CN111410654B - 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成 - Google Patents

3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成 Download PDF

Info

Publication number
CN111410654B
CN111410654B CN202010037085.6A CN202010037085A CN111410654B CN 111410654 B CN111410654 B CN 111410654B CN 202010037085 A CN202010037085 A CN 202010037085A CN 111410654 B CN111410654 B CN 111410654B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
temperature
heating
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010037085.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111410654A (zh
Inventor
史东方
傅长金
顾杰
张敏
龚维伟
李鹏飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Jiangsu Atom Bioscience and Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2021541467A priority Critical patent/JP7237385B2/ja
Priority to EP20740931.9A priority patent/EP3915984A4/en
Priority to US17/310,123 priority patent/US20220041593A1/en
Priority to TW109101839A priority patent/TWI725710B/zh
Priority to PCT/CN2020/072582 priority patent/WO2020147803A1/zh
Priority to KR1020217026328A priority patent/KR20210126614A/ko
Publication of CN111410654A publication Critical patent/CN111410654A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111410654B publication Critical patent/CN111410654B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种3‑溴‑5‑(2‑乙基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑羰基)‑2‑羟基苯甲腈的合成方法，特别是涉及一种式(III)化合物的合成方法，具体涉及步骤A或者步骤B；步骤A：式(I)化合物与式(II)化合物先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；步骤B：式(I)化合物与式(II)化合物和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物。

Description

3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈 的合成
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化合物3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法。
背景技术
痛风(Gout)是由于人体内嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍导致高尿酸血症(Hyper-uricemia)所引起的慢性代谢性疾病，以尿酸盐沉积在关节等部位而引起的剧烈疼痛为主要特征。当体内血清尿酸水平超过6.8mg/dL时，尿酸盐将在人体组织的滑膜液、外周关节的软骨、耳朵的耳廓和手肘的鹰嘴囊等处出现尿酸单钠盐结晶沉积。当有此类症状时，即可诊断为痛风。URAT1在尿酸从细胞内重吸收到肾小管腔内的过程中发挥重要作用，是人体内主要的尿酸重吸收蛋白，控制着约90％以上的肾小球滤过后尿酸的重吸收。因此，抑制URAT1转运作用可降低尿酸重吸收，促进尿酸在肾脏的排泄，而达到降低体内血尿酸水平的效果。3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈是一种具有抑制URAT1转运尿酸能力、同时还可显著增加体内的尿酸排泄；并可降低对正常肝脏细胞的毒性的候选药物，用以预防或治疗高尿酸血症、肾病或痛风。
目前，3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈尚处在临床实验阶段，未能大规模投入生产使用，现有工艺(CN201610810990)中使用选择氟和碘在苯环上进行碘代反应，然后将碘进行氰基化，再将氰基化以后的溴代苯乙酮与N-(吡啶-2-基)丙酰胺进行关环反应。该路线中，关环反应是在单一溶剂中加热反应，反应不彻底，而且转化率不高，导致纯化难度大，分离收率低，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种(2-乙基咪唑吡啶-3-基)(苯基)甲酮类化合物的合成方法。
本发明的另一目的是针对现有工艺中反应条件苛刻、产率不高、合成路线不成熟等问题，提供一种3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法，该方法操作简便，条件温和，产率较高，适合于工业化生产。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种式(III)化合物的合成方法，其特征在于它包括步骤A或者步骤B，
Figure BDA0002366424230000021
步骤A：式(I)化合物与式(II)化合物先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；
步骤B：式(I)化合物与式(II)化合物和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；
Figure BDA0002366424230000022
其中，R1为H或C1-3烷基，R2为H、-CN、I或Br，R3为H、I或Br，R4为Cl、Br或I。
式(III)化合物的合成反应分两个阶段，首先是两个底物在有机溶剂中加热条件下反应一段时间，然后在水存在的条件下加热继续反应，在第一阶段和/或第二阶段中加入碱，我们发现采用这种加碱和两步反应的方式，可以极大地促进反应中生成的中间产物向目标产物的转化，降低和避免副产物的生成，大幅提高目标产物的收率。
步骤B的第一阶段需要加入碱，在其第二阶段中，也可以继续加入碱，还可以不加碱，这两种方式都在本申请的保护范围内。
在式(III)化合物的合成中，式(I)化合物与式(II)化合物的反应温度为75～150℃，优选77～100℃；继续反应的温度为50～100℃，优选60～100℃。
在式(III)化合物的合成中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF，优选乙酸乙酯。
在式(III)化合物的合成中，碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸氢钠。
在式(III)化合物的合成中，在步骤A中，碱的加入量至使继续反应的反应液的pH值达到4～7；在步骤B中，碱的加入量为式(II)化合物摩尔量的0.1～2.5倍，优选0.5～2.5倍，优选0.6～1.5倍，进一步优选0.8～1.2倍。
本发明还提供了三种3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成路线。
路线一，3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成包括如下步骤：
(1)2-氨基吡啶与酰基化试剂进行酰化反应得到化合物1；
(2)4-甲氧基苯乙酮通过两次卤化反应得到化合物VI；
(3)化合物VI与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII；或者化合物VI与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII；
(4)化合物VII与氰化物反应生成化合物5；
(5)化合物5先进行脱甲基化反应得到化合物6，再进行溴化反应，得到化合物7；
Figure BDA0002366424230000041
其中，R5为I或Br，R6为Cl、Br或I。
以下对路线一的各步骤做详细说明。
步骤(1)：2-氨基吡啶跟丙酸酐进行酰化反应得到相应的酰胺(化合物1)；进一步的，2-氨基吡啶与酰基化试剂在缚酸剂作用下进行酰化反应得到化合物1。该酰化反应中，酰基化试剂可以用丙酸酐或丙酰氯，缚酸剂可以用二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基哌啶、碳酸钾、碳酸钠等碱，反应溶剂可以为二氯甲烷、THF、乙腈等溶剂。通过实验发现用丙酰氯有部分二酰基化的副产物生成。而使用丙酸酐，可以实现几乎定量转化。在该反应中以三乙胺作缚酸剂时，2-氨基吡啶与丙酸酐的摩尔比可以为1.0:1.0～2.0，优选配比为1.0:1.1～1.4。其反应温度为20～45℃。与其他步骤不同，本方法中的步骤(1)与步骤(2)并无明确的先后顺序，在具体实施中可以先进行步骤(1)以制备化合物1，也可以先进行步骤(2)以制备化合物VI，或者步骤(1)和步骤(2)可同时实施。
步骤(2)：4-甲氧基苯乙酮通过两次卤化反应得到取代的α-卤代苯乙酮(化合物VI)。首先是在酸性条件下，4-甲氧基苯乙酮发生苯环上卤化反应，然后酮的α位氢原子发生取代反应生成α-卤代苯乙酮。本步骤中的卤化是在卤化试剂存在的条件下完成，其中卤化试剂包括氯化试剂、碘化试剂或溴化试剂。
在一种优选方案中，步骤(2)为：4-甲氧基苯乙酮在酸性条件下与碘化试剂或溴化试剂在5～25℃下进行卤化反应，得到化合物V；再在酸性或非酸性条件下与氯化试剂、碘化试剂或溴化试剂在5～60℃下进行卤化反应，得到化合物VI。第二步的卤化反应中采用不同试剂时，可采用不同的反应温度，如采用碘化试剂或溴化试剂时，第二步的卤化反应温度可控制在30～60℃，如采用氯化试剂时卤化反应温度可控制在5～60℃。第二步的卤化反应可根据条件选择酸性或非酸性环境，。
步骤(2)中，氯化试剂选自氯气、NCS、氯化铵、氯化氢或磺酰氯等，碘化试剂选自碘、NIS、碘化钠或碘化钾等，所述溴化试剂选自NBS、溴或二溴海因等。反应溶剂选自水、甲醇、THF、乙腈、乙酸、丙酸、甲基叔丁基醚中的一种或几种；在一种方案中，溶剂是水和甲醇的混合溶剂，也可以是THF、乙腈、乙酸、丙酸、甲基叔丁基醚，以及它们的混合溶剂。本步骤反应中，第一次卤化反应的溶剂优选选自水、甲醇、乙腈或者它们两者或三者的混合溶剂，第二次卤化反应的溶剂优选甲基叔丁基醚、乙酸、丙酸、丙酮、乙酸乙酯或氯仿。酸性条件中的酸可以是乙酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸等，优选硫酸，溴化试剂优选NBS。
步骤(2)中有两步卤化反应，故卤化试剂分两个阶段投料。优选第一阶段加入总投料量的40～85％的卤化试剂，在第二阶段加入剩余部分的卤化试剂。实验发现，与使用其他原料进行一次卤化反应相比，本申请以4-甲氧基苯乙酮作为卤化反应的原料，采用两次精确控制且选择性不同的卤化反应，可以大幅提高化合物VI的收率，抑制副反应的发生，降低反应难度，使得本制备工艺更具有工业应用前景。
步骤(3)：化合物VI与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII；或者化合物VI与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII。化合物VI与化合物1的反应温度为75～150℃，优选77～100℃。化合物VI与化合物1反应后，加入碱继续反应的温度为50～100℃，优选60～100℃。化合物VI与化合物1的摩尔比例为1:1.0～2.0，优选1:1.2。在该反应中，有机溶剂为甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈、DMF等，优选乙酸乙酯。碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在本步骤的第一种情况下，碱的加入量至使继续反应的反应液的pH值达到4～7；在本步骤的第二种情况下，碱的加入量为式(II)化合物摩尔量的0.1～2.5倍，优选0.5～2.5倍，更优选0.6～1.5倍，进一步优选0.8～1.2倍。
步骤(4)：溴代的咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物与氰化物反应生成苯甲腈类化合物(化合物5)。氰化物可以是氰化钠、氰化钾、氰化亚铜、氰化锌等，以及它们的混合物，优选氰化亚铜。反应溶剂为NMP、DMF、DMA等，优选NMP。反应温度为120～200℃，优选140～160℃。
步骤(5)：化合物5先后进行脱甲基化及溴化反应，得到3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(化合物7)。脱甲基化试剂可以用BBr3、乙硫醇钠、溴化锂等。而溴化反应的溴源为NBS、二溴海因、溴等，反应溶剂可以是乙酸、DMF、NMP和水等，反应pH值可以是酸性，也可以是碱性，酸可以是乙酸、丙酸等有机酸，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱。本文优选用溴化锂脱甲基，然后在水中进行溴化反应，相比于其他条件，这样可以达到非常好的反应及分离效果。脱甲基化反应的温度为-50～150℃，如采用BBr3为脱甲基化试剂时其反应温度为-50～20℃，而采用乙硫醇钠或溴化锂为脱甲基化试剂时其反应温度为0～150℃，优选40～90℃。溴化反应的溴源选自NBS、二溴海因或溴，溴化反应的温度为20～45℃；脱甲基化反应或溴化反应中的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一种或几种。
路线二，3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成包括如下步骤：
(1)4-甲氧基苯乙酮与碘化试剂或溴化试剂反应得到化合物IV；
(2)化合物IV与氰化物反应生成化合物9；
(3)化合物9经过卤化反应得到化合物VIII；
(4)化合物VIII与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物5；或者化合物VIII与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物5；
(5)化合物5先进行脱甲基化反应得到化合物6，再进行溴化反应，得到化合物7；
Figure BDA0002366424230000071
其中，R7为I或Br，R8为Cl、Br或I。
以下对路线二的各步骤做详细说明。
在路线二的步骤(1)中，碘化试剂选自碘或NIS，溴化试剂选自NBS、溴或二溴海因。碘化或溴化反应的温度为5～25℃，其反应溶剂可采用现有碘化或溴化反应的溶剂，例如乙腈、甲醇等，反应中可根据需要适当的加入酸。
在路线二的步骤(2)中，氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜或氰化锌中的一种或几种，优选氰化亚铜；反应溶剂选自NMP、DMF或DMA，优选NMP；反应温度为120～200℃。
在路线二的步骤(3)中，化合物9与卤化试剂进行卤化反应。卤化试剂包括氯化试剂、碘化试剂或溴化试剂，其具体选自氯气、NCS、氯化铵、氯化氢、磺酰氯、碘、NIS、碘化钠、碘化钾、NBS、溴或二溴海因等。该步骤的反应温度为5～25℃，反应溶剂可采用现有卤化反应的溶剂，例如乙腈、甲醇、乙酸、丙酸等。
在路线二的步骤(4)中，化合物VIII与化合物1的反应温度为75～150℃，优选77～100℃；化合物VIII与化合物1反应后的继续反应的温度为50～100℃，优选60～100℃；有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在本步骤的第一种情况下，碱的加入量至使继续反应的反应液的pH值达到4～7；在本步骤的第二种情况下，碱的加入量为式(II)化合物摩尔量的0.1～2.5倍，优选0.5～2.5倍，更优选0.6～1.5倍，进一步优选0.8～1.2倍。
在路线二的步骤(5)中，脱甲基化反应中采用脱甲基化试剂，脱甲基化试剂选自BBr3、乙硫醇钠或溴化锂。脱甲基化反应的温度为-50～150℃，如采用BBr3为脱甲基化试剂时其反应温度为-50～20℃，而采用乙硫醇钠或溴化锂为脱甲基化试剂时其反应温度为0～150℃，优选40～90℃。溴化反应的溴源选自NBS、二溴海因或溴，溴化反应的温度为20～45℃；脱甲基化反应或溴化反应中的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一种或几种。
路线三，3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成包括如下步骤：
(1)化合物9进行脱甲基化反应，得到化合物11；
(2)化合物11通过溴化反应得到化合物12，再通过卤化反应得到化合物IX；
(3)化合物IX与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物7；或者化合物IX与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物7；
Figure BDA0002366424230000081
其中，R9为Cl、Br或I。
以下对路线三的各步骤做详细说明。
在路线三的步骤(1)中，脱甲基化反应中的脱甲基化试剂选自BBr3、乙硫醇钠或溴化锂。脱甲基化反应的温度为-50～150℃，如采用BBr3为脱甲基化试剂时其反应温度为-50～20℃，而采用乙硫醇钠或溴化锂为脱甲基化试剂时其反应温度为0～150℃，优选40～90℃。反应溶剂可以是二氯甲烷、DMF和NMP等。
在路线三的步骤(2)中，溴化反应的溴化试剂为NBS、二溴海因或溴；优选的，第一次溴化反应中采用NBS，溴化反应的温度为20～45℃；溶剂选自DMF；步骤(2)的第二次反应为卤化反应，该反应中的卤化试剂包括氯化试剂、碘化试剂或溴化试剂，其具体选自氯气、NCS、氯化铵、氯化氢、磺酰氯、碘、NIS、碘化钠、碘化钾、NBS、溴或二溴海因等。卤化反应的反应温度为5～25℃，反应溶剂可采用现有卤化反应的溶剂，例如乙腈、甲醇、乙酸、丙酸、氯仿或乙酸乙酯等。
在路线三的步骤(3)中，化合物IX与化合物1的反应温度为75～150℃，优选77～100℃；化合物IX与化合物1反应后的继续反应的温度为50～100℃，优选60～100℃。有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在本步骤的第一种情况下，碱的加入量至使继续反应的反应液的pH值达到4～7；在本步骤的第二种情况下，碱的加入量为式(II)化合物摩尔量的0.1～2.5倍，优选0.5～2.5倍，更优选0.6～1.5倍，进一步优选0.8～1.2倍。
本发明的方法有以下特点：
(1)制备式(III)化合物的方法分成两个阶段，首先是两个底物在有机溶剂中加热条件下反应一段时间，然后在水存在的条件下加热继续反应，在第一阶段和/或第二阶段中加入碱，采用这种加碱和两步反应的方式，可以极大地促进反应中生成的中间产物向目标产物的转化，降低和避免副产物的生成，大幅提高目标产物的收率；相应的，也大幅提高了采用本发明的式(III)化合物制备方法的其他化合物合成路线的收率和效益；
(2)本发明在化合物VI以及与之类似的化合物的制备过程中，采用了两次精确控制且选择性不同的卤化反应，可以大幅提高目标的收率，抑制副反应的发生，降低反应难度，使得本制备工艺更具有工业应用前景；
(3)本发明提供了式(III)化合物的制备方法和多条化合物7的制备路线，各方法反应条件温和，操作简便，设备要求低，适合实验室制备和工业化生产；
(4)本发明每步反应产物的分离纯化较简便，不需要柱层析纯化，分离收率高；
(5)本发明反应所需原料都可由工业化生产，价格低廉易获得。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围并不局限于下述各实施例。
实施例1：
Figure BDA0002366424230000101
步骤A：向反应釜中加入二氯甲烷(30L)，然后在20～25℃下加入2-氨基吡啶(5.0kg，53.1mol)、三乙胺(10.7kg，106mol)和丙酸酐(8.3kg，63.8mol)。加完后，所得混合物在回流下搅拌22～24小时。反应结束后，在20～25℃下加入10％氢氧化钠溶液(25L)。分层，有机层用水(15L×2)洗涤。合并的水层用二氯甲烷(30L)萃取。合并的有机层经过减压蒸馏除去大部分溶剂后，通过正庚烷/二氯甲烷重结晶，得黄色固体N-(吡啶-2-基)丙酰胺(1)(7.7kg)。HPLC纯度为100％，收率为96.6％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.38(s，1H)，8.30-8.28(m，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，2.39(q，J＝7.5Hz，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS：151.2[M+H]+。
步骤B：向反应釜中加入水(27L)和浓硫酸(3L)，然后在10～15℃下加入甲醇(35L)、4-甲氧基苯乙酮(10kg，6.66mol)和NBS(23.7kg，13.3mol)。加完后，所得混合物在15～20℃下搅拌24～28小时。反应结束后，加入水(40L)，过滤，滤饼用水(4L)淋洗。所得固体用正庚烷重结晶，得1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(2)粗品(16.6kg)，该化合物不经纯化直接用于下一步反应。
步骤C：向反应釜中加入甲基叔丁基醚(82.9L)和浓硫酸(0.71kg，7.24mol)，然后加入化合物(2)粗品(16.6kg)，所得混合物在回流下搅拌2小时。然后加入NBS(7.12kg，4.0mol)，在回流下继续搅拌2～3小时。反应结束后，冷却到5～10℃，过滤，滤饼依次用水(50L)和5％硫代硫酸钠溶液(50L)打浆，再用正庚烷重结晶，得白色固体2-溴-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(3)(13.3kg)。HPLC纯度为98.7％，步骤B和C两步反应总收率为65.4％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.23-8.22(m，1H)，8.00-7.96(m，1H)，7.00-6.97(m，1H)，4.40(s，2H)，4.01(s，3H)。LCMS：308.9[M+H]+。
步骤D：向反应釜中加入乙酸乙酯(75L)、化合物1(4.42kg，29.4mol)和化合物3(7.50kg，24.3mol)，加完后，所得混合物在氮气下回流搅拌48～60小时。反应结束后，冷却到20～30℃。过滤，滤饼用乙酸乙酯(7.5L)淋洗。然后将水(75L)和过滤得到的固体加入到反应釜中，在90～100℃下，通过滴加10％碳酸氢钠溶液调节pH值至4～6，然后该温度下继续搅拌3～5小时。反应结束后，冷却到室温，用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。过滤，滤饼用水(7.5L)洗涤，然后用乙腈/甲基叔丁基醚重结晶，得白色固体(3-溴-4-甲氧基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(4)(5.68kg)。HPLC纯度为99.6％，收率为64.7％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.18-9.15(m，1H)，8.11-8.03(m，3H)，7.94-7.82(m，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，3.96(s，3H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS：359.1[M+H]+。
或者，步骤D：将含有乙酸乙酯(45mL)、化合物1(1.70g，11.3mmol)和化合物3(2.90g，9.42mmol)的混合物在氮气下回流搅拌48小时。反应结束后，冷却到20～30℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯(15mL)淋洗。然后将该滤饼加入到水(30mL)中，升温到90～100℃，再通过滴加三乙胺调节pH值至5～6。加完后，所得混合物在回流下搅拌过夜。用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。冷却到室温，过滤，滤饼用水洗涤，然后用乙腈/甲基叔丁基醚重结晶，得(3-溴-4-甲氧基苯基)(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲酮(4)(1.68g)。收率为49.6％。
步骤E：向反应釜中加入NMP(8.1L)、化合物4(2.70kg，7.52mol)和氰化亚铜(0.86kg，9.60mol)。加完后，所得混合物在氮气下145～155℃搅拌24～28小时。反应结束后，冷却到85～95℃，加入13％氨水(27L)。然后冷却到15～25℃，并继续搅拌2小时。过滤，滤饼用13％氨水(2.7L)淋洗。所得固体用二氯甲烷(13.5L×2)打浆，产品在滤液中。合并的滤液用13％氨水(13.5L×3)洗涤。有机层经过减压蒸馏除去大部分溶剂后，通过乙酸异丙酯/二氯甲烷重结晶，得黄色固体5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(5)(1.91kg)。HPLC纯度为98.6％，收率为83.2％。
步骤F：向反应釜中加入NMP(9.8L)和化合物5(1.95kg，6.39mol)，然后在75～85℃下加入溴化锂(1.66kg，19.1mol)和乙酸钠(2.09kg，25.5mol)。加完后，所得混合物在120～130℃下搅拌10～12小时。反应结束后，冷却到室温，加入水(29L)，用乙酸调节pH值至5～6。过滤，滤饼用NMP/乙腈重结晶，得黄色固体5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(6)(1.59kg)。HPLC纯度为99.7％，收率为85.4％。LCMS：292.0[M+H]+。
步骤G：向反应釜中加入水(15.6L)、氢氧化钠(0.22kg，5.5mol)和化合物6(1.56kg，5.36mol)，然后在25～30℃下加入NBS(0.95kg，5.34mol)。加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌0.5～1.5小时。反应结束后，加入乙酸异丙酯(7.8L)，用乙酸调节pH值至5～6。过滤，滤饼用水(3.9L×2)洗涤，再用DMSO/乙酸异丙酯重结晶，得黄色固体3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(7)(1.59kg)。HPLC纯度为99.9％，收率为80.1％。。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.13-9.11(m，1H)，8.12-8.11(m，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，2.57-2.50(m，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)。LCMS:370.0[M+H]+。
实施例2：
Figure BDA0002366424230000131
步骤A-1：向4-甲氧基苯乙酮(600g，4.0mol)的乙腈(5.4L)溶液中加入碘(518g，2.04mol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.42kg，4.0mol)，加完后，所得混合物在12～20℃搅拌20小时。反应结束后，加入水(24L)，搅拌15分钟，过滤。滤饼依次用5％硫代硫酸钠溶液(1.5L)和水(3.0L)洗涤。干燥，得黄色固体3-碘-4-甲氧基苯乙酮(8)(894g)。收率为81.0％。
步骤A-2的实验操作同实施例1中的步骤B，得1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙酮(2)。
步骤B-1：向化合物8(467g，1.69mol)的DMF(2.0L)溶液中加入氰化亚铜(228g，2.55mol)，加完后，所得混合物在110～120℃及氮气下搅拌过夜。冷却到室温，加入二氯甲烷(5.0L)。搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。加入水(7.0L)，分层，水层用二氯甲烷(5.0L)萃取。合并的有机层依次用水(3.0L×3)和饱和食盐水(2.0L)洗涤。减压蒸除溶剂，所得产物用石油醚(500mL)打浆，得黄色固体5-乙酰基-2-甲氧基苯甲腈(9)(263g)。收率为88.8％。
步骤B-2：向化合物2(56.0g，244mmol)的NMP(300mL)溶液中加入氰化亚铜(32.8g，366mol)，加完后，所得混合物在150～160℃及氮气下搅拌过夜。冷却到室温，加入二氯甲烷(850mL)。搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤，滤饼用适量二氯甲烷淋洗。加入水(1.2L)，分层，水层用二氯甲烷(400mL×2)萃取。合并的有机层依次用水(250mL×3)和饱和食盐水(200mL)洗涤。减压蒸除溶剂，所得产物用石油醚(110mL)打浆，得黄色固体5-乙酰基-2-甲氧基苯甲腈(9)(29.1g)。收率为68.1％。
步骤C：在7～15℃下，将溴(422g，2.64mol)滴加到含有化合物9(385g，2.20mol)和甲醇(2.9L)的混合物中，加完后，所得混合物在20℃搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷(4.0L)溶解，然后用饱和食盐水(1.3L×2)洗涤。减压蒸除溶剂，所得产物用石油醚(400mL)打浆，得白色固体5-(2-溴-乙酰基)-2-羟基-3-甲基苯甲腈(10)(458g)。收率为81.9％。
步骤D-1：将含有化合物1(118g，785mmol)、化合物10(200g，787mmol)和乙酸乙酯(2.5L)的混合物在氮气下回流搅拌48小时。冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(500mL)淋洗。再将所得固体和水(3L)的混合物升温到90～100℃，通过滴加10％碳酸氢钠溶液调节pH值至5～6，然后该温度下继续搅拌3小时。反应结束后，冷却到室温，用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。过滤，滤饼用乙醇重结晶，得浅黄色固体5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(5)(160g)。收率为69.5％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.27-9.25(m，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，4.03(s，3H)，2.39(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)。LCMS:306.0[M+H]+。
步骤D-2：将含有化合物1(8.87g，59.1mmol)、化合物10(15.0g，59.0mmol)、碳酸氢钠(4.96g，59.0mmol)和乙酸乙酯(200mL)的混合物在氮气下回流搅拌48小时。减压蒸除溶剂，然后加入乙醇(10mL)，搅拌10分钟后，过滤。再将所得固体和水(225mL)的混合物在90～100℃下搅拌3小时。反应结束后，冷却到室温，用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。过滤，滤饼用乙醇重结晶，得浅黄色固体5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(5)(11.1g)。收率为64.2％。
步骤E：将乙硫醇钠(39.9g，467mmol)加入到化合物5(70.0g，239mmol)的DMF(350mL)溶液中，加完后，所得混合物在48～55℃搅拌0.5小时。反应结束后，冷却到室温，倒入水(1.05L)中。过滤除去不溶物。滤液用10％柠檬酸溶液调节pH值至5～6。过滤，滤饼用适量水淋洗，所得固体用乙腈重结晶，得5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(6)(59.0g)。收率为88.3％。
步骤F：在15～20℃下，向含有化合物6(58.0g，199mmol)、乙酸钠(33.0g，402mmol)和乙酸(580mL)的混合物中滴加溴(36.6g，229mmol)。加完后，所得混合物在该温度下继续搅拌2小时。将上述反应液倒入水(580mL)中。过滤，将所得固体悬浮在水(600mL)中，用2M氢氧化钠溶液调节pH值至5～6。过滤，所得固体用水(120mL)洗涤，再用DMSO/乙酸异丙酯重结晶，得黄色固体3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(7)(63.7g)。收率为86.5％。化合物7 1H NMR和MS与实施例1一致。
实施例3：
Figure BDA0002366424230000151
步骤A：将含有化合物9(50.0g，285mmol)、乙硫醇钠(28.8g，342mmol)和DMF(200mL)的混合物在70～80℃搅拌1小时。冷却到室温，加入水(700mL)，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(100mL)萃取，产物在水相中。水相用10％柠檬酸溶液调节pH值至5～6，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用合并的有机相依次用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，减压蒸除溶剂，所得产物用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得5-乙酰基-2-羟基苯甲腈(11)(42.3g)。收率为92.1％。
步骤B：将NBS(36.8g，207mmol)分批加入到化合物11(30.3g，188mmol)的DMF(150mL)溶液中。加完后，所得混合物在室温下搅拌1.5小时。加入水(530mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。用合并的有机相依次用水(90mL×2)和饱和食盐水(45mL)洗涤，减压蒸除溶剂，所得产物用石油醚/乙酸乙酯重结晶，得5-乙酰基-3-溴-2-羟基苯甲腈(12)(39.0g)。收率为86.4％。
步骤C：将溴(16.7g，104mmol)滴加到化合物12(24.0g，100mmol)的氯仿(360mL)溶液中，加完后，所得混合物在10～15℃下搅拌过夜。反应结束后，依次用5％硫代硫酸钠溶液(50mL)和饱和食盐水(90mL)洗涤。减压蒸除溶剂，得3-溴-5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲腈(13)(29.7g)。收率为93.1％。
步骤D：将含有化合物1(9.66g，64.3mmol)、化合物13(20.5g，64.3mmol)和乙酸乙酯(300mL)的混合物在氮气下回流搅拌48小时。冷却到室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(40mL)淋洗。再将所得固体和水(300mL)的混合物升温到60～70℃，通过滴加10％碳酸氢钠溶液调节pH值至5～6，然后升温到回流并继续搅拌3小时。反应结束后，冷却到室温，用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8。过滤，滤饼用DMSO/乙酸异丙酯重结晶，得黄色固体3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈(7)(10.5g)。收率为45.7％。化合物7 1HNMR和MS与实施例1一致。

Claims (26)

1.一种式(III)化合物的合成方法，其特征在于它包括步骤A或者步骤B，
Figure FDA0003570842030000011
步骤A：式(I)化合物与式(II)化合物先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；
步骤B：式(I)化合物与式(II)化合物和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到式(III)化合物；
Figure FDA0003570842030000012
其中，R1为H或C1-3烷基，R2为H、-CN、I或Br，R3为H、I或Br，R4为Cl、Br或I，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物与式(II)化合物的反应温度为75～150℃；所述继续反应的温度为50～100℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物与式(II)化合物的反应温度为77～100℃；所述继续反应的温度为60～100℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述有机溶剂选自乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述碱选自碳酸氢钠；在步骤A中，碱的加入量至使继续反应的反应液的pH值达到4～7；在步骤B中，碱的加入量为式(II)化合物摩尔量的0.1～2.5倍。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于在步骤B中，碱的加入量为式(II)化合物摩尔量的0 0.5～2.5倍。
8.一种3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1)2-氨基吡啶与酰基化试剂进行酰化反应得到化合物1；
(2)4-甲氧基苯乙酮通过两次卤化反应得到化合物VI；
(3)化合物VI与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII；或者化合物VI与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物VII；
(4)化合物VII与氰化物反应生成化合物5；
(5)化合物5先进行脱甲基化反应得到化合物6，再进行溴化反应，得到化合物7；
Figure FDA0003570842030000021
其中，R5为I或Br，R6为Cl、Br或I。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于在步骤(1)中，2-氨基吡啶与酰基化试剂在缚酸剂作用下进行酰化反应得到化合物1，所述酰基化试剂选自丙酸酐或丙酰氯，所述缚酸剂选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基哌啶、碳酸钾或碳酸钠；其反应温度为20～45℃，反应溶剂为二氯甲烷、THF或乙腈。
10.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于在步骤(2)中，4-甲氧基苯乙酮在酸性条件下与碘化试剂或溴化试剂在5～25℃下进行卤化反应，得到化合物V；再在酸性或非酸性下与氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂在5～60℃下进行卤化反应，得到化合物VI；所述氯化试剂选自氯气、NCS、氯化铵、氯化氢或磺酰氯，所述碘化试剂选自碘、NIS、碘化钠或碘化钾，所述溴化试剂选自NBS、溴或二溴海因；酸性条件中的酸选自乙酸、对甲苯磺酸、硫酸或甲磺酸；反应溶剂选自水、甲醇、THF、乙腈、乙酸、丙酸、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
11.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于在步骤(2)中，4-甲氧基苯乙酮在酸性条件下与碘化试剂或溴化试剂在5～25℃下进行卤化反应，得到化合物V；再在酸性或非酸性下与氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂在5～60℃下进行卤化反应，得到化合物VI；第一次卤化反应的溶剂选自水、甲醇、乙腈或者它们两者或三者的混合溶剂，第二次卤化反应的溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸、丙酸、丙酮、乙酸乙酯或氯仿。
12.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于在步骤(3)中，化合物VI与化合物1的反应温度为75～150℃；所述继续反应的温度为50～100℃；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于在步骤(3)中，化合物VI与化合物1的反应温度为77～100℃；所述继续反应的温度为60～100℃。
14.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于在步骤(4)中，所述氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜或氰化锌中的一种或几种；反应溶剂选自NMP、DMF或DMA；反应温度为120～200℃；在步骤(5)中，脱甲基化试剂选自BBr3、乙硫醇钠或溴化锂，脱甲基化反应的温度为-50～150℃；溴化反应的溴源选自NBS、二溴海因或溴，溴化反应的温度为20～45℃；脱甲基化反应或溴化反应中的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一种或几种。
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于在步骤(4)中，所述氰化物选自氰化亚铜；反应溶剂选自NMP；反应温度为140～160℃。
16.一种3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1)4-甲氧基苯乙酮与碘化试剂或溴化试剂反应得到化合物IV；
(2)化合物IV与氰化物反应生成化合物9；
(3)化合物9经过卤化反应得到化合物VIII；
(4)化合物VIII与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物5；或者化合物VIII与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物5；
(5)化合物5先进行脱甲基化反应得到化合物6，再进行溴化反应，得到化合物7；
Figure FDA0003570842030000041
其中，R7为I或Br，R8为Cl、Br或I。
17.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于在步骤(1)中，所述碘化试剂选自碘或NIS，所述溴化试剂选自NBS、溴或二溴海因；在步骤(2)中，所述氰化物选自氰化钠、氰化钾、氰化亚铜或氰化锌中的一种或几种；反应溶剂选自NMP、DMF或DMA；反应温度为120～200℃；在步骤(3)中，化合物9与卤化试剂进行卤化反应，所述卤化试剂选自氯气、NCS、氯化铵、氯化氢、磺酰氯、碘、NIS、碘化钠、碘化钾、NBS、溴或二溴海因。
18.根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于在步骤(2)中，所述氰化物选自氰化亚铜；反应溶剂选自NMP。
19.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于在步骤(4)中，化合物VIII与化合物1的反应温度为75～150℃；所述继续反应的温度为50～100℃；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
20.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于在步骤(4)中，化合物VIII与化合物1的反应温度为77～100℃；所述继续反应的温度为60～100℃。
21.根据权利要求16所述的合成方法，其特征在于在步骤(5)中，脱甲基化反应中采用脱甲基化试剂，所述脱甲基化试剂选自BBr3、乙硫醇钠或溴化锂，脱甲基化反应的温度为-50～150℃；溴化反应的溴源选自NBS、二溴海因或溴，溴化反应的温度为20～45℃；脱甲基化反应或溴化反应中的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸、DMF、NMP和水中的一种或几种。
22.一种3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
(1)化合物9进行脱甲基化反应，得到化合物11；
(2)化合物11通过溴化反应得到化合物12，再通过卤化反应得到化合物IX；
(3)化合物IX与化合物1先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物与碱再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物7；或者化合物IX与化合物1和碱先在有机溶剂中加热进行反应，所得反应产物再在水存在的条件下加热继续反应，得到化合物7；
Figure FDA0003570842030000061
其中，R9为Cl、Br或I。
23.根据权利要求22所述的合成方法，其特征在于在步骤(1)中，脱甲基化反应中的脱甲基化试剂选自BBr3、乙硫醇钠或溴化锂；在步骤(2)中，溴化反应的溴化试剂为NBS、二溴海因或溴；步骤(2)中的卤化反应在卤化试剂存在下进行，所述卤化试剂选自氯气、NCS、氯化铵、氯化氢、磺酰氯、碘、NIS、碘化钠、碘化钾、NBS、溴或二溴海因，卤化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙酸、丙酸、氯仿或乙酸乙酯。
24.根据权利要求23所述的合成方法，其特征在于在步骤(2)中，溴化反应的溴化试剂为NBS，溶剂选自DMF。
25.根据权利要求22所述的合成方法，其特征在于在步骤(3)中，化合物IX与化合物1的反应温度为75～150℃；所述继续反应的温度为50～100℃；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、NMP、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、乙醇、叔丁醇、乙腈或DMF；所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
26.根据权利要求25所述的合成方法，其特征在于在步骤(3)中，化合物IX与化合物1的反应温度为77～100℃；所述继续反应的温度为60～100℃。
CN202010037085.6A 2019-01-19 2020-01-14 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成 Active CN111410654B (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021541467A JP7237385B2 (ja) 2019-01-19 2020-01-17 ３－ブロモ－５－（２－エチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボニル）－２－ヒドロキシベンゾニトリルの合成
EP20740931.9A EP3915984A4 (en) 2019-01-19 2020-01-17 SYNTHESIS OF 3-BROMO-5-(2-ETHYLIMIDAZO[1,2-ALPHA]PYRIDIN-3-CARBONYL)-2-HYDROXYBENZONITRILE
US17/310,123 US20220041593A1 (en) 2019-01-19 2020-01-17 Synthesis for 3-bromo-5-(2-ethylimidazo[1, 2-alpha]pyridine- 3-carbonyl)-2-hydroxybenzonitrile
TW109101839A TWI725710B (zh) 2019-01-19 2020-01-17 3-溴-5-(2-乙基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羥基苯甲腈的合成
PCT/CN2020/072582 WO2020147803A1 (zh) 2019-01-19 2020-01-17 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
KR1020217026328A KR20210126614A (ko) 2019-01-19 2020-01-17 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴의 합성

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910057056 2019-01-19
CN2019100570563 2019-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111410654A CN111410654A (zh) 2020-07-14
CN111410654B true CN111410654B (zh) 2022-05-17

Family

ID=71489055

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010037085.6A Active CN111410654B (zh) 2019-01-19 2020-01-14 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220041593A1 (zh)
EP (1) EP3915984A4 (zh)
JP (1) JP7237385B2 (zh)
KR (1) KR20210126614A (zh)
CN (1) CN111410654B (zh)
TW (1) TWI725710B (zh)
WO (1) WO2020147803A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023221078A1 (en) * 2022-05-20 2023-11-23 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2647451B1 (fr) * 1989-05-26 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'imidazo(1,2-a)pyridine, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
CN103347882A (zh) * 2010-12-13 2013-10-09 阵列生物制药公司 作为III型受体酪氨酸激酶抑制剂的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108484600A (zh) * 2017-05-26 2018-09-04 江苏新元素医药科技有限公司 促尿酸排泄的urat1抑制剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201802010QA (en) * 2015-09-10 2018-04-27 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co Ltd A group of compounds used for the treatment or prevention of hyperuricemia or gout

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2647451B1 (fr) * 1989-05-26 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'imidazo(1,2-a)pyridine, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant
CN103347882A (zh) * 2010-12-13 2013-10-09 阵列生物制药公司 作为III型受体酪氨酸激酶抑制剂的取代的N-(1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺化合物
WO2018090921A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 江苏新元素医药科技有限公司 Urat1抑制剂及其应用
CN108484600A (zh) * 2017-05-26 2018-09-04 江苏新元素医药科技有限公司 促尿酸排泄的urat1抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
US20220041593A1 (en) 2022-02-10
CN111410654A (zh) 2020-07-14
JP7237385B2 (ja) 2023-03-13
WO2020147803A1 (zh) 2020-07-23
EP3915984A4 (en) 2022-12-14
TWI725710B (zh) 2021-04-21
TW202035407A (zh) 2020-10-01
EP3915984A1 (en) 2021-12-01
KR20210126614A (ko) 2021-10-20
JP2022517643A (ja) 2022-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338844B1 (no) Mellomprodukt
US20220162227A1 (en) Methods for the preparation of 1,3-benzodioxole heterocyclic compounds
US20160318859A1 (en) Florfenicol synthesizing method
CZ436898A3 (cs) Způsob výroby fenylheterocyklických derivátů
CN105566237B (zh) 一种治疗痛风的三唑巯乙酸类化合物的制备方法
EP1852421B1 (en) Process for production of 4-fluoroisoquinoline-5-sulfonyl halide or salt thereof
WO2023201802A1 (zh) 一种恩赛特韦的合成方法
CN114085234A (zh) 用于制备1,3-苯并间二氧杂环戊烯杂环化合物的方法
CN111410654B (zh) 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成
KR20050074605A (ko) Ｌｔｄ4 길항근으로서의 신규 트리시클릭 유도체
KR102326829B1 (ko) 요산염 음이온 트랜스포터 1 억제제의 제조 방법
KR20170129191A (ko) (4s)-4-[4-사이아노-2-(메틸설폰일)페닐]-3,6-다이메틸-2-옥소-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라하이드로 피리미딘-5-카보나이트릴의 생성 방법
CN108707100B (zh) 一种艾瑞昔布中间体以及艾瑞昔布的制备方法
WO2012174685A1 (zh) 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法
US7109353B2 (en) Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCl
WO2010098496A1 (en) Process for producing tetrahydrotriazolopyridine derivative
AU611935B2 (en) Preparation of propenoic acid derivatives
JP2527587B2 (ja) Ｏ−スルホニル−ｎ−（クロロピラゾリル）アミドオキシムの製造方法
WO1995009165A1 (fr) PROCEDE POUR PRODUIRE DU BENZO[b]THIOPHENE SUBSTITUE EN POSITION 2
US10807962B2 (en) Process for the synthesis of firocoxib
JP2711435B2 (ja) 新規な２，３−ジヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩
CN115701423A (zh) 三氟乙基硫醚（亚砜）取代苯类化合物的制备方法及其中间体
NO326162B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av 4-(imidazol-1-yl)benzensulfonamidderivater.
JPH0460465B2 (zh)
JP2004256521A (ja) 芳香族ニトリル誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 215128 unit 401, C31 / F, biomedical industrial park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Suzhou area, China (Jiangsu) pilot Free Trade Zone, Suzhou City, Jiangsu Province

Applicant after: JIANGSU ATOM BIOSCIENCE AND PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 212009 building 18, No.99, dingmaojing 15th Road, Zhenjiang New District, Jiangsu Province

Applicant before: JIANGSU ATOM BIOSCIENCE AND PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant