KR20210126614A - 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 - Google Patents

3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20210126614A
KR20210126614A KR1020217026328A KR20217026328A KR20210126614A KR 20210126614 A KR20210126614 A KR 20210126614A KR 1020217026328 A KR1020217026328 A KR 1020217026328A KR 20217026328 A KR20217026328 A KR 20217026328A KR 20210126614 A KR20210126614 A KR 20210126614A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
reaction
reagent
sodium
bromination
Prior art date
Application number
KR1020217026328A
Other languages
English (en)
Inventor
둥팡 스
창진 푸
제 구
민 장
웨이웨이 궁
펑페이 리
Original Assignee
쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 쟝쑤 애텀 바이오사이언스 앤드 파머수티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20210126614A publication Critical patent/KR20210126614A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline

Abstract

본 발명은 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법을 공개하였고, 특히 식(III)의 화합물의 합성 방법에 관한 것이고, 구체적으로 단계 A 또는 단계 B에 관한 것이며; 단계 A: 식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 식(III)의 화합물을 얻고; 단계 B: 식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 식(III)의 화합물을 얻는다.

Description

3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성
본 발명은 약물 화학 분야에 속하고, 구체적으로 화합물 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법에 관한 것이다.
통풍(Gout)은 인체 내의 퓨린 대사 혼란 및/또는 요산의 배설 장애에 의해 생기는 고요산혈증(Hyper-uricemia)으로 인한 만성 대사성 질환으로서, 주요 특징은 요산염이 관절 등 부위에 침착되면서 격렬한 통증을 일으키는 것이다. 체내 혈청 속의 요산 수치가 6.8mg/dL을 초과할 경우, 요산염은 인체 조직의 활액, 외주 관절의 연골, 귀의 귓바퀴 및 팔꿈치의 주두낭 등 부위에서 모노나트륨 요산염(monosidium urate) 결정의 침착 현상이 나타나게 된다. 이러한 증상이 있으면, 통풍으로 바로 진단할 수 있다. URAT1은 요산이 세포 내에서 세뇨관 내강으로 재흡수되는 과정에서 중요한 작용을 일으키고, 인체 내의 주요한 요산 재흡수 단백질이며, 약 90% 이상의 사구체 여과 후의 요산 재흡수를 제어한다. 따라서, URAT1 운반 작용을 억제하면, 요산 재흡수를 줄일 수 있고, 신장에서의 요산 배설을 촉진하여, 체내의 혈중 요산 수치를 낮추는 효과에 도달한다. 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴은 URAT1의 요산 운반을 억제하는 능력이 있으며, 동시에 체내의 요산 배설도 현저하게 증가시키고, 정상적인 간장 세포에 대한 독성을 줄일 수 있는 후보 약물로서, 고요산혈증, 신장병 또는 통풍을 예방하거나 치료할 수 있다.
현재, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴은 아직 임상 실험 단계에 있으므로, 대규모로 생산되지 않고 있으며, 종래의 공정(CN201610810990)에서는 불소와 요오드를 선택하여 벤젠 고리에서 요오드화 반응시키고, 이후 요오드를 시안화한 다음, 시안화된 브로모아세토페논과 N-(피리딘-2-일)프로피온아마이드를 폐환 반응시키는 경로를 사용한다. 상기 경로에서, 폐환 반응은 단일 용매에서의 가열 반응이며, 반응이 철저하지 않고 전환율이 높지 않아 정제가 어렵고 분리 수율이 낮으므로 산업화 생산에 불리하다.
본 발명의 하나의 목적은 종래 기술의 결함을 감안하여, (2-에틸이미다졸피리딘-3-일)(페닐)메탄온 화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 종래 공정에서 반응 조건이 엄격하고 수율이 높지 않으며 합성 경로가 성숙되지 않은 등의 문제를 감안하여, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법을 제공하는 것이고, 상기 방법은 조작이 간단하고, 조건이 까다롭지 않으며 수율이 비교적 높으므로 산업화 생산에 적합하다.
본 발명의 목적은 아래 수단을 통해 달성할 수 있다.
식(III)의 화합물의 합성 방법에 있어서,
단계 A 또는 단계 B를 포함하고,
Figure pct00001
단계 A: 식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜, 식(III)의 화합물을 얻고;
단계 B: 식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜, 식(III)의 화합물을 얻으며;
Figure pct00002
여기서, R1은 H 또는 C1-3알킬기이고, R2는 H, -CN, I 또는 Br이고, R3은 H, I 또는 Br이고, R4는 Cl, Br 또는 I이다.
식(III)의 화합물의 합성 반응은 2개 단계로 나뉜다. 먼저 두 기질을 유기 용매 중에서 가열 조건에서 일정 시간 동안 반응시킨 다음, 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시키고, 제1 단계 및/또는 제2 단계에서 염기를 첨가하는데, 이러한 염기 첨가 및 두 단계 반응 방식을 사용하면, 반응에서 생성되는 중간 생성물의 목표 생성물로의 전환을 크게 촉진시키고, 부산물의 생성을 감소 및 방지하여, 목표 생성물의 수율을 대폭 향상시킬 수 있음을 발견하였다.
단계 B의 제1단계에서는 염기를 첨가해야 하며, 제2 단계에서는 계속 염기를 첨가할 수도 있고 염기를 첨가하지 않을 수도 있으며, 이 두 가지 방식은 모두 본 출원의 보호 범위 내에 있다.
식(III)의 화합물의 합성에서, 식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이고; 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃이다.
식(III)의 화합물의 합성에서, 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 DMF에서 선택되고, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다.
식(III)의 화합물의 합성에서, 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택되고, 바람직하게는 탄산수소나트륨이다.
식(III)의 화합물의 합성에서, 단계 A에서, 염기의 첨가량은 계속 반응시키는 반응액의 pH값이 4~7에 도달하도록 첨가하고; 단계B에서 염기의 첨가량은 식(II)의 화합물의 몰량의 0.1~2.5배, 바람직하게는 0.5~2.5배, 보다 바람직하게는 0.6~1.5배, 더욱 바람직하게는 0.8~1.2배이다.
본 발명은 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 세가지 합성 경로를 더 제공한다.
경로 1, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성은,
(1) 2-아미노피리딘을 아실화 시약과 아실화 반응시켜 화합물 1을 얻는 단계;
(2) 4-메톡시아세토페논으로 2회의 할로겐화 반응을 통해 화합물 VI를 얻는 단계;
(3) 화합물 VI와 화합물 1을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 VII를 얻거나; 또는 화합물 VI와 화합물 1 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 VII를 얻는 단계;
(4) 화합물 VII를 시안화물과 반응시켜 화합물 5를 생성하는 단계;
(5) 화합물 5를 먼저 탈메틸화 반응시켜 화합물 6을 얻은 다음, 브롬화 반응시켜 화합물 7을 얻는 단계;를 포함하고
Figure pct00003
여기서, R5는 I 또는 Br이고, R6은 Cl, Br 또는 I이다.
이하, 경로 1의 각 단계에 대해 상세히 설명한다.
단계 (1): 2-아미노피리딘과 프로피온산 무수물은 아실화 반응시켜 상응한 아마이드(화합물 1)를 얻고; 추가적로, 2-아미노피리딘과 아실화 시약을 산 결합제의 작용에 의해 아실화 반응시켜 화합물 1을 얻는다. 상기 아실화 반응에서, 아실화 시약은 프로피온산 무수물 또는 프로피오닐 클로라이드를 사용할 수 있고, 산 결합제는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등 염기를 사용할 수 있으며, 반응 용매는 디클로로메탄, THF 또는 아세토니트릴 등 용매를 사용할 수 있다. 실험을 통해, 프로피오닐 클로라이드를 사용하면 일부 디아실화 부산물이 생성됨을 발견하였다. 그리고 프로피온산 무수물을 사용하면 거의 정량 전환을 실현할 수 있다. 상기 반응에서 트리에틸아민을 산 결합제로 할 경우, 2-아미노피리딘과 프로피온산 무수물의 몰비는 1.0:1.0~2.0일 수 있고, 바람직한 배합 비율은 1.0:1.1~1.4이다. 이의 반응 온도는 20℃~45℃이다. 기타 단계와 다르게, 본 방법의 단계(1)과 단계(2)는 명확한 선후 순서가 없고, 구체적인 실시에서 먼저 단계(1)을 진행하여 화합물 1을 제조할 수도 있고, 먼저 단계(2)를 진행하여 화합물 VI를 제조할 수도 있으며, 또는 단계(1) 및 단계(2)를 동시에 실시할 수 있다.
단계 (2): 4-메톡시아세토페논으로 2회의 할로겐화 반응을 통해 치환된 α-할로아세토페논(화합물 VI)을 얻는다. 먼저, 산성 조건에서, 4-메톡시아세토페논은 벤젠 고리 상의 할로겐화 반응이 발생하고, 이후 케톤의 α위치 수소 원자가 치환 반응이 발생하여 α-할로아세토페논을 생성한다. 본 단계에서의 할로겐화는 할로겐화 시약이 존재하는 조건에서 완성되고, 여기서 할로겐화 시약은 염소화 시약, 요오드화 시약 또는 브롬화 시약을 포함한다.
바람직한 방안에서, 단계(2)는, 4-메톡시아세토페논이 산성 조건에서 요오드화 시약 또는 브롬화 시약과 5℃~25℃에서 할로겐화 반응을 진행하여 화합물 V를 얻고; 다시 산성 또는 비산성 조건에서 염소화 시약, 요오드화 시약 또는 브롬화 시약과 5℃~60℃에서 할로겐화 반응을 진행하여 화합물 VI를 얻는다. 제2 단계의 할로겐화 반응에서 상이한 시약을 사용할 경우, 상이한 반응 온도를 사용할 수 있으며, 요오드화 시약 또는 브롬화 시약을 사용할 경우, 제2 단계의 할로겐화 반응 온도는 30℃~60℃로 제어할 수 있고, 염소화 시약을 사용할 경우, 할로겐화 반응 온도는 5℃~60℃로 제어할 수 있다. 제2 단계의 할로겐화 반응은 조건에 따라 산성 또는 비산성 환경을 선택할 수 있다.
단계 (2)에서, 염소화 시약은 염소, NCS, 염화암모늄, 염화수소 또는 설포닐클로라이드 등에서 선택되고, 요오드화 시약은 요오드, NIS, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 등에서 선택되고, 상기 브롬화 시약은 NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인 등에서 선택된다. 반응 용매는 물, 메탄올, THF, 아세토니트릴, 아세트산, 프로피온산, 메틸터트-부틸에테르 중에서 선택되는 1종 이상이고; 일 방안에서, 용매는 물과 메탄올의 혼합 용매이고, THF, 아세토니트릴, 아세트산, 프로피온산, 메틸터트-부틸에테르, 및 이들의 혼합 용매일 수도 있다. 본 단계의 반응에서, 1차 할로겐화 반응의 용매는 바람직하게 물, 메탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 2종 또는 3종의 혼합 용매에서 선택되고, 2차 할로겐화 반응의 용매는 바람직하게 메틸터트-부틸에테르, 아세트산, 프로피온산, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름이다. 산성 조건에서의 산은 아세트산, P-톨루엔설폰산, 황산, 메탄설폰산 등일 수 있고, 바람직하게는 황산이며, 브롬화 시약은 바람직하게 NBS이다.
단계 (2)에서는 두 단계의 할로겐화 반응이 있으므로, 할로겐화 시약을 두 단계로 나누어 투입한다. 바람직하게는 제1 단계에서 전체 투입량의 40%~85%의 할로겐화 시약을 넣고, 제2 단계에서 여분의 할로겐화 시약을 넣는다. 실험을 통해, 다른 원료로 1차 할로겐화 반응을 진행하는 것에 비해, 본 출원에서 4-메톡시아세토페논을 할로겐화 반응의 원료로 하여, 2회의 정밀 제어 및 선택성이 상이한 할로겐화 반응을 사용하면, 화합물 VI의 수율을 대폭 향상시키고 부반응의 발생을 억제하고 반응의 난이도를 낮추어 본 제조 공정의 산업 응용 전망을 더 넓힐 수 있음을 발견하였다.
단계 (3): 화합물 VI와 화합물 1을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 VII를 얻거나; 또는 화합물 VI과 화합물 1 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 VII를 얻는다. 화합물 VI와 화합물 1의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이다. 화합물 VI와 화합물 1이 반응한 후, 염기를 넣어 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃이다. 화합물 VI와 화합물 1의 몰비는 1:1.0~2.0, 바람직하게는 1:1.2이다. 상기 반응에서 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴, DMF 등이고, 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택된다. 본 단계의 첫 번째 경우, 염기의 첨가량은 계속 반응시키는 반응액의 pH값이 4~7에 도달하도록 첨가하고; 본 단계의 두 번째 경우, 염기의 첨가량은 식(II)의 화합물의 몰량의 0.1~2.5배, 바람직하게는 0.5~2.5배, 보다 바람직하게는 0.6~1.5배, 더욱 바람직하게는 0.8~1.2배이다.
단계 (4): 브롬화 이미다조[1,2-a]피리딘계 화합물은 시안화물과 반응하여 벤조니트릴계 화합물(화합물 5)을 생성한다. 시안화물은 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화제1구리, 시안화아연 등 및 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 시안화제1구리다. 반응 용매는 NMP, DMF, DMA 등이고, 바람직하게는 NMP이다. 반응 온도는 120℃~200℃, 바람직하게는 140℃~160℃이다.
단계 (5): 화합물 5를 차례로 탈메틸화 및 브롬화 반응시켜, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(화합물 7)을 얻는다. 탈메틸화 시약은 BBr3, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬 등을 사용할 수 있다. 브롬화 반응의 브롬 소스는 NBS, 디브로모히단토인, 브롬 등이고, 반응 용매는 아세트산, DMF, NMP 및 물 등일 수 있으며, 반응 pH값은 산성일 수도 있고 염기성일 수도 있으며, 산은 아세트산, 프로피온산 등 유기산일 수 있고, 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등 무기 염기이다. 본문에서는 바람직하게 브롬화리튬으로 메틸기를 제거한 다음, 물에서 브롬화 반응을 진행하고, 이렇게 하면 다른 조건에 비해 아주 좋은 반응 및 분리 효과에 도달할 수 있다. 탈메틸화 반응의 온도는 -50℃~150℃이고, BBr3을 탈메틸화 시약으로 사용할 경우 반응 온도는 -50℃~20℃이며, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬을 탈메틸화 시약으로 사용할 경우 반응 온도는 0~150℃, 바람직하게는 40℃~90℃이다. 브롬화 반응의 브롬 소스는 NBS, 디브로모히단토인 또는 브롬에서 선택되고, 브롬화 반응의 온도는 20℃~45℃이고; 탈메틸화 반응 또는 브롬화 반응 중의 반응 용매는 디클로로메탄, 아세트산, DMF, NMP 및 물 중에서 선택되는 1종 이상이다.
경로 2, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법은,
(1) 4-메톡시아세토페논을 요오드화 시약 또는 브롬화 시약과 반응시켜 화합물 IV를 얻는 단계;
(2) 화합물 IV를 시안화물과 반응시켜 화합물 9를 생성하는 단계;
(3) 화합물 9를 할로겐화 반응을 거쳐 화합물 VIII를 얻는 단계;
(4) 화합물 VIII와 화합물 1을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 5를 얻거나; 또는 화합물 VIII과 화합물 1 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 5를 얻는 단계;
(5) 화합물 5를 먼저 탈메틸화 반응시켜 화합물 6을 얻은 다음, 브롬화 반응시켜 화합물 7을 얻는 단계;를 포함하고
Figure pct00004
여기서, R7은 I 또는 Br이고, R8은 Cl, Br 또는 I이다.
이하, 경로 2의 각 단계에 대해 상세히 설명한다.
경로 2의 단계(1)에서, 요오드화 시약은 요오드 또는 NIS에서 선택되고, 브롬화 시약은 NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인에서 선택된다. 요오드화 또는 브롬화 반응의 온도는 5℃~25℃이고, 반응 용매는 종래의 요오드화 또는 브롬화 반응의 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올 등을 사용할 수 있으며, 반응에서 필요에 따라 적당히 산을 넣을 수 있다.
경로 2의 단계(2)에서, 시안화물은 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화제1구리 또는 시안화아연에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 시안화제1구리이며; 반응 용매는 NMP, DMF 또는 DMA에서 선택되고, 바람직하게는 NMP이며; 반응 온도는 120℃~200℃이다.
경로 2의 단계(3)에서, 화합물 9를 할로겐화 시약과 할로겐화 반응시킨다. 할로겐화 시약은 염소화 시약, 요오드화 시약 또는 브롬화 시약을 포함하고, 구체적으로 염소, NCS, 염화암모늄, 염화수소, 설포닐클로라이드, 요오드, NIS, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인 등에서 선택된다. 상기 단계의 반응 온도는 5℃~25℃이고, 반응 용매는 종래의 할로겐화 반응의 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 아세트산, 프로피온산 등을 사용할 수 있다.
경로 2의 단계(4)에서, 화합물 VIII와 화합물 1의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이고; 상기 화합물 VIII와 화합물 1이 반응한 후 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃이며; 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 DMF에서 선택되고; 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택된다. 본 단계의 첫 번째 경우, 염기의 첨가량은 계속 반응시키는 반응액의 pH값이 4~7에 도달하도록 첨가하고; 본 단계의 두 번째 경우, 염기의 첨가량은 식(II)의 화합물의 몰량의 0.1~2.5배, 바람직하게는 0.5~2.5배, 보다 바람직하게는 0.6~1.5배, 더욱 바람직하게는 0.8~1.2배이다.
경로 2의 단계(5)에서, 탈메틸화 반응에서 탈메틸화 시약을 사용하고, 탈메틸화 시약은 BBr3, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬에서 선택된다. 탈메틸화 반응의 온도는 -50℃~150℃이고, BBr3을 탈메틸화 시약으로 사용할 경우 반응 온도는 -50℃~20℃이며, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬을 탈메틸화 시약으로 사용할 경우 반응 온도는 0~150℃, 바람직하게는 40℃~90℃이다. 브롬화 반응의 브롬 소스는 NBS, 디브로모히단토인 또는 브롬에서 선택되고, 브롬화 반응의 온도는 20℃~45℃이며; 탈메틸화 반응 또는 브롬화 반응의 반응 용매는 디클로로메탄, 아세트산, DMF, NMP 및 물 중에서 선택되는 1종 이상이다.
경로 3, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법은,
(1) 화합물 9를 탈메틸화 반응시켜 화합물11을 얻는 단계;
(2) 화합물 11로 브롬화 반응을 통해 화합물 12을 얻은 다음, 할로겐화 반응을 통해 화합물 IX를 얻는 단계;
(3) 화합물 IX와 화합물 1을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 7을 얻거나; 또는 화합물 IX와 화합물 1 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 7을 얻는 단계;를 포함하고,
Figure pct00005
여기서, R9는 Cl, Br 또는 I이다.
이하, 경로 3의 각 단계에 대해 상세히 설명한다.
경로 3의 단계(1)에서, 탈메틸화 반응에서의 탈메틸화 시약은 BBr3, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬에서 선택된다. 탈메틸화 반응의 온도는 -50℃~150℃이고, BBr3을 탈메틸화 시약으로 사용할 경우 반응 온도는 -50℃~20℃이며, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬을 탈메틸화 시약으로 사용할 경우 반응 온도는 0~150℃, 바람직하게는 40℃~90℃이다. 반응 용매는 디클로로메탄, DMF 및 NMP 등일 수 있다.
경로 3의 단계(2)에서, 브롬화 반응의 브롬화 시약은 NBS, 디브로모히단토인 또는 브롬이고, 바람직하게는 1차 브롬화 반응에서 NBS를 사용하고, 브롬화 반응의 온도는 20℃~45℃이며; 용매는 DMF에서 선택되고; 단계(2)의 2차 반응은 할로겐화 반응이고, 상기 반응의 할로겐화 시약은 염소화 시약, 요오드화 시약 또는 브롬화 시약을 포함하고, 구체적으로 염소, NCS, 염화암모늄, 염화수소 설포닐클로라이드, 요오드, NIS, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인 등에서 선택된다. 할로겐화 반응의 반응 온도는 5℃~25℃이고, 반응 용매는 종래의 할로겐화 반응의 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 메탄올, 아세트산, 프로피온산, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트 등을 사용할 수 있다.
경로 3의 단계(3)에서, 화합물 IX와 화합물 1의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이고; 화합물 IX와 화합물 1이 반응한 후 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃이다. 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 DMF에서 선택되고; 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택된다. 본 단계의 첫 번째 경우, 염기의 첨가량은 계속 반응시키는 반응액의 pH값이 4~7에 도달하도록 첨가하고; 본 단계의 두 번째 경우, 염기의 첨가량은 식(II)의 화합물의 몰량의 0.1~2.5배, 바람직하게는 0.5~2.5배, 보다 바람직하게는 0.6~1.5배 더욱 바람직하게는 0.8~1.2배이다.
본 발명의 방법은 아래 특징이 있다.
(1) 식(III)의 화합물을 제조하는 방법은 2개 단계로 나뉜다. 먼저 두 기질을 유기 용매 중에서 가열 조건에서 일정 시간 동안 반응시킨 다음, 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시키고, 제1 단계 및/또는 제2 단계에서 염기를 첨가하는데, 이러한 염기 첨가 및 두 단계 반응 방식을 사용하면 반응에서 생성되는 중간 생성물의 목표 생성물로의 전환을 크게 촉진시키고, 부산물의 생성을 감소 및 방지하여, 목표 생성물의 수율을 대폭 향상시킬 수 있다. 상응하게 본 발명의 식(III)의 화합물 제조 방법을 사용한 다른 화합물의 합성 경로의 수율 및 효과도 대폭 향상시켰다.
(2) 본 발명은 화합물 VI 및 이 유사한 화합물을 제조하는 과정에서, 2회의 정밀 제어 및 선택성이 상이한 할로겐화 반응을 사용하면, 목표한 수율을 대폭 향상시킬 수 있고, 부반응의 발생을 억제하고, 반응의 난이도를 낮추어, 본 제조 공정의 산업 응용 전망을 더 넓힐 수 있다.
(3) 본 발명은 식(III)의 화합물의 제조 방법 및 복수의 화합물 7의 제조 경로를 제공하였고, 각 방법의 반응 조건은 까다롭지 않고, 조작이 간단하고, 장비에 대한 요구가 낮아, 실험실 제조 및 산업화 생산에 적합하다.
(4) 본 발명의 각 단계의 반응 생성물의 분리 정제는 비교적 간단하고, 칼럼 크로마토그래피 정제가 필요하지 않고, 분리 수율이 높다.
(5) 본 발명의 반응에 필요한 원료는 모두 산업화 생산이 가능하여, 저렴한 가격에 쉽게 얻을 수 있다.
이하, 실시예를 결합하여 본 발명에 대해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명의 보호 범위는 하기 각 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1:
Figure pct00006
단계 A: 반응기에 디클로로메탄(30L)을 넣은 다음, 20℃~25℃에서 2-아미노피리딘(5.0kg, 53.1mol), 트리에틸아민(10.7kg, 106mol) 및 프로피온산 무수물(8.3kg, 63.8mol)을 넣는다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 환류시키면서 22~24시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 20℃~25℃에서 10%의 수산화나트륨 용액(25L)을 넣는다. 층을 분리하여, 유기층을 물(15L×2)로 세척한다. 병합된 물 층은 디클로로메탄(30L)으로 추출한다. 병합된 유기층은 감압 증류를 거쳐 대부분의 용매를 제거한 후, n-헵탄/디클로로메탄으로 재결정시키면, 황색 고체인 N-(피리딘-2-일)프로피온아미드(1)(7.7kg)를 얻는다. HPLC 순도는 100%이고, 수율은 96.6%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.38 (s, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 2.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS：151.2 [M+H]+.
단계 B: 반응기에 물(27L) 및 진한 황산(3L)을 넣은 다음, 10℃~15℃에서 메탄올(35L), 4-메톡시아세토페논(10kg, 6.66mol) 및 NBS(23.7Kg, 13.3mol)을 넣는다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 15℃~20℃에서 24~28시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 물(40L)을 넣고, 여과하며, 여과 케이크는 물(4L)로 세척한다. 얻어진 고체를 n-헵탄으로 재결정시키면, 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에탄온(2) 조물질(16.6kg)을 얻고, 상기 화합물은 정제를 거치지 않고 바로 다음 단계의 반응에 사용된다.
단계 C: 반응기에 메틸터트-부틸에테르(82.9L) 및 진한 황산(0.71kg, 7.24mol)을 넣은 다음, 화합물(2)의 조물질(16.6kg)을 넣고, 얻어진 혼합물을 환류시키면서 2시간 동안 교반한다. 이후, NBS(7.12kg, 4.0mol)를 넣고, 환류시키면서 2~3시간 동안 계속 교반한다. 반응 종료 후, 5℃~10℃로 냉각시키고, 여과하며, 여과 케이크는 물(50L)과 5%의 티오황산나트륨(50L)으로 차례로 슬러리화한 다음, 또 n-헵탄으로 재결정시키면, 백색 고체인 2-브로모-1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에탄온(3)(13.3kg)을 얻는다. HPLC 순도는 98.7%이고, 단계 B 및 단계 C의 반응의 전체 수율은 65.4%이다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.23-8.22 (m, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.01 (s, 3H). LCMS：308.9 [M+H]+.
단계 D: 반응기에 에틸 아세테이트(75L), 화합물 1(4.42kg, 29.4mol) 및 화합물 3(7.50kg, 24.3mol)을 넣는다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 질소 가스에서 환류시키면서 48~60시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 20℃~30℃로 냉각시킨다. 여과하고, 여과 케이크는 에틸 아세테이트(7.5L)로 세척한다. 이후, 물(75L) 및 여과하여 얻은 고체를 반응기에 넣고, 90℃~100℃에서 10%의 탄산수소나트륨을 적가하여 pH값을 4~6으로 조절한 다음, 상기 온도에서 3~5시간 동안 계속 교반한다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 10%의 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 여과하고, 여과 케이크는 물(7.5L)로 세척한 다음, 아세토니트릴/메틸터트-부틸에테르로 재결정시키면, 백색 고체인 (3-브로모-4-메톡시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온)(4)(5.68kg)을 얻는다. HPLC 순도는 99.6%이고, 수율은 64.7%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.11-8.03 (m, 3H), 7.94-7.82 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.58 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS：359.1 [M+H]+.
또는 단계 D: 에틸 아세테이트(45mL), 화합물 1(1.70g, 11.3mol) 및 화합물 3(2.90g, 9.42mmol)을 함유하는 혼합물을 질소 가스에서 환류시키면서 48시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 20℃~30℃로 냉각시키고, 여과하며, 여과 케이크는 에틸 아세테이트(15mL)로 세척한다. 이후, 상기 여과 케이크를 물(30mL)에 넣고 90℃~100℃로 승온시킨 다음, 트리에틸아민을 적가하여 pH값을 5~6으로 조절한다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 환류시키면서 밤새 교반한다. 10%의 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과 케이크는 물로 세척한 다음, 아세토니트릴/메틸터트-부틸에테르로 재결정시키면, (3-브로모-4-메톡시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄온)(4)(1.68g)을 얻는다. 수율은 49.6%이다.
단계 E: 반응기에 NMP(8.1L), 화합물 4(2.70kg, 7.52mol) 및 시안화제1구리(0.86kg, 9.60mol)을 넣는다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 질소 가스에서 145℃~155℃에서 24~28시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 85℃~95℃로 냉각시키고, 13%의 암모니아수(27L)를 넣는다. 이후 15℃~25℃로 냉각시키고, 계속하여 2시간 동안 교반한다. 여과하고, 여과 케이크는 13%의 암모니아수(27L)로 세척한다. 얻어진 고체는 디클로로메탄(13.5L×2)으로 슬러리화하고, 제품은 여과액에 있다. 병합된 여과액은 13%의 암모니아수(13.5L×3)로 세척한다. 유기층은 감압 증류를 거쳐 대부분 용매를 제거한 후, 이소프로필 아세테이트/디클로로메탄을 통해 재결정시키면, 황색 고체인 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(5)(1.91kg)을 얻는다. HPLC 순도는 98.6%이고 수율은 83.2%이다.
단계 F: 반응기에 NMP(9.8L) 및 화합물 5(1.95kg, 6.39mol)을 넣은 다음, 75℃~85℃에서 브롬화리튬(1.66kg, 19.1mol) 및 아세트산 나트륨(2.09kg, 25.5mol)을 넣는다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 120℃~130℃에서 10~12시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 물(29L)을 넣으며, 아세트산으로 pH값을 5~6으로 조절한다. 여과 케이크는 NMP/아세토니트릴로 재결정시키면, 황색 고체인 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(6)(1.59kg)을 얻는다. HPLC 순도는 99.7%이고 수율은 85.4%이다. LCMS: 292.0[M+H]+.
단계 G: 반응기에 물(15.6L), 수산화나트륨(0.22kg, 5.5mol) 및 화합물 6(1.56kg, 5.36mol)을 넣고, 이후 25℃~30℃에서 NBS(0.95kg, 5.34mol)을 넣는다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 상기 온도에서 0.5~1.5시간 동한 계속 교반한다. 반응 종료 후, 이소프로필 아세테이트(7.8L)를 넣고 아세트산으로 pH값을 5~6으로 조절한다. 여과하고, 여과 케이크는 물(3.9L×2)로 세척한 다음, DMSO/이소프로필 아세테이트(7.8L)으로 재결정시키면, 황색 고체인 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(7)(1.59kg)을 얻는다. HPLC 순도는 99.9%이고 수율은 80.1%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.13-9.11 (m, 1H), 8.12-8.11 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS:370.0 [M+H]+.
실시예 2:
Figure pct00007
단계 A-1: 4-메톡시아세토페논（600g, 4.0mol）의 아세토니트릴(5.4L) 용액에 요오드(518g, 2.04mol) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트)(1.42kg, 4.0mol)을 넣고, 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 12℃~20℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 물(24L)을 넣고, 15분 동안 교반하여 여과한다. 여과 케이크는 5%의 티오황산나트륨 용액(1.5L)과 물(3.0L)로 차례로 세척한다. 건조시키면, 황색 고체인 3-요오드-4-메톡시아세토페논(8)(894g)을 얻는다. 수율은 81.0%이다.
단계 A-2의 실험 조작은 실시예 1의 단계 B와 동일하며, 1-(3-브로모-4-메톡시페닐)에탄온(2)를 얻는다.
단계 B-1: 화합물 8(467g, 1.69mol)의 DMF(2.0L) 용액에 시안화제1구리(228g, 2.55mol)을 넣고, 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 110℃~120℃ 및 질소 가스에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(5.0L)을 넣는다. 15분 동안 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 여과 케이크는 적당한 양의 디클로로메탄으로 세척한다. 물(7.0L)을 넣어 층을 분리하고, 물 층은 디클로로메탄(5.0L)으로 추출한다. 병합된 유기층은 물(3.0L×3)과 포화 식염수(2.0L)로 차례로 세척한다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 얻어진 생성물을 석유 에테르(500mL)로 슬러리화하면, 황색 고체인 5-아세틸-2-메톡시벤조니트릴(9)(263g)을 얻는다. 수율은 88.8%이다.
단계 B-2: 화합물 2(56.0g, 244mmol)의 NMP(300mL) 용액에 시안화제1구리(32.8g, 366mol)을 넣고, 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 150℃~160℃ 및 질소 가스에서 밤새 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(850mL)을 넣는다. 15분 동안 교반한 다음, 규조토를 통해 여과하고, 여과 케이크를 적당한 양의 디클로로메탄으로 세척한다. 물(1.2L)을 넣어 층을 분리하고, 물 층은 디클로로메탄(400mL×2)으로 추출하고, 병합된 유기층은 물(250mL×3)과 포화 식염수(200mL)로 차례로 세척한다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 얻어진 생성물을 석유 에테르(110mL)로 슬러리화하면, 황색 고체인 5-아세틸-2-메톡시벤조니트릴(9)(29.1g)을 얻는다. 수율은 68.1%이다.
단계 C: 7℃~15℃에서 화합물 9(385g, 2.20mol) 및 메탄올(2.9L)을 함유하는 혼합물에 브롬(422g, 2.64mol)을 적가하고, 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한다. 반응 종료 후, 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄(4.0L)으로 용해한 다음, 포화식염수(1.3L×2)로 세척한다. 감압 증류로 용매를 제거하고, 얻어진 생성물을 석유 에테르(400mL)로 슬러리화하면, 백색 고체인 5-(2-브로모-아세틸)-2-하이드록시-3-메틸기벤조니트릴(10)(458g)을 얻는다. 수율은 81.9%이다.
단계 D-1: 화합물 1(118g, 785mmol), 화합물 10(200g, 787mmol) 및 에틸 아세테이트(2.5L)를 함유하는 혼합물을 질소 가스에서 환류시키면서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과 케이크는 에틸 아세테이트(500mL)로 세척한다. 그 다음 얻어진 고체 및 물(3L)의 혼합물을 90℃~100℃로 승온시키고, 10%의 탄산수소나트륨 용액을 적가하여 pH값을 5~6으로 조절하고, 이후 상기 온도에서 3시간 동안 계속 교반한다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 10%의 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 여과하고, 여과 케이크는 에탄올로 재결정시키면, 연한 황색 고체인 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴)(5)(160g)을 얻는다. 수율은 69.5%이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.27-9.25 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.39 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS:306.0 [M+H]+.
단계 D-2: 화합물 1(8.87g, 59.1mmol), 화합물 10(15.0g, 59.0mmol), 탄산수소나트륨(4.96g, 59.0mmol) 및 에틸 아세테이트(200mL)를 함유하는 혼합물을 질소 가스에서 환류시키면서 48시간 동안 교반한다. 감압 증류로 용매를 제거한 후 에탄올(10mL)을 넣고 10분 동안 교반한 다음, 여과한다. 그 다음 얻어진 고체 및 물(225mL)의 혼합물을 90℃~100℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 10%의 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 여과하고, 여과 케이크는 에탄올로 재결정시키면, 연한 황색 고체인 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴)(5)(11.1g)을 얻는다. 수율은 64.2%이다.
단계 E: 화합물 5(70.0g, 239mmol)의 DMF(350mL) 용액에 나트륨 에탄티올레이트(39.9g, 467mmol)을 넣고, 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 48℃~55℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시켜 물(10.5L)에 넣는다. 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여과액은 10%의 시트르산 용액으로 pH값을 5~6으로 조절한다. 여과하고, 여과 케이크는 적당한 양의 물로 세척하고, 얻어진 고체는 아세토니트릴로 재결정시키면, 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴)(6)(59.0g)을 얻는다. 수율은 88.3%이다.
단계 F: 15℃~20℃에서 화합물 6(58.0g, 199mmol), 아세트산 나트륨(33.0g, 402mmol) 및 아세트산(580mL)을 함유하는 혼합물에 브롬(36.6g, 229mmol)을 적가한다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 계속 교반한다. 상기 반응액을 물(580mL)에 넣는다. 여과하고, 얻어진 고체는 물(600mL)에 현탁시키고, 2M 수산화나트륨 용액으로 pH값을 5~6으로 조절한다. 여과하고, 얻어진 고체는 물(120mL)로 세척한 다음, DMSO/이소프로필 아세테이트로 재결정시키면, 황색 고체인 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(7)(63.7g)을 얻는다. 수율은 86.5%이다. 화합물 7 1H NMR 및 MS는 실시예 1과 일치하다.
실시예 3:
Figure pct00008
단계 A: 화합물 9(50.0g, 285mmol), 나트륨 에탄티올레이트(28.8g, 342mmol) 및 DMF(200mL)를 함유하는 혼합물은 70℃~80℃에서 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(700mL)을 넣으며, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액은 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하고, 생성물은 수상(aqueous phase)에 있다. 수상은 10%의 시트르산 용액으로 pH값을 5~6으로 조절하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출한다. 병합된 유기상은 물(100mL×2)과 포화 식염수(100mL)로 차례로 세척하고, 감압 증류로 용매를 제거하고, 얻어진 생성물은 석유 에테르/에틸 아세테이트로 재결정시키면, 5-아세틸-2-하이드록시벤조니트릴(11)(42.3g)을 얻는다. 수율은 92.1%이다.
단계 B: 화합물 11(30.3g, 188mmol)의 DMF(150mL) 용액에 NBS(36.8g, 207mmol)을 분할하여 넣는다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 물(530mL)을 넣고, 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출한다. 병합된 유기상은 물(90mL×2)과 포화 식염수(45mL)로 차례로 세척하고, 감압 증류로 용매를 제거하고, 얻어진 생성물은 석유 에테르/에틸 아세테이트로 재결정시키면, 5-아세틸-3-브로모-2-하이드록시벤조니트릴(12)(39.0g)을 얻는다. 수율은 86.4%이다.
단계 C: 화합물 12(24.0g, 100mmol)의 클로로포름(360mL) 용액에 브롬(16.7g, 104mmol)을 적가한다. 첨가 완료 후, 얻어진 혼합물은 10℃~15℃에서 밤새 교반한다. 반응 종료 후, 5%의 티오황산나트륨(50mL)과 포화 식염수(90mL)로 차례로 세척한다. 감압 증류로 용매를 제거하면, 3-브로모-5-(2-브로모아세틸)-2-하이드록시벤조니트릴(13)(29.7g)을 얻는다. 수율은 93.1%이다.
단계 D: 화합물 1(9.66g, 64.3mmol), 화합물 13(20.5g, 64.3mmol) 및 에틸 아세테이트(300mL)를 함유하는 혼합물을 질소 가스에서 환류시키면서 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 여과 케이크는 에틸 아세테이트(40mL)로 세척한다. 그 다음 얻어진 고체 및 물(300mL)의 혼합물을 60℃~70℃로 승온시키고, 10%의 탄산수소나트륨 용액을 적가하여 pH값을 5~6으로 조절하고, 이후 환류할 때까지 승온시켜 3시간을 동안 계속 교반한다. 반응 종료 후, 실온으로 냉각시키고, 10%의 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 여과하고, 여과 케이크는 DMSO/이소프로필 아세테이트로 재결정시키면, 황색 고체인 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(7)(10.5g)을 얻는다. 수율은 45.7%이다. 화합물 7 1H NMR 및 MS는 실시예 1과 일치하다.

Claims (16)

  1. 식(III)의 화합물의 합성 방법에 있어서,
    단계 A 또는 단계 B를 포함하고,
    Figure pct00009

    단계 A: 식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 식(III)의 화합물을 얻고;
    단계 B: 식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 식(III)의 화합물을 얻으며;
    Figure pct00010

    여기서, R1은 H 또는 C1-3알킬기이고, R2는 H, -CN, I 또는 Br이고, R3은 H, I 또는 Br이고, R4는 Cl, Br 또는 I인, 식(III)의 화합물의 합성 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    식(I)의 화합물과 식(II)의 화합물의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이고; 상기 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃인, 합성 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 DMF에서 선택되고, 바람직하게는 에틸 아세테이트인, 합성 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택되고, 바람직하게는 탄산수소나트륨이고; 단계 A에서, 염기의 첨가량은 계속 반응시키는 반응액의 pH값이 4~7에 도달하도록 첨가하고; 단계 B에서 염기의 첨가량은 식(II)의 화합물의 몰량의 0.1~2.5배 바람직하게는 0.5~2.5배인, 합성 방법.
  5. 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법에 있어서,
    (1) 2-아미노피리딘을 아실화 시약과 아실화 반응시켜 화합물 1을 얻는 단계;
    (2) 4-메톡시아세토페논으로 2회의 할로겐화 반응을 통해 화합물 VI를 얻는 단계;
    (3) 화합물 VI와 화합물 1을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 VII를 얻거나; 또는 화합물 VI와 화합물 1 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 VII를 얻는 단계;
    (4) 화합물 VII를 시안화물과 반응시켜 화합물 5를 생성하는 단계;
    (5) 화합물 5를 먼저 탈메틸화 반응시켜 화합물 6을 얻은 다음, 브롬화 반응시켜 화합물 7을 얻는 단계;를 포함하고
    Figure pct00011

    여기서 R5는 I 또는 Br이고, R6은 Cl, Br 또는 I인, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    단계 (1)에서, 2-아미노피리딘과 아실화 시약을 산 결합제의 작용에 의해 아실화 반응시켜 화합물 1을 얻고, 상기 아실화 시약은 프로피온산 무수물 또는 프로피오닐 클로라이드에서 선택되고, 상기 산 결합제는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨에서 선택되고; 반응 온도는 20℃~45℃이고, 반응 용매는 디클로로메탄, THF 또는 아세토니트릴인, 합성 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    단계 (2)에서, 4-메톡시아세토페논은 산성 조건에서 요오드화 시약 또는 브롬화 시약과 5℃~25℃에서 할로겐화 반응시켜 화합물 V를 얻고; 다시 산성 또는 비산성 조건에서 염소화 시약, 브롬화 시약 또는 요오드화 시약과 5℃~60℃에서 할로겐화 반응시켜 화합물 VI를 얻으며; 상기 염소화 시약은 염소, NCS, 염화암모늄, 염화수소 또는 설포닐클로라이드에서 선택되고, 상기 요오드화 시약은 요오드, NIS, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨에서 선택되고, 상기 브롬화 시약은 NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인에서 선택되고; 산성 조건에서의 산은 아세트산, P-톨루엔설폰산, 황산 또는 메탄설폰산에서 선택되고; 반응 용매는 물, 메탄올, THF, 아세토니트릴, 아세트산, 프로피온산, 메틸터트-부틸에테르 중에서 선택되는 1종 이상이고; 바람직하게는 1차 할로겐화 반응의 용매는 물, 메탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 2종 또는 3종의 혼합 용매에서 선택되고, 2차 할로겐화 반응의 용매는 메틸터트-부틸에테르, 아세트산, 프로피온산, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름에서 선택되는, 합성 방법.
  8. 제5항에 있어서,
    단계 (3)에서, 화합물 VI와 화합물 1의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이고; 상기 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃이고; 상기 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 DMF에서 선택되고; 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택되는, 합성 방법.
  9. 제5항에 있어서,
    단계 (4)에서, 상기 시안화물은 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화제1구리 또는 시안화아연 중에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 시안화제1구리고; 반응 용매는 NMP, DMF 또는 DMA에서 선택되고, 바람직하게는 NMP이고; 반응 온도는 120℃~200℃, 바람직하게는 140℃~160℃이고; 단계 (5)에서, 탈메틸화 시약은 BBr3, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬에서 선택되고, 탈메틸화 반응 온도는 -50℃~150℃이고; 브롬화 반응의 브롬 소스는 NBS, 디브로모히단토인 또는 브롬에서 선택되고, 브롬화 반응의 온도는 20℃~45℃이고; 탈메틸화 반응 또는 브롬화 반응에서의 반응 용매는 디클로로메탄, 아세트산, DMF, NMP 및 물 중에서 선택되는 1종 이상인, 합성 방법.
  10. 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법에 있어서,
    (1) 4-메톡시아세토페논을 요오드화 시약 또 브롬화 시약과 반응시켜 화합물 IV를 얻는 단계;
    (2) 화합물 IV를 시안화물과 반응시켜 화합물 9를 생성하는 단계;
    (3) 화합물 9를 할로겐화 반응을 거쳐 화합물 VIII를 얻는 단계;
    (4) 화합물 VIII와 화합물 1을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 5를 얻거나; 또는 화합물 VIII과 화합물 1 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고 얻어진 반응 생성물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 5를 얻는 단계;
    (5) 화합물 5를 먼저 탈메틸화 반응시켜 화합물 6을 얻은 다음, 브롬화 반응시켜 화합물 7을 얻는 단계;를 포함하고
    Figure pct00012

    여기서, R7은 I 또는 Br이고, R8은 Cl, Br 또는 I인, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법
  11. 제10항에 있어서,
    단계 (1)에서, 상기 요오드화 시약은 요오드 또는 NIS에서 선택되고, 상기 브롬화 시약은 NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인에서 선택되고; 단계(2)에서 상기 시안화물은 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화제1구리 또는 시안화아연 중에서 선택되는 1종 이상이고, 바람직하게는 시안화제1구리고; 반응 용매는 NMP, DMF 또는 DMA에서 선택되고, 바람직하게는 NMP이고; 반응 온도는 120℃~200℃이고; 단계(3)에서 화합물 9를 할로겐화 시약과 할로겐화 반응시키고 상기 할로겐화 시약은 염소, NCS, 염화암모늄, 염화수소, 설포닐클로라이드, 요오드, NIS, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인에서 선택되는, 합성 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    단계 (4)에서, 화합물 VIII와 화합물 1의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이고; 상기 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃이고; 상기 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 DMF에서 선택되고; 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택되는, 합성 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    단계(5)에서, 탈메틸화 반응에서 탈메틸화 시약을 사용하고, 상기 탈메틸화 시약은 BBr3, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬에서 선택되고, 탈메틸화 반응의 온도는 -50℃~150℃이고; 브롬화 반응의 브롬 소스는 NBS, 디브로모히단토인 또는 브롬에서 선택되고, 브롬화 반응의 온도는 20℃~45℃이고; 탈메틸화 반응 또는 브롬화 반응 중의 반응 용매는 디클로로메탄, 아세트산, DMF, NMP 및 물 중에서 선택되는 1종 이상인, 합성 방법.
  14. 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법에 있어서,
    (1) 화합물 9를 탈메틸화 반응시켜 화합물 11을 얻는 단계;
    (2) 화합물 11로 브롬화 반응을 통해 화합물 12을 얻은 다음, 브롬화 반응을 통해 화합물 IX를 얻는 단계;
    (3) 화합물 IX와 화합물 1을 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응 생성물과 염기를 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 7을 얻거나; 또는 화합물 IX와, 화합물 1 및 염기를 먼저 유기 용매 중에서 가열하면서 반응시키고, 얻어진 반응물을 다시 물이 존재하는 조건에서 가열하면서 계속 반응시켜 화합물 7을 얻는 단계;를 포함하고,
    Figure pct00013

    여기서, R9는 Cl, Br 또는 I인, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    단계 (1)에서, 탈메틸화 반응에서의 탈메틸화 시약은 BBr3, 나트륨 에탄티올레이트 또는 브롬화리튬에서 선택되고; 단계 (2)에서, 브롬화 반응의 브롬화 시약은 NBS, 디브로모히단토인 또는 브롬이고; 바람직하게는 브롬화 반응에서 NBS를 사용하고, 용매는 DMF에서 선택하고; 단계 (2)에서의 할로겐화 반응은 할로겐화 시약의 존재 하에서 진행하고, 상기 할로겐화 시약은 염소, NCS, 염화암모늄, 염화수소, 설포닐클로라이드, 요오드, NIS, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, NBS, 브롬 또는 디브로모히단토인에서 선택되고, 할로겐화 반응의 용매는 아세토니트릴, 메탄올, 아세트산, 프로피온산, 클로로포롬 또는 에틸 아세테이트에서 선택되는, 합성 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    단계 (3)에서, 화합물 IX와 화합물 1의 반응 온도는 75℃~150℃, 바람직하게는 77℃~100℃이고; 상기 계속 반응시키는 온도는 50℃~100℃, 바람직하게는 60℃~100℃이고; 상기 유기 용매는 톨루엔, 크실렌, NMP, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 에탄올, t-부탄올, 아세토니트릴 또는 DMF에서 선택되고; 상기 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨에서 선택되는, 합성 방법.
KR1020217026328A 2019-01-19 2020-01-17 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성 KR20210126614A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910057056 2019-01-19
CN201910057056.3 2019-01-19
CN202010037085.6A CN111410654B (zh) 2019-01-19 2020-01-14 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
CN202010037085.6 2020-01-14
PCT/CN2020/072582 WO2020147803A1 (zh) 2019-01-19 2020-01-17 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210126614A true KR20210126614A (ko) 2021-10-20

Family

ID=71489055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217026328A KR20210126614A (ko) 2019-01-19 2020-01-17 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220041593A1 (ko)
EP (1) EP3915984A4 (ko)
JP (1) JP7237385B2 (ko)
KR (1) KR20210126614A (ko)
CN (1) CN111410654B (ko)
TW (1) TWI725710B (ko)
WO (1) WO2020147803A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023221078A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2647451B1 (fr) * 1989-05-26 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'imidazo(1,2-a)pyridine, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
CA3027814A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Array Biopharma Inc. Substituted n-(1h-indazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide compounds as intermediates for type iii receptor tyrosine kinase inhibitors
SG11201802010QA (en) * 2015-09-10 2018-04-27 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co Ltd A group of compounds used for the treatment or prevention of hyperuricemia or gout
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
WO2018214961A1 (zh) * 2017-05-26 2018-11-29 江苏新元素医药科技有限公司 促尿酸排泄的urat1抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20220041593A1 (en) 2022-02-10
CN111410654B (zh) 2022-05-17
CN111410654A (zh) 2020-07-14
JP7237385B2 (ja) 2023-03-13
WO2020147803A1 (zh) 2020-07-23
EP3915984A4 (en) 2022-12-14
TWI725710B (zh) 2021-04-21
TW202035407A (zh) 2020-10-01
EP3915984A1 (en) 2021-12-01
JP2022517643A (ja) 2022-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113045505A (zh) 一种法匹拉韦中间体及法匹拉韦的合成方法
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
JPH06345724A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
CN105566237B (zh) 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法
CA2515715C (en) Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
JP2021066723A (ja) ｍ−ジアミド化合物の調製方法
KR20210126614A (ko) 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성
CN108373468B (zh) 一种n-2-吡啶-5-嘧啶甲胺的制备方法
CN109942505A (zh) 异噻唑啉酮类化合物及相应用途
KR102326829B1 (ko) 요산염 음이온 트랜스포터 1 억제제의 제조 방법
CN100420678C (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
JPH01316379A (ja) 縮合複素環類の製造方法
TW201808924A (zh) 聚合性化合物之製造方法、鹵化物及混合物
US7109353B2 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl
CA2085347C (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production therof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
JP2005504770A (ja) ５−スルホンアミド−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドの製造方法
CN114174283B (zh) 作为nmt抑制剂的化合物及其应用
EP0294615A1 (en) Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists
JPH051023A (ja) アルカンスルホンアニリド誘導体の製法
CN117677617A (zh) 一种乙肝病毒核衣壳抑制剂的制备方法
JP4228145B2 (ja) 芳香族ニトリル誘導体の製造方法
JP2711435B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩
JP6084569B2 (ja) ３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の製造方法およびそれらの製造中間体
JPH0556350B2 (ko)
Fujii et al. Cycloaddition reactions of 1-aza-and 1, 3-diazaazulenium 1-methylides

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal