arg Ile Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His 420 425 430 Tyr Val His Val Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro 435 440 445 Tyr Pro Ser Leu Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp Asp Glu Val Asp 450 455 460 Thr Arg Pro Ala Ser Phe Trp Glu Thr Ser 465 470 <210> 3 <211> 315 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Asp Pro Asp Glu Leu Pro Leu Asp Glu His Cys Glu Arg Leu Pro Tyr 1 5 10 15 Asp Ala Ser Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asp Arg Leu Lys Leu Gly Lys 20 25 30 Pro Leu Gly Arg Gly Ala Phe Gly Gln Val Ile Glu Ala Asp Ala Phe 35 40 45 Gly Ile Asp Lys Thr Ala Thr Cys Arg Thr Val Ala Val Lys Met Leu 50 55 60 Lys Glu Gly Ala Thr His Ser Glu His Arg Ala Leu Met Ser Glu Leu 65 70 75 80 Lys Ile Leu Ile His Ile Gly His His Leu Asn Val Val Asn Leu Leu 85 90 95 Gly Ala Cys Thr Lys Pro Gly Gly Pro Leu Met Val Ile Val Glu Phe 100 105 110 Cys Lys Phe Gly Asn Leu Ser Thr Tyr Leu Arg Ser Lys Arg Asn Glu 115 120 125 Phe Val Pro Tyr Lys Val Ala Pro Glu Asp Leu Tyr Lys Asp Phe Leu 130 135 140 Thr Leu Glu His Leu Ile Cys Tyr Ser Phe Gln Val Ala Lys Gly Met 145 150 155 160 Glu Phe Leu Ala Ser Arg Lys Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg 165 170 175 Asn Ile Leu Leu Ser Glu Lys Asn Val Val Lys Ile Cys Asp Phe Gly 180 185 190 Leu Ala Arg Asp Ile Tyr Lys Asp Pro Asp Tyr Val Arg Lys Gly Asp 195 200 205 Ala Arg Leu Pro Leu Lys Trp Met Ala Pro Glu Thr Ile Phe Asp Arg 210 215 220 Val Tyr Thr Ile Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp 225 230 235 240 Glu Ile Phe Ser Leu Gly Ala Ser Pro Tyr Pro Gly Val Lys Ile Asp 245 250 255 Glu Glu Phe Cys Arg Arg Leu Lys Glu Gly Thr Arg Met Arg Ala Pro 260 265 270 Asp Tyr Thr Thr Pro Glu Met Tyr Gln Thr Met Leu Asp Cys Trp His 275 280 285 Gly Glu Pro Ser Gln Arg Pro Thr Phe Ser Glu Leu Val Glu His Leu 290 295 300 Gly Asn Leu Leu Gln Ala Asn Ala Gln Gln Asp 305 310 315 <210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Unknown <220> <223> RON kinase peptide substrate <400> 4 Lys Lys Ser Arg Gly Asp Tyr Met Thr Met Gln Ile Gly 1 5 10

Claims (27)

  1. 식 I의 화합물,
    Figure pct00038

    식 I
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체로서,
    여기서
    X는 할로겐이고;
    Z1 및 Z2는 독립적이고 개별적으로 CR2 또는 N이고;
    Z3은 CH 또는 N이고;
    단 상기 링 B는 테트라진이 아니며;
    각각의 R1은 독립적이고 개별적으로 할로겐, H, C1-C6 알킬, 분지된 C3-C7 알킬, C3-C7 시클로알킬, 또는 -CN이고;
    각각의 R2는 개별적이고 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, 또는 시아노이고;
    R3은 -C(O)R4, -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴이고, 여기서
    아릴은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐이고;
    단 R3이 -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴인 경우, 상기 헤테로시클릴은 -C(O)에 대한 N 결합 손을 가지지 않으며;
    R4는 C1-C7 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)P-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)P-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-C1-C6-알킬, -(CH2)p-C6-C10-아릴, -(CH2)p-C5-C6-헤테로아릴, 또는 -(CH2)P-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서
    각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고; 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐 또는 인다닐이고; 각각의 R6 및 R7은 개별적이고 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 C3-C8 분지된 알킬이고;
    각각의 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 -(R25)m로 독립적으로 치환되고;
    각각의 R25는 개별적이고 독립적으로 C1-C6 알킬, 분지된 C3-C8 알킬, 할로겐, -(CH2)m-CN, -(CH2)m-OR6, -(CH2)m-NR6(R7), -(CH2)m-SO2-C1-C6-알킬, -(CH2)m-C(O)NR6(R7), -(CH2)m-C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -(CH2)m-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되고;
    각각의 m은 개별적이고 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    p는 1, 2, 또는 3인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 CR2이고, Z3은 CH인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 식 Ic의 화합물,
    Figure pct00039

    식 Ic
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체로서,
    여기서
    n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3은 -C(O)R4인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4는 C1-C7 알킬, C3-C8 시클로알킬, -(CH2)P-CN, -(CH2)p-OR6, -(CH2)P-NR6(R7), -(CH2)p-SO2-C1-C6-알킬, 또는 -(CH2)p-C4-C6-헤테로시클릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R4는 C1-C7 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이고, 여기서 각각의 알킬 또는 알킬렌은 하나 또는 두 개의 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z1 및 Z2는 CR2이고, Z3은 N인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물은 식 If의 화합물,
    Figure pct00040

    식 If
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체로서,
    여기서
    n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3은 -C(O)R4인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, Z1은 CR2이고, Z2는 N이고, Z3은 CH인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은 식 Ij의 화합물,
    Figure pct00041

    식 Ij
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R3은 -C(O)R4인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, Z1은 CR2이고, Z2 및 Z3은 N인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물은 식 Im의 화합물,
    Figure pct00042

    식 Im
    또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 및 호변이성질체인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3은 -C(O)R4인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R3은 -C(O)-C6-C10-아릴, -C(O)-C4-C6-헤테로시클릴, 또는 -C(O)-C5-C6-헤테로아릴인 화합물.
  20. N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-5-클로로-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리미딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-프로피온아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시아세트아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-이소부티르아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(2-시아노아세트아미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(아제티딘-3-카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-(시클로부탄카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, R)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-히드록시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-((2-피발아미도피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (S)-N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-메톡시프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, (S)-1-((4-(2,5-디플루오로-4-(1-((4-플루오로페닐)카르바모일)시클로프로판카르복사미도)페녹시)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트, N-(2,5-디플루오로-4-((2-(2-플루오로-2-메틸프로판아미도)피리딘-4-일)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 호변이성질체로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
  21. N-(4-(2-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-프로피온아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(2,5-디플루오로-4-(2-이소부티르아미도피리딘-4-일옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드, N-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일옥시)-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드로부터 선택되는 화합물.
  22. 질환의 병인 또는 진행이 적어도 부분적으로 키나제 활성에 의해 매개되는 포유류의 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 키나제는 야생형 형태, 돌연변이 발암성 형태, 이상 융합 단백질 형태 또는 다형체이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 포유류에 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환의 병인 또는 진행은 c-MET, 그의 돌연변이 발암성 형태, 이상 융합 단백질, 또는 다형체의 키나제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 보조제(adjuvant), 부형제, 희석제, 또는 안정화제로부터 선택되는 첨가제를 더욱 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 암, 위장관 기질 종양, 과증식성 질환, 대사 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 혈관신생을 특징으로 하는 질환, 가령 충실성 종양, 흑색종, 교모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 자궁경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 만성 골수성 백혈병, 백혈병, 유두상 갑상선 암종, 비-소세포 폐암, 중피종(mesothelioma), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 결장암, 망막병증을 비롯한 실명을 유발하는 과증식을 특징으로 하는 안질환, 당뇨 망막병증, 노인성 황반변성, 과호산구 증후군, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만세포증(mastocytosis), 또는 비만세포성 백혈병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 화합물은 경구로, 비경구적으로, 흡입에 의해, 또는 피하로 투여되는 방법.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011004535A (es) * 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
DK2563362T3 (da) * 2010-04-29 2014-06-23 Deciphera Pharmaceuticals Llc Cyclopropyldicarboxamider og analoger heraf, der udviser anticancer og antiproliferativ aktivitet
CN102702121B (zh) * 2012-04-06 2016-04-13 浙江工业大学 一种化合物间羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用
CN102702120A (zh) * 2012-04-06 2012-10-03 浙江工业大学 一种新化合物邻羟基苯基四嗪二甲酰胺及制备和应用
JP2015516431A (ja) 2012-05-08 2015-06-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ アルファ７ニコチン性アセチルコリンアロステリック調節因子、それらの誘導体およびその使用
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
ES2798899T3 (es) 2013-02-25 2020-12-14 Novartis Ag Mutación novedosa del receptor de andrógenos
US9193719B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc 1,2,4-triazol-5-ones and analogs exhibiting anti-cancer and anti-proliferative activities
US20170079966A1 (en) * 2014-10-14 2017-03-23 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression
WO2016061231A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Inhibition of tumor cell interactions with the microenvironment resulting in a reduction in tumor growth and disease progression
JP2017532344A (ja) * 2014-10-14 2017-11-02 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー Ｔｒｋキナーゼ媒介性の腫瘍の増殖および疾患進行の阻害
TW201808906A (zh) 2016-03-16 2018-03-16 拜耳作物科學股份有限公司 作為殺蟲劑之經取代吡啶化合物
CN106349158B (zh) * 2016-08-03 2020-02-28 杭州市西溪医院 一种c-Met小分子抑制剂、含其的药物组合物及其药学应用
CN107793363B (zh) * 2016-09-06 2021-02-26 上海医药工业研究院 一种取代芳胺基芳杂环类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
CN106831707B (zh) * 2016-12-28 2019-09-20 杭州市西溪医院 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途
US10180422B1 (en) 2017-08-22 2019-01-15 Scripps Health Methods of treating a neuroendocrine tumor
CN109988108B (zh) * 2017-12-29 2022-04-29 江苏豪森药业集团有限公司 一种卡博替尼的制备方法
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
EP3902547B1 (en) 2018-12-28 2023-09-20 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Csf1r inhibitors for use in treating cancer
US11518758B2 (en) 2019-05-10 2022-12-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
KR20220024605A (ko) 2019-06-17 2022-03-03 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
CN114394940B (zh) * 2022-01-26 2024-01-16 武汉工程大学 一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ547517A (en) * 2004-02-27 2009-04-30 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine and pyrimidine derivatives for hepatocyte growth and tumour inihibition
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
NZ566793A (en) 2005-08-24 2010-03-26 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
JP2009526761A (ja) 2006-01-30 2009-07-23 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ヘテロ二環式チオフェン化合物および使用の方法
ES2375284T3 (es) 2006-08-23 2012-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma.
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20080255155A1 (en) 2006-10-18 2008-10-16 Stephane Raeppel Kinase inhibitors and uses thereof
KR20090090365A (ko) * 2007-02-23 2009-08-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 Ｈｇｆｒ 유전자 증폭 세포주에 대하여 우수한 세포 증식 억제 효과 및 항종양 효과를 나타내는 피리딘 유도체 또는 피리미딘 유도체
JP2010538094A (ja) 2007-09-06 2010-12-09 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン類
JP2009132660A (ja) 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
US20090227556A1 (en) * 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Receptor tyrosine kinase inhibitors comprising pyridine and pyrimidine derivatives
US20100311972A1 (en) 2008-02-18 2010-12-09 Mitsuo Nagai Method for producing phenoxypyridine derivative
UY32142A (es) * 2008-09-26 2010-05-31 Smithkline Beckman Corp Preparación de una quinoliniloxidifenilciclopropanodicarboxamida
MX2011004535A (es) * 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
WO2010064300A1 (ja) 2008-12-02 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 食道癌治療用組成物
JP2010178651A (ja) 2009-02-04 2010-08-19 Eisai R & D Management Co Ltd Ｈｇｆｒ阻害物質の作用検定方法
DK2563362T3 (da) * 2010-04-29 2014-06-23 Deciphera Pharmaceuticals Llc Cyclopropyldicarboxamider og analoger heraf, der udviser anticancer og antiproliferativ aktivitet

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ES2475741T3 (es) 2014-07-11

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