JPH11511753A

JPH11511753A - Ｃｏｘ―２阻害剤として有用なフェニルヘテロ環の製造方法

Info

Publication number: JPH11511753A
Application number: JP9542953A
Authority: JP
Inventors: ロツセン，カイ; ボーラント，ラルフ・ピー; ホー，コー―チー; フアー，ロジヤー・エヌ; メイザー，デイビツド・ジエイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-05-31
Filing date: 1997-05-27
Publication date: 1999-10-12
Anticipated expiration: 2017-05-27
Also published as: WO1997045420A1; HRP970289A2; SK164698A3; EP0906300B1; YU53998A; CZ391498A3; KR20000016043A; EP0906300A1; NZ332637A; EA199801084A1; PL330227A1; BR9709264A; ATE212019T1; ES2169399T3; JP3149192B2; DE69709639D1; DE69709639T2; CN1219931A; AU3220397A; HUP9902443A2

Abstract

(57)【要約】本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患の治療に有用な式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＯＸ−２阻害剤として有用なフェニルヘテロ環の製造方法発明の背景本発明は、特定の抗炎症性化合物の製造方法に関する。特に、本発明は、強力なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤である以下に記載する式Ｉ及び式Ｉａの化合物の製造方法に関する。非ステロイド系抗炎症剤は、消炎、鎮痛及び解熱活性を示し、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害することによりホルモンにより誘発される子宮収縮及びある種のガン増殖を抑制する。最近まで、最初にウシ精嚢腺で同定された１つの形態のシクロオキシゲナーゼ、すなわちシクロオキシゲナーゼ−１または構成酵素しかキャラクタライゼーションされていなかった。最近、第２の誘導形態のシクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）の遺伝子がトリ、マウス及びヒトソースからクローン化、配列決定及びキャラクタライゼーションされた。この酵素は、現在はヒツジ、マウス及びヒトソースからクローン化、配列決定及びキャラクタライゼーションされているシクロオキシゲナーゼ −１とは区別される。第２形態のシクロオキシゲナーゼ、すなわちシクロオキシゲナーゼ−２は、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子を含めた多数の物質により迅速且つ容易に誘導され得る。プロスタグランジンは生理学的且つ病理学的役割を有するので、我々は、構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ−１はプロスタグランジンの内因基底放出に大きく関わり、よって胃腸保全及び腎血流の維持のような生理学的機能において重要であると結論づけた。対照的に、我々は、誘導形態であるシクロオキシゲナーゼ−２は主に、酵素が炎症剤、ホルモン、成長因子及びサイトカインのような物質に応じて迅速に誘導されるプロスタグランジンの病理学的作用に関わると結論づけた。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤は、慣用の非ステロイド系抗炎症剤と同様の消炎、解熱及び鎮痛作用を有し、更にはホルモンにより誘導される子宮収縮を抑制し、強力な抗ガン作用を有するが、幾つかのメカニズムに基づく副作用を誘発させる可能性は少ないであろう。特に、前記化合物は、胃腸毒性の恐れ、腎副作用の恐れ、出血時間に対する影響が少なくなければならず、多分アスピリン感受性喘息患者において喘息発作を誘発させる可能性も少ない。１９９４年７月２１日に公開されたＷＯ９４／１５９３２には、ケトエステルのラクトンへの内部環化を利用する、ビアリールラクトンを介してビアリールフランを製造する多工程方法が開示されている。我々は、前記の方法スキームを用いると、所望の内部環化に競合する外部環化反応のために望ましくない副生成物が多量に生成されることを知見した。これらの副生成物は適当な分離・精製方法により除去され得るが、我々は上記した難点を回避するための代替方法を探し求めた。発明の要旨本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患の治療に有用な式Ｉ及び式Ｉａの化合物の製造方法に関する。発明の詳細な説明本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患の治療に有用な式Ｉ（式中、Ｒ¹は（ａ）直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-6アルキル、（ｂ）(1)水素、(2)ハロ、(3)Ｃ_1-3アルコキシ、(4)ＣＮ、(5)Ｃ_1-3フルオロアルキル、(6)Ｃ_1-3アルキルまたは(7)−ＣＯ₂Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルからなる群から選択される）の化合物の製造方法に関する。この方法は以下の工程を含む。（ａ）チオアニソールを非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリルと反応させて、化合物２を得る工程：本明細書中、非反応性溶媒は、ハロカーボン及びポリハロカーボン溶媒（例えばジクロロメタンを含めたモノ−もしくはジ−ハロＣ_1-4アルキル）、芳香族溶媒（例えばニトロベンゼン）またはハロゲン化芳香族溶媒、及びヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンを含めたＣ_6-10直鎖、分岐鎖または環式炭化水素溶媒、またはＣＳ₂を含む。この工程において、好ましい非反応性溶媒はシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンである。適当なルイス酸は、非限定的に、ＡｌＣｌ₃、ＦｅＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄及びＳｎＣｌ₄を含む。チオアニソール化合物１対塩化イソブチリルのモル比は、典型的には１：１．５〜１．５：１、好ましくは１：１〜１．５である。通常は、過剰量の塩化イソブチリルを使用する。また、チオアニソール化合物１対ルイス酸のモル比は、典型的には１：１．５〜１．５：１、好ましくは１：１〜１．５である。反応工程を０〜２５℃、好ましくは５〜１５℃の温度で行うのが有利であり、３０分〜４時間、典型的には１〜２時間で実質的に完了するまで進行させる。反応を水分の不在下で行うのが好ましく、好ましくは窒素下で行う。（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化させて、化合物３を得る工程：本明細書中、臭素化剤はＢｒ₂、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義される。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸テトラブチルのようなエステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルやジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランのような環状エーテルを含めたエーテル溶媒を含むと定義される。典型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約１：１である。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的である。この反応工程を０〜５０℃、好ましくは５〜２０℃の温度で行い、３０分〜２時間、典型的には４５〜９０分間で実質的に完了するまで進行させる。臭素化させるより、化合物２を同じ手順で塩素化させる方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤はＣｌ₂、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチルヒダントインを含むと定義される。（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させて、化合物４を得る工程：酸化は、当業界で利用され得る多くの方法により実施され得る。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５９，７２０（１９８１）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６０，６１８（１９８２）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（Ｃ）１９６９，２３３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，１１４０（１９６３）、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．，１３，１３７（１９８１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１５４４（１９８５）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１９，２６９（１９８６）及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０１５，１９８７を参照されたい。我々は、望ましくない副反応酸化を最小限に抑え、水が副生成物であるが故に環境に対する影響及び副生成物の除去が良好である点で、過酸化水素を用いる接触酸化が驚くほど優れていることを知見した。適当な触媒には、タングステン酸ナトリウム二水和物及びタングステン酸が含まれる。典型的には、化合物３対酸化剤のモル比は約１〜２：４でなければならない。過剰の酸化剤を使用するのが好ましい。この反応工程を０〜７０もしくは９０℃ 、好ましくは１０〜６５ないし７５℃の温度で行い、１〜５時間、典型的には２〜４時間で実質的に完了するまで進行させる。。（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式６の化合物を得る工程：本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を含むと定義される。化合物４対化合物５のモル比は、典型的には１．５：１〜１：１．５、好ましくは１：１〜１．２であるのが有利である。通常、過剰の化合物５を使用する。化合物４対適当な塩基の比は、典型的には１：１〜２、好ましくは約１：１．８である。この反応工程を０〜８０℃、好ましくは１０〜７０℃の温度で行い、２〜２０時間、典型的には８〜１６時間で実質的に完了するまで進行させる。イソプロポキシ酢酸は、（水酸化ナトリウムとイソプロパノールの反応により生成した）ナトリウムイソプロポキシドのイソプロパノール溶液にクロロ酢酸ナトリウムを添加して製造した。反応は、典型的には４〜５時間の還流後に完了する。水を添加して反応を停止し、イソプロパノールを真空下で除去する。水溶液を酸性化し、塩化ナトリウムを飽和させ、イソプロポキシ酢酸をメチルｔ −ブチルエーテルに抽出する。典型的には、反応収率は加水分解のために中程度（〜７５％）にすぎない。イソプロポキシ酢酸の製造に関しては、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ｃ），１９６９，２６９８、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４９，７１，３３７２及びＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．，Ｉ１９８３，２４７９をも参照されたい。前末端エステル６は、ブロモスルホンとイソプロポキシ酢酸を好ましくはエーテル中で、塩基としてＤＩＰＥＡを用いて反応させて生成する。副生成物には、直ぐ下に示すアルコール、オレフィン及びケトアルコールが含まれ、これらすべてはエステルをエタノールから結晶化させることにより効果的に除去され得、単離収率は７０〜７８％である。（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程：環化に関して、エステル６を形成後反応が停止するのを防止するためには強塩基が必要である。従って、本明細書中、強塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ− ５−エン（ＤＢＮ）を含むと定義される。本明細書中、水スカベンジャーは、トリフルオロ酢酸イソプロピルのようなトリフルオロ酢酸のエステル、トリクロロ酢酸のエステル及びアルキル及びアリールスルホン酸のエステルを含むと定義される。非プロトン溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシド、プロビオニトリル及びニトロメタンを含むと定義される。脱水は加熱（還流）下で行われる。エステル対強塩基のモル比は、典型的には約１：１〜１：２、好ましくは１：１．５である。エステル対水スカベンジャーのモル比は、典型的には１：１〜１：２、好ましくは１：１．２である。反応を、１〜１４時間で実質的に完了するまで０〜２５℃ で進行させる。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基は、多分ケテンを形成してエステルを開裂するので、余り好ましくない。かなりの量の上記したアルコール副生成物が、おそらくケテンに由来すると思われる幾つかの未同定副生成物と一緒に生じた。エステル開裂が主反応として常に観察されるので、酸性条件下で環化は生じない。反応をアルコール溶媒中で行うときにエステル６は容易にエステル交換される。ＩＰＡ中では＞６０％のアルコールが形成され、ＥｔＯＨ中では専らアルコールが形成される。従って、反応を非プロトン性溶媒中で行わなければならない。ＭｅＣＮ中でも、反応終了時に〜４０％のアルコールが形成されたにすぎなかった。エステル副生成物は、反応中に生じた１当量の水により急速に加水分解される。よって、有効な水スカベンジャーが重要である。ＤＢＵの存在下で急速に加水分解するので、トリフルオロ酢酸のエステルを選択した。１．２当量のトリフルオロ酢酸エチルを添加するとアルコールの形成量は〜５％に減った。反応を、１．２当量のトリフルオロ酢酸イソプロピルと１．５当量のＤＢＵ（ＴＦＡを中和するために必要な当量は１当量である）の混合物を用い、アセトニトリル中還流下で実施するのが有利である。反応は、典型的には１４時間で完了し、ＭｅＣＮを部分的に除去後水を添加すると生成物が結晶化する。単離収率は９４％（測定収率９８％）、２１０ｎｍでの純度は＞９９Ａ％である。エステル化及び環化の全収率は６５％である。スキーム１スキーム１：式Ｉの化合物を６工程方法で製造する。３工程は、クロロ酢酸ナトリウム、イソプロパノール及びブルモスルホン中間体から出発する。クロロ酢酸ナトリウムをナトリウムイソプロポキシドと反応させるとイソプロポキシ酢酸が生じ、これをブロモスルホンとカップリングさせるとエステルが形成される。水スカベンジャーの存在下で強塩基を用いてエステルを環化、脱水すると、式Ｉの化合物が形成される。別の方法では、化合物４がスキーム２及び実施例２に示すようにして製造される。スキーム２更に、本発明は炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患の治療に有用な式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法にも関する。この方法は以下の工程を含む。（ａ）チオアニソールを非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリルと反応させて、化合物２を得る工程：別の実施態様において、フェニル上に１個以上のＸが存在していてもよく、ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌを含むと定義される。本明細書中、非反応性溶媒は、ハロカーボン及びポリハロカーボン溶媒（例えばジクロロメタンを含めたモノ−もしくはジ−ハロＣ_1-4アルキル）、芳香族溶媒（例えばニトロベンゼン）またはハロゲン化芳香族溶媒、及びヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンを含めたＣ_6-10直鎖、分岐鎖または環式炭化水素溶媒またはＣＳ₂を含む。この工程において、好ましい非反応性溶媒はシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンである。適当なルイス酸は、非限定的に、ＡｌＣｌ₃、ＦｅＣｌ₃、ＴｉＣｌ₄及びＳｎＣｌ₄を含む。チオアニソール化合物１対塩化イソブチリルのモル比は、典型的には１：１．５〜１．５：１、好ましくは１：１〜１．５である。通常は、過剰量の塩化イソブチリルを使用する。また、チオアニソール化合物１対ルイス酸のモル比は、典型的には１：１．５〜１．５：１、好ましくは１：１〜１．５である。この反応工程を０〜２５℃、好ましくは５〜１５℃の温度で行うのが有利であり、３０分〜４時間、典型的には１〜２時間で実質的に完了するまで進行させる。反応を水分の不在下で行うのが好ましく、好ましくは窒素下で行う。（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化させて、化合物３を得る工程：本明細書中、臭素化剤はＢｒ₂、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義される。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸テトラブチルのようなエステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルやジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランのような環状エーテルを含めたエーテル溶媒を含むと定義される。典型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約１：１である。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的である。この反応工程を０〜５０℃、好ましくは５〜２０℃の温度で行い、３０分〜２時間、典型的には４５〜９０分間で実質的に完了するまで進行させる。臭素化させるより、化合物２を同じ手順で塩素化させる方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤はＣｌ₂、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチルヒダントインを含むと定義される。（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させて、化合物４を得る工程：酸化は、当業界で利用され得る多くの方法により実施され得る。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５９，７２０（１９８１）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６０，６１８（１９８２）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（Ｃ）１９６９，２３３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，１１４０（１９６３）、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．，１３，１３７（１９８１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１５４４（１９８５）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１９，２６９（１９８６）及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０１５，１９８７を参照されたい。我々は、望ましくない副反応酸化を最小限に抑え、水が副生成物であるが故に環境に対する影響及び副生成物の除去が良好である点で、過酸化水素を用いる接触酸化が驚くほど優れていることを知見した。適当な触媒には、タングステン酸ナトリウム二水和物及びタングステン酸が含まれる。典型的には、化合物３対酸化剤のモル比は約１〜２：４でなければならない。過剰の酸化剤を使用するのが好ましい。この反応工程を０〜７０もしくは９０℃ 、好ましくは１０〜６５ないし７５℃の温度で行い、１〜５時間、典型的には２〜４時間で実質的に完了するまで進行させる。（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ａ（式中、ＸはＦまたはＣｌである）と反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程：本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイソプロピルエチルアミンを含むと定義される。化合物４対化合物５ａのモル比は、典型的には１．５：１〜１：１．５、好ましくは１：１〜１．２であるのが有利である。通常、過剰の化合物５ａを使用する。化合物４対適当な塩基の比は、典型的には１：１〜２、好ましくは約１：１．８である。この反応工程を０〜８０℃、好ましくは１０〜７０℃の温度で行い、２〜２０時間、典型的には８〜１６時間で実質的に完了するまで進行させる。我々は、反応工程（ｄ）において反応物の少なくとも一部が反応して、中間体として以下のエポキシドＡ（式中、ＲはＣ_1-6アルキルである）が生成することを知見した。ＪＯＣ．，２７，４３９２（１９６２），ＪＡＣＳ．，７６，４４０２（１９５４）及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１６（１１），３６３１（１９８３）を参照されたい。次いで、エポキシドＡは、工程（ｄ）において記載した式５ａの化合物と反応して式Ｉａの化合物に変換される。エポキシドＡを、式４の化合物をＫ₂ ＣＯ₃のような塩基の存在下でＣ_1-6アルカノール溶媒中で反応させて製造することもできる。再び、直前に掲載した参考文献を参照されたい。また、式３の化合物及びそのクロロ同等物は、以下のフリーデルクラフツ反応により製造され得る。スキーム１ａ化合物４を製造するための別の条件は、スキーム２ａ及び実施例４に示されている。スキーム２ａ式Ｉ及びＩａの化合物は、リウマチ熱、インフルエンザまたは他のウイルス感染に伴う症状、風邪、下背部痛、頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチド関節炎や変性関節疾患（骨関節炎）を含めた関節炎、痛風、強直性脊椎炎、滑液嚢炎、火傷、術後及び歯科治療後の損傷を含めた各種状態における痛み、熱及び炎症を緩解するのに有用である。更に、前記化合物は、細胞新生物トランスフォーメーション及び転移腫瘍増殖を抑制し得、従ってガンの治療に使用され得る。式Ｉの化合物は、初老痴呆及び老人痴呆を含めた痴呆症、特にアルツハイマー病に伴う痴呆（即ち、アルチハイマー痴呆症）の治療にも有用であり得る。高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）活性及び／または上記したシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）に対するシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の選択性のために、式Ｉ及び式Ｉａの化合物は、慣用の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の代替剤として、特に消化性潰瘍、胃炎、局限性回腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎の患者、または胃腸病巣が再発した病歴を有する患者、ＧＩ出血、貧血、例えば低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性疾患（血小板機能の低下もしくは不全に関する疾患を含める）を含めた凝固障害を有する患者、腎疾患（例えば腎機能不全）の患者、以前に手術を受けたか抗凝固剤を投与された患者及びＮＳＡＩＤ誘発喘息にかかりやすい患者のように非ステロイド系抗炎症剤が禁忌であり得る場合に有用である。本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であり、よって上記したようなシクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患の治療に有用である。この活性は、シクロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する能力により示される。従って、一つの試験では、本発明化合物のシクロオキシゲナーゼが関与する疾患の治療能力は、アラキドン酸、シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２、及び式Ｉまたは式Ｉａの化合物の存在下で合成されるプロスタグランジンＥ₂（ＰＧＥ₂）の量を測定することにより立証され得る。ＩＣ₅₀値は、ＰＧＥ₂合成を非阻害コントロールに比較して得られた値の５０％に戻すのに必要な阻害剤濃度を示す。例えば、実施例の化合物はＣＯＸ−１を阻害する場合に比してＣＯＸ−２の阻害は１００倍有効であることが判明した。加えて、実施例の化合物のＣＯＸ−２に対するＩＣ₅₀は１ｎＭ〜１μＭである。比較のために、イブプロフェンのＣＯＸ−２に対するＩＣ₅₀は１μＭであり、インドメタシンのＣＯＸ−２に対するＩＣ₅₀は約１００ｎＭである。上記したシクロオキシゲナーゼが関与する疾患の治療のために、式Ｉ及び式Ｉａの化合物は経口的、局所的、非経口的、吸入スプレーにより、経腸により慣用の非毒性の医薬的に許容され得る担体、添加剤及びベヒクルを含む単位投与組成物の形態で投与され得る。本明細書中、「非経口」には皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射及び注入を含む。マウス、ラット、馬、ウシ、羊、犬、猫等の温血動物への治療に加えて、本発明化合物はヒトの治療に有効である。以下の非限定的実施例により本発明を説明する。特記しない限り、（ｉ）すべての操作は室温または周囲温度、即ち１８〜２５℃の温度で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）、浴温度を最高６０℃として回転蒸発器を用いて実施した。反応の経過を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡し、反応時間は例示のために示したにすぎない。記載の融点は未補正であり、“ｄ”は分解を示す。示した融点は記載したように製造した物質の融点である。多形現象は、複数回の製造において異なる融点を有する物質を単離したときに生じる場合がある。すべての最終生成物の構造及び純度は、ＴＬＣ、質量分光分析法、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）または微量分析データーの手段の少なくとも１つを用いて確認した。ＮＭＲデーターは、指定溶媒を用いて３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、主たる特徴的なプロトンのデルタ（δ）値を内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで示した。シグナルの形についての一般的な略号は、ｓ．一重項、ｄ．二重項、ｔ．三重項、ｍ．多重項、ｂ．幅広、等である。更に、“Ａｒ”は芳香族シグナルを示す。化学シグナルは一般的な意味を有する。以下の略号も使用した。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。以下の略号は指定の意味を有する。アルキル基の略号Ｍｅ＝メチルＥｔ＝エチルｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピルｉ−Ｐｒ＝イソプロピルｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチルｉ−Ｂｕ＝イソブチルｓ−Ｂｕ＝第二級ブチルｔ−Ｂｕ＝第３級ブチルｃ−Ｐｒ＝シクロプロピルｃ−Ｂｕ＝シクロブチルｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチルｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル実施例１４−チオメチル−イソブチロフェノン２チオアニソール１(MW=124.2,d=1.058) 312g(2.51mol) 塩化イソブチリル(MW=106.55,d=1.017) 286ml(2.61mol) 塩化アルミニウム(98%,MW=133.34) 345g(2.59mol) ｏ−ジクロロベンゼン 1L ５Ｌ容量のフラスコに、Ｎ₂下、ＡｌＣｌ₃及びＯＤＣＢを導入した。スラリーを激しく撹拌しながら８℃に冷却し、温度を１０〜１５℃に維持しながら塩化イソブチリルを３０分間を要して添加した。塩化イソブチリルの添加によりわずかに発熱した。ＡｌＣｌ₃／塩化イソブチリル複合体を７℃で３０分間放置した。十分冷却してから、内温を８〜１３℃に維持しながら反応混合物にチオアニソール１を１２０分間を要して添加した。チオアニソールの添加により激しく発熱した。１の約半分を添加すると暗黄色の沈殿が形成した。沈殿は発熱を伴った。反応中にＨＣｌガスが生じるので、排出ガス流を大気中に放出する前に水性ＮａＯＨを用いて洗浄しなければならない。反応物を１時間に亘り１６℃に加温した。この時点で反応混合物は濃黄色であった。クエンチした（ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ）アリコートのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を１０℃に冷却し、５％水性ＨＣｌ（１．６Ｌ）を４５分間を要して添加した。添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度を注意深くモニターする必要があった。二相混合物を６０分間激しく撹拌した。下相の有機相を除去した。有機相の定量分析によれば、収率は９８％であった。４−チオメチル−α−ブロモイソブチロフェノン３ＯＤＣＢ中４−チオメチル−イソブチロフェノン２ 2.46mol 臭素(MW=159.8,d=3.102) 133ml(2.58mol) ５Ｌ容量のフラスコに２の溶液を導入した。臭素の約１０％を添加し、４５分後赤色が消失するまで反応混合物を撹拌した。残りのＢｒ₂を６０分間を要して添加した。反応により発熱し、温度は約３２℃に上昇した。反応物からＨＢｒガスが放出したので、排出ガス流を大気中に放出する前に水性ＮａＯＨで洗浄した。反応混合物を３０℃で２時間放置した。この時点でのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。僅かに過剰のＢｒ₂を添加すると、スルフィドはスルホキシドに部分的に酸化した。Ｈ₂Ｏ（１．６Ｌ）を添加して反応を停止した。生じた有機相（１８２０ｍｌ）を酸化のために直接使用した（測定収率９５％）。４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン４ＯＤＣＢ中４−チオメチル− 990ml溶液 α−ブロモイソブチロフェノン３ (約1.27mol) タングステン酸ナトリウム二水和物 4.50g(0.014mol) (MW=329.86) Ａｌｉｑｕａｔ３３６(MW=404) 22g(0.054mol) ３０％過酸化水素(MW=34) 390ml(3.44mol) 加熱ジャケット、還流コンデンサー及び下部バルブを備えた２Ｌ容量の反応容器に入れた３のＯＤＣＢ溶液に、Ｎ₂下、Ｎａ₂ＷＯ₄及びＡｌｉｑｕａｔ３３６のＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）溶液を添加した。不均質反応混合物を激しく撹拌しながら３５℃に加熱し、Ｈ₂Ｏ₂（約３０ｍｌ）を添加した。酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温度は直ぐに５０〜６５℃ に上昇した。Ｈ₂Ｏ₂の残りを１時間を要して添加した。添加後のＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を８０℃に加熱し、下相の有機相を除去し、１時間を要して６℃に冷却した。種晶を添加せずに生成物が約５０℃で沈殿した。スラリーを濾過し、ＯＤＣＢ（２５０ｍｌ）、ヘキサン（３００ｍｌ）及び６０℃のＨ₂Ｏ（２００ｍｌ×３）で洗浄した。乾燥後、３７８ｇの４（収率９７％，チオアニソールからの全収率約９１％）が白色粉末として得られた。イソプロポキシ酢酸の製造撹拌機、熱電対プローブ及び窒素流入口を備えた５Ｌ容量の容器に、イソプロパノール（２．０Ｌ，Ｋ．Ｆ．２２０μｇ／ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（６０ｇ，１．４５ｍｏｌ）を導入した。固体水酸化ナトリウムが溶解するまで混合物を還流加熱した。３時間還流後、均質溶液が生じた。溶液を〜７０℃に冷却し、トルエン（１５０ｍｌ）を添加した。〜１Ｌの留出物が集められるまで溶液を蒸留した。ＩＰＡ／トルエン（８５：１５，１Ｌ）混合物を添加し、〜１Ｌの液体を留出させた（３回繰り返した）。蒸留が終了した時点で（〜４Ｌの留出物が集められた）、溶液をＩＰＡで〜３．０Ｌの容量まで希釈した。除去された水の量を調べるために留出物を分析した。水の除去量が理論量（ＩＰＡのＫ．Ｆ．＋ＮａＯＨ中の水＋生じた１当量）の＜７５％のときには蒸留を継続しなければならない。次いで、溶液を６０〜７０℃に冷却し、クロロ酢酸ナトリウム（１５９ｇ，１．３４ｍｏｌ）を５分間を要して少しずつ添加した。添加中発熱は認められなかった。混合物を３時間還流加熱し、スラリーのサンプルを分析のために採取した。反応を¹ＨＮＭＲで追跡した。混合物のアリコート（〜０．２ｍｌ）を取り、蒸発乾固させた。残渣を¹ＨＮＭＲ測定のためにＤ₂Ｏに溶解させた。出発物質が生成物に対して＜３％であるときに反応は完了したとみなす。 δ３．８２（ｓ），ｉ−ＰｒＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^- 生成物 δ４．０３（ｓ），Ｃｌ−ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^- 出発物質 δ３．９０（ｓ），ＨＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂ ^- 加水分解生成物水（６００ｍｌ）を添加して反応を停止し、〜２．５Ｌの留出物が集められるまで減圧下で濃縮した（１５０〜２００ｍＢａｒ，５０〜６０℃）。更に水（４００ｍｌ）を添加し、バッチ温度が〜１０３℃に達するまで溶液を常圧で蒸留した（〜１Ｌの溶液が残り、〜３Ｌの溶媒が除去された）。溶液を１０〜２０℃で冷却し、濃塩酸（１２５ｍｌ，１．５ｍｏｌ）を添加して中和した。酸の添加中に外部冷却を要する場合もある。最終ｐＨは＞２．３、好ましくは〜２でなければならない。ＭＴＢＥ（８００ｍｌ）を添加した。水溶液に塩化ナトリウム（〜９０ｇ）を飽和し、２相混合物を１０〜１５℃で０．５時間撹拌した。層を分離し、水性層をＭＴＢＥ（２×６００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）で洗浄した。２回目のブラインのｐＨは＞２．５でなければならない。溶液を４Åモレキュラーシーブ（１００ｇ）を用いて１４時間乾燥し、濾過した。シーブをＭＴＢＥ（３×１５０ｍｌ）で洗浄し、ＭＴＢＥを減圧下で除去した（〜２００ｍＢａｒ，４５〜５０℃）。イソプロポキシ酢酸が淡黄色液体として得られた。収量１１８ｇ、残りのＭＴＢＥに対して補正した収率７５％（¹ＨＮＭＲ）エステル化撹拌機、窒素流入口及び熱電対を備えた1L容量のフラスコに、脱水エタノール（４５０ｍｌ，Ｋ．Ｆ．＜１００μｇ／ｍｌ）、イソプロポキシ酢酸（２３．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４８．５ｍｌ）及びブロモスルホン（５０．０ｇ）を順次添加した。ブロモスルホンが検出されなくなるまで混合物を還流加熱した（ＨＰＬＣ，反応時間１２〜１４時間）。ブロモスルホンが生成物に対して＜０．０５Ａ％であるときに反応は完了したとみなす。反応完了後、溶液を冷却し、４２℃で種晶を添加した。直ちに結晶化が始まり、混合物を１℃に冷却し、１時間放置した。生成物のエステルを濾過し、エタノールで洗浄した（０℃，洗浄液５０ｍｌ）。真空オーブンで乾燥後、白色結晶性物質を次のステップにそのまま使用した。収量は４１．５ｇ、純度は２１０ｎｍで９９Ａ％、ＭＬ損失は典型的には４〜６％である。エステル６の環化撹拌機、窒素流入口及び熱電対を備えた１００Ｌ容量の容器に、脱水アセトニトリル（３２．２Ｌ，Ｋ．Ｆ．＜１００μｇ／ｍｌ）、トリフルオロ酢酸イソプロピル（３０１０ｇ，１９．３ｍｏｌ）及びＤＢＵ（３６７０ｇ，２４．１ｍｏｌ）を順次添加した。溶液を〜２０℃で１５分間撹拌し、エステル（５５００ｇ，１６．１ｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下で還流加熱し、反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。中間体のピークが生成物に対して＜０．２Ａ％であるときに反応は完了したとみなす。反応が完了したら、溶液を〜４０℃に冷却し、濾過した（１μインラインカプセル）。次いで、〜２０Ｌの留出物が集められるまで溶液を減圧下４０〜５０℃ で濃縮した。水（３５Ｌ）を〜４５℃でゆっくり添加した。〜１３Ｌの水を添加したら、溶液は曇り（４０〜４５℃）、結晶性Ｉａ（〜２ｇ）を種晶として添加した。混合物を３０分間放置し、残りの水を添加した。混合物を〜２０℃で６時間放置後、濾過した。ケーキをＭｅＣＮ／水（１：４，２×６．５Ｌ）及び水（３×６．５Ｌ）で洗浄した。生成物を風乾し、真空下で乾燥した（３５℃，２００ｍＢａｒ）。収量は〜４８００ｇ（９２％）、純度は２１０ｎｍで＞９９．９ＬＣＡＰ、ＴＧは０．１％である。実施例２（化合物４の代替製造方法）４−チオメトキシ−イソブチロフェノン２チオアニソール１(MW=124.2,d=1.058) 2.34Kg(18.86mol) 塩化イソブチリル(MW=106.55,d=1.017) 2.421Kg(22.73mol) 塩化アルミニウム(98%,MW=133.34) 3.03Kg(22.73mol) シクロヘキサン 20L 内部冷却／加熱コイル及び下部開放バルブを備えた１００Ｌ容量の反応器に、Ｎ₂下、ＡｌＣｌ₃及びシクロヘキサンを導入した。スラリーを激しく撹拌しながら７℃に冷却し、温度を７〜１２℃に維持しながら塩化イソブチリルを３０分間を要して添加した。塩化イソブチリルを添加すると僅かに発熱し、透明な溶液が形成された。ＡｌＣｌ₃／塩化イソブチリル複合体を１０℃で３０分間放置した。十分に冷却し、内温を８〜１２℃に維持しながらチオアニソール１を反応混合物に３０分間を要して添加した。チオアニソールを添加すると激しく発熱し、深黄色のスラリーが形成された。アシル化によりＨＣｌガスが放出したので、排出ガスを大気中に放出する前に水性ＮａＯＨで洗浄した。約５℃以下の温度では反応は十分な速度で進行しなかった。反応物を１９℃に２時間加温したら２２℃で更に２時間放置した。反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点でのクエンチした（ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ）アリコートのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を１０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（８Ｌ）を４５分間を要して添加した。添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度を注意深くモニターしなければならなかった。反応容器にＥｔＯＡｃ（３２Ｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。水性相を除去し、有機相を約１Ｎ水性ＨＣｌ（２×８Ｌ）及びＨ₂Ｏ（８Ｌ）で洗浄した。有機溶液を次の反応のためにＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３シクロヘキサン（３２Ｌ）及びＥＴＯＡｃ（３２Ｌ）中４−チオメトキシ−ブチロフェノン２約 31mol 臭素(MW=159.8,d=3.102) 5.20Kg(32.5mol) 内部冷却／加熱コイル及び底部バルブを備えた１００Ｌ容量反応容器に、２の溶液を導入した。臭素を溶液に９０分間を要してゆっくり添加した。反応により発熱し、温度は約３５℃に上昇した。１５℃以下の温度では臭素化は非常にゆっくりしか進行しなかった。反応物からＨＢｒガスが放出したので、排出ガス流を大気中に放出する前に水性ＮａＯＨで洗浄した。臭素化の前に２のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン溶液を乾燥させる必要はなかった。Ｈ₂Ｏ飽和系中での３の形成は同様にうまく進行し、過剰Ｂｒ₂によりスルフィドはスルホキシドに酸化されることがわかった。添加終了時点でのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物をＨ₂Ｏ（１５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（８Ｌ）及びＨ₂Ｏ（２×４Ｌ）で洗浄した。４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン４シクロヘキサン（約１６Ｌ）及びＥＴＯＡｃ（１６Ｌ）中４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３約 15.5mol タングステン酸ナトリウム二水和物 51g(0.155mol) (MW=329.86) Ａｌｉｑｕａｔ３３６(MW=404) 190g(0.47mol) ３０％過酸化水素(MW=34) 4.8L(42.5mol) 内部冷却／加熱コイル、２つの還流コンデンサー及び下部バルブを備えた１００Ｌ容量の反応器に入れた３のＥｔＯＡｃ及びシクロヘキサン溶液に、Ｎ₂下、Ｈ₂Ｏ（２Ｌ）、Ｎａ₂ＷＯ₄及びＡｌｉｑｕａｔ３３６を添加した。不均質反応合物を激しく撹拌しながら５９℃に加熱し、Ｈ₂Ｏ₂（約３００ｍｌ）を添加した。酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温度は急速に６５℃に上昇し、この時点で還流が始まった。残りのＨ₂Ｏ₂を緩やかな還流が維持される速度で１時間を要して添加した。添加終了後、反応混合物を６２℃で１時間放置した。このときのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。水性相を６２℃で除去し、有機相を６２℃のＨ₂Ｏ（４Ｌ）で２回洗浄した。溶液から５Ｌの溶媒を大気圧下での蒸留により除去した。蒸留中、内温が７５℃に上昇した。蒸留により溶液を共沸的に乾燥し、よって単離された４を簡単に乾燥できた。溶液を３時間を要して１０℃に冷却した。種晶を添加せずに生成物は約５０℃で沈殿した。スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５０／５０，８Ｌ）及びシクロヘキサン（８Ｌ）で洗浄した。Ｎ₂流中で乾燥後、３．７９Ｋｇの４が白色粉末として得られた。同量のバッチを同一条件下で処理したところ、３．７５Ｋｇの４が得られた。実施例３４−チオメトキシ−イソブチロフェノン２チオアニソール１(MW=124.2,d=1.058) 2.34Kg(18.86mol) 塩化イソブチリル(MW=106.55,d=1.017) 2.421Kg(22.73mol) 塩化アルミニウム(98%,MW=133.34) 3.03Kg(22.73mol) シクロヘキサン 20L 内部冷却／加熱コイル及び下部バルブを備えた１００Ｌ容量の反応器に、Ｎ₂ 下、ＡｌＣｌ₃及びシクロヘキサンを導入した。スラリーを激しく撹拌しながら７℃に冷却し、温度を７〜１２℃に維持しながら塩化イソブチリルを３０分間を要して添加した。塩化イソブチリルを添加すると僅かに発熱し、透明な溶液が形成された。ＡｌＣｌ₃／塩化イソブチリル複合体を１０℃で３０分間放置した。十分に冷却し、内温を８〜１２℃に維持しながらチオアニソール１を反応混合物に３０分間を要して添加した。チオアニソールを添加すると激しく発熱し、深黄色のスラリーが形成された。アシル化によりＨＣｌガスが放出したので、排出ガスを大気中に放出する前に水性ＮａＯＨで洗浄した。約５℃以下の温度では反応は十分な速度で進行しなかった。反応物を１９℃に２時間加温したら２２℃で更に２時間放置した。反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点でのクエンチした（ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ）アリコートのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を１０℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ（８Ｌ）を４５分間を要して添加した。添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度を注意深くモニターしなければならなかった。反応容器にＥｔＯＡｃ（３２Ｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。水性相を除去し、有機相を約１Ｎ水性ＨＣｌ（２×８Ｌ）及びＨ₂Ｏ（８Ｌ）で洗浄した。有機溶液を次の反応のためにＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３シクロヘキサン（３２Ｌ）及びＥＴＯＡｃ（３２Ｌ）中４−チオメトキシ−ブチロフェノン２約 31mol 臭素(MW=159.8,d=3.102) 5.20Kg(32.5mol) 内部冷却／加熱コイル及び底部バルブを備えた１００Ｌ容量の反応容器に、２の溶液を導入した。臭素を溶液に９０分間を要してゆっくり添加した。反応により発熱し、温度は約３５℃に上昇した。１５℃以下の温度では臭素化は非常にゆっくりしか進行しなかった。反応物からＨＢｒガスが放出したので、排出ガス流を大気中に放出する前に水性ＮａＯＨで洗浄した。臭素化の前に２のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン溶液を乾燥させる必要はなかった。Ｈ₂Ｏ飽和系中での３の形成は同様にうまく進行し、過剰Ｂｒ₂によりスルフィドはスルホキシドに酸化されることがわかった。添加終了時点でのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物をＨ₂Ｏ（１５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（８Ｌ）及びＨ₂Ｏ（２×４Ｌ）で洗浄した。４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン４シクロヘキサン（約１６Ｌ）及びＥＴＯＡｃ（１６Ｌ）中４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３約 15.5mol タングステン酸ナトリウム二水和物 51g(0.155mol) (MW=329.86) Ａｌｉｑｕａｔ３３６(MW=404) 190g(0.47mol) ３０％過酸化水素(MW=34) 4.8L(42.5mol) 内部冷却／加熱コイル、２つの還流コンデンサー及び下部バルブを備えた１００Ｌ容量の反応器に入れた３のＥｔＯＡｃ及びシクロヘキサン溶液に、Ｎ₂下、Ｈ₂Ｏ（２Ｌ）、Ｎａ₂ＷＯ₄及びＡｌｉｑｕａｔ３３６を添加した。不均質反応合物を激しく撹拌しながら５９℃に加熱し、Ｈ₂Ｏ₂（約３００ｍｌ）を添加した。酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温度は急速に６５℃に上昇し、この時点で還流が始まった。残りのＨ₂Ｏ₂を緩やかな還流が維持される速度で１時間を要して添加した。添加終了後、反応混合物を６２℃で１時間放置した。このときのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。水性相を６２℃で除去し、有機相を６２℃でＨ₂Ｏ（４Ｌ）で２回洗浄した。溶液から５Ｌの溶媒を大気圧下での蒸留により除去した。蒸留中、内温が７５℃に上昇した。蒸留により溶液を共沸的に乾燥し、よって単離された４を簡単に乾燥できた。溶液を３時間を要して１０℃に冷却した。種晶を添加せずに生成物は約５０℃で沈殿した。スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（５０／５０，８Ｌ）及びシクロヘキサン（８Ｌ）で洗浄した。Ｎ₂流中で乾燥後、３．７９Ｋｇの４が白色粉末として得られた。同量のバッチを同一条件下で処理したところ、３．７５Ｋｇの４が得られた。化合物１ａ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン４ (MW=305.2) 3.63Kg(11.9mol) ３−フルオロフェニル酢酸５ａ(MW=154.1) 2.02Kg(13.1mol) ジイソプロピルエチルアミン 3.52L(20.2mol) (MW=129.2,d=0.742) エタノール(厳密２００プルーフ) 24L ５０Ｌ容量のフラスコに、Ｎ₂下、４及び５ａを導入した。ＥｔＯＨ及びＤＩＥＡを２２℃で添加し、生じたスラリーを７２℃で１６時間加熱した。反応物は６０℃で均質になった。反応中、化合物１ａが反応混合物から沈殿した。上清のＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。溶液を１時間還流加熱し、Ｈ₂Ｏ（１．２Ｌ）を３０分間を要して添加した。次いで、スラリーを１５℃に６時間冷却し、濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（９５／５，８Ｌ）、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５０／５０，８Ｌ）及び厳密(punctilious)ＥｔＯＨ（８Ｌ）で洗浄した。生じた白色結晶生成物をＮ₂流中で乾燥すると、３．３４Ｋｇの化合物１ａ（収率７８％）が得られた。実施例４４−チオメチル−イソブチロフェノン２チオアニソール１(MW=124.2,d=1.058) 312g(2.51mol) 塩化イソブチリル(MW=106.55,d=1.017) 286ml(2.61mol) 塩化アルミニウム(98%,MW=133.34) 345g(2.59mol) ｏ−ジクロロベンゼン 1L ５Ｌ容量の反応器に、Ｎ₂下、ＡｌＣｌ₃及びＯＤＣＢを導入した。スラリーを激しく撹拌しながら８℃に冷却し、温度を１０〜１５℃に維持しながら塩化イソブチリルを３０分間要して添加した。塩化イソブチリルの添加により僅かに発熱した。ＡｌＣｌ₃／塩化イソブチリル複合体を７℃で３０分間放置した。十分に冷却し、内温を８〜１３℃に維持しながらチオアニソール１を反応混合物に１２０分間を要して添加した。チオアニソールを添加すると激しく発熱した。１を約半分添加すると、暗黄色沈殿が形成した。沈殿には発熱が伴った。反応中にＨＣｌガスが放出するので、排出ガスを大気中に放出する前に水性ＮａＯＨで洗浄しなければならない。反応物を１６℃に１時間加温した。反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点でのクエンチした（ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ）アリコートのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を１０℃に冷却し、５％水性ＨＣｌ（１．６Ｌ）を４５分間を要して添加した。添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度を注意深くモニターしなければならなかった。二相混合物を６０分間激しく撹拌した。下層の有機相を除去した。有機相の定量分析によれば、収率は９８％であった。４−チオメチル−α−ブロモブチロフェノン３ＯＤＣＢ中４−チオメチル−イソブチロフェノン２ 2.46mol 臭素(MW=159.8,d=3.102) 133ml(2.58mol) ５Ｌ容量のフラスコに、２の溶液を導入した。約１０％の臭素を添加し、４５分後に赤色が消失するまで反応混合物を撹拌した。残りのＢｒ₂溶液を６０分間を要して添加した。反応により発熱し、温度は約３２℃に上昇した。反応物からＨＢｒガスが放出したので、排出ガス流を大気中に放出する前に水性ＮａＯＨで洗浄した。反応混合物を３０℃で２時間放置した。この時点でのＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。僅かに過剰量のＢｒ₂を添加すると、スルフィドが部分的にスルホキシド８に酸化した。反応をＨ₂Ｏ（１．６Ｌ）を添加して停止し、生じた有機相（１８２０ｍｌ）を酸化のために直接使用した（測定収率９５％）。４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン４４−チオメチル−α−ブロモブチロフェノン３ 990ml溶液(ODCB中約1.27mol) タングステン酸ナトリウム二水和物 4.50g(0.014mol) (MW=329.86) Ａｌｉｑｕａｔ３３６(MW=404) 22g(0.054mol) ３０％過酸化水素(MW=34) 390ml(3.44mol) 加熱ジャケット、還流コンデンサー及び下部バルブを備えた２Ｌ容量の反応器に入れた３のＯＤＣＢ溶液に、Ｎ₂下、Ｎａ₂ＷＯ₄及びＡｌｉｑｕａｔ３３６のＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）溶液を添加した。不均質反応合物を激しく撹拌しながら３５℃に加熱し、Ｈ₂Ｏ₂（約３０ｍｌ）を添加した。酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温度は急速に５０〜６５℃ に上昇した。残りのＨ₂Ｏ₂を１時間を要して添加した。添加終了後のＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を８０℃に加熱し、下相の有機相を除去し、１時間を要して６℃に冷却した。種晶を添加せずに生成物は約５０℃で沈殿した。スラリーを濾過し、ＯＤＣＢ（２５０ｍｌ）、ヘキサン（３００ｍｌ）及び６０℃のＨ₂Ｏ（３×２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、３７８ｇの４（収率９７％，チオアニソールからの全収率約９１％）が白色粉末として得られた。化合物１ａ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン(MW=305.2)４ 28.37g(0.093mol) ３−フルオロフェニル酢酸(MW=154.1)５ａ 15.8g(0.102mol) ジイソプロピルエチルアミン 28ml(0.16mol) (MW=129.2,d=0.742) エタノール（２ＢＡＴ） 160ml ５０Ｌ容量のフラスコに、Ｎ₂下、４及び５ａを導入した。ＥｔＯＨ及びＤＩＥＡを２２℃で添加し、生じたスラリーを７６℃で１４時間加熱した。反応物は６０℃で均質になった。放置中、生成物が沈殿した。スラリーを２５℃に４時間冷却し、濾過し、２ＢＡＴＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄した。生じた白色結晶生成物をＮ₂流中で乾燥すると、２５．０２ｇの化合物１ａ（収率７５％）が得られた。実施例５化合物Ａ（Ｒ＝エチル）４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン（８１４ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液に、固体Ｋ₂ＣＯ₃（２．５４ｇ）を添加する。３時間後反応混合物を濾過し、有機濾液を蒸発させると、７４４ｍｇの化合物Ａ（Ｒ＝エチル）が透明油状物として得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．９（２Ｈ，ｄ）、７．５（２Ｈ，ｄ）、３．９（１Ｈ，ｄｔ）、３．２（１Ｈ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、１．５（３Ｈ，ｓ）、１．０（３Ｈ，ｔ）、０．８（３Ｈ，ｓ）

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年６月１２日【補正内容】（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化させて、化合物３を得る工程：本明細書中、臭素化剤はＢｒ₂、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義される。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸ｔ−ブチルのようなエステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルやジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランのような環状エーテルを含めたエーテル性溶媒を含むと定義される。典型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約１：１である。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的である。この反応工程を０〜５０℃、好ましくは５〜２０℃の温度で行い、３０分〜２時間、典型的には４５〜９０分間で実質的に完了するまで進行させる。臭素化させるより、化合物２を同じ手順で塩素化させる方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤はＣｌ₂、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチルヒダントインを含むと定義される。（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させて、化合物４を得る工程：酸化は、当業界で利用され得る多くの方法により実施され得る。例えば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５９，７２０（１９８１）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６０，６１８（１９８２）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（Ｃ）１９６９，２３３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，１１４０（１９６３）、Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔ．，１３，１３７（１９８１）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０，１５４４（１９８５）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１９，２６９（１９８６）及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１０１５，１９８７を参照されたい。我々は、望ましくない副反応酸化を最小限に抑え、水が副生成物であるが故に環境に対する影響及び副生成物の除去が良好である点で、過酸化水素を用いる接触酸化が驚くほど優れていることを知見した。適当な触媒には、タングステン酸ナトリウム二水和物及びタングステン酸が含まれる。典型的には、化合物３対酸化剤のモル比は約１〜２：４でなければならない。過剰の酸化剤を使用するのが好ましい。この反応工程を０〜７０もしくは９０℃ 、好ましくは１０〜６５ないし７５℃の温度で行い、１〜５時間、典型的には２〜４時間で実質的に完了するまで進行させる。（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式６の化合物を得る工程：本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を含むと定義される。（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程：環化に関して、エステル６を形成後反応が停止するのを防止するためには強塩基が必要である。従って、本明細書中、強塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）及び１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ− ５−エン（ＤＢＮ）を含むと定義される。本明細書中、水スカベンジャーは、トリフルオロ酢酸イソプロピルのようなトリフルオロ酢酸のエステル、トリクロロ酢酸のエステル及びアルキル又はアリールスルホン酸のエステルを含むと定義される。非プロトン溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチルスルホキシド、プロピオニトリル及びニトロメタンを含むと定義される。脱水は加熱（還流）下で行われる。エステル対強塩基のモル比は、典型的には約１：１〜１：２、好ましくは１：１．５である。エステル対水スカベンジャーのモル比は、典型的には１：１〜１：２、好ましくは１：１．２である。反応を、１〜１４時間で実質的に完了するまで０〜２５℃ で進行させる。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基は、多分ケテンを形成してエステルを開裂するので、余り好ましくない。かなりの量の上記したアルコール副生成物が、おそらくケテンに由来すると思われる幾つかの未同定副生成物と一緒に生じた。エステル開裂が主反応として常に観察されるので、酸性条件下で環化は生じない。スキーム１スキーム１：式Ｉの化合物を６工程方法で製造する。３工程は、クロロ酢酸ナトリウム、イソプロパノール及びブルモスルホン中間体から出発する。クロロ酢酸ナトリウムをナトリウムイソプロポキシドと反応させるとイソプロポキシ酢酸が生じ、これをブロモスルホンとカップリングさせるとエステルが形成される。水スカベンジャーの存在下で強塩基を用いてエステルを環化、脱水すると、式Ｉの化合物が形成される。別の方法では、化合物４がスキーム２及び実施例２に示すようにして製造され得る。スキーム２更に、本発明は炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が関与する疾患の治療に有用な式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法にも関する。この方法は以下の工程を含む。（ａ）チオアニソールを非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリル（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化させて、化合物３を得る工程：本明細書中、臭素化剤はＢｒ₂、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義される。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸ｔ−ブチルのようなエステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルやジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テトラヒドロピラン及びテトラヒドロフランのような環状エーテルを含めたエーテル性溶媒を含むと定義される。典型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約１：１である。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的である。この反応工程を０〜５０℃、好ましくは５〜２０℃の温度で行い、３０分〜２時間、典型的には４５〜９０分間で実質的に完了するまで進行させる。臭素化させるより、化合物２を同じ手順で塩素化させる方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤はＣｌ₂、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチルヒダントインを含むと定義される。（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させて、化合物４を得る工程：本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイソプロピルエチルアミンを含むと定義される。化合物４対化合物５ａのモル比は、典型的には１．５：１〜１：１．５、好ましくは１：１〜１．２であるのが有利である。通常、過剰の化合物５ａを使用する。化合物４対適当な塩基の比は、典型的には１：１〜２、好ましくは約１：１．８である。この反応工程を０〜８０℃、好ましくは１０〜７０℃の温度で行い、２〜２０時間、典型的には８〜１６時間で実質的に完了するまで進行させる。我々は、反応工程（ｄ）において反応物の少なくとも一部が反応して、中間体として以下のエポキシドＡ（式中、ＲはＣ_1-6アルキルである）が生成することを知見した。ＪＯＣ．，２７，４３９２（１９６２），ＪＡＣＳ．，７６，４４０２（１９５４）及びＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１１６（１１），３６３１（１９８３）を参照されたい。次いで、エポキシドＡは、工程（ｄ）において記載した式５ａの化合物と反応して式Ｉａの化合物に変換される。エポキシドＡを、式４の化合物をＫ₂ＣＯ₃のような塩基の存在下でＣ_1-6アルカノール溶媒中で反応させて製造することもできる。再び、直前に掲載した参考文献を参照されたい。撹拌機、窒素流入口及び熱電対を備えた１００Ｌ容量の容器に、脱水アセトニトリル（３２．２Ｌ，Ｋ．Ｆ．＜１００μｇ／ｍｌ）、トリフルオロ酢酸イソプロピル（３０１０ｇ，１９．３ｍｏｌ）及びＤＢＵ（３６７０ｇ，２４．１ｍｏｌ）を順次添加した。溶液を〜２０℃で１５分間撹拌し、エステル（５５００ｇ，１６．１ｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下で還流加熱し、反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。中間体のピークが生成物に対して＜０．２Ａ％であるときに反応は完了したとみなす。同量のバッチを同一条件下で処理したところ、３．７５Ｋｇの４が得られた。化合物７ａ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン４ (MW=305.2) 3.63Kg(11.9mol) ３−フルオロフェニル酢酸５ａ(MW=154.1) 2.02Kg(13.1mol) ジイソプロピルエチルアミン 3.52L(20.2mol) (MW=129.2,d=0.742) エタノール(厳密２００プルーフ) 24L ５０Ｌ容量のフラスコに、Ｎ₂下、４及び５ａを導入した。ＥｔＯＨ及びＤＩＥＡを２２℃で添加し、生じたスラリーを７２℃で１６時間加熱した。反応物は６０℃で均質になった。反応中、化合物７ａが反応混合物から沈殿した。上清のＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。溶液を１時間還流加熱し、Ｈ₂Ｏ（１．２Ｌ）を３０分間を要して添加した。次いで、スラリーを１５℃に６時間冷却し、濾過し、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（９５／５，８Ｌ）、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（５０／５０，８Ｌ）及び厳密(punctilious)ＥｔＯＨ（８Ｌ）で洗浄した。生じた白色結晶生成物をＮ₂流中で乾燥すると、３．３４Ｋｇの化合物７ａ（収率７８％）が得られた。実施例４４−チオメチル−イソブチロフェノン２チオアニソール１(MW=124.2,d=1.058) 312g(2.51mol) ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン４４−チオメチル−α−ブロモブチロフェノン３ 990ml溶液(ODCB中約1.27mol) タングステン酸ナトリウム二水和物 4.50g(0.014mol) (MW=329.86) Ａｌｉｑｕａｔ３３６(MW=404) 22g(0.054mol) ３０％過酸化水素(MW=34) 390ml(3.44mol) 加熱ジャケット、還流コンデンサー及び下部バルブを備えた２Ｌ容量の反応器に入れた３のＯＤＣＢ溶液に、Ｎ₂下、Ｎａ₂ＷＯ₄及びＡｌｉｑｕａｔ３３６のＨ₂Ｏ（３０ｍｌ）溶液を添加した。不均質反応合物を激しく撹拌しながら３５℃に加熱し、Ｈ₂Ｏ₂（約３０ｍｌ）を添加した。酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温度は急速に５０〜６５℃ に上昇した。残りのＨ₂Ｏ₂を１時間を要して添加した。添加終了後のＨＰＬＣ分析によれば、反応は完了していた。反応混合物を８０℃に加熱し、下相の有機相を除去し、１時間を要して６℃に冷却した。種晶を添加せずに生成物は約５０℃で沈殿した。スラリーを濾過し、ＯＤＣＢ（２５０ｍｌ）、ヘキサン（３００ｍｌ）及び３回の６０℃のＨ₂Ｏ（３×２００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、３７８ｇの４（収率９７％，チオアニソールからの全収率約９１％）が白色粉末として得られた。化合物７ａ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン(MW=305.2)４ 28.37g(0.093mol) ３−フルオロフェニル酢酸(MW=154.1)５ａ 15.8g(0.102mol) ジイソプロピルエチルアミン 28ml(0.16mol) (MW=129.2,d=0.742) エタノール（２ＢＡＴ） 160ml ５０Ｌ容量のフラスコに、Ｎ₂下、４及び５ａを導入した。ＥｔＯＨ及びＤＩＥＡを２２℃で添加し、生じたスラリーを７６℃で１４時間加熱した。反応物は６０℃で均質になった。放置中、生成物が沈殿した。スラリーを２５℃に４時間冷却し、濾過し、２ＢＡＴＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）で洗浄した。生じた白色結晶生成物をＮ₂流中で乾燥すると、２５．０２ｇの化合物７ａ（収率７５％）が得られた。実施例５化合物Ａ（Ｒ＝エチル）４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン（８１４ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液に、固体Ｋ₂ＣＯ₃（２．５４ｇ）を添加する。３時間後反応混合物を濾過し、有機濾液を蒸発させると、７４４ｍｇの化合物Ａ（Ｒ＝エチル）が透明油状物として得られる。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）７．９（２Ｈ，ｄ）、７．５（２Ｈ，ｄ）、３．９（１Ｈ，ｄｔ）、３．２（１Ｈ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、１．５（３Ｈ，ｓ）、１．０（３Ｈ，ｔ）、０．８（３Ｈ，ｓ）と反応させて、式６の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む前記方法。２．式Ｉ（式中、Ｒ¹は（ａ）直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-6アルキル、（ｂ）(1)水素、(2)ハロ、(3)Ｃ_1-3アルコキシ、(4)ＣＮ、(5)Ｃ_1-3フルオロアルキル、(6)Ｃ_1-3アルキルまたは(7)−ＣＯ₂Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルからなる群から選択される）の化合物の製造方法であって、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む前記方法。３．水スカベンジャーがトリフルオロ酢酸イソプロピルである請求の範囲第２項に記載の方法。の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第２項または第７項に記載の方法。９．式Ｉの化合物の製造方法であって、（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式６の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第８項に記載の方法。と反応させて、式６の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第９項に記載の方法。１１．式６または式７（式中、Ｒ¹は（ａ）直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-6アルキル、（ｂ）(1)水素、(2)ハロ、(3)Ｃ_1-3アルコキシ、(4)ＣＮ、(5)Ｃ_1-3フルオロアルキル、(6)Ｃ_1-3アルキルまたは(7)−ＣＯ₂Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルからなる群から選択される）の化合物。１２．Ｒ¹がイソプロピルである請求の範囲第１１項に記載の化合物。１３．式Ｉａと反応させて、化合物２を得、（ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤と反応させて、化合物３を得、（ｃ）化合物３を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ａ（式中、ＸはＦまたはＣｌである）と反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む前記方法。１５．式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法であって、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５（式中、ＸはＦまたはＣｌである）と反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む前記方法。１６．式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法であって、（ｃ）化合物３を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ａと反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む請求の範囲第１５項に記載の方法。１７．式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法であって、（ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤と反応させて、化合物３を得、（ｃ）化合物３を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ａと反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．Ｘが３−フルオロである請求の範囲第１４項、第１５項、第１６項または第１７項に記載の方法。１９．式４または式４ａの化合物の製造方法であって、（ａ）チオアニソール１を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリルと反応させて、化合物２を得、（ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤又は塩素化剤と反応させて、式３または３ａの化合物を得、（ｃ）化合物３または３ａを（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４または４ａを得ることを含む前記方法。２０．非反応性溶媒がシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンである請求の範囲第１９項に記載の方法。２１．ルイス酸が塩化アルミニウムである請求の範囲第１９項に記載の方法。２２．臭素化剤が臭素である請求の範囲第１９項に記載の方法。２３．酸化剤が過酸化水素である請求の範囲第１９項に記載の方法。２４．Ｘが３−フルオロである請求の範囲第１９項に記載の方法。２５．（式中、ＲはＣ_1-6アルキルである）の化合物。２６．Ｒがエチルである請求の範囲第２５項に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号６０／０２８，１０８ (32)優先日 1996年10月９日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０２８，１０９ (32)優先日 1996年10月９日 (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号９６２２８１６．８ (32)優先日 1996年11月１日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９６２２８３１．７ (32)優先日 1996年11月１日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ボーラント，ラルフ・ピーアメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07065、ローウェイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126 (72)発明者ホー，コー―チーアメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07065、ローウェイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126 (72)発明者フアー，ロジヤー・エヌアメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07065、ローウェイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126 (72)発明者メイザー，デイビツド・ジエイアメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・ 07065、ローウェイ、イースト・リンカーン・アベニュー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ（式中、Ｒ¹は（ａ）直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-6アルキル、（ｂ）(1)水素、(2)ハロ、(3)Ｃ_1-3アルコキシ、(4)ＣＮ、(5)Ｃ_1-3フルオロアルキル、(6)Ｃ_1-3アルキルまたは(7)−ＣＯ₂Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルからなる群から選択される）の化合物の製造方法であって、（ａ）チオアニソールを非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリルと反応させて、化合物２を得、（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化させて、化合物３を得、（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式６の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む前記方法。２．式Ｉ（式中、Ｒ¹は（ａ）直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-6アルキル、（ｂ）(1)水素、(2)ハロ、(3)Ｃ_1-3アルコキシ、(4)ＣＮ、(5)Ｃ_1-3フルオロアルキル、(6)Ｃ_1-3アルキルまたは(7)−ＣＯ₂Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルからなる群から選択される）の化合物の製造方法であって、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む前記方法。３．水スカベンジャーがトリフルオロ酢酸イソプロピルである請求の範囲第２項に記載の方法。４．非プロトン性溶媒がアセトニトリルである請求の範囲第２項に記載の方法。５．強塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである請求の範囲第２項に記載の方法。６．水スカベンジャーがトリフルオロ酢酸イソプロピルであり、非プロトン性溶媒がアセトニトリルであり、強塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである請求の範囲第２項に記載の方法。７．Ｒ¹がイソプロピルである請求の範囲第６項に記載の方法。８．式Ｉの化合物の製造方法であって、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式６の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第２項または第７項に記載の方法。９．式Ｉの化合物の製造方法であって、（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式６の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第８項に記載の方法。１０．式Ｉの化合物の製造方法であって、（ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化させて、化合物３を得、（ｃ）化合物３を（上記した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式６の化合物を得、（ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第９項に記載の方法。１１．式５式６または式７（式中、Ｒ¹は（ａ）直鎖もしくは分岐鎖Ｃ_1-6アルキル、（ｂ）(1)水素、(2)ハロ、(3)Ｃ_1-3アルコキシ、(4)ＣＮ、(5)Ｃ_1-3フルオロアルキル、(6)Ｃ_1-3アルキルまたは(7)−ＣＯ₂Ｈからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルからなる群から選択される）の化合物。１２．Ｒ¹がイソプロピルである請求の範囲第１１項に記載の化合物。１３．式Ｉａ（式中、ＸはＨ、フルオロまたはクロロであり、１〜３個存在する）の化合物の製造方法であって、（ａ）チオアニソールを非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリルと反応させて、化合物２を得、（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化して、化合物３を得るか、または化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で塩素化剤を用いて塩素化して、化合物３ａを得、（ｃ）化合物３または３ａを（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４または化合物４ａを得、（ｄ）化合物４または４ａをアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５と反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む前記方法。１４．式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法であって、（ａ）チオアニソールを非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリルと反応させて、化合物２を得、（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化して、化合物３を得、（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ａ（式中、ＸはＦまたはＣｌである）と反応させて、式Ｉの化合物を得る工程を含む前記方法。１５．式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法であって、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５（式中、ＸはＦまたはＣｌである）と反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む前記方法。１６．式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法であって、（ｃ）化合物３を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ａと反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む請求の範囲第１５項に記載の方法。１７．式Ｉａ（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の製造方法であって、（ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化して、化合物３を得、（ｃ）化合物３を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得、（ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ａと反応させて、式Ｉａの化合物を得る工程を含む請求の範囲第１６項に記載の方法。１８．Ｘが３−フルオロである請求の範囲第１４項、第１５項、第１６項または第１７項に記載の方法。１９．式４または式４ａの化合物の製造方法であって、（ａ）チオアニソールを非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリルと反応させて、化合物２を得、（ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化させて、化合物３を得、（ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４を得ることを含む前記方法。２０．非反応性溶媒がシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンである請求の範囲第１９項に記載の方法。２１．ルイス酸が塩化アルミニウムである請求の範囲第１９項に記載の方法。２２．臭素化剤が臭素である請求の範囲第１９項に記載の方法。２３．酸化剤が過酸化水素である請求の範囲第１９項に記載の方法。２４．Ｘが３−フルオロである請求の範囲第１９項に記載の方法。２５．（式中、ＲはＣ_1-6アルキルである）の化合物。２６．Ｒがエチルである請求の範囲第２５項に記載の化合物。