CN113999164A - 常山酮中间体反式-n-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法 - Google Patents

常山酮中间体反式-n-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，公开了常山酮中间体反式‑N‑苄氧羰基‑(3‑羟基‑2‑哌啶基)‑2‑丙酮的制备方法，本发明的制备方法中，首次以氨基取代戊醛和噻唑亚砜化合物为原料，经过Mislow‑Evans重排反应，随后在路易斯酸催化下制得如式I所示的反式‑N‑苄氧羰基‑(3‑羟基‑2‑哌啶基)‑2‑丙酮。本发明的常山酮中间体反式‑N‑苄氧羰基‑(3‑羟基‑2‑哌啶基)‑2‑丙酮的制备方法收率较高，质量稳定，为反式‑N‑苄氧羰基‑(3‑羟基‑2‑哌啶基)‑2‑丙酮的合成提供了新的路线参考，避免了吡啶的还原，克服了需要使用昂贵的Rh/Al2O3金属催化剂的缺点。

Description

常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮 的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法。
背景技术
常山酮(halofuginone)又名卤夫酮，主要存在于植物常山和伞形秀球等植被中，临床研究结果表明，其具有较高的抗疟活性，目前主要用于球虫病和隐孢子虫病的预防和治疗，由于其低残留、杀虫效果好及耐药性强等优点已成为治疗禽类球虫病的首选药物，结构如下所示。
Figure BDA0003315069320000011
通过大量文献调研，关于常山酮的全合成需要完成喹唑啉片段和哌啶环的构建，然后将两部分拼接合成常山酮。
在众多合成路线中，7-溴-6-氯-4(3H)-喹唑啉酮的路线中，Baker小组的是最早最经典多的合成路线，也是实现了工业化生产的路线。该路线起始原料和反应所需的试剂价格相对比较便宜，各步骤操作较为常见，反应路线较为成熟。反应合成路线如路线一所示。
Figure BDA0003315069320000021
哌啶环片段，是本文研究的重点，反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮是常山酮的重要中间体，结构如式I所示。
Figure BDA0003315069320000022
已知合成路线中，美国的Baker研究组首先报道了羟基被甲基化的中间体1的合成，作为中间体Ⅰ的补充，该化合物也作为合成常山酮的重要中间体用于常山酮的合成。合成路线如路线二所示。
Figure BDA0003315069320000023
Donald等在Baker的基础上改进了中间体1的合成，发布在J Org Chem，1973，38(10)：1933—1937.，合成路线如路线三所示：
Figure BDA0003315069320000031
后我国沈昌茂等又在Baker等人的基础上改进了中间体1的合成，合成路线如路线四所示：
Figure BDA0003315069320000032
1996年Burgess小组报道了一条全合成路线。合成路线如路线五所示。
Figure BDA0003315069320000041
2001年Takeuchi等人报道了一条以3-羟基吡啶为原料经过七步反应合成用于常山酮接片反应的哌啶环片段衍生物。合成路线如路线六所示。
Figure BDA0003315069320000042
另外文献Chem.Lett.1987,16,2091.中报道了中间体3的合成，合成路线如路线七所示：
Figure BDA0003315069320000051
文献J.Am.Chem.Soc.2003，125，11360报道了用中间体3来合成化合物Ⅲ，合成路线如路线八所示：
Figure BDA0003315069320000052
分析上述合成路线，关键在于哌啶环的合成，已报道的路线具有这些不足：
路线二较为经典，但是总的收率低，主要对后续研究起到指导意义。
路线三中，不可避免用到了锂试剂作为去质子化试剂，反应成本高，劳动保护强度大，此外用到Rh/Al2O3催化剂，该催化剂价格久居不下，生产成本高，另外该方法容易使羰基被还原，选择性差，中间体1存在顺式和反式两种构型，反式的收率不高。
路线四中以呋喃为起始原料合成中间体1，但是用了高毒性的甲基化试剂。另外为了提高还原的选择性，中间体2的处理提供了两种方案：一种方案是先还原成醇，再利用琼斯试剂氧化成酮，带来的问题就是路线长，引入了毒性的金属铬离子；另一种是先将酮保护成缩醛，再还原，最后脱保护，带来的问题是路线长，后处理复杂。另外这两种方案都用到了锂试剂，劳动保护强度高，后处理复杂，以及都使用了昂贵的催化剂Rh/Al2O3。
路线五中，作者们开创性地利用喹唑啉酮先做成含有侧链的烯醇硅醚结构，将哌啶环做成环氧结构，然后在路易斯酸条件下选择性的加成在取代基较多的位置完成片段对接得到常山酮的消旋体化合物，合成路线只有七步，但是存在总收率仅有0.5％，NaH的使用危险系数高，总的反应条件苛刻等问题。
路线六中甲醇的使用反应放热剧烈，存在隐患。CbzCl用量很大，后处理麻烦，并且会有大量异构体的产生。
路线七经过Boc保护、格氏反应、Luche还原、脱保护、Cbz保护、转构型制备中间体3，存在格氏试剂的镁盐三废难处理，路线长，反式构型的比例低等问题；
路线八则利用中间体3合成我们重点研究的化合物Ⅲ，但是Grubbs试剂价格昂贵，成本高，并且中间体3的来源也少，价格贵。
综上所述，亟需一种收率较高、质量稳定、成本低的合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：
提供了一种反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，本发明首次以噻唑亚砜化合物III和氨基取代戊醛IV为原料，经过Sulfinyl-Knoevenagel缩合、Mislow-Evens重排生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ在路易斯酸的诱导下环和生成反式化合物Ⅰ，该路线避免了昂贵的Rh/Al2O3催化剂，成本更低，避免了危险的锂试剂，后处理方便，条件温和。
本发明的目的就是为了解决上述现有技术条件存在的问题，提供常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其合成路线如下：
Figure BDA0003315069320000071
所述合成方法包括以下步骤：
(1)根据式IV所述的氨基取代戊醛与如式III所述的噻唑亚砜化合物在碱作用下，发生Mislow-Evans重排反应得到如式II所述的α,β-不饱和酮；
(2)在路易斯酸催化下得到如式I所述的反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮，其合成路线如下：
Figure BDA0003315069320000072
作为本方案的进一步改进，式III所述的噻唑亚砜化合物的合成路线如下：
Figure BDA0003315069320000073
所述合成方法包括以下步骤：
(1)如式VI所述的噻唑硫醇与如式VII所述的α-卤代丙酮发生取代反应，制得如式V所述的噻唑硫醚；
(2)噻唑硫醚在氧化剂氧化下，制得如式III所述的噻唑亚砜化合物。
作为本方案的进一步改进，式IV所述的氨基取代戊醛的合成路线如下：
Figure BDA0003315069320000081
合成方法为：如式VIII所述的哌啶酮经DIBAL-H还原，制得如式IV所述的氨基取代戊醛。
作为本方案的进一步改进，步骤(1)中，有机溶剂A为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、三甲氧基磷、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的任意一种或多种，有机溶剂A的质量用量为化合物Ⅵ的3～30倍。
作为本方案的进一步改进，
步骤(1)中，碱A碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自氢化钠、甲醇钠、吡啶、哌啶、叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的任意一种；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠中的任意一种；
步骤(1)中，化合物Ⅵ、化合物Ⅶ和碱A的物质的量之比为1：1.0～3.0：1.0～3.0；
作为本方案的进一步改进，步骤(2)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、三甲氧基磷、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的任意一种，有机溶剂B的质量用量为化合物Ⅱ的2～30倍；步骤(2)中，在合适温度下，反应适当时间；
步骤(2)中，路易斯酸选用三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氯化铁、氯化锌中的任意一种；
步骤(2)中，化合物Ⅱ、路易斯酸的物质的量之比为1：0.05～0.10；
作为本方案的进一步改进，步骤(3)中，所述有机溶剂C为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的任意一种，有机溶剂C的质量用量为化合物Ⅵ的5～50倍；
步骤(3)中，碱B选自有机碱或无机碱，有机碱选自氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的任意一种；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠中的一种；X代表氯、溴、碘中的任意一种；
步骤(3)中，化合物Ⅵ、卤代丙酮和碱的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.0～2.0。
作为本方案的进一步改进，步骤(4)中，所述有机溶剂D为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的一种，有机溶剂D的质量用量为化合物Ⅴ的3～50倍；
步骤(4)中，所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸中的任意一种；
步骤(4)中，化合物Ⅴ和氧化剂的物质的量之比为1：0.80～3.0；
作为本方案的进一步改进，步骤(5)中，所述有机溶剂E所述有机溶剂B为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中的任意一种，有机溶剂B的质量用量为化合物Ⅷ的3～50倍。
作为本方案的进一步改进，步骤(5)中，还原剂选用二异丙基氢化铝，化合物Ⅷ和还原剂的物质的量之比为1：1.0～4.0。
与现有技术相比，本发明具备下述有益效果：
a)首次以氨基取代戊醛和噻唑亚砜化合物为原料，经过Mislow-Evans重排反应，随后在路易斯酸催化下得到如式I所示的反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮，收率较高，质量稳定，为反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的合成提供了新的路线参考。
b)避免使用昂贵的金属催化剂Rh/Al2O3。
c)避免使用危险的锂试剂，劳动保护强度降低，对工业化具有一定的指导意义。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，以下结合实施例对本发明作进一步说明：
实施例1
化合物Ⅳ的制备：
化合物Ⅷ:DIBAL-H：四氢呋喃＝1：1.2：56.3。
(1)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅷ(300mg,1.3mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(6mL)中，控温-78℃，缓慢滴加DIBAL-H(1M,1.54mL,1.54mmol)，保温反应1小时，TLC监测反应至反应结束。加入饱和氯化铵溶液(10g)搅拌均匀，形成白色固体层。白色固体层加入乙酸乙酯稀释，垫硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，直接用于下一步反应。
中间体Ⅴ的制备：
化合物Ⅵ:溴丙酮：碳酸钾:N,N-二甲基甲酰胺＝1：1.2：1.2：23.0。
(2)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅵ(13.9g，0.08mol)、碳酸钾(13.8g，0.1mol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(65mL)中，室温30℃搅拌均匀，将溴丙酮(13.9g,0.1mol)的N,N-二甲基甲酰胺(85mL)溶液在氮气保护下缓慢加入，反应剧烈放热。搅拌反应1小时，反应体系由黄色变棕色，TLC监测反应至反应结束。加入水2×250mL洗，乙酸乙酯150mL萃取，减压浓缩有机相得到棕色粗产品。柱色谱提纯。得到化合物Ⅴ13.4g，收率78％，HPLC纯度96％。
化合物Ⅴ的图谱表征：
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),4.26(s,2H),2.42(s,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ201.8,165.0,152.8,135.5,126.1,124.5,121.5,121.1,43.1,28.9；MS(ESI)m/z calcdfor C10H9NOS2[M+H]+224.0,found 224.0.
中间体Ⅲ的制备：
化合物Ⅴ:间氯过氧苯甲酸：二氯甲烷＝1：0.95：122.0。
(3)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅴ(330mg,1.48mmol)溶解于二氯甲烷(15g)中，控温-10～0℃，间隔半小时分三批加入间氯过氧苯甲酸(284mg,1.40mmol)。保温反应1小时，反应结束。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，分离水相和有机相，水相用二氯甲烷(15mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(10mL,15mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，旋干有机相，得到粗产品450mg，柱色谱分离，得到白色固体产物282.9mg，收率80.2％。
化合物Ⅲ的图谱表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26-8.09(m,4H),4.36(d,J＝14.8Hz,1H),4.22(d,J＝14.8Hz,1H),2.37(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ198.3,175.9,153.7,136.2,127.2,126.5,124.1,122.4,67.7,31.8；MS(ESI)m/z calcd for C10H9NO2S2[M+H]+240.1,found240.1.
中间体Ⅱ的制备：
化合物Ⅲ:化合物Ⅳ：哌啶：亚磷酸三甲酯：乙腈＝1：1.5：1.0：95.0。
(4)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅲ(119mg,0.5mmol)溶解于乙腈(5mL)中，在25℃下加入化合物Ⅳ(176mg,0.75mmol)和哌啶(85mg,1.0mmol)以及亚磷酸三甲酯(62mg，0.5mmol)。25℃反应5小时，反应结束。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，加入乙酸乙酯萃取(3×5mL),分离水相和有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干有机相，得到粗产品138mg，柱色谱分离，得到淡棕色油状产物124.9mg，收率85.2％。
化合物Ⅱ的图谱表征：
1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.29-7.41(m,5H),6.73(m,1H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.91(br.s,1H),4.13-4.41(m,1H),3.18-3.31(m,2H),2.21-2.38(m,1H),2.29(s,3H),1.53-1.76(m,4H)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ198.1,155.6,149.4,136.5,129.3,127.5,127.2,127.1,71.8,66.6,40.8,33.1,27.4,26.1.
中间体Ⅰ的制备：
化合物Ⅱ:三氟化硼乙醚：乙腈＝1：0.07：191.0。
(5)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅱ(145.5mg，0.5mmol)溶解于乙腈(5mL)中，室温30℃下加入三氟化硼乙醚(10mg，0.07mmol)的乙腈溶液(1mL)，滴加完毕搅拌0.5h。反应液加入二氯甲烷(5mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，分液。用饱和食盐水(10mL)洗涤，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机相，得到粗产品130.9mg。柱色谱提纯，得到明黄色油状化合物Ⅰ101.9mg，收率70％。
化合物Ⅰ的图谱表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28-7.39(m,5H),5.13(s,2H),4.73(br.t,1H),4.07(br.d，1H),3.78-3.88(m,1H),2.87(br.t,1H),2.65(d,J＝7.0Hz,2H),2.04-2.26(m,3H),1.60-1.99(m,3H),1.34-1.47(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ205.7,156.0,136.3,128.2,127.8,127.6,67.1,67.0,54.0,43.5,39.4,30.0,25.7,18.7.
实施例2
化合物Ⅳ的制备：
化合物Ⅷ:DIBAL-H：四氢呋喃＝1：1.2：56.3。
(1)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅷ(310mg,1.3mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(6mL)中，控温-40℃，缓慢滴加DIBAL-H(1M,1.54mL,1.54mmol)，保温反应1.5小时，TLC监测反应至反应结束。加入饱和氯化铵溶液(10g)搅拌均匀，形成白色固体层。白色固体层加入乙酸乙酯稀释，垫硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，直接用于下一步反应。
中间体Ⅴ的制备：
化合物Ⅵ:溴丙酮：碳酸钾:四氢呋喃＝1：1.2：1.2：22.8。
(2)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅵ(1.39g，8mmol)、碳酸钾(1.38g，10mmol)加入到四氢呋喃(6.5mL)中，室温30℃搅拌均匀，将溴丙酮(1.39g,10mmol)的四氢呋喃(8.5mL)溶液在氮气保护下缓慢加入，反应剧烈放热。搅拌反应1小时，反应体系由黄色变棕色，TLC监测反应至反应结束。减压浓缩除去溶剂。粗产品经柱色谱提纯。得到化合物Ⅴ0.95g，收率55.1％。
中间体Ⅲ的制备：
化合物Ⅴ:间氯过氧苯甲酸：1，2-二氯乙烷＝1：0.95：61.5。
(3)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅴ(330mg,1.48mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(9g)中，控温-10～0℃，间隔半小时分三批加入间氯过氧苯甲酸(284mg,1.40mmol)。保温反应1小时，反应结束。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，旋去有机溶剂，加入EA(2×10mL)萃取，分离水相和有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(10mL,15mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，旋干有机相，得到粗产品410mg，柱色谱分离，得到白色固体产物252.2mg，收率71.5％。
中间体Ⅱ的制备：
化合物Ⅲ:化合物Ⅳ：哌啶：亚磷酸三甲酯：甲苯＝1：1.5：2.0：47.3。
(4)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅲ(119mg,0.5mmol)溶解于甲苯(5mL)中，在25℃下加入化合物Ⅳ(176mg,0.75mmol)和哌啶(85mg,1.0mmol)。25℃反应5小时，反应结束。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，加入乙酸乙酯萃取(3×5mL),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干有机相，柱色谱分离，得到无色油状产物108.6mg，收率74.1％。
中间体Ⅰ的制备：
化合物Ⅱ:三氟化硼乙醚：甲醇＝1：0.07：296.4。
(5)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅱ(145.5mg，0.5mmol)溶解于甲醇(5mL)中，室温30℃下加入三氟化硼乙醚(10mg，0.07mmol)的甲醇溶液(1mL)，滴加完毕搅拌0.5h。用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，减压除去甲醇溶液，反应液加入二氯甲烷(5mL)，分液。用饱和食盐水(10mL)洗涤，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机相。柱色谱提纯，得到化合物Ⅰ72.8mg，收率50％。
实施例3
化合物Ⅳ的制备：
化合物Ⅷ:DIBAL-H：四氢呋喃＝1：1.2：56.3。
(1)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅷ(310mg,1.3mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(6mL)中，控温-30℃，缓慢滴加DIBAL-H(1M,1.54mL,1.54mmol)，保温反应1.5小时，TLC监测反应至反应结束。加入饱和氯化铵溶液(10g)搅拌均匀，形成白色固体层。白色固体层加入乙酸乙酯稀释，垫硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，直接用于下一步反应。
中间体Ⅴ的制备：
化合物Ⅵ:溴丙酮：叔丁醇钾:N,N-二甲基甲酰胺＝1：1.2：1.2：25.0。
(2)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅵ(1.39g，8mmol)、叔丁醇钾(1.12g，10mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中，室温30℃搅拌均匀，将溴丙酮(1.39g,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液在氮气保护下缓慢加入，反应剧烈放热。搅拌反应1小时，反应体系由黄色变棕色，TLC监测反应至反应结束。减压浓缩除去溶剂。粗产品经柱色谱提纯。得到化合物Ⅴ1.12g，收率65.4％。
中间体Ⅲ的制备：
化合物Ⅴ:双氧水溶液：二氯甲烷＝1：1：61.5。
(3)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅴ(330mg,1.48mmol)溶解于二氯甲烷(15g)中，控温-10～0℃，缓慢滴加30％双氧水溶液(1.48mmol)。保温反应1小时，反应结束。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，旋去有机溶剂，加入EA(2×10mL)萃取，分离水相和有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(10mL,15mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，旋干有机相，柱色谱分离，得到白色固体产物126.6mg，收率35.9％。
中间体Ⅱ的制备：
化合物Ⅲ:化合物Ⅳ：2-甲氨基吡啶：亚磷酸三甲酯：乙腈＝1：1.5：1.0：95.0。
(4)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅲ(119mg,0.5mmol)溶解于乙腈(5mL)中，在25℃下加入化合物Ⅳ(176mg,0.75mmol)和2-甲氨基吡啶(122mg,1.0mmol)以及亚磷酸三甲酯(62mg，0.5mmol)。25℃反应5小时，反应结束。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，加入乙酸乙酯萃取(3×5mL),分离水相和有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干有机相，柱色谱分离，得到淡棕色油状产物63.7mg，收率43.5％。
中间体Ⅰ的制备：
化合物Ⅱ:三氟化硼乙醚：乙酸乙酯＝1：0.07：122.5。
(5)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅱ(145.5mg，0.5mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，室温30℃下加入三氟化硼乙醚(10mg，0.07mmol)的乙酸乙酯溶液(1mL)，滴加完毕搅拌0.5h。反应液加入乙酸乙酯(5mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，分液。用饱和食盐水(10mL)洗涤，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机相，得到粗产品130.9mg。柱色谱提纯，得到明黄色油状化合物Ⅰ98.55mg，收率67.7％。
实施例4
化合物Ⅳ的制备：
化合物Ⅷ:DIBAL-H：二氯甲烷＝1：1.2：72.0。
(1)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅷ(300mg,1.3mmol)溶解于干燥的二氯甲烷(6mL)中，控温-78℃，缓慢滴加DIBAL-H(1M,1.54mL,1.54mmol)，保温反应1小时，TLC监测反应至反应结束。加入饱和氯化铵溶液(10g)搅拌均匀，形成白色固体层。白色固体层加入乙酸乙酯稀释，垫硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，直接用于下一步反应。
中间体Ⅴ的制备：
化合物Ⅵ:溴丙酮：三乙胺:N,N-二甲基甲酰胺＝1：1.2：1.2：23.0。
(2)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅵ(1.39g，8mmol)、三乙胺(1.01g，10mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中，室温30℃搅拌均匀，将溴丙酮(1.39g,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.5mL)溶液在氮气保护下缓慢加入，反应剧烈放热。搅拌反应1小时，反应体系由黄色变棕色，TLC监测反应至反应结束。减压浓缩除去溶剂。粗产品经柱色谱提纯。得到化合物Ⅴ0.64g，收率65.4％。
中间体Ⅲ的制备：
化合物Ⅴ:双氧水：甲苯＝1：1.0：40.0。
(3)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅴ(330mg,1.48mmol)溶解于甲苯(5mL)中，控温-10～0℃，缓慢滴加30％的双氧水溶液(1.48mmol)。保温反应1小时，反应结束。加入饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)淬灭，分离水相和有机相，水相用二氯甲烷(15mL)萃取，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(10mL,15mL)，再用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，旋干有机相，柱色谱分离，得到白色固体产物214.11mg，收率60.7％。
中间体Ⅱ的制备：
化合物Ⅲ:化合物Ⅳ：三乙胺：亚磷酸三甲酯：乙腈＝1：1.5：1.0：95.0。
(4)20mL三口烧瓶中，将化合物Ⅲ(119mg,0.5mmol)溶解于乙腈(5mL)中，在25℃下加入化合物Ⅳ(176mg,0.75mmol)和三乙胺(101mg,1.0mmol)以及亚磷酸三甲酯(62mg，0.5mmol)。25℃反应5小时，反应结束。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，加入乙酸乙酯萃取(3×5mL),分离水相和有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干有机相，得到粗产品138mg，柱色谱分离，得到淡棕色油状产物93.24mg，收率63.6％。
中间体Ⅰ的制备：
化合物Ⅱ:三氟化硼乙醚：甲苯＝1：0.07：113.5。
(5)2L三口烧瓶中，将化合物Ⅱ(145.5mg，0.5mmol)溶解于甲苯(5mL)中，室温30℃下加入三氟化硼乙醚(10mg，0.07mmol)的甲苯溶液(1mL)，滴加完毕搅拌0.5h。反应液加入甲苯(5mL)，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，分液。用饱和食盐水(10mL)洗涤，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机相，得到粗产品130.9mg。柱色谱提纯，得到明黄色油状化合物Ⅰ84.14mg，收率57.8％。
本发明的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法收率较高，质量稳定，为反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的合成提供了新的路线参考，避免了吡啶的还原，克服了需要使用昂贵的Rh/Al2O3金属催化剂的缺点。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明所作的等效变换，均在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，
其合成路线如下：
Figure FDA0003315069310000011
所述合成方法包括以下步骤：
(1)根据式IV所述的氨基取代戊醛与如式III所述的噻唑亚砜化合物在碱作用下，发生Mislow-Evans重排反应得到如式II所述的α,β-不饱和酮；
(2)在路易斯酸催化下得到如式I所述的反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮，其合成路线如下：
Figure FDA0003315069310000012
2.根据权利要求书1所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，式III所述的噻唑亚砜化合物的合成路线如下：
Figure FDA0003315069310000013
所述合成方法包括以下步骤：
(1)如式VI所述的噻唑硫醇与如式VII所述的α-卤代丙酮发生取代反应，制得如式V所述的噻唑硫醚；
(2)噻唑硫醚在氧化剂氧化下，制得如式III所述的噻唑亚砜化合物。
3.根据权利要求书1所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，式IV所述的氨基取代戊醛的合成路线如下：
Figure FDA0003315069310000021
合成方法为：如式VIII所述的哌啶酮经DIBAL-H还原，制得如式IV所述的氨基取代戊醛。
4.根据权利要求书1所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，有机溶剂A为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、三甲氧基磷、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的任意或多种，有机溶剂A的质量用量为化合物Ⅵ的3～30倍。
5.根据权利要求书1所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，碱A碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自氢化钠、甲醇钠、吡啶、哌啶、叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的任意一种；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠中的任意一种；
步骤(1)中，化合物Ⅵ、化合物Ⅶ和碱A的物质的量之比为1：1.0～3.0：1.0～3.0。
6.根据权利要求书1所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，
步骤(2)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、三甲氧基磷、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的任意一种，有机溶剂B的质量用量为化合物Ⅱ的2～30倍；步骤(2)中，在合适温度下，反应适当时间；
步骤(2)中，路易斯酸选用三氯化铝、三氟化硼乙醚、三氯化铁、氯化锌中的任意一种；
步骤(2)中，化合物Ⅱ、路易斯酸的物质的量之比为1：0.05～0.10。
7.根据权利要求书2所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，
步骤(3)中，所述有机溶剂C为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的任意一种，有机溶剂C的质量用量为化合物Ⅵ的5～50倍；
步骤(3)中，碱B选自有机碱或无机碱，有机碱选自氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺中的任意一种；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾或碳酸钠中的一种；X代表氯、溴、碘中的任意一种；
步骤(3)中，化合物Ⅵ、卤代丙酮和碱的物质的量之比为1：1.0～2.0：1.0～2.0。
8.根据权利要求书2所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，
步骤(4)中，所述有机溶剂D为二氯甲烷、乙醇、异丙醇、乙酸、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中的一种，有机溶剂D的质量用量为化合物Ⅴ的3～50倍；
步骤(4)中，所述氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸中的任意一种；
步骤(4)中，化合物Ⅴ和氧化剂的物质的量之比为1：0.80～3.0。
9.根据权利要求书3所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所述有机溶剂E所述有机溶剂B为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中的任意一种，有机溶剂B的质量用量为化合物Ⅷ的3～50倍。
10.根据权利要求书3所述的常山酮中间体反式-N-苄氧羰基-(3-羟基-2-哌啶基)-2-丙酮的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，还原剂选用二异丙基氢化铝，化合物Ⅷ和还原剂的物质的量之比为1：1.0～4.0。
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