KR102326829B1

KR102326829B1 - 요산염 음이온 트랜스포터 1 억제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR102326829B1
Application number: KR1020197002228A
Authority: KR
Inventors: 구이롱 자오; 창잉 류; 위창 류; 후이후이 첸; 위취안 리; 하이즈 장; 야페이 셰; 징웨이 우; 웨이 류; 웨이런 수; 메이샹 쩌우; 리다 탕
Original assignee: 톈진 인스티튜트 오브 파마슈티컬 리서치 씨오., 엘티디.
Priority date: 2016-06-29
Filing date: 2017-06-26
Publication date: 2021-11-15
Also published as: WO2018001197A1; CN107540619B; CN107540619A; EP3480188A4; US20190233381A1; ES2878598T3; KR20190022719A; MY190118A; US11091448B2; EP3480188A1; AU2017290931B2; EP3480188B1; AU2017290931A1

Abstract

본 발명은 반응식이 하기와 같은 식 ZXS-BR으로 표시되는 URAT1 억제제인, 2-((5-브로모-4-((4-브로모나프탈렌-1-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오) 아세트산의 제조 방법을 제공한다. 선행 기술과 비교해, 본 발명에 의해 제공되는 제조 방법은 저비용이며, 취급이 용이하고, 품질 관리가 용이하며, 공업화에 적합하다.

Description

요산염 음이온 트랜스포터 1 억제제의 제조 방법

본 발명은 약학 분야에 속한다. 보다 상세하게는, 본 발명은 통풍 및 고뇨산혈증에 치료학적 효과를 가진, 요산염 트랜스포터 1 (URAT1) 억제제인, 2-((5-브로모-4-((4-브로모나프탈렌-1-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산 (ZXS-BR)의 제조 방법에 관한 것이다.

통풍은 관절과 그 주변 조직에서 요산 일나트륨 (MSU)의 침착으로 발생되는 염증성 질환으로, 주기적인 관절 종창과 통증을 특징으로 한다. 치료하지 않을 경우, 관절 변형과 신장 결석을, 심지어 신부전을 유발할 수 있으며, 환자의 삶의 질과 건강에 심각한 영향을 미친다.

통풍 공격의 원인으로서, 고뇨산혈증은 혈청 요산 (SUA)의 농도가 생리 조건 (pH 7.4, 온도 37℃)에서 체액 내 요산 (6.8 mg/dL, 404 μmol/L)의 용해도 한계를 넘어선 질병 상태이다. 생리학적 pH에서, 요산의 98%는 이온 형태로 존재한다. 세포외 Na⁺의 고 농도로 인해, 요산은 주로 요산 일나트륨 형태로 체내에 존재한다. 진화론적 이유로 (유리카제 결핍), 요산염은 체내 퓨린 대사의 최종 생성물이다. 대사에 의해 만들어진 요산염 중 약 1/3이 위장관을 통해 배출되고, 나머지 2/3는 신장을 통해 배출된다. 고뇨산혈증의 요인은 2가지인데, 한가지는 요산염이 너무 많이 생산되는 것이고, 다른 하나는 신장을 통한 요산염의 배출이 매우 적다는 것이다. 고뇨산혈증 환자의 약 10%는 요산염을 매우 많이 생산하고, 90%의 환자는 신장을 통해 배출되는 요산염이 매우 적다. 장기간의 고뇨산혈증은 통풍을 유발한다. 유럽과 미국에서는, 고뇨산혈증의 발생률이 약 20-30%이며, 통풍의 발생률은 약 3%이며; 중국의 경우, 고뇨산혈증의 발생률은 약 10%이고, 통풍의 발생률은 약 1%이다. 최근 수년간의 역학 조사에서 고뇨산혈증과 통풍의 발생률이 계속적으로 증가하는 것으로 확인되었다.

현재, 통풍 치료용 약물은 주로 4가지 타입으로 분류할 수 있다: 첫번째 타입은 급성 통풍 발병의 증상을 제어할 수 있는 콜히친, 스테로이드계 항-염증제 및 비스테로이드계 항-염증제와 같은 항-염증성 진통제이고; 두번째 타입은, 주로 알로푸리놀 (allopurinol), 페부소스타트 (febuxostat) 및 토피로소스타트 (topiroxostat)와 같은 크산틴 옥시다제 억제제 (XOI) 등의, 요산염의 생산을 저해하여 만성 통풍 및 고뇨산혈증을 치료하기 위해 사용될 수 있는 약물이고; 세번째 타입은, 주로 프로베네시드 (probenecid), 설핀피라존 (sulphinpyrazone), 벤즈브로마론 (benzbromarone) 및 신규 시판된 레시누라드 (lesinurad)와 같은 요산염 트랜스포터 1 (URAT1) 억제제 등의, 요산염의 배출을 증가시켜 만성 통풍과 고뇨산혈증을 치료하는데 사용될 수 있는 약물이다. 본래 다른 적응증에 사용되는 특별한 구조를 가진 일부 약물들 또한 고혈압 치료용 로사르탄 (losartan) 및 고지혈증 치료용 아토르바스타틴 (atorvastatin)과 같이, 요산염의 배출에도 효과가 있다. 네번째 타입은, 전통적인 치료에 반응하지 않는 만성 통풍을 치료하거나 또는 통풍의 급성 발병시 혈청 요산을 낮추기 위해 사용될 수 있는, 유리카제이다.

기존의 통풍 치료제에는 많은 문제들이 있다. 예를 들어, 일부 약물은 심각한 부작용을 가지고 있다. 예를 들어, 통풍의 급성 발병을 통제하기 위해 사용되는 콜히친은, 독성의 첫번째 증상으로, 설사, 구토, 경련 복통 및 그외 일반적인 부작용을 유발할 수 있으며, 치료학적 유효량이 위장 증상을 일으키는 용량에 가까우며, 부작용 발생률이 매우 높다 (종종 100%). 이 약물은 2009년까지 미국 FDA로부터 허가받지 못하였다. 그외 통풍의 급성 발병을 통제하기 위한 항-염증성 진통제는 증상을 제어할 뿐, 통증 자체를 개선하거나 또는 치료하지 못할 수 있다. 크산틴 옥시다제 억제제의 임상 반응률이 매우 낮아, 대부분의 유효 비율이 약 40% 내지 60%에 불과하다. 또한, 알로푸리놀 (allopurinol)은 심각한 알레르기 반응을 유발하는데, 알레르기 반응이 때로는 치명적이다. 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론과 같이, 요산염을 배출시키기 위한 전통적인 약물들 역시 다수의 문제들을 가지고 있다. 그 중, 프로베네시드는 효과가 약하고, 선택성이 거의 없으며 (URAT1, OAT1, OAT3 및 OAT4에 대한 저해 강도가 비슷함); 설핀피라존과 벤즈브로마론은 심각한 부작용이 있으며 (전자는 혈소판과 골수를 저해하고, 후자는 간독성이 있음), 미국에서 판매되지 않으며; 벤즈브로마론은 2003년에 유럽 시장에서 철수되었으며, 현재 매우 일부 국가들에서만 사용되며; 신규 승인된 레시누라드의 단점은 효과가 약하고, 고 용량 (200 mg)이며, 사용 용량과 부작용을 유발하는 용량이 매우 근접해 있으며 (명백한 신장 결석증은 400 mg에서 발생하며, 신부전은 200 mg에 비해 현저하게 악화됨); 유리카제의 단점은 이의 사용시 체내 항체가 만들어져 (환자들 중 약 25%에서 항체가 형성됨) 효율이 낮고 (약 50%), 장기 사용시 효능이 감소되며, 주입 반응이 발생한다는 것이다. 따라서, 안전하고 효과적인 치료제를 개발하는 것이 임상적으로 유효하다.

혈중 요산염은 사구체에서 여과된 다음 약 90%가 신장 근위 요세관에서 혈액으로 재흡수된다. 재흡수를 담당하는 요산염 트랜스포터 1은 2002년에 발견된 트랜스포터이다 (Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002, 417 (6887), 447-452). URAT1 억제제는 뇨 내 요산염의 배출을 증가시키기 위해 신장에서 URAT1에 의한 요산염 재흡수를 저해함으로써 혈청 요산염의 농도를 낮출 수 있으며, 따라서 통풍 및 고뇨산혈증을 치료하는데 사용될 수 있다.

PCT/CN2016/080468은, 통풍 및 고뇨산혈증의 치료에 사용될 수 있는, URAT1 억제제, 2-((5-브로모-4-((4-브로모나프탈렌-1-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)-아세트산 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 개시하였다 (PCT/CN2016/080468의 실시예 51, 구조는 하기 식으로 나타냄; 본 발명에서 편의상 이 화합물을 "ZXS-BR"로 지칭함). URAT1 억제제는 HEK293 세포에 의한 ¹⁴C-요산염의 URAT1-매개 흡수에 강력한 시험관내 저해 효과를 나타내며, 이의 IC₅₀은 레시누라드 (IC₅₀ = 7.18 μM)의 88.6배인 0.081 μM으로, 통풍과 고뇨산혈증을 치료하기 위한 약제 제조에 활용가능하다.

PCT/CN2016/080468은 역시 전술한 ZXS-BR의 제조 방법, 즉 PCT/CN2016/080468의 실시예 1에 따른 제조 방법을 개시하고 있다 (실시예 51에 포함된 표 설명 참조, 첫번째 라인의 3번째 컬럼). 이 제조 방법은 다음과 같은 문제가 있다: 출발 물질 A (1,4-다이브로모나프탈렌) 및 시약 티오포스겐이 고가이고; LiAlH₄는 반응 및 워크-업에서 투입시 위험을 야기하는 강한 활성을 가지고 있고 티오포스겐은 매우 불쾌한 냄새가 나며 수행자의 건강에 좋지 않기 때문에, LiAlH₄ 및 티오포스겐은 대규모 공업적인 생산에 적합하지 않으며; 화합물 A와 CuCN의 반응에 의한 화합물 B 제조시, 심지어 최적 반응 조건 하에서 수득되는 반응 액체 내에서, 생산물 B에는 미반응성 출발 물질 A와 과량의 시아네이트 부산물, 1,4-다이시아노나프탈렌이 섞여 있으며; 또한, 반응 워크-업이 복잡하고, B의 수율이 매우 낮으며 (Zhang Xiansheng, Liu Yuqiang et al, Synthesis Process Research of RDEA3170, Drugs & Clinic. 2015, 30(10), 1179-1184); 화합물 B를 LiAlH₄로 환원시킬 경우 탈브롬화 생산물이 항상 다량 생성되어, 결과적으로 B->F의 최종 수율이 낮아지며, 탈브롬화 부산물의 존재와 반응 경로에 따른 이의 이동은 중간산물 C, D, F 등을 정제하고 품질 관리하는데 상당한 불확실성을 야기하며, 대규모 공업적인 생산에 적합하지 않다.

이에, 본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점과 부족한 점을 해결하고, 저비용이고; 취급이 용이하며; 품질 관리가 용이하고; 대량 공업적인 조작에 적합한, URAT1 억제제 ZXS-BR의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에서, 달리 언급되지 않은 한, 식 A', B', C', D, E, F, G', H' 및 ZXS-BR은 각각 하기 식으로 표시되는 화합물이다:

일 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 식 ZXS-BR로 표시되는 요산염 트랜스포터 1 억제제인, 2-((5-브로모-4-((4-브로모나프탈렌-1-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산의 제조 방법을 제공한다:

1) N-브로모숙신이미드 (NBS)와 출발 물질 A' (1-메틸나프탈렌)의 브롬화 반응을 수행하여 생성물 B'을 수득하는 단계;

바람직하게는, 반응의 용매는 아세토니트릴 (MeCN)이고, 반응 온도는 30 내지 40℃임;

2) 단계 1)에서 수득한 생성물 B'을 라디칼 개시제의 존재 하에 N-브로모숙신이미드와 반응시켜, 생성물 C'을 수득하는 단계;

여기서, 라디칼 개시제는 벤조일 퍼옥사이드 (BPO) 또는 아조다이이소부티로니트릴 (AIBN)이고;

바람직하게는, 반응 용매는 C₅-C₁₇ 알칸 또는 사이클로알칸, 또는 30-150℃에서의 페트롤륨 에테르 분획으로부터 선택되고; 더 바람직하게는, C₅-C₁₇ 알칸 또는 사이클로알칸은 n-펜탄, 사이클로펜탄, n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-헵탄이고;

바람직하게는, 반응 온도는 36℃ 내지 120℃이고; 더 바람직하게는, 반응 온도는 용매의 환류 온도임;

3) 단계 2)에서 수득한 생성물 C'을 티오시아네이트 (MSCN)와 100℃ 이하의 온도에서 반응시켜 생성물 D를 수득하는 단계;

여기서, 티오시아네이트는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 티오시아네이트이고; 바람직하게는, 티오시아네이트는 소듐 티오시아네이트, 포타슘 티오시아네이트 또는 암모늄 티오시아네이트이고;

바람직하게는, 반응 용매는 비양자성의 이극성 (aprotic dipolar) 용매이고; 더 바람직하게는, 비양자성 이극성 용매는 다이메틸포름아미드 (DMF), N,N-다이메틸아세트아미드 (DMA), 다이메틸 설폭사이드 (DMSO), N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 헥사메틸포스포르아미드 (HMPA)로부터 선택되고,

바람직하게는, 반응 온도는 100℃ 내지 용매의 환류 온도이고; 더 바람직하게는, 반응 온도는 120℃ 내지 140℃임;

4) 단계 3)에서 수득한 생성물 D를 포르밀하이드라진과 반응시켜 생성물 E를 수득하는 단계;

바람직하게는, 반응 용매는 테트라하이드로푸란 (THF)임;

5) 단계 4)에서 수득한 생성물 E의 폐환 반응 (ring closure reaction)을 염기의 존재 하에 수행하여 생성물 F를 수득하는 단계;

바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 하이드록사이드이고, 더 바람직하게는, Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH 또는 KOH임;

6) 단계 5에서 수득한 생성물 F를 염기의 존재 하에 XCH₂CO₂R과 반응시켜 생성물 G'을 수득하는 단계;

여기서, X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, R은 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고; 더 바람직하게는, R은 메틸 또는 에틸로부터 선택됨;

7) 단계 6)에서 수득한 생성물 G'을 NBS와 반응시켜 생성물 H'을 수득하는 단계;

8) 단계 7)에서 수득한 생성물 H'을 염기의 존재 하에 가수분해하여 ZXS-BR을 수득하는 단계;

바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드로부터 선택되고; 더 바람직하게는, 염기는 LiOH, NaOH 또는 KOH로부터 선택됨.

상기 제조 방법에 대한 반응식을 아래에 나타낸다:

바람직한 구현예에서, 제조 방법의 반응식을 아래에 나타낸다:

상기에서, 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

1) 용매로서 MeCN 중에서 30-40℃의 온도에서, 출발 물질 A' (1-메틸나프탈렌)을 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 브롬화 반응을 수행하여, 생성물 B'을 수득하는 단계;

2) 단계 1)에서 수득한 생성물 B', NBS 및 BPO를 n-헥산 중에서 환류 가열하여, 생성물 C'을 수득하는 단계;

3) 단계 2)에서 수득한 생성물 C'을, 용매로서 DMF 중에서 140℃의 온도에서 KSCN과 반응시켜, 생성물 D를 수득하는 단계;

4) 단계 3)에서 수득한 생성물 D를, 용매로서 THF 중에서 실온에서 포르밀하이드라진과 반응시켜, 생성물 E를 수득하는 단계;

5) 단계 4)에서 수득한 생성물 E에 대해 염기를 사용해 폐환 반응을 수행하여 생성물 F를 수득하는 단계;

6) 단계 5)에서 수득한 생성물 F를 염기의 존재 하에 XCH₂CO₂R과 반응시켜 생성물 G'을 수득하는 단계;

여기서, X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, R은 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로부터 선택되고;

바람직하게는, R은 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고;

더 바람직하게는, R은 메틸 또는 에틸로부터 선택됨;

8) 단계 7)에서 수득한 생성물 H'을 염기를 사용해 가수분해하여 ZXS-BR을 수득하는 단계;

바람직하게는, 염기는 알칼리 금속 하이드록사이드이고;

더 바람직하게는, 염기는 LiOH, NaOH 또는 KOH이다.

다른 측면에서, 본 발명은 하기 식 H'으로 표시되는 화합물을 제공한다:

상기 식에서, R은 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고; 더 바람직하게는, R은 메틸 또는 에틸로부터 선택된다.

다른 측면에서, 본 발명은 또한 하기 식 G'로 표시되는 화합물을 제공한다:

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 식 C', D, E 및 F로 각각 표시되는 화합물을 제공한다:

선행 기술과 비교해, 본 발명에서 제공되는 제조 방법은 다음과 같은 이점을 가진다:

1) 출발 물질 A' (1-메틸나프탈렌)은 저렴해, 선행 기술에서의 A (1,4-다이브로모나프탈렌)와 비교해 비용을 현저하게 절약한다;

2) 고가의 시약이 없다;

3) 대량 공업적인 생산에 좋지 않은 LiAlH₄, 티오포스겐 등과 같은 유해 시약이 없으며, 따라서 취급 및 품질 관리가 용이하다;

4) A'->B'->C'->D 반응 수율이 높고, 유사한 선행 공정에서 중간산물의 저 수율 및 품질 관리 어려움을 유발하는 A->B, B->C 등과 같은 바람직하지 않은 반응 인자가 없다.

요컨대, 본 발명의 제조 방법은 선행 기술과 비교해 비용이 적게 들며, 취급이 용이하고, 품질 관리가 쉽고, 공업화에 적합하다.

본 발명은 구체적인 구현예를 들어 상세히 설명될 것이다. 본 발명을 단순히 예시하기 위해 실시예들이 제공되지만, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1. PCT/CN2016/080468의 합성 경로

단계 1. 화합물 B의 합성

건조시킨 1 L 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A (1,4-다이브로모나프탈렌, 57.19 g, 200 mmol), CuCN (10.75 g, 120 mmol) 및 DMF (600 mL)를 투입하고, 제조된 혼합물을 질소 분위기 하에 12시간 동안 130℃에서 교반하였다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5 L 플라스크로 이동시켰다. 에틸 아세테이트 (1.8 L)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 실온에서 2-3시간 교반하여 회갈색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 석션에 의해 여과하고, 여과물을 수집하였다. 필터 케이크를 소량의 에틸 아세테이트로 헹구고, 세척액을 여과물에 합하였다. 여과물을 물 (1 L x 5)로 헹구고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 다음 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 수득된 노란색 고체에 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 (400 mL, 부피 비 1:3)를 첨가하고, 제조된 혼합물을 70℃까지 승온시켜 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 이 용액을 교반하면서 실온까지 서서히 냉각시킨 후, 노란색 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 석션에 의해 여과하고, 여과물을 수집한 다음 회전식 증발기에서 증발시켜 건조하였으며, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트-페트롤륨 에테르 (1:50->1:30)로 용출시켜 백색 고체로서 순수한 생성물 B를 수득하였다, 12.53 g; 수율: 27%; m.p.: 103-104℃; ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.26-8.31 (m, 1H, Ar-H), 8.13-8.18 (m, 1H, Ar-H), 8.07 (s, 2H, Ar-H), 7.85-7.92 (m, 3H, Ar-H).

단계 2. 화합물 C의 합성

화합물 B (11.60 g, 50 mmol)를 드라이 THF (200 mL)에 용해시켜 교반하고, LiAlH₄ (2.77 g, 73 mmol)를 빙수조에서 냉각시키면서 나누어 서서히 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 빙수조에서 다시 2시간 교반하였다.

반응 혼합물을 교반 중인 빙수 (400 mL)에 조심스럽게 천천히 붓고, 교반한 다음 CH₂Cl₂ (200 mL x 3)로 추출하였다. 추출된 유기 상을 조합하여 5% 염수 (200 mL)로 헹군 다음 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조된 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 C를 무색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR에서, 탈브롬화 부산물 (즉, 나프탈렌-1-메틸아민)이 30% 함유된 것으로 확인되었으며, 추가로 정제하기 어려워 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.

단계 3. 화합물 D의 합성

상기 단계 2에서 제조된 조산물 화합물 C (50 mmol로 계산됨)와 다이이소프로필에틸아민 (DIPEA, 19.39 g, 150 mmol)을 드라이 CH₂Cl₂ (200 mL)에 용해하고, 수득한 용액을 빙수조에서 냉각시키면서 교반하였다. 그런 후, CSCl₂ (6.90 g, 60 mmol)를 서서히 점적 첨가하고, 점적 첨가 완료 후 제조된 용액을 실온에서 다시 1시간 교반하였다. 이때, 반응 완료를 TLC로 체크하였다.

반응 혼합물을 교반 중인 빙수 (400 mL)에 조심스럽게 천천히 붓고, 교반한 다음 유기 상을 분리하고, 수상을 CH₂Cl₂ (150 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여 2% 희석 염산 (300 mL)과 5% 염수 (200 mL)로 연속적으로 헹군 다음 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조된 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 D를 백색 고체로서 수득하였다, 8.21 g; 수율: 59%. ¹H NMR에서, 탈브롬화 부산물이 약 8% 함유된 것으로 확인되었지만, 추가로 정제하기 어려워 잔사를 다음 단계에 바로 사용하였다. 상기한 조산물 D 소량에 대해 3번의 컬럼 크로마토그래피를 수행하고, 2번 연속 재결정화를 수행하여, 구조 규명을 위한 순수한 생성물 D 샘플을 백색 고형물로서 수득하였다; m.p.: 94.5-97.5℃. ¹H NM R (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.21-8.24 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.41 (s, 2H).

단계 4. 화합물 F의 합성

상기 조산물 화합물 D (6.95 g, 25 mmol로 계산됨)를 THF (100 mL)에 용해하고, 실온에서 교반하였다. 포르밀하이드라진 (1.80 g, 30 mmol)을 첨가하고, 이후 밤새 계속 교반하였다. 이때 반응 완료를 TLC로 체크하였다.

반응 혼합물을 회전식 증발기에서 증발시켜 건조하고, 수득한 잔류물, 즉, E의 조산물을 DMF (80 mL)에 용해하고, 고체 K₂CO₃ (3.46 g, 25 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 끝날 때까지 50℃에서 교반하였다 (통상 5시간).

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 부어, 교반하고, 염산을 사용해 pH = 5-6으로 조정한 다음 CH₂Cl₂ (150 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 F를 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR에서, 탈브롬화 부산물이 약 5% 함유된 것으로 확인되었다. 조산물 F를 에틸 아세테이트를 사용해 2번 결정화하여, 순수 생성물 F를 수득하였다, 6.96 g; 수율: 87% (D->F); m.p.: 243-244℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 13.88 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.61 (s, 2H).

단계 5. 화합물 G의 합성

화합물 F (6.40 g, 20 mmol)를 DMF (100 mL)에 용해하고, 실온에서 교반한 다음 고체 K₂CO₃ (8.29 g, 60 mmol)와 메틸 브로모아세테이트 (3.67 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 제조된 반응 혼합물을 반응 완료가 TLC 측정에 의해 확인될 때까지 실온에서 계속 교반하였다 (통상 5시간 이내).

반응 혼합물을 빙수 (400 mL)에 부어, 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 G를 백색 고체로서 수득하였다, 7.37 g; 수율: 94%; m.p.: 112.5-114℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.67 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72-7.79 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.72 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).

단계 6. 화합물 H의 합성

화합물 G (3.92 g, 10 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL)에 용해하고, 실온에서 교반하였다. NBS (2.14 g, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 완료가 TLC 측정에 의해 확인될 때까지 실온에서 계속 교반하였다 (통상 12시간 이내).

반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 부어 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, Na₂CO₃ 포화 용액 (100 mL x 3)과 5% 염수 (200 mL)로 연속적으로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 H를 백색 고체로서 수득하였다, 3.49 g; m.p.: 141-143℃; 수율: 74%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.21-8.26 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.82 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.74 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).

단계 7. ZXS-BR의 합성

화합물 H (3.30 g, 7 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 넣어 실온에서 교반하였다. LiOH·H₂O (0.84 g, 20 mmol) 및 물 (3 mL)로 제조된 용액을 첨가한 다음 반응 완료가 TLC 측정에 의해 확인될 때까지 실온에서 교반하였다 (통상 2시간).

반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 부어 교반하고, 염산을 사용해 pH = 2-3로 조정한 다음 CH₂Cl₂ (100 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 ZXS-BR을 백색 고체로서 수득하였다, 2.82 g; 수율: 88%; m.p.: 169.5-171.5℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 12.97 (brs, 1H), 8.22-8.26 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.81 (m, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.01 (s, 2H).

실시예 2. 단계 B'->C'의 반응 조건에 대한 스크리닝 실험

당해 기술 분야의 당업자가 인지하는 바와 같이, 아랄킬 기의 벤질 위치에서 유리 라디칼 할로겐화는 일반적으로 CCl₄와 같은 용매 중에 할로겐화제로서 NBS (N-브로모숙신이미드) 또는 NCS (N-클로로숙신이미드), 라디칼 개시제로서 BPO 또는 아조다이이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 함께 가열함으로써, 수행된다. 그러나, 본 발명의 발명자들은, 당해 기술 분야의 당업자들이 인지하는 CCl₄와 같은 용매 내에서 반응이 순조롭게 진행되지 않는다는 것을 알게 되어, 반응의 주 반응 조건에 대한 집약적이고 섬세한 최적화 및 스크리닝, 즉, 할로겐화제, 라디칼 개시제 및 반응 용매에 대한 최적화 및 스크리닝을 수행하였으며, 최종적으로 n-헥산이 가장 적합한 용매이고, BPO가 최적의 라디칼 개시제이고, NBS가 반응의 최상의 할로겐화제이라는 것을 알게 되었다.

반응 조작: 건조시킨 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 스크리닝할 용매 (40 mL)를 실온에서 넣었다. B' (3.54 g, 16 mmol), 라디칼 개시제 (0.32 mmol), 및 NBS 또는 NCS (19.2 mmol)를 교반 중에 첨가하고, 교반하면서 지정된 온도로 승온시켰으며, TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응 개시 후, TLC에서 반응이 자가-종료 (B' 관찰되지 않음) 또는 중지 (72시간 이후에서 반응이 발생되지 않음)된 것으로 확인될 때까지, 0.32 mmol 라디칼 개시제를 8시간 마다 1회 첨가하였다. TLC에서 반응이 관찰되지 않거나 또는 C'/C''이 생성되지 않았을 경우, 반응을 진행할 필요가 없으며; C'/C''이 생성된 경우, 반응을 다음과 같은 단계에 따라 진행하였다: 반응 완료 후, 시스템을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 1/3 부피로 농축하고, 물 (200 mL)에 부어 교반한 다음 CH₂Cl₂ (50 mL x 3)로 추출하였다. 추출 상을 조합하여 NaHCO₃ 포화 용액 (50 mL x 3)과 5% 염수 (50 mL)로 연속적으로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 석션에 의해 여과하여 건조제 (desiccant)를 제거하였다. 그런 후, 여과물을 회전식 증발기에서 증발시켜 건조하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 C'/C''을 수득하였다. 수율을 계산하고, 반응 조건과 결과를 표 1에 나타낸다.

표 1. 반응 조건 및 결과

실험 번호	할로겐화제	라디칼 개시제	용매	반응 온도*	결론
1	NBS	BPO	CCl₄	CCl₄의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 8%
2	NBS	BPO	CHCl₃	CHCl₃의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 2%
3	NBS	BPO	CH₂Cl₂	CH₂Cl₂의 환류 온도	원료 물질 B'이 72시간 이내에 반응하지 않음
4	NBS	BPO	아세톤	아세톤의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 0%
5	NBS	BPO	DMF	100℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 0%
6	NBS	BPO	MeCN	MeCN의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 0%
7	NBS	AIBN	MeCN	MeCN의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 4%
8	NBS	BPO	THF	THF의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 0%
9	NBS	AIBN	THF	THF의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 6%
10	NBS	BPO	n-헥산	n-헥산의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 72%
11	NBS	AIBN	n-헥산	n-헥산의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 41%
12	NBS	BPO	사이클로헥산	사이클로헥산의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 67%
13	NBS	BPO	n-펜탄	n-펜탄의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 61%
14	NBS	BPO	사이클로펜탄	사이클로펜탄의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 69%
15	NBS	BPO	n-헵탄	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 62%
16	NBS	BPO	사이클로헵탄	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 54%
17	NBS	BPO	n-헵탄	n-헵탄의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 61%
18	NBS	BPO	사이클로헵탄	사이클로헵탄의 환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 55%
19	NBS	BPO	n-옥탄	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 64%
20	NBS	BPO	n-노난	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 59%
21	NBS	BPO	n-데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 58%
22	NBS	BPO	n-운데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 67%
23	NBS	BPO	n-도데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 51%
24	NBS	BPO	n-트리데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 59%
25	NBS	BPO	n-테트라데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 55%
26	NBS	BPO	n-펜타데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 61%
27	NBS	BPO	n-헥사데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 62%
28	NBS	BPO	n-헵타데칸	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 63%
29	NBS	BPO	30-60℃에서 페트롤륨 에테르 분획	환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 53%
30	NBS	BPO	60-90℃에서 페트롤륨 에테르 분획	환류 온도	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 56%
31	NBS	BPO	90-120℃에서 페트롤륨 에테르 분획	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 53%
32	NBS	BPO	120-150℃에서 페트롤륨 에테르 분획	70-80℃	원료 물질 B'이 없어짐, C' 수율 = 55%
33	NCS	BPO	n-헥산	n-헥산의 환류 온도	원료 물질 B' 대부분이 회수됨, C''의 수율 = 9%

* 주석: 760 mmHg의 압력에서 용매의 끓는점이 용매의 끓는점이지만, 실제 실험 조건에서 실제 용매의 끓는점에 다수의 인자 (예, 실험소의 위도 및 용매에 용해된 용질의 타입과 농도)들이 영향을 미치며, 표준 끓는점 근처에서 변동될 수 있음은, 당해 기술 분야의 당업자에게 일반적인 지식이다. 상기 표에 열거된 여러 용매의 실제 환류 온도는 용매 자체의 끓는점 근처이다. CCl₄의 끓는점은 76.8℃이고; CHCl₃의 끓는점은 61℃이고; CH₂Cl₂의 끓는점은 39.8℃이고; 아세톤의 끓는점은 56.5℃이고; MeCN의 끓는점은 81℃이고; THF의 끓는점은 65℃이고; n-헥산의 끓는점은 69℃이고; 사이클로헥산의 끓는점은 80℃이고; n-펜탄의 끓는점은 36℃이고; 사이클로펜탄의 끓는점은 49℃이고; n-헵탄의 끓는점은 98.5℃이고; 사이클로헵탄의 끓는점은 118.5℃이고 (합리적인 중간정도의 환류 비율이 본 실험에서 약 120℃에서 달성되었음); 30-60℃에서의 페트롤륨 에테르 분획은 약 35℃에서 적당히 환류되며; 60-90℃에서의 페트롤륨 에테르 분획은 약 65℃에서 적당히 환류되며; 90-120℃에서의 페트롤륨 에테르 분획은 약 95℃에서 적당히 환류되며; 120-150℃에서의 페트롤륨 에테르 분획은 약 125℃에서 적당히 환류된다.

결론: 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 이 단계에서 NBS가 최적의 할로겐화제이고, NCS를 사용할 경우 반응이 매우 느리며; 최적의 개시제는 BPO이고, AIBN의 효과는 평균이며; 테스트한 모든 용매들 중, C₅-C₁₇ 알칸, 사이클로알칸 및 30-150℃에서의 페트롤륨 에테르 분획이 최적이며; 반응 온도는 약 36℃ (n-펜탄의 환류 온도) 내지 120℃ (사이클로헵탄의 환류 온도) 범위이다.

실시예 3. 단계 C' -> D의 반응 온도에 대한 스크리닝 실험

방향족 벤질 할라이드와 티오시아네이트의 반응이 상대적으로 쉽다는 것은 당해 기술 분야의 당업자들이 인지하고 있다. 이 반응은 일반적으로 보다 낮은 온도에서 수행될 수 있으므로, 일반적으로 더 높은 온도에서 운영하고자 하는 동기 부여가 없다 (에너지 및 전력 소모를 절약하기 위해). 따라서, C'을 KSCN과 DMF 중에 실온에서 반응시키고자 할 경우, 이 반응이 매우 빠르게 진행되고 (0.5시간내에 완료됨), 단일 생성물이 수득됨을 확인하였다. 그러한, 분리 및 구조 구명 후, 이 생성물이 원하는 D (이소티오시아네이트)가 아니고 이의 이성질체 D' (티오시아네이트)인 것으로 확인되었는데, 후자 화합물은 KSCN 중의 티오시아네이트의 S-말단과 C'의 반응 생성물이다. 이를 위해, 티오시아네이트 타입과 반응 온도에 대해 구체적이고 집중적인 실험을 수행하였으며, 최종적으로 반응에서 티오시아네이트의 N-말단이 C'에 선택성을 가지도록 하기 위해 이 반응을 특정 고온 범위에서 수행하여야 함을 알게 되었다.

반응 조작: 건조시킨 250 mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 C' (3.00 g, 10 mmol)을 넣고, 드라이 용매 (30 mL)에 용해한 다음 교반하면서 지정된 온도로 승온시켰다. 티오시아네이트 MSCN (12 mmol)을 1분 이내에 3번에 나누어 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 지정된 온도에서 1시간 동안 추가로 교반하였으며, 이때 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 중인 빙수 (200 mL)를 부어 교반한 다음 CH₂Cl₂ (50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (50 mL x 5)로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제 및 분리하여, 생성물 D 및 D'을 수득하였다. 수율을 각각 계산하고, 실험 조건과 결과를 표 2에 나타낸다.

표 2. 실험 조건 및 결과

실험 번호	용매	온도 (℃)	MSCN	D 수율 (%)	D' 수율 (%)
1	DMF	25	KSCN	0	90
2	DMF	40	KSCN	1	89
3	DMF	50	KSCN	1	91
4	DMF	60	KSCN	2	90
5	DMF	70	KSCN	3	87
6	DMF	80	KSCN	3	88
7	DMF	90	KSCN	14	64
8	DMF	100	KSCN	45	40
9	DMF	110	KSCN	78	12
10	DMF	120	KSCN	92	2
11	DMF	130	KSCN	93	2
12	DMF	140		90	1
13	DMF	DMF의 환류 온도*	KSCN	90	2
14	DMF	120	NaSCN	92	3
15	DMF	140	NaSCN	91	1
16	DMF	DMF의 환류 온도*	NaSCN	91	1
17	DMF	120	NH₄SCN	90	2
18	DMF	140	NH₄SCN	90	2
19	DMF	DMF의 환류 온도*	NH₄SCN	91	1
20	N,N-다이메틸아세트아미드 (DMA)	140	KSCN	85	1
21	DMSO	140	KSCN	87	1
22	N-메틸피롤리돈 (NMP)	140	KSCN	80	3
23	헥사메틸포스포르아미드 (HMPA)	140	KSCN	84	2
24	MeOH	MeOH의 환류 온도*	KSCN	0	65
25	EtOH	EtOH의 환류 온도*	KSCN	0	33
26	아세톤	아세톤의 환류 온도*	KSCN	1	61
27	EtOAc	EtOAc의 환류 온도*	KSCN	0	49
28	MeCN	MeCN의 환류 온도*	KSCN	0	64
29	THF	THF의 환류 온도*	KSCN	0	54

*주석: 760 mmHg의 압력에서 DMF의 끓는점은 153℃이지만, 실제 실험 조건에서 실제 DMF의 끓는점에 다수의 인자 (예, 실험소의 위도 및 DMF에 용해된 용질의 타입과 농도)들이 영향을 미치며, 약 153℃에서 변동될 수 있음은, 당해 기술 분야의 당업자에게 일반적인 지식이다. 마찬가지로, 상기 표에 열거된 여러 용매의 환류 온도는 용매 자체의 끓는점 근처이다. MeOH의 끓는점은 65℃이고; EtOH의 끓는점은 78℃이고; 아세톤의 끓는점은 56.5℃이고; EtOAc의 끓는점은 77℃이고; MeCN의 끓는점은 81℃이고; THF의 끓는점은 65℃이다.

결론: 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 당해 기술 분야의 당업자가 인지하는 바와 대조적으로, 화합물 C'과 티오시아네이트 간의 반응은 매우 빨랐으며, 실온에서 빠르게 완료할 수 있다. 그러나, 생성물의 분포가 명백하게 온도 의존적이다. 고온에서는 본 발명에서 바람직한 생성물 D인 경향이 있지만, 보다 낮은 온도에서는 생성물이 주로 이성질체 D'이다. D/D' 경향성이 바뀔 수 있는 온도는 약 100℃이다. 동시에, 반응은 DMF, DMA, DMSO, NMP 및 HMPA와 같은 비양자성 이극성 용매에서는 원활하게 진행되지만, 다른 용매에서는 원활하게 진행되지 않는다.

실시예 4. 본 발명의 합성 경로

단계 1. 화합물 B'의 합성

건조시킨 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 A' (1-메틸나프탈렌, 28.44 g, 200 mmol), NBS (42.72 g, 240 mmol) 및 MeCN (700 mL)을 넣고, 제조된 혼합물을 30℃-40℃에서 12시간 교반하였다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (3 L)에 부은 다음 다이클로로메탄 (500 mL x 3)으로 추출하였다. 추출한 상을 합하고, 5% Na₂CO₃ 수용액 (500 mL x 5), 10% Na₂S₂O₃ 수용액 (500 mL) 및 5% 염수 (500 mL)로 연속적으로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B'을 무색 오일로서 수득하였다, 39.80 g; 수율: 90%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.14-8.16 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.63 (s, 3H).

단계 2. 화합물 C'의 합성

건조시킨 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 n-헥산 (400 mL)을 실온에서 넣고, B' (35.37 g, 160 mmol), 벤조일 퍼옥사이드 (BPO, 0.775 g, 3.2 mmol) 및 NBS (34.17 g, 192 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 제조된 혼합물을 교반하고, TLC에서 반응이 완료된 것으로 확인될 때까지 환류 가열하였다 (0.775 g BPO를 반응 개시 후 8시간 마다 첨가하였으며; 반응은 통상 36시간 내에 완료되었다).

반응이 완료된 후, 시스템을 실온으로 냉각시켜 2시간 교반한 다음 석션에의해 여과하였다. 필터 케이크를 물 800 mL에 넣어 실온에서 1시간 교반한 다음 석션에 의해 여과하고 여과물을 폐기하였다. 필터 케이크를 다시 물 800 mL에 넣어 실온에서 1시간 교반한 다음 석션을 통해 여과 후 여과물을 폐기하였다. 수득한 필터 케이크를 2시간 동안 n-헥산 800 mL 중에 교반하여 걸쭉한 상태로 만들고, 석션에의해 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜, 순수한 생성물 C'을 백색 고체로서 수득하였다, 34.56 g; 수율: 72%; m.p.: 104.0-105.5℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.20-8.26 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.21 (s, 2H).

단계 3. 화합물 D의 합성

건조시킨 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 C' (30.00 g, 100 mmol)을 넣고, 드라이 DMF (300 mL)에 용해한 다음 교반하면서 140℃까지 가열하였다. KSCN (11.66 g, 120 mmol)을 3번에 나누어 1분 이내에 첨가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 더 교반하였다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 교반 중인 빙수 (2000 mL)에 부어 교반하고, CH₂Cl₂ (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL x 5)로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 D를 백색 고체로서 수득하였다, 25.59 g; 수율: 92%; m.p.: 94.5-97.5℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.21-8.24 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.41 (s, 2H).

단계 4. 화합물 F의 합성

상기 조산물 화합물 D (6.95 g, 25 mmol로 계산됨)를 THF (100 mL)에 용해하고, 실온에서 교반하였다. 포르밀하이드라진 (1.80 g, 30 mmol)을 첨가한 다음 밤새 계속 교반하였다. 이때, 반응 완료를 TLC로 체크하였다.

반응 혼합물을 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시키고, 수득한 잔류물, 즉, 조산물 E를 DMF (80 mL)에 용해하고, 고체 K₂CO₃ (3.46 g, 25 mol) 및 물 (10 mL)로 제조된 용액을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다 (통상 5시간).

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 부어 교반하고, 염산을 사용해 pH = 5-6으로 조정한 다음 CH₂Cl₂ (150 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 F 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR에서, 탈브롬화 부산물이 약 5% 함유된 것으로 확인되었다. 조산물 F를 에틸 아세테이트를 사용해 2번 결정화하여, 순수한 생성물 F를 수득하였다, 6.96 g; 수율: 87% (D->F); m.p.: 243-244℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 13.88 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.61 (s, 2H).

단계 5. 화합물 G의 합성

화합물 F (6.40 g, 20 mmol)를 DMF (100 mL)에 용해하고 실온에서 교반한 다음 고체 K₂CO₃ (8.29 g, 60 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (3.67 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 제조된 반응 혼합물을 반응 완료가 TLC 측정에 의해 확인될 때까지 실온에서 계속 교반하였다 (통상 5시간 이내).

반응 혼합물을 빙수 (400 mL)에 부어 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 G를 백색 고체로서 수득하였다, 7.37 g; 수율: 94%; m.p.: 112.5-114℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.67 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.72-7.79 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.72 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.62 (s, 3H).

단계 6. 화합물 H의 합성

화합물 G (3.92 g, 10 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL)에 용해하여 실온에서 교반하였다. NBS (2.14 g, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 완료가 TLC 분석에 의해 확인될 때까지 실온에서 계속 교반하였다 (통상 12시간 이내).

반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 부어 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, Na₂CO₃ 포화 수용액 (100 mL x 3)과 5% 염수 (200 mL)로 연속적으로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 H를 백색 고체로서 수득하였다, 3.49 g; m.p.: 141-143℃; 수율: 74%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.21-8.26 (m, 2H), 7.84 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.82 (m, 2H), 6.49 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.74 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).

단계 7. ZXS-BR의 합성

화합물 H (3.30 g, 7 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 넣고, 실온에서 교반하였다. LiOH·H₂O (0.84 g, 20 mmol)과 물 (3 mL)로 제조된 용액을 첨가한 다음 반응 완료가 TLC 분석에 의해 확인될 때까지 실온에서 교반하였다 (통상 2시간).

반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 부어 교반하고, 염산을 사용해 pH = 2-3으로 조정한 다음 CH₂Cl₂ (100 mL x 4)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 ZXS-BR를 백색 고체로서 수득하였다, 2.82 g; 수율: 88%; m.p.: 169.5-171.5℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 12.97 (brs, 1H), 8.22-8.26 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.81 (m, 2H), 6.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.73 (s, 2H), 4.01 (s, 2H).

실시예 5. 본 발명의 합성 경로

단계 1. 화합물 B'의 합성

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (5 L)에 부어 다이클로로메탄 (500 mL x 3)으로 추출하였다. 추출한 상을 합하고, 5% Na₂CO₃ 수용액 (500 mL x 5), 10% Na₂S₂O₃ 수용액 (500 mL) 및 5% 염수 (500 mL)로 연속적으로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B'을 무색 오일로서 수득하였다, 39.80 g; 수율: 90%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.14-8.16 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.63 (s, 3H).

단계 2. 화합물 C'의 합성

건조시킨 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 n-헥산 (400 mL)을 실온에서 첨가하고, B' (35.37 g, 160 mmol), 벤조일 퍼옥사이드 (BPO, 0.775 g, 3.2 mmol) 및 NBS (34.17 g, 192 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 제조된 혼합물을 교반하고, TLC에서 반응 완료가 확인될 때까지 환류 가열하였다 (BPO 0.775 g을 반응 개시 후 8시간 마다 한번에 첨가하였으며; 반응은 통상 36시간 내에 완료되었다).

반응이 완료된 후, 시스템을 실온으로 냉각시켜 2시간 교반한 다음 석션에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 물 800 mL에 넣고, 실온에서 1시간 교반한 다음 석션에 의해 여과하고, 여과물을 폐기하였다. 필터 케이크를 다시 물 800 mL에 넣고, 실온에서 1시간 교반한 다음 석션에 의해 여과하고, 여과물을 폐기하였다. 수득한 필터 케이크를 n-헥산 800 mL 중에 2시간 교반하여 걸쭉하게 만들고 석션에 의해 여과하였다. 필터 케이크를 건조시켜, 순수한 생성물 C'을 백색 고체로서 수득하였다, 34.56 g; 수율: 72%; m.p.: 104.0-105.5℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.20-8.26 (m, 2H), 7.86 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.72-7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.21 (s, 2H).

단계 3. 화합물 D의 합성

건조시킨 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 C' (30.00 g, 100 mmol)을 넣고, 드라이 DMF (300 mL)에 용해시킨 다음 교반하면서 140℃로 가열하였다. KSCN (11.66 g, 120 mmol)를 3번에 나누어 1분 내에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 더욱 교반하였다.

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반 중인 빙수 (2000 mL)에 부어 교반한 다음 CH₂Cl₂ (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL x 5)로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 D를 백색 고체로서 수득하였다, 25.59 g; 수율: 92%; m.p.: 94.5-97.5℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.21-8.24 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.41 (s, 2H).

단계 4. 화합물 F의 합성

상기 조산물 화합물 D (6.95 g, 25 mmol로 계산됨)를 THF (100 mL)에 용해시켜, 실온에서 교반하였다. 포르밀하이드라진 (1.80 g, 30 mmol)을 첨가한 다음 밤새 계속 교반하였다. 이때, 반응 완료를 TLC로 체크하였다.

반응 혼합물을 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시키고, 수득되는 잔류물, 즉, E의 조산물을 DMF (80 mL)에 용해하고, 고체 Na₂CO₃ (2.65 g, 25 mol) 및 물 (10 mL)로 제조된 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50℃에서 교반하였다 (통상 5시간).

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 부어 교반하고, 염산을 사용해 pH = 5-6으로 조정한 다음 CH₂Cl₂ (150 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 F 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR에서, 탈브롬화 부산물이 약 5% 함유된 것으로 확인되었다. 조산물 F를 에틸 아세테이트를 사용해 2번 결정화하여, 순수한 생성물 F를 수득하였다, 6.80 g; 수율: 85% (D->F); m.p.: 243-244℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 13.88 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.61 (s, 2H).

단계 5. 화합물 G'-1의 합성

화합물 F (6.40 g, 20 mmol)를 DMF (100 mL)에 용해하여 실온에서 교반한 다음 고체 K₂CO₃ (8.29 g, 60 mmol)와 에틸 클로로아세테이트 (2.94 g, 24 mmol)를 첨가하였다. 제조된 반응 혼합물을 반응 완료가 TLC 분석으로 확인될 때까지 실온에서 계속 교반하였다 (통상 10시간).

반응 혼합물을 빙수 (400 mL)에 부어 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 G'-1을 백색 고체로서 수득하였다, 7.72 g; 수율: 95%. ESI-MS, m/z = 406, 408 ([M+H]⁺).

단계 6. 화합물 H'-1의 합성

화합물 G'-1 (4.06 g, 10 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해하여 실온에서 교반하였다. NBS (2.14 g, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 완료가 TLC 분석으로 확인될 때까지 실온에서 계속 교반하였다 (통상 12시간 이내).

반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 부어 교반하고, CH₂Cl₂ (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, Na₂CO₃ 포화 용액 (100 mL x 3)과 5% 염수 (200 mL)로 연속적으로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 H'-1를 백색 고체로서 수득하였다, 3.69 g; 수율: 76%. ESI-MS, m/z = 486 ([M+H]⁺).

단계 7. ZXS-BR 합성

화합물 H'-1 (3.40 g, 7 mmol)을 메탄올 (40 mL)에 첨가하여 실온에서 교반하였다. NaOH (0.8 g, 20 mmol) 및 물 (1 mL)로 제조된 용액을 첨가한 다음 반응 완료가 TLC 측정에 의해 확인될 때까지 실온에서 교반하였다 (통상 2시간).

실시예 6. 본 발명의 합성 경로

단계 1. 화합물 B'의 합성

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (5 L)에 부어 다이클로로메탄 (500 mL x 3)으로 추출하였다. 추출한 상을 합하고, 5% Na₂CO₃ 수용액 (500 mL x 5), 10% Na₂S₂O₃수용액 (500 mL) 및 5% 염수 (500 mL)로 연속적으로 헹군 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 B'을 무색 오일로서 수득하였다, 39.80 g; 수율: 90%. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 8.14-8.16 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.63 (s, 3H).

단계 2. 화합물 C'의 합성

건조시킨 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 실온에서 n-헥산 (400 mL)을 넣고, B' (35.37 g, 160 mmol), 벤조일 퍼옥사이드 (BPO, 0.775 g, 3.2 mmol) 및 NBS (34.17 g, 192 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 제조된 혼합물을 교반하고, TLC에서 반응 완료가 확인될 때까지 환류 가열하였다 (BPO 0.775 g을 반응 개시 후 8시간 마다 한번에 첨가하였으며; 반응은 통상 36시간 내에 완료되었다).

단계 3. 화합물 D의 합성

건조시킨 1 L의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 C' (30.00 g, 100 mmol)을 넣고, 드라이 DMF (300 mL)에 용해시킨 다음 교반하면서 140℃로 가열하였다. KSCN (11.66 g, 120 mmol)를 3번에 나누어 1분 내에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 추가로 교반하였다.

단계 4. 화합물 F의 합성

반응 혼합물을 회전식 증발기에서 증발시켜 건조시키고, 수득되는 잔류물, 즉, E의 조산물을 DMF (80 mL)에 용해하고, 고체 NaOH (1.00 g, 25 mol) 및 물 (5 mL)로 제조된 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50℃에서 교반하였다 (통상 5시간).

반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 부어 교반하고, 염산을 사용해 pH = 5-6으로 조정한 다음 CH₂Cl₂ (150 mL x 5)로 추출하였다. 유기 상을 조합하여, 5% 염수 (200 mL)로 헹구고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 건조시킨 유기 상을 회전식 증발기에서 증발시켜 용매를 제거하고, 수득한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 F 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR에서, 탈브롬화 부산물이 약 5% 함유된 것으로 확인되었다. 조산물 F를 에틸 아세테이트를 사용해 2번 결정화하여, 순수한 생성물 F를 수득하였다, 6.64 g; 수율: 83% (D->F); m.p.: 243-244℃. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ 13.88 (brs, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.61 (s, 2H).

단계 5. 화합물 G'-1의 합성

단계 6. 화합물 H'-1의 합성

단계 7. ZXS-BR 합성

화합물 H'-1 (3.40 g, 7 mmol)을 메탄올 (40 mL)에 첨가하여 실온에서 교반하였다. KOH (1.12 g, 20 mmol) 및 물 (1 mL)로 제조된 용액을 첨가한 다음 반응 완료가 TLC 분석으로 확인될 때까지 실온에서 교반하였다 (통상 2시간).

Claims

식 ZXS-BR로 표시되는, 2-((5-브로모-4-((4-브로모나프탈렌-1-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오)아세트산인, 요산염 트랜스포터 1 억제제 (urate transpoter 1 inhibitor)의 제조 방법으로서,
1) N-브로모숙신이미드와 출발 물질 A'의 브롬화 반응을 수행하여 생성물 B'을 수득하는 단계;
2) 단계 1)에서 수득한 생성물 B'을 라디칼 개시제의 존재 하에 N-브로모숙신이미드와 반응시켜, 생성물 C'을 수득하는 단계;
3) 단계 2)에서 수득한 생성물 C'을 티오시아네이트와 100℃ 보다 낮은 온도에서 반응시켜 생성물 D를 수득하는 단계;
4) 단계 3)에서 수득한 생성물 D를 포르밀하이드라진과 반응시켜 생성물 E를 수득하는 단계;
5) 단계 4)에서 수득한 생성물 E의 폐환 반응 (ring closure reaction)을 염기의 존재 하에 수행하여 생성물 F를 수득하는 단계;
6) 단계 5)에서 수득한 생성물 F를 염기의 존재 하에 XCH₂CO₂R과 반응시켜 생성물 G'을 수득하는 단계로서, 여기서, X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, R은 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로부터 선택되는 단계;
7) 단계 6)에서 수득한 생성물 G'을 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 생성물 H'을 수득하는 단계;
8) 단계 7)에서 수득한 생성물 H'을 염기의 존재 하에 가수분해하여 ZXS-BR을 수득하는 단계
를 포함하며,
상기 식 A', B', C', D, E, F, G', H' 및 ZXS-BR이 각각 하기 식으로 표시되는 화합물인, 방법:
제1항에 있어서,
단계 1)에서, 상기 반응의 용매가 아세토니트릴이고, 반응 온도가 30 내지 40℃이고,
단계 4)에서, 상기 반응의 용매가 테트라하이드로푸란이고,
단계 5)에서, 상기 염기가 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 하이드록사이드이고,
단계 6)에서, R은 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고, 및/또는
단계 8)에서, 상기 염기가 알칼리 금속 하이드록사이드로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서,
단계 5)에서, 상기 염기가 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH 또는 KOH이고,
단계 6)에서, R은 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, 및/또는
단계 8)에서, 상기 염기가 LiOH, NaOH 또는 KOH로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서,
단계 2)에서, 상기 라디칼 개시제가 벤조일 퍼옥사이드 또는 아조다이이소부티로니트릴인, 방법.
제1항에 있어서,
단계 2)에서, 상기 반응의 용매가 C₅-C₁₇ 알칸 또는 사이클로알칸 또는 30-150℃에서의 페트롤륨 에테르 분획으로부터 선택되는, 방법.
제5항에 있어서,
단계 2)에서, 상기 C₅-C₁₇ 알칸 또는 사이클로알칸이 n-펜탄, 사이클로펜탄, n-헥산, 사이클로헥산 또는 n-헵탄인, 방법.
제1항에 있어서,
단계 2)에서, 상기 반응의 온도가 36℃ 내지 120℃인, 방법.
제7항에 있어서,
단계 2)에서, 상기 반응의 온도가 용매의 환류 온도인, 방법.
제1항에 있어서,
단계 3)에서, 상기 티오시아네이트가 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 암모늄의 티오시아네이트인, 방법.
제9항에 있어서,
단계 3)에서, 상기 티오시아네이트가 소듐 티오시아네이트, 포타슘 티오시아네이트 또는 암모늄 티오시아네이트인, 방법.
제1항에 있어서,
단계 3)에서, 상기 반응의 용매가 비양자성 이극성 (aprotic dipolar) 용매인, 방법.
제11항에 있어서,
단계 3)에서, 상기 비양자성 이극성 용매가 다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 다이메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서,
단계 3)에서, 상기 반응의 온도가 100℃ 내지 용매의 환류 온도인, 방법.
제13항에 있어서,
단계 3)에서, 상기 반응의 온도가 120℃ 내지 140℃인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법이 하기 단계들을 포함하는, 방법:
1) 용매로서 아세토니트릴 중에서 30-40℃의 온도에서, N-브로모숙신이미드 및 출발 물질 A'의 브롬화 반응을 수행하여, 생성물 B'을 수득하는 단계;
2) 단계 1)에서 수득한 생성물 B', N-브로모숙신이미드 및 벤조일 퍼옥사이드를 n-헥산 중에서 환류 가열하여, 생성물 C'을 수득하는 단계;
3) 단계 2)에서 수득한 생성물 C'을, 용매로서 다이메틸포름아미드 중에서 140℃의 온도에서 포타슘 티오시아네이트와 반응시켜, 생성물 D를 수득하는 단계;
4) 단계 3)에서 수득한 생성물 D를, 용매로서 테트라하이드로푸란 중에서 실온에서 포르밀하이드라진과 반응시켜, 생성물 E를 수득하는 단계;
5) 단계 4)에서 수득한 생성물 E에 대해 염기를 사용해 폐환 반응을 수행하여 생성물 F를 수득하는 단계;
6) 단계 5)에서 수득한 생성물 F를 염기의 존재 하에 XCH₂CO₂R과 반응시켜 생성물 G'을 수득하는 단계로서, 여기서, X는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고, R은 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로부터 선택되는 단계;
7) 단계 6)에서 수득한 생성물 G'를 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 생성물 H'을 수득하는 단계;
8) 단계 7)에서 수득한 생성물 H'을 염기를 사용해 가수분해하여 ZXS-BR을 수득하는 단계.
제15항에 있어서,
단계 5)에서, 상기 염기가 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 하이드록사이드이고,
단계 6)에서, R은 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되고, 및/또는
단계 8)에서, 상기 염기가 알칼리 금속 하이드록사이드인, 방법.
제15항에 있어서,
단계 5)에서, 상기 염기가 Na₂CO₃, K₂CO₃, NaOH 또는 KOH이고,
단계 6)에서, R은 메틸 또는 에틸로부터 선택되고, 및/또는
단계 8)에서, 상기 염기가 LiOH, NaOH 또는 KOH인, 방법.
하기 식 H' 또는 G'으로 각각 표시되는 화합물:

상기 식에서, R은 C₁-C₁₀ 알킬 또는 C₃-C₆ 사이클로알킬로부터 선택됨.
제18항에 있어서,
R은 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되는, 화합물.
제18항에 있어서,
R은 메틸 또는 에틸로부터 선택되는, 화합물.
하기 식 E 또는 F로 각각 표시되는 화합물: