CN114394940B - 一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种环丙基‑1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用。该环丙基‑1,1二酰胺类化合物具有以下结构式：本发明以卡博替尼为基础，进行其“me‑too”药物的设计、合成，以7种不同结构的取代基的嘧啶母核来替代喹啉结构、保留环丙基酰胺侧链，设计合成了一系列不同取代芳胺基芳杂环类化合物；体外抗肿瘤活性测试结果表明，将上述化合物作用于HepG2人肝肿瘤细胞24h以后，细胞的存活率均明显降低，表现出极其显著的对HepG细胞抑制增殖作用，说明上述化合物生物活性优良，可以用作人肝癌细胞株HepG2的治疗；本发明极大的扩充了c‑Met激酶抑制剂药物的结构类型，为大众患者提供了更多的选择，具有重要的社会价值。

Description

一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是一种常见的恶性肿瘤，其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，最终侵犯要害器官和引起衰竭，甚至死亡。肿瘤(Tumor)是各种致癌因素作用于机体，局部组织的细胞失去基因调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤生长旺盛，并具有相对的自主性，且肿瘤细胞的异常性可遗传给子代细胞。肝癌是一种全球范围内发病率高(发病率居第6位)、死亡率高(病死率居第2位)的恶性肿瘤，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)最为常见，占所有肝癌的78％，由于受乙型肝炎病毒(HBV)以及丙型肝炎病毒(HCV)感染的影响，我国肝细胞癌发病率占据全球发病率50％以上，严重威胁着人们的生命健康。癌症持续增长的发病率导致了抗肿瘤药物市场前景广阔。
随着分子生物学技术的发展，使用单一靶标抑制剂对人类肿瘤疾病的发病机理和肿瘤细胞已知的相互关联的信号传导途径的了解已难以实现所需的治疗效果。多靶点联合起效可以减少不同类型药物的用量，避免因不同药物之间的相互作用导致药效降低情况的发生。c-Met/HGF和VEGFR/VEGF(血管内皮生长因子)在许多人类癌症中均过表达，在许多疾病的进展中具有协同作用，可以参与抑制肿瘤的多种信号通路，影响血管生成、肿瘤细胞增殖和侵袭等。因此，在多种恶性肿瘤中，VEGFR和c-Met受体酪氨酸激酶已作为治疗靶标。
卡博替尼(Cabozantinib，XL184)是目前市场上唯一一款获得FDA批准上市的Ⅱ类c-Met激酶抑制剂，它是一个多靶点直线型Ⅱ类c-Met激酶抑制剂，关于肿瘤细胞的作用靶点就有9种之多，其中对VEGFR-2和MET受体抑制效果最佳。目前该药治疗甲状腺髓样癌的研究中，Cabozantinib均表现出对c-Met和VEGFR2磷酸化的强效抑制作用。c-Met可引发许多不同的信号传导途径，也是多种恶性肿瘤的主要原癌基因，c-Met的异常信号转导，可通过多种表达机制诱导肿瘤发生，包括HGF/SF的过表达，c-Met的异常表达、突变激活，MET的基因扩增或发生重排，都可导致c-Met信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的异常的增殖，生长、侵袭和扩散。因此阻止c-Met信号通路的异常激活已成为肿瘤治疗的一种有前途的方法。血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)是促进肿瘤生成的VEGF/VEGFR信号转导的主要效应器。它在血管的表面上表达，在肿瘤生成中起关键作用。VEGFR-2的磷酸化激活Raf-1/MAPK/ERK信号通路，最终将导致肿瘤生成，增强血管通透性，促进肿瘤细胞细胞增殖与迁移。
目前，市场上Ⅱ类c-Met激酶抑制剂药物品种少、价格昂贵，无法满足大众患者的普遍使用需求，因此，为了增加市场上抗肿瘤药物的活性候选分子，让大多数患者普遍使用，通过进行卡博替尼“me-too”药物的设计、合成与生物活性测试，寻找更多的活性候选药物分子，具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种环丙基-1,1二酰胺类化合物及其制备方法和应用，解决现有Ⅱ类c-Met激酶抑制剂药物种类少、价格昂贵的问题。
为发现与临床期药物活性相当或更优的化合物，扩充此类化合物的结构类型，发明人以下列7种不同结构的取代基的嘧啶母核来替代喹啉结构、保留环丙基酰胺侧链，设计合成了一系列不同取代芳胺基芳杂环类化合物。在此类化合物结构中，芳香环部分与受体之间形成更强的π-π相互作用、氨基杂环和酰胺结构与氨基酸残基形成多个氢键作用力，使之更适合与c-Met酶相结合，得到了活性更强、选择性更高的c-Met酶抑制剂。
为达到上述技术目的，本发明的第一方面提供一种环丙基-1,1二酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，该环丙基-1,1二酰胺类化合物具有以下结构式：
其中，R选自以下基团：
本发明的第二方面提供一种环丙基-1,1二酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将化合物1溶于第一有机溶剂中，加入第一碱A和氯代试剂进行反应，随后加入第一碱B和化合物2继续反应得到化合物3；
S2、将化合物3与化合物4在缩合剂存在下反应得到化合物5；
S3、将化合物5与化合物6在第二碱的作用下反应得化合物7；
S4、将化合物7与胺类或酚类化合物II在第三碱或酸的催化作用下反应得到环丙基-1,1二酰胺类化合物；
反应历程如下：
本发明的第三方面提供环丙基-1,1二酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物的用途。
本发明的第四方面提供一种药物组合物，包括作为活性成分的上述环丙基-1,1二酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明以卡博替尼为基础，进行其“me-too”药物的设计、合成，以7种不同结构的取代基的嘧啶母核来替代喹啉结构、保留环丙基酰胺侧链，设计合成了一系列不同取代芳胺基芳杂环类化合物；体外抗肿瘤活性测试结果表明，将上述化合物作用于HepG2人肝肿瘤细胞24h以后，细胞的存活率均明显降低，表现出极其显著的对HepG细胞抑制增殖作用，说明上述化合物生物活性优良，可以用作人肝癌细胞株HepG2的治疗；本发明极大的扩充了c-Met激酶抑制剂药物的结构类型，为大众患者提供了更多的选择，具有重要的社会价值。
附图说明
图1是本发明实施例4制备的化合物I-1的红外吸收光谱图；
图2是本发明实施例4制备的化合物I-1的1H-NMR谱图；
图3是本发明实施例5制备的化合物I-2的红外吸收光谱图；
图4是本发明实施例5制备的化合物I-2的1H-NMR谱图；
图5是本发明实施例6制备的化合物I-4的红外吸收光谱图；
图6是本发明实施例6制备的化合物I-4的1H-NMR谱图；
图7是本发明实施例7制备的化合物I-5的红外吸收光谱图；
图8是本发明实施例7制备的化合物I-5的1H-NMR谱图；
图9是本发明实施例8制备的化合物I-6的红外吸收光谱图；
图10是本发明实施例8制备的化合物I-6的1H-NMR谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的第一方面提供一种环丙基-1,1二酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，该环丙基-1,1二酰胺类化合物具有以下结构式：
其中，R选自以下基团：
具体的，上述环丙基-1,1二酰胺类化合物，具有以下结构式：
上述环丙基-1,1二酰胺类化合物可进一步与无机酸、有机酸在溶剂中反应，制备出相应的环丙基-1,1二酰胺类化合物的盐。
本发明的第二方面提供一种环丙基-1,1二酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、将化合物1溶于第一有机溶剂中，加入第一碱A和氯代试剂进行反应，随后加入第一碱B和化合物2继续反应得到化合物3；其中，化合物2为对氟苯胺；
S2、将化合物3与化合物4在缩合剂存在下反应得到化合物5；
S3、将化合物5与化合物6在第二碱的作用下反应得化合物7；
S4、将化合物7与胺类或酚类化合物II在第三碱或酸的催化作用下反应得到环丙基-1,1二酰胺类化合物。
反应历程如下：
本发明中，步骤S1所用的第一有机溶剂为非质子有机溶剂。例如可以为四氢呋喃(THF)等；步骤S1所用的第一碱A和第一碱B均为有机碱，例如可以为三乙基胺(TEA)等，化合物1与第一碱A的摩尔比为1：(0.8～1.2)，进一步为1:1；化合物1与第一碱B的摩尔比为1：(0.9～1)；步骤S1所用的氯代试剂为二氯亚砜(SOCl2)、三氯氧磷(POCl3)、五氯化磷(PCl5)中的至少一种；化合物1与氯代试剂、对氟苯胺的摩尔比为1：(1.1～1.3)：(1～1.1)；反应温度为10℃以下，进一步为0～5℃。
本发明中，步骤S2所用的缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)中的至少一种；步骤S2所用的第二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；化合物3与缩合剂、化合物4的摩尔比为1：(2～3)：(1.1～1.3)；反应温度为10～40℃。
本发明中，步骤S3所用的第二碱为无机碱，例如可以为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，化合物5与第二碱的摩尔比为1：(1.5～3)，进一步为1:2；步骤S3所用的第三有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮；化合物5与化合物6的摩尔比为1：(0.9～1.1)，进一步为1:1；反应温度为60～100℃，进一步为80℃。
本发明中，步骤S4所用的第三碱为无机碱，例如可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠；步骤S4所用的酸为有机酸，例如可以为对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等；化合物7与胺类/酚类化合物II、第三碱或酸的摩尔比为1：(0.9～1.1)：(1.5～3)；步骤S4所用的第四有机溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；反应温度为60～100℃。
本发明的合成方法中各步骤的反应时间通过层析方法(如薄层层析或高压液相HPLC)确认反应底物反应，即可终止反应。
本发明的第三方面提供环丙基-1,1二酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物的用途。
本发明的环丙基-1,1二酰胺类化合物具有良好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。
其中，上述肿瘤是由c-Met的异常表达、突变激活，导致相关的信号通路异常引起的。进一步地，可用于下列肿瘤包括人肝癌、甲状腺髓样癌、人肺癌、人乳腺癌等，特别是用作抗人肝癌细胞株HepG2。
本发明的第四方面提供一种药物组合物，包括作为活性成分的上述环丙基-1,1二酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明中，上述载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。
本发明的药物组合物可以制备成常规的固体制剂，如片剂、胶囊等，用于口服；也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分上述环丙基-1,1二酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的含量为组合物重量的0.1％～99.5％(重量比)。
实施例1
化合物3—1-((4-氟苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(中间体3)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
称取化合物1 1.040g(8.000mmol)，加入到无水THF 20.00mL的烧瓶中，冰浴条件下保持反应全程处于10℃以下，滴加TEA 0.840g(8.000mmol,1.15mL)，搅拌15min后，缓慢滴加SOCl2 1.100g(9.200mmol,0.67mL)，反应1h；将化合物2 0.900g(8.100mmol，0.92mL)和TEA 0.800g(7.600mmol，1.10mL)均匀地混合在10.00mL无水THF中，滴加至反应体系中，控制滴加速度，约15min滴毕，反应3h，TLC监测反应进程。TLC检测反应到达终点后，趁冷将反应体系中的不溶物滤除，收集滤液后减压浓缩，获得淡黄色固体；再加入1.000mol/L的氢氧化钠溶液40.00mL，充分震荡、搅拌10min后加入20.00mL乙酸乙酯搅拌5min后静置分液。取水相，调节pH值至2～3，析出大量白色沉淀，搅拌30min，过滤，以蒸馏水洗涤数次直至pH为中性，滤饼干燥，得到白色固体，即中间体3，1.105g，收率61.6％。ESI-MS(m/z):224.3[M+H]+。无需对产品进行纯化，可直接投入到下一步的反应中。
实施例2
化合物5—N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1，1-二酰胺(中间体5)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
取中间体3 0.500g(2.240mmol)溶解于8.00mL DMF中，加入HOBT 0.310g(2.300mmol)，EDC.HCl 0.520g(2.730mmol)后维持室温条件下搅拌20min后加入化合物40.300g(2.730mmol)，反应3h，TLC监测。反应完毕后，将反应液滴加到100.00mL蒸馏水中，利用1.000mol/L的盐酸调节反应液pH在4～5之间，充分搅拌20min，这期间沉淀不断地析出，过滤，滤饼经蒸馏水洗涤至中性，干燥，得到白色固体，即中间体5，0.6g，收率85.0％。ESI-MS(m/z):315.3[M+H]+。
实施例3
化合物7—N-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(中间体7)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
称取化合物6 0.148g(1mmol)和中间体5 0.314g(1mmol)溶解在8.00mL的DMF中，搅拌溶解后加入无水碳酸钾0.276g(2.000mmol)，80℃下反应6h，TLC检测反应达到终点后，停止加热，静置至室温后，滤除不溶物，将反应液缓慢地滴加到100.00mL冰蒸馏水中，得到牛奶样溶液。缓慢滴加几滴1.000mol/L的盐酸，逐渐有沉淀生成，搅拌30min后过滤，用蒸馏水清洗滤饼，干燥，用石油醚进行打浆，得到白色固体即中间体7，0.323g，收率75.6％。ESI-MS(m/z):427.0[M+H]+。
实施例4
化合物N-{4-[2-乙酰基(4-胺基-苯磺酰胺基-嘧啶-4-氧基]-苯}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-1)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
取2.000g磺胺醋酰钠溶于10.00mL蒸馏水中，溶解澄清后加入1.000mol/L的盐酸，调节pH值至2～3，搅拌30min，析出大量白色沉淀，过滤并用蒸馏水洗涤至中性，干燥，得到白色固体，即化合物8a—磺胺醋酰。
取中间体7 0.426g(1.000mmol)和8a 0.214g(1.000mmol)溶解在8.00mL DMF中，加入无水碳酸铯0.652g(2.000mmol)，100℃下反应过夜，薄层层析色谱(TLC)监测至反应终点后停止加热，冷却至室温，过滤。将滤液滴加至100.00mL冰水中，缓慢滴加几滴1.000mol/L的稀盐酸直到开始出现沉淀，搅拌下逐渐析出沉淀，过滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥。将得到的固体进行柱层析分离，流动相选取PE:EA＝2:1，得到白色固体I-1 0.148g，收率24.5％。ESI-MS(m/z):605.1[M+H]+。
请参阅图1～2，从化合物I-1的IR图谱中可以看出，在3300cm-1处有一个较弱的吸收峰，此处应为N-H键的特征峰；在3000cm-1、1500cm-1处的多峰以及760cm-1处的强吸收峰也表示出该化合物中具有苯环结构；在1640cm-1处出现的强吸收双峰则示有酰胺键的存在，此处为已成酰胺键时的羰基的特征峰；在1400cm-1处的中强峰为砜类化合物(即含有-SO2键的化合物)的特征峰；1250cm-1处的强吸收峰为苯醚结构因伸缩振动而体现出来的。
在1H-NMR中化学位移在7.0ppm左右处为苯环上H原子的特征峰；在10.0ppm处的吸收峰为环丙烷二酰胺结构上N-H上H原子的吸收峰；3.3ppm处为残留水的吸收峰；在6.7ppm处有一个吸收峰而在10.0ppm处再也没有其他的吸收峰，即可判断I-1结构中并不含活性氨基氢，而是具有芳香胺结构，所以可以推测出中间体7对8a中酰胺键上的氢原进行了取代；8.4ppm处应为嘧啶环上H原子的吸收峰；与羰基直接连接的-CH3的吸收峰与DMSO-d6的吸收峰重叠；1.5ppm处是环丙烷基上H原子的吸收峰。
结合化合物I-1的IR与1H-NMR，以及液质联用中测得I-1的相对分子量为605.1可确认化合物I-1的合成。
实施例5
化合物N-(4-2-{4-(5-甲基异恶唑-3-氨磺酰基)苯胺基]-嘧啶-4-氧基]-苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-2)和化合物N-(4-{2-[(4-胺基-苯磺酰基-(5-甲基异恶唑-3-)]氨基-嘧啶-4-氧基]-苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-3)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
取中间体7 0.852g(2.000mmol)和8b 0.508g(2.000mmol)溶解在12.00mL DMF中，加入对甲苯磺酸一水合物(PTSA)0.570g(3.000mmol)，100℃下反应40h，TLC监测至反应终点后停止加热，冷却至室温，将反应液滴加至100.00mL冰水中，搅拌下逐渐析出沉淀，过滤，蒸馏水洗涤滤饼，干燥。将得到的固体进行柱层析分离，流动相为PE:EA＝2:1，得到白色固体I-2 0.084g，收率为6.5％；得到白色固体I-3，0.287g，收率为22.3％。ESI-MS(m/z):644.0[M+H]+；ESI-MS(m/z):644.2[M+H]+。其中获得的I-2与I-3的质量比近似为3.4比1，可以判断主产物为I-2。
请参阅图3～4，从化合物I-2的IR图谱中可以看出，在3400cm-1处有一个弱而尖的吸收峰，3270cm-1处出现了另一个弱而稍尖的吸收峰，此处应为N-H键的特征峰，且体现出具有2个不同的N-H；在3000cm-1、1500cm-1处的多峰以及760cm-1处的强吸收峰也表示出该化合物中具有苯环结构；在1640cm-1处出现的强吸收双峰则示有酰胺键的存在，此处为已成酰胺键时的羰基的特征峰；在1400cm-1处的中强峰为砜类化合物(即含有-SO2键的化合物)的特征峰；1250cm-1处的强吸收峰为苯醚结构因伸缩振动而体现出来的。
在1H-NMR中11.2ppm处出现了一个小峰可以判断出中间体7与8b上的苯环上的氨基形成了化学键，此处磺胺键上H的吸收峰；化学位移在7.0ppm左右处为苯环上H原子的特征峰；在10.0ppm处的吸收峰有2个，其中一个应为环丙烷二酰胺结构上N-H上H原子的吸收峰，另一个是与嘧啶环成键形成仲胺上H的吸收峰；3.3ppm处为残留水的吸收峰；8.4ppm处应为嘧啶环上与N相连C上的H原子的吸收峰；6.5ppm处是嘧啶环上远离N的C上的H的吸收峰；6.1ppm处为恶唑环上H的吸收峰；2.3ppm处为恶唑环上-CH3上H的吸收峰；1.5ppm处是环丙烷基上H原子的吸收峰。
结合化合物I-2的IR与1H-NMR，以及液质联用中测得I-2的相对分子量为644.0可确认化合物I-2的合成。
进行化合物I-2合成的时候经过柱层析分离得到了另一个物质I-3，I-3与I-2在TLC中(展开剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1)的Rf值相近，根据液质联用可知分子量两者相同。根据合成路线的设计中所提到的内容，8b与中间体7可能的作用位点有2个，可以推测I-3的结构为：
实施例6
化合物N-(4-{2-[N’-(吡啶-4-酰肼基)-嘧啶-4-氧基]-苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-4)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
取中间体7 0.426g(1.000mmol)和8c 0.138g(1.000mmol)溶解在8.00mL DMF中，加入无水碳酸铯0.652g(2.000mmol)，100℃下反应过夜，TLC监测至反应终点后停止加热，冷却至室温，过滤。将滤液滴加至100.00mL冰水中，缓慢滴加1.000mol/L的稀盐酸直到开始出现沉淀，搅拌下逐渐析出棕红色沉淀，过滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥。将得到的固体进行柱层析分离，洗脱剂为PE:EA＝2:1，得到淡黄色固体I-4 0.095g，收率为17.5％。ESI-MS(m/z):543.6[M+H30]+。
请参阅图5～6，从化合物I-4的IR图谱中可以看出，3260cm-1处有N-H的吸收峰；在3000cm-1、1500cm-1处的多峰以及760cm-1处的强吸收峰也表示出该化合物中具有苯环结构；在1670cm-1处出现的强吸收双峰则示有酰胺键的存在，此处为已成酰胺键时的羰基的特征峰；1250cm-1处的强吸收峰为苯醚结构因伸缩振动而体现出来的。
在1H-NMR中化学位移在7.0ppm左右处为苯环上H原子的特征峰；在10.0ppm处的吸收峰为环丙烷二酰胺结构上N-H上H原子的吸收峰；3.3ppm处为残留水的H的重叠吸收峰；8.3ppm处应为嘧啶环上与N相连C上的H原子的吸收峰；6.7ppm处是嘧啶环上远离N的C上的H的吸收峰；1.5ppm是环丙烷基上H原子的吸收峰。
与嘧啶环相接的-NH上的H应该在9.0ppm左右出现，与羰基相连的-NH上的H应在10.0ppm以后出现，但是根据液质联用中得到的分子量为543.6，推测这个位置与1分子H2O结合，所以此处的H原子周围电子烟密度增大，吸收峰向高场移动，产生了3.0ppm处的吸收峰。
结合化合物I-4的IR与1H-NMR，以及液质联用中测得I-4的相对分子量为543.6可确认化合物I-4的合成。
实施例7
化合物N-(4-{2-[2-(5-甲氧基吲哚-3-乙胺基)-嘧啶-4-氧基]-苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-5)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
取中间体7 0.426g(1.000mmol)和8d 0.190g(1.000mmol)溶解在8.00mL DMF中，加入无水碳酸铯0.652g(2.000mmol)，100℃下反应过夜，TLC监测至反应终点后停止加热，冷却至室温，过滤。将滤液滴加至100.00mL冰水中，缓慢滴加1.000mol/L的稀盐酸直到开始出现沉淀，搅拌下逐渐析出棕红色沉淀，过滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥。将得到的固体进行柱层析分离，洗脱剂为PE:EA＝2:1，得到黄色固体I-5 0.153g，收率为26.3％。ESI-MS(m/z):581.0[M+H]+。
请参阅图7～8，从化合物I-5的IR图谱中可以看出，3400～3100cm-1处有N-H的吸收峰，此处吸收峰较宽，表现出具有多种N-H；在3000cm-1、1500cm-1处的多峰以及760cm-1处的强吸收峰也表示出该化合物中具有芳香环结构；在1670cm-1处出现的强吸收双峰则示有酰胺键的存在，此处为已成酰胺键时的羰基的特征峰；1220cm-1处的强吸收峰为苯醚结构因伸缩振动而体现出来的。
在1H-NMR中化学位移在7.0ppm左右处为吲哚环上H、嘧啶环上H、与嘧啶相连N上的H重叠而成的吸收峰群；在10.0ppm处的吸收峰为环丙烷二酰胺结构上N-H上H原子的吸收峰；10.5ppm处的小峰则是吲哚环上N上的H；3.8ppm处为-OCH3上H的吸收峰；3.3ppm处为残留水的H和与氨基N原子相连-CH2-上H的重叠吸收峰；2.8ppm处为与吲哚环相连-CH2-上H的吸收峰；1.5ppm是环丙烷基上H原子的吸收峰；4.0ppm、2.0ppm处可能是残留的乙酸乙酯产生的吸收峰，进行柱层析纯化时选择了石油醚-乙酸乙酯体系，旋转薄膜蒸发后化合物I-5形成了“气膜”结构，类似于气泡样，此时可能干燥的不够彻底，且在液质联用中紫外吸收无法识别乙酸乙酯。
结合化合物I-5的IR与1H-NMR，以及液质联用中测得I-5的相对分子量为581.0可确认化合物I-5的合成。
实施例8
化合物N-{4-[2-(4-醛基-2-甲氧基-苯酚基)-嘧啶-4-氧基]-苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-6)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
取中间体7 0.426g(1.000mmol)和8e 0.152g(1.000mmol)溶解在8.00mL DMF中，加入无水碳酸钾0.277g(2.000mmol)，80℃下反应过夜，TLC监测至反应终点后停止加热，冷却至室温，过滤。将滤液滴加至100.00mL冰水中，缓慢滴加1.000mol/L的稀盐酸直到开始出现沉淀，搅拌下逐渐析出白色沉淀，过滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥。将得到的固体进行柱层析分离，洗脱剂为PE:EA＝2:1，得到白色固体I-6 0.422g，收率为77.7％。ESI-MS(m/z):543.0[M+H]+。
请参阅图9～10，从化合物I-6的IR图谱中可以看出，3400cm-1处有N-H的吸收峰；在3000cm-1、1500cm-1处的多峰以及770cm-1处的强吸收峰也表示出该化合物中具有芳香环结构；2900cm-1处是甲氧基的吸收峰；2700cm-1处为醛基的吸收峰；在1670cm-1处出现的强吸收双峰则示有酰胺键的存在，此处为已成酰胺键时的羰基的特征峰；1220cm-1处的强吸收峰为苯醚结构因伸缩振动而体现出来的。
在1H-NMR中化学位移在7.0ppm左右处为苯环上H的吸收峰；在10.0ppm处的吸收峰为重叠峰，其中2个较低的峰为环丙烷二酰胺结构上N-H上H原子的吸收峰，较高的峰为-CHO上H的吸收峰；3.3ppm处为残留水的H的重叠吸收峰；8.3ppm处应为嘧啶环上与N相连C上的H原子的吸收峰；6.7ppm处是嘧啶环上远离N的C上的H的吸收峰；3.8ppm处是-OCH3上H的吸收峰；1.5ppm是环丙烷基上H原子的吸收峰；4.0ppm、2.0ppm处可能是残留的乙酸乙酯产生的吸收峰，进行柱层析纯化时选择了石油醚-乙酸乙酯体系，旋转薄膜蒸发后化合物I-6形成了“气膜”结构，类似于气泡样，此时可能干燥的不够彻底，且在液质联用中紫外吸收无法识别乙酸乙酯。
结合化合物I-6的IR与1H-NMR，以及液质联用中测得I-6的相对分子量为543.0可确认化合物I-6的合成。
实施例9
化合物N-1-{4-[4-(4-{[1-(4-氟-苯胺羰基)环丙-1-甲酰胺基-苯酚)-嘧啶-2-氧基]-苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺(目标化合物I-7)的合成，具体反应式如下：
具体包括以下步骤：
取中间体7 0.426g(1.000mmol)和中间体5 0.314g(1.000mmol)溶解在10.00mLDMF中，加入无水碳酸铯0.652g(2.000mmol)，升温到100℃后，反应6h，TLC监测至反应终点后停止加热，冷却至室温，过滤。将滤液滴加至100.00mL冰水中，缓慢滴加1.000mol/L的稀盐酸直到开始出现沉淀，搅拌下逐渐析出肉色沉淀，过滤，蒸馏水洗涤滤饼至中性，干燥。将得到的固体进行柱层析分离，洗脱剂PE:EA＝2:1，得到白色固体I-7 0.204g，收率为28.9％。ESI-MS(m/z):705.1[M+H]+。
试验例
通过肿瘤细胞体外抑制活性试验对上述7种全新结构的抗肿瘤药物进行活性筛选，测试结果见表1和2。
试验材料：人肝肿瘤HepG2细胞株(华中科技大学同济医学院向明教授惠赠)；DMEM高糖培养基(Hyclone公司)；青霉素、链霉素(Hyclone公司，生产批号：16677148)；0.25％胰蛋白酶、二甲基亚砜(DMSO)、五氟尿嘧啶(5-FU)(分析纯，美国Sigma公司)；胎牛血清(浙江天航生物科技有限公司)；磷酸盐缓冲溶液(PBS)(上海双螺旋生物科技有限公司)；编号1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#号化合物(按照顺序依次对应的为化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7)。
肿瘤细胞的预处理：配制含有10％的胎牛血清溶液、100μmol/mL青霉素、100mg/mL链霉素的DMEM高糖培养基，再将HepG2肝肿瘤细胞加入到其中，于二氧化碳培养箱中进行细胞培养，维持箱内温度37℃、CO2浓度5％，每天更换一次培养液，待到细胞培养至对数生长期后，即可准备实施下游实验操作。
不同浓度测试药物溶液的配制：
分别精准称量编号为1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#的待测药品0.050g，将其溶解在无菌DMSO中，配制成50mg/mL的溶液，将溶液过0.22μm微孔滤膜过滤，于4℃下保存，此为待测药品母液。
(1)100μg/mL工作液的配制：利用移液枪分别移取6μL的上述7种母液，加入到2994μL不含血清培养基之中，得到3mL1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#号化合物的浓度为100μg/mL的工作液。
(2)10μg/mL工作液的配制：分别吸取步骤(1)溶液中100μL，加入900μL不含血清培养基中，得到1.00mL1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#号化合物的10μg/mL工作液。
(3)5μg/mL工作液的配制：分别吸取步骤(2)溶液中300μL，加入300μL不含血清培养基中，得到600μL1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#号化合物的5μg/mL工作液。
(4)2.5μg/mL工作液的配制：分别吸取步骤(3)溶液中200μL，加入200μL不含血清培养基中，得到400μL 1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#号化合物的2.5μg/mL工作液。
5-FU对照液的配制：
(1)100μg/mL 5-FU工作液的配制：精准称量5-FU 0.0100g，将其溶解在无菌100mLDMSO中，加入1000μL不含血清培养基，将溶液过0.22μm微孔滤膜过滤，于4℃下保存，此为5-FU母液。
(2)10μg/mL5–FU工作液的配制：从步骤(1)中取60μL 5-FU母液溶液，加入540μL不含血清的培养基，得到600μL浓度为10μg/mL的5–FU工作液。
(3)5μg/mL 5-FU工作液的配制：步骤(1)中取30μL浓度为100μg/mL的溶液，加入570μL不含血清的培养基，得到600μL浓度为5μg/mL的5–FU工作液。
(4)2.5μg/mL 5-FU工作液的配制：从步骤(2)中取100μL浓度为10μg/mL的溶液，加入300μL不含血清的培养基，得到400μL浓度为2.5μg/mL的5–FU工作液。
MTT比色法：调整已经培养到对数生长期的HepG2细胞细胞密度为9×10 4个/mL，轻轻混匀后于96孔板中进行接种，保证每孔含有细胞培养液100μL，边缘孔加入150μL PBS缓冲溶液进行保湿，接种24h以后，待到细胞全部贴壁后弃去培养基中的上清液，每孔加入终浓度为2.5、5、10μg/mL的不同化合物(1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#)的溶液100μL，同时设置正常对照孔(DMEM培养液正常培养)和阳性对照孔(分别加入浓度为2.5、5、10μg/mL五氟尿嘧啶进行培养)，每个浓度设3个平型对照孔，减小误差。在培养箱中培养24h后，吸出孔中原培养液，加入100μL PBS缓冲溶液漂洗每孔，弃去PBS后，吸取100μL MTT溶液(1mg/mL)加入到培养基后于CO2培养箱中进行约4h的培养。弃去MTT溶液，每孔加入150μL无菌DMSO溶液，震匀，然后利用酶标仪检测在波长为490nm下测量吸光度(A)值，并计算细胞存活率。
表1细胞活力评价表
注：**：与空白组相比，P＜0.01；*：与空白组相比，P＜0.05；单位：％。
表2细胞抑制率表
注：**：与空白组相比，P＜0.01；*：与空白组相比，P＜0.05；细胞抑制率＝1-细胞存活率；单位：％。
结合表1～2可知，1#、2#、3#、4#、5#、6#、7#化合物作用于HepG2人肝肿瘤细胞24h以后，细胞的存活率明显降低，测试数据显示细胞的存活率与药物浓度呈负相关，即药物的浓度越大，细胞的存活率越低。其中1#号、2#号药物在10μg/mL以后才表现出极其显著的对HepG细胞抑制增殖作用；3#、4#、5#、6#、7#号药物在浓度为2.5μg/mL时即表现出极其显著的对HepG细胞抑制增殖作用；以5-氟尿嘧啶作为阳性对照、肿瘤细胞为HepG2肝癌细胞，3#、4#、5#号药物，即化合物I-3、I-4、I-5的活性在2.5、5、10μg/mL的水平下显著优于5-FU。
本专利以卡博替尼为基础，进行其“me-too”药物的设计、合成、结构表征与体外抗肿瘤活性测试。以1，1-环丙烷二羧酸为起始原料进行合成，并对所合成出的化合物进行了表征分析，最终确认获得了I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7这7个新结构，结构如下表所示：
体外抗肿瘤细胞增殖活性试验表明，本发明所述化合物，与阳性对照药5-FU相比，对人肝癌细胞株HepG2肿瘤细胞具有较强的抗增殖活性。部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药5-FU。其中，化合物I-3,I-4和I-5，对人肝癌细胞株HepG2优于阳性对照药5-FU。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。

Claims (8)

1.一种环丙基-1,1二酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述环丙基-1,1二酰胺类化合物具有以下结构式：
；
其中，R选自以下基团：
。
2.一种如权利要求1所述环丙基-1,1二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将化合物1溶于第一有机溶剂中，加入第一碱A和氯代试剂进行反应，随后加入第一碱B和化合物2继续反应得到化合物3；
S2、将所述化合物3与化合物4在缩合剂存在下反应得到化合物5；
S3、将所述化合物5与化合物6在第二碱的作用下反应得化合物7；
S4、将所述化合物7与胺类或酚类化合物在第三碱或酸的催化作用下反应得到环丙基-1,1二酰胺类化合物；
反应历程如下：
。
3.根据权利要求2所述环丙基-1,1二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述第一有机溶剂为非质子有机溶剂；所述第一碱A和第一碱B均为有机碱，且所述化合物1与第一碱A、第一碱B的摩尔比为1：（0.8~1.2）：（0.9~1）；所述氯代试剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷中的至少一种，所述化合物1与氯代试剂、化合物2的摩尔比为1：（1.1~1.3）：（1~1.1）；反应温度为10℃以下。
4.根据权利要求2所述环丙基-1,1二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸盐中的至少一种，所述化合物3与缩合剂、化合物4的摩尔比为1：（2~3）：（1.1~1.3）；步骤S2在第二有机溶剂中进行，且所述第二有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为10~40℃。
5.根据权利要求2所述环丙基-1,1二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述第二碱为无机碱，所述化合物5与第二碱的摩尔比为1：（1.5~3）；所述化合物5与化合物6的摩尔比为1：（0.9~1.1）；步骤S3在第三有机溶剂中进行，且所述第三有机溶剂为二甲基甲酰胺或丙酮；反应温度为60~100℃。
6.根据权利要求2所述环丙基-1,1二酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述化合物7与胺类/酚类化合物、第三碱或酸的摩尔比为1：（0.9~1.1）：（1.5~3）；步骤S4在第四有机溶剂中进行，且所述第四有机溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；反应温度为60~100℃。
7.一种如权利要求1所述环丙基-1,1二酰胺类化合物的应用，其特征在于，所述环丙基-1,1二酰胺类化合物应用于制备抗肿瘤药物；其中，所述肿瘤选自人肝癌。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括作为活性成分的如权利要求1所述环丙基-1,1二酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
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