JP2003532704A - スルホニルベンゾイルグアニジニウム塩を製造するための方法 - Google Patents

スルホニルベンゾイルグアニジニウム塩を製造するための方法

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JP2003532704A
JP2003532704A JP2001582280A JP2001582280A JP2003532704A JP 2003532704 A JP2003532704 A JP 2003532704A JP 2001582280 A JP2001582280 A JP 2001582280A JP 2001582280 A JP2001582280 A JP 2001582280A JP 2003532704 A JP2003532704 A JP 2003532704A
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エッケハルト バルトマン，
ミヒャエル キルシュバウム，
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化１】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルである、で表される化合物の酸付加塩を製造するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式Ｉで表される化合物の酸付加塩を製造するための方法であって、
【化７】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、１〜１２個の炭素原子を有す
るアルキルであり、ステップＡにおいて、式ＩＩ：
【０００２】
【化８】 式中、 Ｒ１およびＲ２は、上記において定義された通りであり、そしてＸはＦ、Ｃｌ、
Ｂｒ、アルキル−またはアリールスルホネートもしくはパーフルオロアルキルス
ルホネートである、 で表される化合物を、式ＩＩＩ：
【０００３】
【化９】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記において定義された通りであり、そしてＲ４ は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである、 で表されるエステルに通常の方法によって転化し、そしてステップＢにおいて、
これをアルキルスルフィネートの存在下において、式ＩＶ：
【０００４】
【化１０】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記において定義された通りである、 で表される化合物に転化し、生成された式ＩＶの化合物を、ステップＣにおいて
、グアニジンとの反応によって、対応する式Ｉの化合物に転化し、そしてステッ
プＤにおいて、それを適切な酸を用いて処理することによって酸付加塩を形成せ
しめることを特徴とする、前記方法に関する。
【０００５】 スルホニルベンゾイルグアニジンは既に知られており、たとえば、EP 0 758 6
44 A1に記載されている。これらの物質は、細胞性Ｎａ＋／Ｈ＋アンチポーター
の阻害剤であり、すなわち細胞のＮａ＋／Ｈ＋+交換機構を阻害する活性成分で
あり（Duesingら、 Med. Klin. 1992、87、367-384）、このため、酸欠の結果と
して生じる不整脈の処置に特に適する良好な抗不整脈剤である。
【０００６】 この物質は良好な心臓保護作用を示し、したがって、急性心筋梗塞、梗塞の予
防、梗塞後の処置、慢性心不全の処置、および狭心症の処置に特に適している。
それらはさらに、全ての病理学的な低酸素および虚血性損傷に拮抗し、一次的に
または二次的に生じた疾病の処置を可能にする。これらの活性成分は予防的な適
用にも同様に非常に適している。
【０００７】 病理学的な低酸素または虚血性状態におけるこれらの物質の保護作用によって
、さらなる可能な適用がそれから生じていて、それは供給の一時的な減少を伴な
う器官の保護のための外科的介入、器官移植における除去器官の保護、血管形成
の血管または心臓の介入、神経系の虚血、ショック状態の治療および本態性高血
圧症の予防におけるものである。
【０００８】 さらにこれらの化合物は、動脈硬化症、糖尿病および糖尿病の後期合併症のよ
うな細胞増殖によって生じる疾患、腫瘍疾患、線維性疾患、特に、肺、肝臓およ
び腎臓における疾患、ならびに器官肥大および過形成において、治療剤として用
いることもできる。加えて、前記化合物は、例えば、赤血球、血小板または白血
球中で、Ｎａ＋／Ｈ＋アンチポーターの増大した活性に付随して生じる疾患の認
識のための診断的使用に適している。
【０００９】 したがって、これら化合物は、ヒト医学および獣医学用薬剤の医薬活性成分と
して用いることができる。さらにそれらは、さらなる医薬活性成分の製造のため
の中間体として用いることができる。
【００１０】 式Ｉの化合物は、例えばEP 0 758 644に記載の方法によって製造することがで
きる。今日までに知られている合成法は、アルキルスルホン基を対応する芳香族
カルボン酸の環に導入することに基づくが、個別の複数のステップを含み、場合
によっては満足な収率が得られない。既知の方法はさらに、反応条件として、工
業的生産には不利なものを有している。すなわち、例えば、アルキルスルホン基
の対応する芳香族カルボン酸の環への導入を、適切な脱離基の求核置換反応によ
ってアルキルスルホンを用いて行った後に酸化を行う場合、問題となるのは、強
烈でしかも長時間存在するアルキルスルホンの悪臭であり、それは微量のみが放
散された場合にも生じる。
【００１１】 アルキルスルホン基の対応する芳香族カルボン酸の環への導入を、適切な脱離
基の求核置換反応によってアルキルスルホンを用いて直接行う場合には、少なく
とも１２０℃の温度が必要であり、高極性溶媒を用いた場合であっても、適切な
反応率を得るためには同様である。この温度範囲においては緩慢な分解反応が生
じるが、外部熱源によって温度を上昇せしめるとそれは増大することが観察され
ている。この分解反応による相当量の熱の発生に起因して、反応の温度管理のた
めの巨大なバッチに、制御不能になるおそれが生じる。結果的に、この反応を工
業的規模において用いることは、安全性の理由から不可能である。
【００１２】 したがって、本発明の目的は、式Ｉの化合物およびその酸付加塩の、改良され
た製造方法を提供することによって、上記の問題となる反応ステップを回避せし
め、加えてより高い収率を与えることであった。
【００１３】 この目的は、請求項１に記載の特徴を有する、本発明による方法によって達成
される。驚くべきことに、式ＩＩＩのエステル中の脱離基Ｘの交換が、従来技術
の方法において用いられる、対応する遊離酸の場合に比べて、有意により迅速に
、またはより低温において進行し、その結果収率も明らかに改善されることが見
出された。したがって、本発明による方法は、芳香環上に脱離基として塩素置換
を有する安価な出発物質を用いて、極めて良好な結果が得られることも可能にす
る。本発明による方法によって、ステップＡおよびＢならびにステップＣおよび
Ｄを、混合生成物を精製操作に付することなく順次実行し、収量のロスおよび煩
雑な操作ステップを回避できることも見出された。
【００１４】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物において、基は下記の好ましい意味を
有する： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである。特に好ましくはメチルまたはエ
チルであり、とりわけメチルである。 Ｘは、好ましくはＦ、ＣＦ３ＳＯ２またはＣｌであり、とりわけＣｌである。
【００１５】 本発明による方法は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同時にメチル基である式Ｉの化
合物（式ＩＡの化合物）の酸付加塩の製造に特に好適である。極めて好ましい酸
付加塩は塩酸塩である。
【００１６】 したがって、本法は、式Ｖの化合物の製造に特に好適である：
【化１１】
【００１７】 本発明の方法における反応は、簡便に実行することができ、関連する式ＩＩの
出発化合物は、ステップＡにおいて、文献から知ることができる通常のエステル
化法によって対応するエステルに転化されるが、それは、例えば、メタノールま
たはエタノールのような対応するアルコールを用いることによる、溶媒としての
過剰量のアルコールの存在下または適切な共溶媒の存在下における酸触媒エステ
ル化、式ＩＩの化合物のカルボン酸塩の、例えばジアルキル硫酸塩のような適切
なアルキル化試薬との反応、または遊離酸のオルトエステルとの反応のような方
法である。
【００１８】 さらなる可能なエステル化反応は、前記酸の酸ハロゲン化物への転化およびエ
ステルを生成する、対応するアルコールとの次なる反応である。 エステル化は、好ましくは式ＩＩのカルボン酸塩の、例えばジアルキル硫酸塩
のようなアルキル化剤との反応、または式ＩＩのカルボン酸塩の、オルトエステ
ルとの反応によって実行される。
【００１９】 カルボン酸塩のアルキル化剤との反応は、好ましくは、ジアルキル硫酸塩を不
活性溶媒中に溶解せしめた各カルボン酸塩に添加することによって有利に実行さ
れ、該塩は、インサイチュ(in situ)で、例えばアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物またはアルコキシド、特に例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの
ようなアルコキシド、または水酸化ナトリウムのような水酸化物のような塩基を
添加すること、および反応物を室温または加温状態であって、かつ大気圧下にお
いて反応せしめることによって好ましく製造される。硫酸ジメチルおよび硫酸ジ
エチルは、アルキル化剤として特に好ましい。
【００２０】 エステル化される式ＩＩのカルボン酸、またはその酸付加塩は、アルキル化剤
に対して、１：１〜１；８、特に１：２〜１：４のモル比において好ましく用い
られる。
【００２１】 エステル化は、対応する酸を、例えばトリアルキルオルト酢酸エステル、テト
ラアルキルオルト炭酸エステルまたはオルトケイ酸エステルのようなオルトエス
テルと反応せしめることによって、特に好ましく達成される。好ましいオルトエ
ステルは、トリメチルまたはトリエチルオルト酢酸エステル、テトラメチルまた
はテトラエチルオルト炭酸エステルまたはオルトケイ酸エステルである。テトラ
メチルオルト炭酸エステルは特に好ましい。エステル化反応は、加温下、好まし
くは３０〜１８０℃、特に８０〜１２０℃のおいて、不活性溶媒中において有利
に実行される。
【００２２】 エステル化される式ＩＩのカルボン酸は、オルトエステルに対して、１：１〜
１：５、特に１：１．５〜１：３のモル比において好ましく用いられる。
【００２３】 ステップＡにおける好ましい不活性溶媒は、例えばジメチルホルムアミドのよ
うなアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、例えばＮ，Ｎ−ジメ
チルイミダゾリジノンのような環状ウレア、またはヘキサメチルリン酸トリアミ
ドもしくは１−メチル−２−ピロリドン（Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＰ）であ
る。エステル化をオルトエステルによって行う場合、さらに、例えばジエチルエ
ーテルのようなエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサン、または例え
ばトルエン、ベンゼン、ヘキサンもしくはヘプタンのような炭化水素が好ましい
。ＮＭＰは特に好ましい。 前記溶媒の混合物も同様に用いることができる。
【００２４】 ステップＡにおける反応持続時間は、選択された反応条件に依存する。一般に
、反応持続時間は、０．５時間〜２日、好ましくは１〜１５時間である。 ステップＢにおいて、式ＩＩＩの化合物はアルキルスルフィン酸塩(alkylsulf
inate)、好ましくはアルカリ金属アルキルスルフィン酸塩と、好ましくは非プロ
トン性極性溶媒中において、好ましくは３０〜１５０℃において、好ましくは５
０〜１１０℃、とりわけ８０〜９０℃の温度において反応せしめられる。 用いられるアルカリ金属アルキルスルフィン酸塩は、好ましくはアルキルスル
フィン酸ナトリウムであり、特にメチルスルフィン酸ナトリウムまたはメチルス
ルフィン酸カリウムである。
【００２５】 式ＩＩＩの化合物は、好ましくは、アルカリ金属アルキルスルフィン酸塩に対
して、１：１〜１：４、特に１：１．５〜１：３のモル比において好ましく用い
られる。
【００２６】 ステップＢにおけ適切な非プロトン性極性溶媒は、好ましくは、ジメチルスル
ホキシド、スルホラン（テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド）、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、例えばＮ，Ｎ−
ジメチルイミダゾリジノンのような環状ウレア、またはヘキサメチルリン酸トリ
アミドもしくはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。ＮＭＰは特に好ましい
。 前記溶媒の混合物も同様に用いることができる。 ステップＢにおける反応持続時間は、選択された反応条件に依存する。一般に
、反応持続時間は、０．５時間〜２日、好ましくは１〜２５時間である。
【００２７】 本発明の特に好ましい態様において、ステップＢは、ステップＡの後の反応混
合物の精製(work-up)操作をすることなく実行することができる。この目的のた
め、式ＩＩの化合物のエステル化は、上記において示されたように、アルキル化
試薬による反応または好ましくはステップＢにも用いることができ、好ましくは
ＮＭＰである、非プロトン性極性溶媒中のオルトエステルによる反応によって実
行することができる。アルキルスルフィン酸塩を、生成された反応混合物に続い
て添加し、そして混合物をステップＢに関して上記において述べた方法によって
さらに反応せしめる。
【００２８】 ステップＣにおいては、式ＩＶの化合物をグアニジンと反応せしめるが、好ま
しくは有機溶媒中において、−２０〜＋６０℃の温度、好ましくは−１０〜＋３
０℃の温度、大気圧下において反応せしめる。このステップに用いられる有機溶
媒は、好ましくはテトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテル、ま
たはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールもしくはｉ−プロパノールのよ
うなアルコールである。前記溶媒の混合物は同様に用いることができる。本発明
の好ましい態様においては、前記グアニジンは、例えば塩化グアニジニウムのよ
うなその酸付加塩から、これらの溶媒の一つにおける例えばアルカリ金属水酸化
物またはアルコキシドのような塩基、特にナトリウムメトキシドの付加によって
脱離せしめられ、そしてその後に式ＩＶの化合物と反応せしめられる。
【００２９】 式ＩＶの化合物は、グアニジンに対して、１：１〜１：６、特に１：２〜１：
４のモル比において好ましく用いられる。 ステップＣにおける反応持続時間は、選択された反応条件に依存する。一般に
、反応持続時間は、０．５時間〜２０時間、好ましくは１〜５時間である。
【００３０】 ステップＤにおいては、酸付加塩を式Ｉの化合物を対応する酸によって処理す
ることによって形成せしめる。適切な酸は、好ましくは生理学的許容され、式Ｉ
の化合物とともに耐用される塩を形成するものである。
【００３１】 この目的のためには、好ましくは無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化
水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトリン酸のようなリン酸、スルファミン
、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香族脂式、芳香族またはヘテロ環式一
塩基もしくは多塩基カルボキシル、スルホまたは含硫黄の（ｓｕｌｆｕｒｉｃ）
酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コ
ハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香
酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸
、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸またはエタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸およびナフ
タレンジスルホン酸、またはラウリル硫酸を用いることができる。塩酸は特に好
ましい。
【００３２】 酸による処理は、好ましくは式Ｉの化合物を溶媒に溶解し、そして等モル量の
気体状もしくは液状の酸または適切な溶媒中の酸の溶液を添加することによって
実行される。
【００３３】 好ましい本発明の態様において、ステップＤはステップＣの後に予め反応混合
物の精製操作を行わずにすなわち、式Ｉの化合物を単離せずに、実行することが
でき、この場合には酸付加塩を形成せしめるために、対応する酸をステップＣに
おいて得られた反応混合物に直接添加する。この場合には、式Ｉの化合物の酸付
加塩は、結晶状態で溶液から沈殿する。 個々のステップＡ、ＢＣおよびＤにおける溶媒の量は臨界的なものではなく、
好ましくは反応せしめる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のｇあたり１０
ｇ〜５００ｇの溶媒を添加することができる。
【００３４】 式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、通常の精製操作のステップによっ
て得ることができ、それは例えば反応混合物への水の添加および溶媒除去の後の
抽出である。有利である可能性があるのは、生成物のさらなる精製のために、こ
の後に蒸留または結晶化を行うことである。
【００３５】 これ以上の説明がなくても、当業者は上記の記載を最も広い範囲で利用するこ
とが可能であると考えられる。したがって、好ましい態様および例は、単に記述
による開示であると考えられるべきであって、如何なる意味においても決して限
定するものではない。
【００３６】 下記の例は、本発明を限定することなく説明するものである。他に記載がない
限り、パーセントは重量パーセントを表す。全ての温度はセ氏温度で与えられて
いる。
【００３７】 以下の略号を用いる： ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド ＲＴ 室温 ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル ｈ 時間（単数または複数） ｄ 日（単数または複数）
【００３８】 例１ ４−クロロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸２９．５ｇおよびト
リメチルオルト酢酸１８．３９ｇのジオキサン１００ｍｌ中の溶液を、酸が完全
に反応するまで還流した。トルエン１５０ｍｌを添加し、そして混合物が攪拌可
能な程度にまで溶媒を除去した。１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）１５０
ｍｌおよびメタンスルフィン酸ナトリウム１５．８ｇを続いて添加し、そして混
合物を８０℃において５時間攪拌した。メタンスルフィン酸ナトリウムをさらに
５．３ｇ添加した後、混合物を２５時間攪拌した。通常の精製操作によって、４
，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチルを得た。
【００３９】 例２ ４−クロロ−５−メタンスルホニル−２−メチル安息香酸１００．０ｇおよび
トリメチルオルト酢酸６８．１ｇのＮＭＰ３２２ｍｌ中の溶液を、酸が完全に反
応するまで還流した。過剰のオルトエステルを留去した後、メタンスルフィン酸
ナトリウム９６．５ｇを添加し、そして混合物を９０℃において１８時間攪拌し
た。通常の精製操作によって、４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息
香酸メチルを得た。
【００４０】 例３ ＴＨＦ８７．４ｍｌを、攪拌しながら、メタノール中の３０％ナトリウムメト
キシド溶液５０．４ｇに添加した。続いて塩化グアニジニウム２８．９５ｇを導
入した。懸濁液を１６〜２４℃において２時間攪拌し、そして１０℃に冷却し、
その後メチル４，５−ビスメタンスルホニル−２−メチル安息香酸メチル３０．
８ｇを混合物に導入した。混合物を１０℃において１時間攪拌した後、対応する
量の塩酸溶液を混合物に添加した。通常の精製操作によって、Ｎ−（４，５−ビ
スメタンスルホニル−２−メチルベンゾイル）グアニジウム塩酸塩を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ， ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 バルトマン， エッケハルト ドイツ連邦共和国 64390 エルツハウゼ ン、マインシュトラーセ 37 (72)発明者 キルシュバウム， ミヒャエル ドイツ連邦共和国 64521 グロス−ゲラ ウ、ジーン−バレス−シュトラーセ 23 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC48 AC53 AC59 AC62 BB24 BC10 BD70 TA02 TB61

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、１〜１２個の炭素原子を有す
    るアルキルである、 で表される化合物の酸付加塩を製造するための方法であって、ステップＡにおい
    て、式ＩＩ： 【化２】 式中、 Ｒ１およびＲ２は、上記において定義された通りであり、そしてＸはＦ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、アルキル−もしくはアリールスルホネートまたはパーフルオロアルキルス
    ルホネートである、 で表される化合物を、式ＩＩＩ： 【化３】 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記において定義された通りであり、そしてＲ４ は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルである、 で表されるエステルに通常の方法によって転化し、そしてステップＢにおいて、
    これをアルキルスルフィネートの存在下において、式ＩＶ： 【化４】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記において定義された通りである、 で表される化合物に転化し、生成された式ＩＶの化合物を、ステップＣにおいて
    、グアニジンとの反応によって、対応する式Ｉの化合物に転化し、そしてステッ
    プＤにおいて、それを適切な酸を用いて処理することによって酸付加塩を形成せ
    しめることを特徴とする、前記方法。
  2. 【請求項２】 式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への転化であるステップ
    Ｂが、式ＩＩの化合物のエステル化であるステップＡの後に、反応混合物の精製
    操作を行わずに実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 式Ｉの化合物を適切な酸によって処理し、酸付加塩を形成せ
    しめるステップＤが、式ＩＶの化合物の式Ｉの化合物への転化であるステップＣ
    の後に、反応混合物の先の精製操作を行わずに実行されることを特徴とする、請
    求項１または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 式ＩＩ中のＸがＣｌであることを特徴とする、請求項１〜３
    のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】 エステル化であるステップＡが、式ＩＩの対応する酸のオル
    トエステルとの反応によって達成されることを特徴とする、請求項１〜４のいず
    れかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 １−メチル−２−ピロリドンが、ステップＡおよびＢにおけ
    る溶媒として用いられることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 ステップＢが、５０〜１１０℃の温度において実行されるこ
    とを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】 ステップＤにおいて用いられる酸が、塩酸であることを特徴
    とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  9. 【請求項９】 式ＩＡ： 【化５】 で表される化合物の酸付加塩を製造するための、請求項１〜８のいずれかに記載
    の方法。
  10. 【請求項１０】 式Ｖ： 【化６】 で表される化合物を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
JP2001582280A 2000-05-12 2001-04-17 スルホニルベンゾイルグアニジニウム塩を製造するための方法 Pending JP2003532704A (ja)

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003272967A1 (en) * 2002-10-28 2004-05-13 Kaneka Corporation Processes for producing optically active n-(2,3-epoxypropan-1-yl)phthalimide
AU2009243749B2 (en) 2008-05-09 2013-11-21 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising rimeporide for treating diseases associated with insulin resistance and beta-cell dysfunction

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6248648A (ja) * 1985-08-28 1987-03-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジアルコキシ酢酸エステル化合物の製造法
JPH08269001A (ja) * 1995-01-28 1996-10-15 Merck Patent Gmbh ４−アミノベンゾイルグアニジン誘導体
JPH08283232A (ja) * 1994-10-22 1996-10-29 Merck Patent Gmbh アルキル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン誘導体
EP0758644A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-19 MERCK PATENT GmbH Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoyl-guanidin-Derivate
JPH1081663A (ja) * 1996-05-29 1998-03-31 Hoechst Ag 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP2001247557A (ja) * 1999-12-27 2001-09-11 Sagami Chem Res Center ５−オキシ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボン酸エステルの製造方法
JP2003512451A (ja) * 1999-10-26 2003-04-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、その塩酸塩の製造方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE147375T1 (de) * 1992-09-22 1997-01-15 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6248648A (ja) * 1985-08-28 1987-03-03 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジアルコキシ酢酸エステル化合物の製造法
JPH08283232A (ja) * 1994-10-22 1996-10-29 Merck Patent Gmbh アルキル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン誘導体
JPH08269001A (ja) * 1995-01-28 1996-10-15 Merck Patent Gmbh ４−アミノベンゾイルグアニジン誘導体
EP0758644A1 (de) * 1995-08-11 1997-02-19 MERCK PATENT GmbH Sulfonyl- oder Sulfinyl-benzoyl-guanidin-Derivate
JPH0952876A (ja) * 1995-08-11 1997-02-25 Merck Patent Gmbh ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JPH1081663A (ja) * 1996-05-29 1998-03-31 Hoechst Ag 置換された１−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP2003512451A (ja) * 1999-10-26 2003-04-02 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング Ｎ−（４，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゾイル）−グアニジン、その塩酸塩の製造方法
JP2001247557A (ja) * 1999-12-27 2001-09-11 Sagami Chem Res Center ５−オキシ−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−エン−３−カルボン酸エステルの製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010075081, Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，, 19890915, Ｖｏｌ． ５４， Ｎｏ． １９, ｐ４６９１−４６９２ *
JPN6010075085, Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．，, 19970620, Ｖｏｌ． ４０， Ｎｏ． １３, ｐ２０１７−２０３４ *

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Publication number Publication date
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EP1282598A1 (de) 2003-02-12
SK15812002A3 (sk) 2003-03-04
WO2001085679A1 (de) 2001-11-15

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