CZ436898A3 - Způsob výroby fenylheterocyklických derivátů - Google Patents
Způsob výroby fenylheterocyklických derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ436898A3 CZ436898A3 CZ984368A CZ436898A CZ436898A3 CZ 436898 A3 CZ436898 A3 CZ 436898A3 CZ 984368 A CZ984368 A CZ 984368A CZ 436898 A CZ436898 A CZ 436898A CZ 436898 A3 CZ436898 A3 CZ 436898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacted
- hydrogen
- process according
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 12
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 10
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical group CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YBFHILNBYXCJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 4
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- -1 4-(methylsulfonyl)benzoylmethylphenylacetate Chemical compound 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloro-1-phenylethanone Chemical compound ClC(Cl)C(=O)C1=CC=CC=C1 CERJZAHSUZVMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000034874 Product colour issue Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M potassium;2-phenylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 JFOZPCWVLIBFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby fenylheterocyklických derivátů, použitelných jako inhibitory cyklooxygenázy-2.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé látky vyvolávají většinu svého protizánetlivého, analgetického a antipyretického účinku a také účinku na stahy dělohy a některé typy zhoubných nádorů přes inhibici synthetázy prostaglandinu G/H, která se také uvádí jako cyklooxygenáza. Jedna z forem cyklooxygenázy, která je konstitutivním enzymem, byla charakterizována jako cyklooxygenáza-1 a byla původně identifikována v semenných váčcích skotu. V poslední době byl klonován gen pro druhou, indukovatelnou formu cyklooxygenázy, tato forma byla označena jako cyklooxygenáza-2, gen byl klonován, byla stanovena jeho sekvence a charakterizace po izolaci z kuřete, myši a člověka. Tento enzym je odlišný od cyklooxygenázy-1, která byla nyní po izolaci z ovce, myši a člověka rovněž klonována a charakterizována a byla stanovena její sekvence. Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxyganáza-2 je rychle a snadno indukovatelná celou řadou látek, jako jsou mitogeny, endotoxiny, hormony, cytokiny a růstové faktory. Vzhledem k tomu, že prostaglandiny mají fyziologickou i pathologickou úlohu, existuje názor, že konstitutivní enzym cyklooxygenáza-1 je z větší části zodpovědný za endogenní základní uvolnění prostaglandinu a je tedy důležitý pro jeho fyziologické funkce, například pro udržování zažívací soustavy a průtok krve ledvinami. Na druhé straně indukovatelná cyklooxygenáza-2 je převážně zodpovědná za pathologické účinky prostaglandinu, a to po rychlé indukci • · · · · · · ······ • * ···· · · ······· · · ·· ·· ··
- 2 enzymu v důsledku působení různých látek, jako zánětlivých látek, hormonů, růstových faktorů a cytokinů. To znamená, že selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 budou mít podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti, jako běžně užívané nesteroidní protizánětlivé látky a mimoto budou vyvolávat inhibici hormonálně vyvolaných děložních stahů a budou mít také protinádorové účinky, současně budou mít sníženou schopnost vyvolat některé vedlejší účinky. Zejména by takové látky měly mít sníženou zoxicitu pro zažívací soustavu, snížený potenciál pro vedlejší účinky na ledvinách, účinky na dobu krvácení a také sníženou schopnost vyvolat záchvaty asthmatu u asthmatických osob, citlivých na podávání aspirinu.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/15932, zveřejnění 21. července 1994 se popisuje vícestupňový postup pro výrobu biarylfuranových derivátů přes biaryllaktony, při tomto postupu se využívá vnitřní cyklizace ketoesteru na lakton. Bylo prokázáno, že při provádění tohoto postupu vzniká významné množství nežádoucích vedlejších produktů vzhledem k zevním cyklikačním reakcím, které se doszávají do kompetice s žádoucí vnitřní cyklizací. I když je možno tyto vedlejší produkty odstranit izolací a čištěním, byly hledány další postupy, které by byly prosté uvedených nevýhod. Sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I jsou známé jako inhibitory cyklooxygenázy-2 a způsob jejich výroby je uveden v US patentovém spisu č. 5 474 995.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby fenylheterocyklických derivátů obecného vzorce I • · • · · · ···· 4 ·· · · · ··· ··· • · · · · · · ····· ·· ·· ·· · ·
kde
R znamená organickou skupinu, jako mono- nebo disubstituovaný fenyl, kde substituent se volí ze skupiny
1) vodík,
2) atom halogenu,
3) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
5) CN,
6) CF3 a
7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
3'
R a R se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, postup spočívá v tom, že se bl) v inertním rozpouštědle v přítomnosti acetylchloridu a chloridu hlinitého nechá reagovat thioanisol vzorce sch3
» · • · • · • · · · · za vzniku sloučeniny vzorce 3 sch3
Pro účely této přihlášky zahrnuje pojem inertní rozpouštědlo orto-dichlorbenzen, methylenchlorid a chloroform, výhodný je ortodichlorbenzen. Molární poměr acetylchloridu k thioanisolu je typicky 0,9 : 1 až 1,5 : 1. S výhodou se užije přebytek acetylchloridu, například 1,2 : 1. Molární poměr chloridu hlinitého k thioanisolu je typicky 0,9 : 1 až 1,5 : 1. S výhodou se užije přebytek chloridu hlinitého, například 1,2 : 1.
b2) Nechá se reagovat v inertním rozpouštědle v přítomností katalyzátoru přenosu fáze a oxidačního činidla sloučenina vzorce 3 za vzniku sloučeniny 4
S(O)2CH3
Katalyzátorem pro přenos fáze se pro účely této přihlášky rozumí trikaprylylmethylamoniumchloríd, ALIQUAT a tetrabutylamoniumbromid. Oxidačním činidlem pro účely této • · · · přihlášky je peroxid vodíku. Oxidační činidlo se obvykle užije spolu s wolframanem sodným nebo jiným vhodným katalyzátorem. Molární poměr sloučeniny vzorce 3 k oxidačnímu činidlu je typicky 0,5 : 1 až 0,5 : 2. Množství wolframanu je obvykle 1 až 3 % hmotnostní, vztaženo na množství sloučeniny vzorce 3. Množství katalyzátoru pro přenos fáze je typicky 1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na množství sloučeniny vzorce 3.
b3) Ve vodné kyselině octové se nechá reagovat sloučenina vzorce 4 s bromem za vzniku sloučeniny vzorce 2
Molární poměr bromu ke sloučenině vzorce 4 je typicky 0,9 : 1 až 1,1 : 1. Je možno přidat bromovodík k zahájení reakce.
b4) v N,N—dimethylformamidu se nechá reagovat sloučenina vzorce 2 s derivátem kyseliny octové obecného vzorce
R2^co2h v přítomnosti anorganické baze za vzniku sloučeniny vzorce
5a
Pro účely přihlášky se organickou baží rozumí hydroxid sodný. Molární poměr kyseliny fenyloctové ke sloučenině vzorce 2 je typicky 0,8 : 1 až 1 : 0,8. S výhodou se užije přebytek kyseliny octové, například 1,3 : 1. Molární poměr anorganické baze ke sloučenině vzorce 2 je typicky 1 : 1. S výhodou se užije přebytek anorganické baze přibližně 1,1 : 1.
b5) V polárním aprotickém rozpouštědle se působí na sloučeninu vzorce 5a organickou baží za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Pro účely přihlášky zahrnuje polární aprotické rozpouštědlo Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon. Organickou baží je diisopropylamin.
Výslednou sloučeninu obecného vzorce I je pak možno nechat krystalizovat z produktu do stupně b5), s výhodou pří teplotě v rozmezí 40 až 60 °C.
• · • · * · ·
-7 CHaCOCI
H2O2 ,— mol% Na2WO4 Aliquat 336
MsO2S
Br2, HOAc o-DCB O
1a • · · · ·
♦ · · · · ·
Friedel-Craftsova acylace
Syntéza bromketonu vzorce 2 začíná Friedel-Craftsovou reakcí mezi thioanisolem a acetylchloridem za vzniku 4-(methylthio)acetofenonu vzorce 3, který bude dále uváděn jako ketosulfid 3.
(A1C13-CH3COC1, že poměr para: vodném roztoku (výtěžek 97,5 %)
Friedel-Craftsovou acylací thioanisolu o-DCB) se získá ketosulfid 3 selektivně tak, :ortho je i 100 : 1. Po zpracování vrstev ve se vrstvy oddělí a roztok o-DCB ketosulfidu 3 se přímo použije v následujícím stupni.
MeS
CH3COCI
AICI3
MeS o-DCB
0’C
Friedel-Craftsova reakce zahrnuje předběžné vytvoření komplexu chloridu hlinitého a acetylchloridu v o-DCB, užije se přibližně 1,2 ekvivalentu každého z reakčních činidel a pak se přidá jeden ekvivalent thioanisolu. Oba stupně jsou isothermní a je potřeba řídit teplotu.
Použití o-DCB vyvolává potenciální problém, který spočívá v acylací rozpouštědla komplexem chloridu hlinitého a acetylchloridu za vzniku dichloracetofenonu. Tvorbu dichloracetofenonu je možno účinně snížit prováděním acylace při teplotě -5 až 30, s výhodou -5 až 25 °C.
Reakce je obvykle ukončena do 30 minut po přidání thioanisolu.
• · • · • · · ·
| Reakce se zastaví pomalým vlitím exothermní reakce. Je žádoucí udržovat 25 °C nebo nižší. | do vody za vzniku směs na teplotě |
| Oxidace sulfidu |
MeS
H2O2 mol% Na2WO4 Aliquat 336
MeO2S (í o-DCB 3 O
Friedel-Craftsovým postupem se získá roztok ketosulfidu 3 v o-dichlorbenzenu, který je možno přímo oxidovat. Oxidace se provádí přidáním vodného roztoku peroxidu vodíku do směsi ketosulfidu, o-DCB, vody s wolframanem sodným a ALIQUAT 336 jako katalyzátorem přenosu fáze. Výsledný ketosulfon 4 se izoluje ve výtěžku 88 %.
Oxidace se provádí při použití přibližně 1 až 5 % hmotnostních wolframanu sodného, vztaženo na množství ketosulfidu.
Co nejmenší množství katalyzátoru je žádoucí z toho důvodu, že předběžné výsledky ukázaly, že by wolfram mohl být zachycen v isolovaném ketosulfonu.
Reakce má indukční období přibližně 15 minut a je důležité zajistit, aby reakce již probíhala před přidáním celého množství peroxidu vzhledem k tomu, že zahájení exothermní reakce v pozdějším stupni by mohlo být nebezpečné. Oxidace- sulfidu na sulfoxid a sulfoxidu na sulfon se provádí tak, aby průhěh byl rychlý a nedocházelo ke tvorbě peroxidu vodíku po první oxidaci. Toho je možno dosáhnout přidáváním peroxidu vodíku ke směsi substrátu, Na^WO^-ALIQUAT 335 při vyšší teplotě.
• » • · · · « · • · · 99 9 9
- 10 Jakmile oxidace probíhá, exothermní reakce udržuje teplotu a někdy je zapotřebí použít chlazení k udržení reakční teploty v rozmezí 45 až 50 °C. Zahřívání se užívá v průběhu následujícího stání po dobu 1 až 2 hodiny k udržení požadovaného teplotního rozmezí.
Izolace je založena na rozpusonosti ketosulfonu v o-DCB, Když se oxidace blíží ke svému dovršení, začne se ketosulfon srážet z reakční směsi. Na konci reakce se přebytek peroxidu vodíku rozloží reakcí s vodným hydrogensiřičitanem sodným a produkt se oddělí filtrací třífázové směsi. Filtrační koláč se promyje IPA k odstranění vody a pak o-DCB a pak se suší ve vakuu, produkt se získá ve výtěžku 86 až 90 %.
Bromace
Přímou bromaci ketosulfonu 4 bromem v HOAc, zahájenou HBr a prováděnou při teplotě místnosti se dosáhne 93% přeměny na 2-brom-4-(methylsulfonyl)acetofenon vzorce 2, který bude dále označován jako bromketon 2
MeO2S
Br2, HOAc
MeO2S
0,96 až 0,98 ekvivalentů bromu, vztaženo na množství ketosulfonu vede k 93% přeměně na bromketon. Další přidávání bromu zvyšuje množství dibromkezonu. Bromace má indukční období obvykle 1 až 15 minut. Reakce je exothermní a teplota při reakci se obvykle udržuje v rozmezí 25 až 24 °C.
* · • · · · ·
- 11 • · · » · • · · « · • 1 ť · • · « · C · * * • · · • « · ·
Přidáním jednoho objemu vody k suspenzi v HOAc s následnou filtrací se ve výtěžku 87 % získá bromketon 2.
Bromace v kyselině octové se obvykle provádí při teplotě 22 až 24 °C, přičemž se obvykle užije 3 až 10 ml kyseliny octové na 1 g ketosulfonu.
Cyklizace se současnou vazbou
Bylo neočekávaně zjištěno, že cyklizační reakce probíhá významně rychleji v rozpouštědlech typu amidu, například v DMF, NMP, DMAC než v ACN. Vazných reakcí je možno dosáhnout při použití baží typu aminů, anorganických baží a Amberlitu IRA 900. Pro vaznou reakci jsou výhodné anorganické baze vzhledem k tomu, že přítomnost hydrobromidových solí aminů, které se vytvářejí v průběhu vazby při použití baží typu aminů zpomalují cyklizační reakci. Při cyklizační reakci jsou baze typu aminů naopak neočekávaně výhodnější než anorganické baze, jako uhličitany a hydrogenuhličitany vzhledem k čistotě výsledného produktu. Nejrychlejší reakce se získáním nejčistšího produktu je reakce s použitím diisopropylaminu.
Při reakci se postupuje následujícím způsobem. Fenyloctan sodný se vytvoří in šitu reakcí kyseliny fenyloctové s hydroxidem sodným při teplotě 40 °C. Přidáním bromketonu vzorce 2 dojde k rychlé vazbě za vzniku 4-(methylsulfonyl)benzoylmethylfenylacetátu vzorce 5, který bude dále označován jako ester kyseliny fenyloctové vzorce 5 a tato látka se pak cyklizuje při použití diisopropylaminu DIA při teplotě 45 °C. Produkt vzorce 1 se izoluje přímou krystalizací z reakční směsi po přidání vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vody.
·· ··«·
Použití fenyloctanu sodného při vazné reakci s bromketonem vzorce 2 je důležité vzhledem k vysoké rozpustnosti bromidu sodného, vytvořeného v průběhu vazné reakce, v DMF.
Je také možno použít směs hydrogenuhličitanu sodného a kyseliny fenyloctové, avšak vazná reakce pak probíhá pomaleji. Fenyloctan draselný, vytvořený in šitu z kyseliny fenyloctové a KOH nebo směs hydrogenuhličitanu draselného a kyseliny fenyloctové by neměly být použity vzhledem k tomu, že dochází ke srážení bromidu draselného, který je pak zachycen v produktu při zastavení reakce.
Vazba a cyklizace se s výhodou provádějí při použití DMF, zbaveného plynů vzhledem k tomu, že tento postup je výhodný k zábraně zabarvení produktu. K odstranění barevných nečistot se rozpouštědlo zbavuje plynů například prcbubláváním dusíkem.
Cyklizační reakce se provádí při použití přibližně 3 ekvivalentů DIA při teplotě 45 °C. Produkt vazby, ester kyseliny fenyloctové vzorce 5 se rychle mění na aldolové meziprodukty vzorce 5, které se pak převedou na produkt vzorce 1.
» · • · · · • · • ·
Cyklizační reakce, probíhající pří 40 °C obvykle trvá 4,5 hodin do úplného ukončení. Cyklizační reakce při použití 2 nebo 2,5 ekvivalentu DIA při teplotě 45 °C jsou ukončeny přibližně za 4,25 hodin a je jimi možno získat sloučeninu vzorce 1 ve srovnatelném výtěžku a kvalitě jako při použití 3 ekvivalentů baze.
Reakce se zastaví přidáním 2N vodného roztoku HCI, jde o 3,5 ekvivalentu, vztaženo na bromketon, při teplotě 20 až 30 °C. Tímto způsobem dojde k neutralizaci DIA a k zahájení krystalizace produktu.
Konečné překrystalování produktu
Bylo zjištěno, že směs acetonu a IPA je velmi dobrou kombinací rozpouštědel pro překrystalování, pokud jde o výtěžek, který je 90 až 92 %, o zábranu přítomnosti nečistot nebo zabarvení. Avšak malá rozpustnost sloučeniny vzorce 1 v acetonu, přibližně 25 mg/ml při teplotě 25 °C vyžaduje velký objem rozpouštědla pro rozpuštění a filtraci. Z tohoto důvodu následná koncentrace destilací ve vakuu prodlužuje dobu zpracování a nutnost oddělení a regenerace acetonu a IPA destilací zdražuje celý postup a snižuje jeho účinnost.
Pro produktivitu reakce by bylo žádoucí nalézt rozpouštědlo, v němž by sloučenina vzorce 1 byla vysoce
- 14 rozpustná. Neočekávaně bylo zjištěno, že směs DMF a vody je velmi dobrou kombinací rozpouštědel pro překrystalování vzhledem k výtěžkům, které jsou vyšší než 95 % a také vzhledem k zábraně přítomnosti nečistot a zabarvení. Obecně však je DMF příčinou značných zbytků rozpouštědla v krystalickém produktu. Bylo však překvapivě zjištěno, že v případě, že se krystalizace provádí při teplotě 40 až 60 °C , dochází jen k malému zachycení rozpouštědla, méně než 0,2 %. V případě, že se krystalizace provádí při teplotě místnosti, dojde k významně vyššímu zachycení rozpouštědla, přibližně 1 až 2 %. Sloučenina vzorce 1 je vysoce rozpustná v DMF v množství 135 mg/ml při 25 °C a zbytek DMF je možno ve výsledném produktu tolerovat. Surová sloučenina vzorce 1 se rozpustí v DMF, užije se 6,5 ml DMF/g při 50 °C. Roztok se zfiltruje k odstranění cizorodých materiálů a v průběhu 1 hodiny se pomalu přidá voda v množství 8 ml/g, přičemž teplota směsi se udržuje na 50 °C. Směs se zchladí na 25 °C, nechá se 30 minut stát a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje směsí DMF a vody 1 : 3, vodou a IPA, pak se vysuší ve vakuu při teplotě 25 °C, čímž se ve výtěžku 98 % získá čistá sloučenina vzorce 1.
Po přidání vody se směs zchladí na 25 °C a před filtrací se nechá 30 minut stát. Pak se směs zfiltruje a filtrační koláč se promyje směsí DMF a vody 1:2, vodou a pak IPA.
Pevný podíl se pak suší ve vakuu při teplotě 25 °C, čímž se získá výsledný produkt ve výtěžku 98 %.
Syntéza ketosulfidu vzorce 3
MeS
CH3COCi aici3 o-DCB
MeS
O • · • · • · · · • ·
| - 15 - | • · · · * • · · · · · • · · * • · · · · • · · · ······· · · | • · · · · · · • · · · • · · · • « · · · · • · · « · · · · | ||
| sloučenina | mol hmot | mol | ekv. | množství |
| thioanisol | 124,21 | 16,10 | 1,0 | 2 kg |
| acetylchlorid | 78,5 | 19,34 | 1,2 | 1,375 1 |
| chlorid hlinitý | 133,3 | 19,34 | 1,2 | 2,58 kg |
| o-DCB | 25 1 |
voda 31 1
Do baňky se čtyřmi hrdly s objemem 50 litrů, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a teploměrem se vloží o-DCB. Roztok se zchladí na ceplotu -5 °C a přidá se chlorid hlinitý.
Pak se v průběhu 10 minut přidá čistý acetylchlorid přidávací nálevkou.
Vzniklá suspenze se zchladí na -5 °C a v průběhu 40 minut se přidávací nálevkou přidá thioanisol.
Na konci přidávání thioanisolu se vytvoří velmi masivní žlutá suspenze. K jejímu míchání je zapotřebí masivního mechanického míchadla. Suspenze se nechá 60 minut stát při teplotě -2 až +2 °C.
Do baňky s okrouhlým dnem se čtyřmi hrdly s objemem 50 litrů, opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem se vloží 15 litrů vody a voda se zchladí na 10 °C. Pak se svrchu uvedená reakční směs po úpravě teploty na +2 °C v průběhu 1 hodiny pomalu přidá do vodyza energického míchání při použití teflonové kanyly se širokým průměrem. Ke zbylé reakční směsi v nádobě se přidají 2 litry vody a směs se pak přidá k výsledné směsi. V průběhu přidávání vody se teplota c · • ·
- 16 10 až 22 °C řízením rychlosti přidálázní s ledem a solí.
směsi udržuje v rozmezí vání a zevním chlazením
Pak se směs ještě 1,5 hodin energicky míchá při teplot v rozmezí 10 až 25 °C.
Pak se směs přenese do extrakční nádoby s objemem 100 litrů a vrstvy se oddělí. Vrstva o-DCB, která je spodní, se vloží do extrakční nádoby, přidá se 7 litrů vody a směs se 5 minut míchá při teplotě 25 °C. Vrstvy se oddělí a vrstva v o-DCB se analyzuje pomocí HPLC. Kvantitativní zkouška relativně ke standardu prokazuje, že se vytvořila 2,51 kg ketosulfidu vzorce 3, výtěžek je 97,5 %.
Takto získaný roztok produktu v o-DCB se přímo užije v následujícím stupni.
Příprava ketosulfonu 4
o-DCB
H2O2 Na2W04 Aliquat 336
MeO2S
0
| sloučenina | mol hmot. | mol | ekv | množství |
| ketosulfid | 165,23 | 0,59 | 1,0 | 98 g |
| Na2W04.2H20 | 329,85 | 0,003 | 0,015 | 1,0 g |
| Aliquat 336 | 404,17 | 0,012 | 0,02 | 5,0 g |
| 30% vodný H2O2 | 34,02 | 1,47 | 2,5 | 150 ml |
| 20% vodný NaHSO^ | 152 ml | |||
| IPA | 300 ml | |||
| voda | 300 ml | |||
| ÍM kyselina sírová | 7 ml |
» · · • · • · « ’
- 17 »·«·
Do baňky s okrouhlým dnem se třemi hrdly s objemem 1 litr, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem, přidávací nálevkou a přívodem pro dusík se vloží 1,0 g dihydrátu wolframanu sodného v roztoku ve 20 ml vody, 4 ml 1M roztoku kyseliny sírové, 98 g, 1 ekvivalent ketosulfidu v roztoku v 1 litru o-DCB a Aliquat 336.
Směs se zahřívá pod dusíkem na 45 °C. Do přidávací nálevky se vloží 150 ml 30% vodného roztoku peroxidu vodíku a 15 ml se přidá ke směsi ketosulfidu a wolframanu sodného. Směs se nechá stát 15 minut a odebere se vzorek.
Pak se přidá zbývající množství 135 ml peroxidu vodíku v průběhu 1 hodiny při teplotě 45 °C. Pak se směs nechá 30 minut stát a odebere se vzorek.
Směs se zchladí na 18 °C. Nezreagovaný peroxid se rozloží pomalým přidáním 20% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, přičemž teplota se udržuje pod 25 °C.
Směs se nechá 30 minut stát při teplotě 22 °C apak se zfiltruje. Vhlký filtrační koláč se promyje 100 ml vody a 300 ml IPA a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C pod dusíkem, čímž se získá 104,7 g ketosulfonu, výtěžek je 89,6 %. vztaženo na thioanisol.
Syntéza bromketonu 2
MeO2S
Br,
HÓAc
MeO2S v
« · « · · « « · · · ·· » ··· • ··♦« ♦♦· • ···« ····· • · ♦ ♦ · » · ······· ·· · · ··
| - 18 - | ||||
| sloučenina | mol hmot | mmol | ekv | množství |
| ketosulfon 4 brom 48% vodná HBr | 198,23 159,82 | 0,522 0,506 | 1,0 0,97 | 103,5 g 80,89 g | |
| 0,5 | ml | ||||
| kyselina octová | 500 | ml | |||
| voda | 700 | ml | |||
| H0Ac:H„0 1 : 1 | 200 | ml |
Do baňky s okrouhlým dnem se třemi hrdly s objemem 2 litry, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem, přidávací nálevkou a přívodem pro dusík se vloží ledová kyselina octová, ketosulfon a 48% vodná HBr.
Do přidávací nálevky se vloží brom. Po přidání 10 % uvedeného množství, 8,1 g bromu vznikne oranžová suspenze, která se nechá 30 minut stát při 25 °C a odebere se vzorek.
Broamční reakce má indukční období 1 až 15 minut, po této době se brom rychle spotřebovává v průběhu přidávání.
Zbytek bromu se přidá v průběhu 50 minut při teplotě 20 až °C. Výsledná bleděžlutá suspenze se nechá stát 2 hodiny „ „ o pri teplote 22 az 25 C.
Po stání reakční směsi celkem 2 až 3 hodin se směs zfiltruje. Vlhký filtrační koláč se promyje 200 ml směsi ; HOAc v poměru 1:1a pak ještě 200 ml vody. Pak se filtrační koláč suší ve vakuu při teplotě 40 °C pod dusíkem, čímž se ve výtěžku 87 % získá 126,0 g bromketonu.
• · • · · ·
| sloučenina | mol hmot | mmol | ekv | množství |
| bromketon 2 | 277,13 | 30 | 1,0 | 8,31 g |
| kyselina fenyloctová | 135,15 | 39 | 1,3 | 5,31 g |
| NaOH 50 % hmot | 33 | 1,1 | 1,73 ml | |
| diisopropylamin DIA | 101,19 | 90 | 3,0 | 12,6 ml |
| DMF | 152,5 ml | |||
| 2N HCl | 105 | 3,5 | 52,5 ml | |
| voda | 32 ml | |||
| IPA | 27,5 ml |
Do baňky s okrouhlým dnem se třemi hrdly s objemem 500 ml, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a přívodem pro dusík se vloží kyselina fenyloctová a 150 ml DMF a reakční nádoba se propláchne dusíkem.
K roztoku se přidá roztok NaOH s koncentrací 50 % hmotnostních, čímž vznikne dvoufázová směs. Výsledná směs se 1 hodinu energicky míchá při teplotě 4 °C.
• · · ·
- 20 K roztoku fenyloctanu sodného se přidá bromketon vzorce 2.
Reakční nádoba se chrání před světlem vzhledem ke známé citlivosti sloučeniny vzorce 1 ke světlu. Pomocí stříkačky se přidá diisopropylamin DIA, přičemž nedojde k žádné exothermní reakci, načež se směs nechá stát 3,5 hodiny při teplotě 45 °C.
Reakční roztok se zchladí na 20 až 25 °C a v průběhu jedné hodiny se přidávací nálevkou přidá 2N roztok HCl, přičemž teplota se udržuje v rozmezí 20 až 30 °C.
Produkt se pak vysráží přidáním 32 ml vody pomocí přidávací nálevky v průběhu 1 hodiny.
Směs se nechá zchladit 1 až 2 hodiny při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje. Matečný louh se znovu zpracuje k odstranění veškerého produktu z baňky. Vlhký filtrační koláč se promyje 10 ml směsi DMF ; IPA v poměru 1:3a jednou 20 ml IPA. Pak se filtrační koláč vysuší za odsávání, čímž se ve výtěžku 78 % získá 7,36 g částečně čištěné sloučeniny 1.
Překrystalování sloučeniny 1
| sloučenina | mol hmot | mol ekv | množství |
| část.čištěná slouč. 1 | 314 | 3,18 1,0 | 1 kg |
| DMF | 6,67 1 | ||
| h2o | 11,83 1 | ||
| isopropylalkohol | 2 1 |
• · • · • «
- 21 Do baňky s okrouhlým dnem se čtyřmi hrdly s objemem litrů, opatřené mechanickým míchadlem, teploměrem a přívodem pro dusík se vloží částečně čištěná sloučenina vzorce a 5,5 litrů DMF. Pak se směs zahřívá 20 minut na 52 °C.
Vzniklý roztok se zfiltruje do baňky RB se čtyřmi hrdly a s objemem 20 litrů, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík, vstupem pro zavedení podtlaku a teploměrem, roztok se do baňky filtruje přes filtr s otvory s průměrem mikrometr. Nádoba a přívodní potrubí se propláchnou 500 ml DMF. Teplota roztoku se upraví na 52 °C a pak se v průběhu minut pomocí peristaltického čerpadla přidá 7,5 litrů vody.
V průběhu přidávání vody se teplota směsi udržuje v rozmezí 49 až 52 °C. Po přidání přibližně 10 % vody se počnou vytvářet krystalky.
Takto získaná suspenze se v průběhu 90 minut nchá zchlad nout na teplotu 25 °C.
Pak se suspenze zfiltruje, filtrační koláč se promyje litry směsi DMF a vody v poměru 1:2, pak 3 litry vody a nakonec 2 litry IPA. Pevný podíl se 12 hodin suší ve vakuu při teplotě 25 °C , čímž se získá 980 g sloučeniny vzorce 1 ve formě bleděžluté pevné látky. Výtěžek výsledného produktu je 98 %.
V průběhu přihlášky byly použity následující zkratky:
Ac = aceton
Aliquat = trikaprylylmethylamoniumchlorid
- 22 DIA
DMAC
DMAP
DMF
HOAc
IPA
NMP
NSAID o-DCB
THF = diisopropylamin (rovněž označovaný DIPA) = N,N-dimethylacetamid = 4-(dimethylamino)pyridin = N,N-dimethylformamid = kyselina octová = isopropylalkohol = l-methyl-2-pyrrolidinon = nesteroidni protizánětlivá látka = o-dichlorbenzen = tetrahydrofuran.
Zastupuje:
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby fenylheterocyklických derivátů obecného vzorce I kdeR znamená organickou skupinu, Jako mono- nebo disubstituovaný fenyl, kde substituent se volí ze skupiny1) vodík,
- 2) atom halogenu,
- 3) alkoxyskupina o 1 až δ atomech uhlíku,
- 4) alkylthioskupina o 1 až c accmech uhlíku,
- 5) CN,
- 6) CF„ a o
- 7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, q 3'R'' a R se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se • · • · · · • · ·«·· · · · · • · · · · · • « » · · « · « · • · · · · · ·«···«· ·· · · ·· b4) nechá reagovat v N,N-dimethylformamidu sloučenina obecného vzorce 2 s kyselinou fenyloctovou obecného vzorceR2-xx’CO2H v přítomnosti anorganické baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5a b5) na sloučeninu vzorce 5a se v polárním aprotickém rozpouštědle působí organickou baží za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1.- 252. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako anorganická baze užije hydroxid sodný.3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se jako aprotické rozpouštědlo použije N,N-dimethyl formamid.4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t í m , že se produkt ze stupně b5) nechá vykrystalizovat při teplotě 40 až 60 °C.5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvádí do reakce kyselina fenyloctová, v níž . „ „R znamena mono- nebo disubstituovaný fenyl, v nemz se substituent volí ze skupiny1) atom vodíku,2) atom halogenu,3) methoxyskupina,4) methyl,3' se sloučeninou vzorce 2, v níž R a R znamenají oba atomy vodíku nebo methylové skupiny.6. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvádí do reakce kyselina fenyloctová, v níž , „ vR znamena mono- nebo disubstituovaný fenyl, v nemz se substituent volí ze skupiny1) atom vodíku,2) atom halogenu,3' se sloučeninou vzorce 2, v níz R a R znamenají oba atomy vodíku nebo methylové skupiny.7. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m , že připravenou sloučeninou vzorce I je * · • ·- 25 a) 5,5-dimethyl-3-(3-fluorfenyl)-4-(4-methylsulfonyl)fenyl)-2-(5H)-furanon nebob) 3-feny1-4-(4-(methylsulfonyl)fenyl )-2-( 5H)-furanon.
- 8. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se b3) nechá reagovat ve vodné kyselině octové sloučenina vzorce 4S(O)2CH3 s bromem za vzniku sloučeniny vzorce 2 b4) sloučenina 2 se v Ν,Ν-dimethylf ormamidu nechá reagovat s kyselinou fenyloctovou obecného vzorceR2x^co2h • « • · · · • · • · • · • · v přítomnosti anorganické baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5aSíOkCH,5a b5) na sloučeninu obecného vzorce 5a se v polárním aprotickém rozpouštědle působí organickou baží za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
- 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím , že se ve stupni b2) jako katalyzátor přenosu fáze užije trikaprylmethylamoniumchlorid, ke katalýze oxidace se ve stupni b2) přidá wolframan sodný a ve stupni b3) se k zahájení reakce přidá bromovodík.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že se b2) v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze a oxidačního činidla nechá reagovat sloučenina vzorce 3 za vzniku sloučeniny vzorce 4S(O)2CH3 • · · · b3) ve vodné kyselině octové se nechá reagovat sloučenina vzorce 4S(O)2CH3 s bromem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 b4) sloučenina vzorce 2 se nechá v N,N-dimethyIformamidu reagovat s kyselinou fenyloctovou obecného vzorceR2^CO2H v přítomnosti anorganické baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5a5a b5) na sloučeninu vzorce 5a se v polárním aprotickém rozpouštědle působí organickou baží za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
- 11. Způsob podle nároku 10,vyznačující se tím, že se jako inertní rozpouštědlo užije o-dichlorbenzen , jako katalyzátor přenosu fáze se užije trikaprylylmethylamoniumchlorid a jako oxidační činidlo se užije peroxid vodíku.
- 12. Způsob podle nároku 11 pro výrobu fenylheterocyklických derivátů obecného vzorce I kde y- znamená organickou skupinu, jako mono- nebo disubstituovaný fenyl, kde substituent se volí ze skupiny1) vodík,2) atom halogenu,3) alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,4) alkyIthioskupina o 1 až č atomech uhlíku,5) CN,5) CFg s.7) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, a se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, • · * · · · · · • · · · • ♦ · · · • · · · ······· ··- 30 vyznačující se tím, že se bl) v inertním rozpouštědle v přítomnosti acetylchloridu a chloridu hlinitého nechá reagovat thioanisol vzorce sch3 za vzniku sloučeniny vzorce 33' b2) sloučenina vzorce 3 se nechá reagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze s oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce 4S(O)2CH3 • · · · • ·- 31 • · · · « · I * · » · · * <·· · ·· ··· ··· * · · · · 4 • · · · · » · · b3) sloučenina vzorce 4 se ve vodné kyselině octové nechá reagovat s bromem za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 b4) sloučenina vzorce 2 se v Ν,Ν-dimethylformamidu nechá reagovat s derivátem kyseliny octové obecného vzorce r2/^co2h v přítomnosti anorganické baze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 5a b5) na sloučeninu vzorce 5a se v polárním aprotickém rozpouštědle působí organickou baží za získání sloučeniny obecného vzorce I.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2120096P | 1996-07-03 | 1996-07-03 | |
| GBGB9615867.0A GB9615867D0 (en) | 1996-07-03 | 1996-07-29 | Process of preparing phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ436898A3 true CZ436898A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ297257B6 CZ297257B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=26309770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0436898A CZ297257B6 (cs) | 1996-07-03 | 1997-06-27 | Zpusob výroby fenylheterocyklických derivátu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5840924A (cs) |
| EP (1) | EP0912537B1 (cs) |
| JP (1) | JP3071472B2 (cs) |
| CN (1) | CN1097046C (cs) |
| AR (1) | AR007695A1 (cs) |
| AT (1) | ATE266651T1 (cs) |
| AU (1) | AU717835B2 (cs) |
| BR (1) | BR9710099A (cs) |
| CA (1) | CA2258048C (cs) |
| CZ (1) | CZ297257B6 (cs) |
| DE (1) | DE69729096T2 (cs) |
| DK (1) | DK0912537T3 (cs) |
| EA (1) | EA001629B1 (cs) |
| ES (1) | ES2218691T3 (cs) |
| GB (1) | GB9615867D0 (cs) |
| HK (1) | HK1017355A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970351B1 (cs) |
| HU (1) | HU224840B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333379A (cs) |
| PL (1) | PL195025B1 (cs) |
| PT (1) | PT912537E (cs) |
| RS (1) | RS49591B (cs) |
| SK (1) | SK283997B6 (cs) |
| TW (1) | TW419474B (cs) |
| UA (1) | UA57029C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998000416A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
| US6031108A (en) * | 1998-09-16 | 2000-02-29 | Bayer Corporation | Process for the preparation of 2-(methylsulfonyl)-5-(trifluoromethyl)-1,3,4-thiadiazole (TDA sulfone) |
| US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
| AU2001258677A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-12-03 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel compounds having antiinflammatory activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
| WO2003030812A2 (en) * | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | 1-[(4-methyl thio)phenyl]-2-(phenyl acetoxy)-1-ethanone and a process for preparing the same |
| KR20040072720A (ko) * | 2002-01-10 | 2004-08-18 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 항바이러스제와 함께 사용되는 유두종 바이러스 감염의치료를 위한 ｃｏｘ-2 억제제의 용도 |
| TW200403072A (en) * | 2002-01-23 | 2004-03-01 | Upjohn Co | Combination therapy for the treatment of bacterial infections |
| US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
| US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
| JP4354984B2 (ja) * | 2003-05-07 | 2009-10-28 | オステオロジックス エイ／エス | 水溶性ストロンチウム塩を用いる軟骨／骨症状の治療 |
| SI1622630T1 (sl) * | 2003-05-07 | 2012-12-31 | Osteologix A/S | Stroncijeva kombinacije za profilakso/zdravljenje patologij hrustanca in/ali kosti |
| WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
| WO2005023189A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-17 | Pharmacia Corporation | Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent |
| EP1784179A4 (en) | 2004-08-24 | 2010-03-31 | Merck Sharp & Dohme | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF CYCLOOXYGENASE-2-MEDIATED DISEASES OR CONDITIONS IN PATIENTS WITH RISK TO THROMBOTIC CARDIOVASCULAR EVENTS |
| AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
| CN104774186A (zh) * | 2015-04-28 | 2015-07-15 | 江苏中旗作物保护股份有限公司 | 农药除草剂异恶唑草酮的合成方法 |
| KR20210124188A (ko) * | 2018-11-21 | 2021-10-14 | 트루모 파마슈티칼스, 인크. | 정제된 형태의 로페콕시브, 제조 및 사용 방법 |
| US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
| US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5916884A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-01-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規フラン化合物 |
| US4968817A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-06 | National Distillers And Chemical Corporation | Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| DE3718527A1 (de) * | 1987-06-03 | 1988-12-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen |
| US5207817A (en) * | 1989-09-23 | 1993-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Herbicidal 5H-furan-2-one derivatives |
| DE4014420A1 (de) * | 1989-09-23 | 1991-04-04 | Bayer Ag | 5h-furan-2-on-derivate |
| AU7559691A (en) * | 1990-04-17 | 1991-11-11 | Allergan, Inc. | 2(5h)-furanones substituted in the 5 and or in the 4 position, as anti-inflammatory agents |
| US5393150A (en) * | 1991-09-05 | 1995-02-28 | Fort; Chris | Bifurcated keyboard arrangement |
| IT1254558B (it) * | 1992-03-26 | 1995-09-25 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3 |
| WO1994015932A1 (en) * | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| EP0714391A1 (en) * | 1993-08-19 | 1996-06-05 | Warner-Lambert Company | Substituted 2(5h)furanone, 2(5h)thiophenone and 2(5h)pyrrolone derivatives, their preparation and their use as endothelin antagonists |
| CN1143365A (zh) * | 1994-01-10 | 1997-02-19 | 麦克弗罗斯特(加拿大)有限公司 | 作为cox-2抑制剂的苯基杂环类化合物 |
| US5475995A (en) * | 1994-05-16 | 1995-12-19 | Livingston; George G. | Truck spare tire locking rod |
-
1996
- 1996-07-29 GB GBGB9615867.0A patent/GB9615867D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-16 US US08/876,894 patent/US5840924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 PT PT97932424T patent/PT912537E/pt unknown
- 1997-06-27 EP EP97932424A patent/EP0912537B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 HR HR970351A patent/HRP970351B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 EA EA199900079A patent/EA001629B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 CN CN97196133A patent/CN1097046C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 PL PL97330750A patent/PL195025B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 AT AT97932424T patent/ATE266651T1/de active
- 1997-06-27 WO PCT/US1997/011466 patent/WO1998000416A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-27 AU AU35886/97A patent/AU717835B2/en not_active Ceased
- 1997-06-27 NZ NZ333379A patent/NZ333379A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 ES ES97932424T patent/ES2218691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 DK DK97932424T patent/DK0912537T3/da active
- 1997-06-27 CA CA002258048A patent/CA2258048C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 JP JP10504411A patent/JP3071472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-27 DE DE69729096T patent/DE69729096T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-27 HU HU9903836A patent/HU224840B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 SK SK1793-98A patent/SK283997B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 RS YUP-592/98A patent/RS49591B/sr unknown
- 1997-06-27 CZ CZ0436898A patent/CZ297257B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-27 UA UA99020607A patent/UA57029C2/uk unknown
- 1997-06-27 BR BR9710099A patent/BR9710099A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-28 TW TW086109096A patent/TW419474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-01 AR ARP970102940A patent/AR007695A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-06-08 HK HK99102482A patent/HK1017355A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ436898A3 (cs) | Způsob výroby fenylheterocyklických derivátů | |
| US6001831A (en) | Process for producing quinazoline derivatives | |
| US5068458A (en) | Chemical process for halogenating 2-methyl-6-methoxynaphthalene | |
| CN111410654B (zh) | 3-溴-5-(2-乙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-2-羟基苯甲腈的合成 | |
| IE42209B1 (en) | 1-alkyl-2-(phenoxymethyl)-5-nitro-imidazoles and processesfor their preparation | |
| WO2017152539A1 (zh) | 一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法 | |
| KR100483736B1 (ko) | 사이클로옥시게나제-2억제제로서유용한페닐헤테로사이클의제조방법 | |
| KR20000016043A (ko) | Cox-２ 억제제로서 유용한 페닐 헤테로사이클의 제조방법 | |
| US7763750B2 (en) | Process for producing 2-halogenobenzamide compound | |
| NO138659B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmakologisk aktive, nye 3,5-disubstituerte triazolforbindelser | |
| JPH051023A (ja) | アルカンスルホンアニリド誘導体の製法 | |
| JPH0789955A (ja) | ２−置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの製造法 | |
| KR0139260B1 (ko) | 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체 | |
| WO2005016906A1 (en) | Process for the manufacture of rofecoxib | |
| KR800001248B1 (ko) | 1-알킬-2-(페녹시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법 | |
| JP2003532704A (ja) | スルホニルベンゾイルグアニジニウム塩を製造するための方法 | |
| WO1992013834A1 (en) | Preparation of trisubstituted benzoic acids and intermediates | |
| PL70890B1 (cs) | ||
| BE902818A (fr) | Nouveaux composes polycycliques heterocycliques pharmacologiement actifs | |
| JPH0651674B2 (ja) | チオカルボン酸ｓ−フエニルエステル誘導体およびその製造法 | |
| JPS6134423B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120627 |