CN110256480A - 一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种含炔基的含氮杂环衍生物，所述含炔基的含氮杂环衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中，R1和R2独立的选自氢、C1～C20的烃基或C5～C30的芳基，R3为取代硅基。本发明含炔基的含氮杂环衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，鉴于含氮杂环和炔烃的广泛应用价值，本发明含炔基的含氮杂环衍生物在有机合成领域中具有良好的应用前景。

Description

一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
炔烃，因其含有的碳碳三键具有独特的物理性质如刚性以及光学性质，被广泛应用于有机功能材料领域。在有机合成中，炔烃的碳碳三键可以作为亲双烯体发生Diels-Alder反应、环加成/异构化反应快速构建具有立体选择性的环状分子；更为重要的是，炔烃可以与亲核试剂或亲电试剂发生加成反应，从而实现多官能团化分子的高效、高选择性(位置、立体选择性)合成；炔烃还可以发生点击反应(Click reaction)，通过小单元的拼接来快速完成生物活性分子的化学合成。
另一方面，含氮杂环在药物化学、材料科学领域可谓是无处不在的，据统计，百分之八十以上的药物分子中都含有含氮杂环。
因此，提供新的含炔基的含氮杂环衍生物，拓宽含炔基的含氮杂环衍生物的种类意义重大。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用，用于提供新的含炔基的含氮杂环衍生物，拓宽含炔基的含氮杂环衍生物的种类。
本发明的具体技术方案如下：
一种含炔基的含氮杂环衍生物，所述含炔基的含氮杂环衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1和R2独立的选自氢、C1～C20的烃基或C5～C30的芳基，R3为取代硅基。
本发明含炔基的含氮杂环衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，鉴于含氮杂环和炔烃的广泛应用价值，本发明含炔基的含氮杂环衍生物在有机合成领域中具有良好的应用前景。
优选的，所述C1～C20的烃基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
所述C5～C30的芳基为苯基或取代苯基，更优选为苯基或苄基；
所述取代硅基为三异丙基硅基(-TIPS)、二甲基叔丁基硅基(-TMS)或含环己基的氧硅醚。
进一步的，R1和R2独立的选自氢、甲基或苯基，R3为三异丙基硅基(-TIPS)。
含炔基的含氮杂环衍生物中的含氮杂环选自吡啶基、吲唑基、吡嗪基、二噁嗪基或喹啉基。
优选的，式(Ⅰ)所示含炔基的含氮杂环衍生物选自
基于含氮杂环和炔烃的广泛应用价值，在含氮杂环化合物中引入炔基片段对改变相关功能分子的化学、物理特性具有重要作用。
现有炔烃的有效合成方法主要是基于过渡金属催化的芳基卤或烯基卤与末端炔烃的偶联反应Sonogashira反应，以及由醛来合成炔烃的Corey-Fuchs反应等。这些方法有一些已经用于工业化生产，但基于简单易得的底物，通过高效的合成策略快速构建具有重要合成价值的含炔基的含氮杂环衍生物仍亟待发展。这主要是因为：1)从烷基卤出发的Sonogashira反应常面临原位生成的Csp3-金属键易发生快速的β-H消除，得到烯烃副产物，这也使得烷基卤参与的Sonogashira反应需要良好的金属催化剂和配体的选择和设计；2)如果直接以烷基Csp3-H键出发构建炔烃，尽管其具有极好的步骤经济性，但这类反应具有极大的挑战性。一方面，相对柔性的烷基Csp3-H键键能高，使得对这种惰性化学键的活化非常困难；更为重要的是，对于一个特定的分子来说，其常常含有数量繁多，且种类复杂的Csp3-H键，这也使得位置活化一个特定的Csp3-H键极具挑战。
更具挑战性的是，对于含氮杂环化合物的直接Csp3-H键的炔基化而言，由于炔基化试剂如末端炔或官能团化的炔烃在过渡金属催化下极易发生Glaser反应即炔烃的自偶联反应得到共轭二炔副反应，而大大降低目标转化的发生。
含氮杂环化合物广泛存在于生物活性分子、药物、功能材料分子中，本发明直接以含烷基链的含氮杂环化合物出发，通过金属催化作用，实现含氮杂环协助的氮原子γ位的Csp3-H键的炔基化反应，快速高效构建烷烃链上含炔基的含氮杂环衍生物。
对含氮杂环的烷基链上Csp3-H键直接转化反应的重要挑战性问题是：氮杂环上的本身电性对反应位点有重要影响。例如，对于亲电取代反应来说，富电子芳环如噻吩、呋喃等主要发生在C2-H位置；吡啶杂环类主要发生在芳环C3-H位；咔唑等发生在氮原子的对位。
更为重要的是，对于吡啶、喹啉类含氮六元环来说，其氮原子还有一个sp2杂化轨道没有参与成键，被一对孤对电子所占据，使吡啶类含氮杂环具有碱性。吡啶环上的氮原子的电负性较大，与高价过渡金属配位作用较强(毒化过渡金属催化剂)，以至于在常见的过渡金属的碳氢键官能团化反应中很难再空出与偶联底物的空配位点，从而难以兼容吡啶类底物。因此，催化体系的合理设计对于吡啶类底物促进烷基链的Csp3-H键的炔基化反应的高效进行十分关键。
本发明还提供了一种含炔基的含氮杂环衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在催化剂下进行反应，得到式(Ⅰ)所示的含炔基的含氮杂环衍生物；
其中，R1和R2独立的选自氢、C1～C20的烃基或C5～C30的芳基，R3为取代硅基，X为氢、溴、氯、碘或含碘杂环基团，含碘杂环基团优选为
所述催化剂为金属催化剂，所述金属催化剂的金属选自钯、钌、铑和铱中的一种或多种。
本发明中，基于金属催化剂，金属催化剂的金属选自钯、钌、铑和铱中的一种或多种，可以很好的兼容各类在药物、材料等领域中有广泛应用的含氮杂环，包括吡啶、吡嗪、喹啉、吲唑、噁二嗪等。
更需要指出的是，本发明制备方法中的催化体系可以有效识别不同种类的C-H键，且反应通过金属催化剂与底物氮原子原位生成五元有机金属环状中间体，位置专一性的在一级Csp3-H键处发生炔基化反应，得到相应的含炔基的含氮杂环衍生物。这也使得当反应底物中含有二级烷基Csp3-H键或者芳环碳氢键时，反应仍能保持良好的位置选择性。
本发明制备方法基于金属催化，直接对含氮杂环化合物进行Csp3-H键炔基化反应，具有以下特点：1)该制备方法直接以惰性Csp3-H键出发构建含炔基的含氮杂环衍生物，具有良好的原子经济性、步骤经济性，符合绿色化学的合成理念；2)该制备方法的化学转化具有极好的位置专一性，即反应通过原位生成含氮的有机金属环状中间体，进而在一级Csp3-H键上进行区域选择性的炔基化反应，得到目标分子；3)反应具有较为广泛的底物兼容性，适用于各种含氮杂环，包括传统金属催化的碳氢键官能团化反应中难以兼容的吡啶、喹啉类及氮原子有较强碱性的含氮杂环化合物；4)制备方法得到的含炔基的含氮杂环衍生物中，硅基作为一个取代基，可以方便的脱除，进而得到末端炔。
本发明制备方法通过催化体系的良好选择性，导向基式(Ⅱ)所示化合物以及炔基化试剂式(Ⅲ)所示化合物的选择，解决了含氮杂环化合物的惰性Csp3-H键活化的反应活性、位置选择性等问题，避免了含氮杂环化合物杂环本身电性等因素诱导的杂环Csp2-H键的直接官能团化等问题，为广泛存在的含氮杂环化合物的高附加值转化提供了重要的合成指导。
本发明制备方法对底物式(Ⅱ)所示化合物的适用范围广，得到了位置选择性的含炔基的含氮杂环衍生物，该制备方法具有良好的原子经济性；并且，该制备方法可直接对具有潜在生物活性的含氮杂环化合物进行直接修饰。
本发明中，R1和R2独立的选自氢、甲基或苯基，R3为三异丙基硅基(-TIPS)。
含炔基的含氮杂环衍生物中的含氮杂环选自吡啶基、吲唑基、吡嗪基、二噁嗪基或喹啉基。
优选的，式(Ⅰ)所示含炔基的含氮杂环衍生物选自
式(Ⅱ)所示化合物优选为
式(Ⅱ)所示化合物中，吡啶、吲唑、吡嗪、二噁嗪或喹啉化合物均为市售，二噁嗪化合物由1,2-二溴乙烷与N-羟基特戊酰胺在碳酸钾的乙醇/水的溶液中，65℃下反应24h，制得。
式(Ⅲ)所示化合物优选为
本发明中，所述金属催化剂更优选为金属为二价钌或三价铑的金属催化剂。
优选的，所述金属催化剂选自醋酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、三氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、五甲基环戊二烯氯化铑二聚体、三乙腈-五甲基环戊二烯基-二(六氟锑酸)铱和五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体([Cp*IrCl2]2)中的一种或多种，更优选为三乙腈-五甲基环戊二烯基-二(六氟锑酸)铱、五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体和/或五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体。
当金属催化剂为五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体时，反应优选加入双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(AgNf2)，双三氟甲烷磺酰亚胺银盐作为一种氯离子攫取剂，与五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体一起使用，能够攫取五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体上的氯离子，从而原位生成更加缺电子的三价铱催化剂物种，增强其亲电性。
优选的，所述将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在催化剂下进行反应具体为：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物溶于惰性溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应。
优选的，所述氧化剂选自醋酸银、碳酸银、三氟磺酸银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种，更优选为醋酸铜；
调节所述碱性条件的碱选自醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸锂和磷酸钾中的一种或多种，更优选为醋酸钠。
优选的，所述反应的温度为60℃～150℃，更优选为80℃～120℃，进一步优选为100℃；
所述反应的时间为8h～48h，更优选为8h～36h。
优选的，式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为1:1～1:4；
所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％，更优选为2mol％。
本发明中，调节碱性条件的碱的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(5～50)mol％，更优选为15mol％；
氧化剂的用量为式(Ⅱ)所示化合物用量的(10～300)mol％，更优选为30mol％。
式(Ⅱ)所示化合物在惰性溶剂的浓度为0.1mol/L～3.0mol/L，优选为0.2mol/L；式(Ⅲ)所示化合物在惰性溶剂的浓度为0.5mol/L～3.0mol/L，优选为1.0mol/L。
本发明中，惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈、1，2-二氯乙烷、乙醇或丙酮，更优选为1，2-二氯乙烷。
本发明中，制备方法优选包括以下步骤：在空气氛围下，在反应器中依次加入式(Ⅱ)所示化合物(0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含式(III)所示化合物(0.3mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于100℃下反应12h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为200:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物。
本发明还提供了上述技术方案所述含氮氧键的炔基类衍生物和/或上述技术方案所述制备方法制得的含氮氧键的炔基类衍生物在药物制备中的应用。
综上所述，本发明提供了一种含炔基的含氮杂环衍生物，所述含炔基的含氮杂环衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，其中，R1和R2独立的选自氢、C1～C20的烃基或C5～C30的芳基，R3为取代硅基。本发明含炔基的含氮杂环衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，鉴于含氮杂环和炔烃的广泛应用价值，本发明含炔基的含氮杂环衍生物在有机合成领域中具有良好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1提供的2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡啶(1a)的核磁共振1H谱图；
图2为本发明实施例1提供的2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡啶(1a)的核磁共振13C谱图；
图3为本发明实施例2提供的2-(5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)吡啶(1b)的核磁共振1H谱图；
图4为本发明实施例2提供的2-(5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)吡啶(1b)的核磁共振13C谱图；
图5为本发明实施例3提供的1-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)-1H-吲唑(1c)的核磁共振1H谱图；
图6为本发明实施例3提供的1-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)-1H-吲唑(1c)的核磁共振13C谱图；
图7为本发明实施例4提供的2-乙基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1d)的核磁共振1H谱图；
图8为本发明实施例4提供的2-乙基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1d)的核磁共振13C谱图；
图9为本发明实施例5提供的2-甲基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1e)的核磁共振1H谱图；
图10为本发明实施例5提供的2-甲基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1e)的核磁共振13C谱图；
图11为本发明实施例6提供的3-(2-甲基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1f)的核磁共振1H谱图；
图12为本发明实施例6提供的3-(2-甲基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5，6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1f)的核磁共振13C谱图；
图13为本发明实施例7提供的3-(2-苯基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1，4,2-二噁嗪(1g)的核磁共振1H谱图；
图14为本发明实施例7提供的3-(2-苯基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1g)的核磁共振13C谱图；
图15为本发明实施例8提供的2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)喹啉(1h)的核磁共振1H谱图；
图16为本发明实施例8提供的2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)喹啉(1h)的核磁共振13C谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种含炔基的含氮杂环衍生物及其制备方法和应用，用于提供新的含炔基的含氮杂环衍生物，拓宽含炔基的含氮杂环衍生物的种类。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例进行2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡啶(1a)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2a(10.7mg,0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含炔烃化合物3a(54.0mg，0.3mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡啶(1a)，24.7mg，纯度为95％，产率为86％。
对2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡啶(1a)进行核磁共振检测，请参阅图1至图2，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.52(t,J＝4.4Hz,1H),7.58(dt,J＝1.2Hz,7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),2.48(s,3H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),1.07-0.96(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝160.0，149.3，136.2，123.2，121.4，107.9，81.1，37.5，20.2，18.7，18.6,17.7,12.3,11.2。
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中的氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于吡啶杂环，且具有极好的位置选择性。
实施例2
本实施例进行2-(5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)吡啶(1b)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2b(12.1mg,0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含炔烃化合物3a(36.0mg,0.2mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物2-(5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)吡啶(1b)，24.7mg,纯度为95％，产率为82％。
对2-(5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)吡啶(1b)进行核磁共振检测，请参阅图3至图4，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.53(d,J＝4.4Hz，1H)，7.58(t,J＝7.6Hz，1H)，7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),3.13(dd,J＝6.8Hz，14Hz,1H),2.68(dd,J＝6.8Hz,16.8Hz,1H),2.58(dd,J＝7.2Hz,16.8Hz,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.05-0.97(m,21H)；13C NMR(100MHz，CDCl3):δ＝164.3,149.2,136.2,121.8,121.4,107.2,81.5,41.3,27.4,19.7,18.6,17.7,11.2。
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中的氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于吡啶杂环，在底物中含有苄位三级碳-氢键时仍具有极好的位置选择性。
实施例3
本实施例进行1-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)-1H-吲唑(1c)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2c(14.6mg,0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含炔烃化合物3b(78.0mg,0.3mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物1-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)-1H-吲唑(1c)，25.4mg，纯度为95％，产率为78％。
对1-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)-1H-吲唑(1c)进行核磁共振检测，请参阅图5至图6，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.38(s,1H),7.97(dd,J＝1.6Hz,8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(t,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(s,3H),0.90-0.89(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝145.6,141.7,138.6,125.2,120.1,113.5,104.9,102.7,82.6,67.1,46.7,20.6,17.3,10.9，10.0。
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中的氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于吲唑杂环，且具有极好的位置选择性。
实施例4
本实施例进行2-乙基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1d)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2d(13.6mg，0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射炔烃化合物3a(54.0mg，0.3mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物(1d)，23.7mg，纯度为95％，产率为75％。
对2-乙基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1d)进行核磁共振检测，请参阅图7至图8，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.31(s，2H)，3.06(t，J＝7.2Hz,2H),2.91(dd,J＝7.6Hz,2H),2.76(t,J＝7.2Hz,2H),1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05-0.96(m，21H).13C NMR(100MHz，CDCl3):δ＝156.8，153.5,141.6,141.3,107.6,81.1,32.9,27.7,18.8,18.5,17.7,12.6,11.2.
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于吡嗪杂环，且具有极好的位置选择性。
实施例5
本实施例进行2-甲基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1e)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2e(13.2mg,0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含炔烃化合物3c(85.6mg,0.2mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物2-甲基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1e)，22.0mg,纯度为95％，产率为73％。
对2-甲基-3-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)吡嗪(1e)进行核磁共振检测，请参阅图9至图10，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.33(d,J＝2.0Hz,2H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(s,3H),0.98-0.96(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝154.0,152.5,141.5,141.4,107.4,81.1,33.4,21.9,19.0,18.6,11.2。
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于吡嗪杂环，且具有极好的位置选择性，当底物含有苄基一级Csp3-H键时也保持不变。
实施例6
本实施例进行3-(2-甲基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1f)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2f(14.3mg,0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含炔烃化合物3a(54.0mg,0.3mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物3-(2-甲基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1f)，26.2mg,纯度为95％，产率为81％。
对3-(2-甲基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1f)进行核磁共振检测，请参阅图11至图12，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.29(t,J＝4.0Hz,2H),3.99(t,J＝4.0Hz,2H),2.44(s,2H),1.24(s,6H),1.06-1.04(m,21H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝161.3,105.2,82.6,64.5,63.2,39.7,31.0,24.5,18.6,18.3,17.7,17.3,12.3,11.3,11.2.
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中的氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于二噁嗪杂环。
实施例7
本实施例进行3-(2-苯基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1g)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2g(20.5mg,0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含炔烃化合物3b(78mg,0.3mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物3-(2-苯基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1g)，28.1mg,纯度为95％，产率为73％。
对3-(2-苯基-5-(三异丙基硅基)-4-戊炔-2-基)-5,6-二氢-1,4,2-二噁嗪(1g)进行核磁共振检测，请参阅图13至图14，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.39-7.37(m,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,2H),7.24-7.23(m,1H),4.20(s,2H),4.01(s,2H),2.90(dd,J＝16.8Hz，31.2Hz，2H)，1.67(s，3H)，1.03(s，21H)；13C NMR(100MHz，CDCl3):δ＝160.1，143.2，128.4，126.9，126.0，104.9，83.2，64.5，63.4，47.1，30.2，23.3，18.6，11.3。
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于二噁嗪杂环，且具有极好的位置和化学选择性，当底物中含有苯环时，其Csp2-H键仍保持不变。
实施例8
本实施例进行2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)喹啉(1h)的制备，其反应式如下所示：
在空气氛围下，在反应器中依次加入含氮杂环化合物2h(15.7mg，0.1mmol)、五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体(2.0mg)、双三氟甲烷磺酰亚胺银盐(5.8mg)、碳酸锂(14.8mg)和醋酸银(33.4mg)，用注射器注射含炔烃化合物3a(54.0mg，0.3mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(1.0mL)到反应器中置于120℃下反应24h，经薄层色谱分析确定反应结束，将反应液经硅藻土抽滤后用400目硅胶经旋蒸浓缩制成干粉，再采用柱层析分离反应产物，400目硅胶5克，展开剂为体积比为100:1至20：1的石油醚与乙酸乙酯，得到含炔基的含氮杂环衍生物2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)喹啉(1h)，27.6mg，纯度为95％，产率为82％。
对2-(4-(三异丙基硅基)-3-丁炔-1-基)喹啉(1h)进行核磁共振检测，请参阅图15至图16，结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.05(dd,J＝1.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，3.22(t，J＝7.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.2Hz，2H)，1.01-1.00(m，21H)；13C NMR(100MHz，CDCl3):δ＝160.7,148.0,136.2,129.4,128.9,127.5,127.0,125.9,121.6,107.9,81.3,76.7,38.3,29.7,20.3,18.6,18.5,11.2。
本实施例表明在含氮杂环协助下，含氮杂环化合物中氮原子γ位Csp3-H键发生炔基化反应，适用于喹啉杂环，且具有极好的位置选择性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种含炔基的含氮杂环衍生物，其特征在于，所述含炔基的含氮杂环衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示：
其中，R1和R2独立的选自氢、C1～C20的烃基或C5～C30的芳基，R3为取代硅基。
2.根据权利要求1所述的含炔基的含氮杂环衍生物，其特征在于，所述C1～C20的烃基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
所述C5～C30的芳基为苯基或取代苯基；
所述取代硅基为三异丙基硅基、二甲基叔丁基硅基或含环己基的氧硅醚。
3.根据权利要求1所述的含炔基的含氮杂环衍生物，其特征在于，式(Ⅰ)所示含炔基的含氮杂环衍生物选自
4.一种含炔基的含氮杂环衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在催化剂下进行反应，得到式(Ⅰ)所示的含炔基的含氮杂环衍生物；
其中，R1和R2独立的选自氢、C1～C20的烃基或C5～C30的芳基，R3为取代硅基，X为氢、溴、氯、碘或含碘杂环基团；
所述催化剂为金属催化剂，所述金属催化剂的金属选自钯、钌、铑和铱中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯、三氯化钌、二氯(对甲基异丙基苯基)钌(II)二聚体、五甲基环戊二烯氯化铑二聚体、三乙腈-五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体和五甲基环戊二烯基氯化铱(III)二聚体中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物在催化剂下进行反应具体为：
将式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物溶于惰性溶剂中，在氧化剂和金属催化剂的作用下，在碱性条件下进行反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自醋酸银、碳酸银、三氟磺酸银、硝酸银、醋酸铜、卤化亚铜、卤化铜、三卤化铁和硝酸铁中的一种或多种；
调节所述碱性条件的碱选自醋酸钠、醋酸铯、醋酸钾、碳酸钠、碳酸锂和磷酸钾中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为60℃～150℃；
所述反应的时间为8h～48h。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，式(Ⅱ)所示化合物和式(Ⅲ)所示化合物的摩尔比为1:1～1:4；
所述金属催化剂的用量为所述式(Ⅱ)所示化合物用量的1mol％～5mol％。
10.权利要求1至3任意一项所述含氮氧键的炔基类衍生物和/或权利要求4至9任意一项所述制备方法制得的含氮氧键的炔基类衍生物在药物制备中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115651193A (zh) * 2022-10-27 2023-01-31 深圳大学 一种多取代聚喹啉及其制备方法、应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001846A (zh) * 2004-06-17 2007-07-18 艾德斯制药股份有限公司 作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物
WO2008057346A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Devices and methods involving polymers aligned via interchain interactions
WO2010063487A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
CN109942616A (zh) * 2019-04-18 2019-06-28 广东工业大学 一种含炔基的芳基酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101001846A (zh) * 2004-06-17 2007-07-18 艾德斯制药股份有限公司 作为促代谢谷氨酸受体的调节剂的新型炔基衍生物
WO2008057346A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Massachusetts Institute Of Technology Devices and methods involving polymers aligned via interchain interactions
WO2010063487A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
CN109942616A (zh) * 2019-04-18 2019-06-28 广东工业大学 一种含炔基的芳基酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAKAMOTO, TAKAO等: "Synthesis of 13-methyl[10](4,6)pyrimidinophane", 《HETEROCYCLES》 *
VIJAYA BHASKARA REDDY ISKA等: "Mild and Efficient Desymmetrization of Diynes via Hydroamination: Application to the Synthesis of (±)-Monomorine I", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
XIAOHAN YE 等: "Silver-Free Palladium-Catalyzed sp3 and sp2 C-H Alkynylation Promoted by a 1,2,3-Triazole Amine Directing Group", 《ORG.LETT.》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115651193A (zh) * 2022-10-27 2023-01-31 深圳大学 一种多取代聚喹啉及其制备方法、应用
CN115651193B (zh) * 2022-10-27 2023-12-01 深圳大学 一种多取代聚喹啉及其制备方法、应用

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