CZ391498A3 - Způsob výroby fenylheterocyklů a sloučenina - Google Patents
Způsob výroby fenylheterocyklů a sloučenina Download PDFInfo
- Publication number
- CZ391498A3 CZ391498A3 CZ983914A CZ391498A CZ391498A3 CZ 391498 A3 CZ391498 A3 CZ 391498A3 CZ 983914 A CZ983914 A CZ 983914A CZ 391498 A CZ391498 A CZ 391498A CZ 391498 A3 CZ391498 A3 CZ 391498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- mol
- solution
- solvent
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 32
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 8
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 7
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OAIRTVZAAFZBMR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyacetic acid Chemical compound CC(C)OCC(O)=O OAIRTVZAAFZBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 6
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 biaryl furans Chemical class 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(F)(F)F ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical class CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L tungstic acid Chemical compound O[W](O)(=O)=O CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009657 Aspirin-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024453 Ligament sprain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005289 Neoplastic Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
PV 39íh Způsob výroby fenylheterocyklú a sloučenina
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby protizánětlivých sloučenin. Vynález se zvláště týká způsobu výroby sloučenin I a la jak je uváděno dále, které jsou mocnými inhibitory cyklooxygenázy-2.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětlivé léky vykonávají většinu své protizánětiivé, analgetické a antipyretické účinnosti a inhibici hormony indukovaných kontrakcí dělohy a určitých typů rakovinného bujení inhibici prostaglandin G/H syntázy, známé také jako cyklooxygenáza. Donedávna byla charakterizována pouze jedna forma cyklooxygenázy, tj. forma odpovídající cyklooxygenáze-1 nebo konstitutivnímu enzymu jak byl původně identifikován v hovězích semenných váčcích. Nedávno byl z kuřecích, myších a lidských zdrojů klonován, sekvenován a charakterizován gen pro druhou inducibilní formu cyklooxygenázy (cyklooxygenáza-2). Tento enzym se liší od cyklooxygenázy-1, která byla nyní také klonována, sekvenována a charakterizována z ovčích, myších a lidských zdrojů. Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2, je rychle a snadno indukovatelná velkým počtem činidel včetně mitogenů, endotoxinů, hormonů, cytokinů a růstových faktorů. Protože prostaglandiny hrají důležité role jak při fyziologických tak i patologických procesech, autoři vynálezu došli k závěru, že konstitutivní enzym cyklooxygenáza-1 je z větší části odpovědný za endogenní bazální uvolňování prostaglandinů, a proto je důležitá u jejich fyziologických funkcí jako je udržování gastrointestinální integrity a průtoku krve ledvinami. Naopak autoři vynálezu došli k závěru, že inducibilní forma cyklooxygenáza-2 je • · odpovědná hlavně za patologické účinky prostaglandinů tam, kde by došlo k rychlé indukci enzymu jako odpověď na taková činidla, jako jsou záněty vyvolávající látky, hormony, růstové faktory a cytokiny. Selektivní inhibitor cyklooxygenázy-2 bude mít tedy podobné protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti jako běžná nesteroidní protizánětlivá látka a navíc by inhiboval hormonálně indukované kontrakce dělohy a měl by potenciální protirakovinné účinky, ale naopak bude mít zmenšenou schopnost indukovat některé vedlejší účinky založené na tomto mechanismu. Tato sloučenina by měla mít zvláště sníženou gastrointestinální toxicitu, sníženou schopnost vyvolávat vedlejší účinky v ledvinách a nižší ovlivňování krvácivosti a možná menší schopnost indukovat astmatické záchvaty u astmatiků citlivých na aspirin.
WO 94/15932 publikovaná 21. července 1994 popisuje vícestupňový způsob výroby biarylových furanů přes biarylové laktony, který využívá keto-esterové vnitřní cyklizace na lakton. Autoři vynálezu zjistili, že použitím popsaného schématu výroby se vytváří významné množství nežádoucích vedlejších produktů v důsledku vnějších cyklizačních reakcí, které soutěží s požadovanou vnitřní cyklizací. I když mohou být tyto vedlejší produkty odstraněny vhodnými metodami separace a čištění, byla snaha nalézt alternativní způsoby pro odstranění těchto nesnází.
Podstata vvnálezu
Vynález se zabývá způsobem výroby sloučenin vzorce I a vzorce la použitelných při léčení zánětu a jiných onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2.
• · « ·
Jedno hledisko vynálezu zahrnuje způsob výroby sloučenin vzorce I použitelných pro léčení zánětu a jiných onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2
R1
R1 je zvoleno ze skupiny (a) přímý nebo větvený O^alkyl, (b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku, (2) halo, (3) Ci-3 alkoxy, (4) CN, (5) C1.3 fluoraikyl, (6) C1.3 alkyl, (7) -C02H, kde tento způsob zahrnuje:
• · · • · · • · · · · — · « • · · (a) reakci thioanisoiu
v nereaktivním rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny s izobutyrylchloridem
Me.
Mé
COCI ío za vzniku sloučeniny 2
Pro účely této přihlášky jsou nereaktivními rozpouštědly halogenuhlovodíková a polyhalogenuhlovodíková rozpouštědla jako je mono, nebo dihalogenCi^alkyl včetně dichlormethanu; aromatická rozpouštědla jako je nitrobenzen nebo halogenované aromatické látky a C6-io přímá, větvená nebo cyklická uhlovodíková rozpouštědla včetně hexanu, cyklohexanu nebo methylcyklohexanu nebo CS2. Pro tento krok jsou nereaktivními rozpouštědly s výhodou cyklohexan nebo orthodichlorbenzen. Vhodné Lewisovy kyseliny jsou bez omezení AICI3, FeCI3, TiCI4 a SnCI4.
Molární poměr thioanisolové sloučeniny 1 k izobutyrylchloridu může typicky kolísat od 1:1,5 až 1,5:1; s výhodou 1:1 až 1,5. Typicky se používá nadbytek izobutyrylchloridu. Podobně může typicky kolísat molární poměr sloučeniny thioanisoiu 1 k Lewisově kyselině od 1:1,5 až 1,5:1. S výhodou je molární poměr thioanisolové sloučeniny 1
Jfc «·· ···· ···· ···« ·· · *·*· • «······ « · · · · · ··· α C· — · · ··· a « “ w “a « a a ···· a · ·· k Lewisově kyselině 1:1 až 1,5. Reakční krok je možno pohodlně provádět v rozmezí teplot 0 až 25 °C; s výhodou 5 až 15 °C a reakce 'se ponechá probíhat, dokud není v podstatě u konce, od 30 min do 4 hod; typicky 1 až 2 hod.
Reakce se s výhodou provádí za nepřístupu vlhkosti, s výhodou pod dusíkem.
(b) bromační reakci sloučeniny 2 bromačním činidlem v nereaktivním rozpouštědle Qak je definováno výše), v přítomnosti druhého rozpouštědla jako je ethylacetát za získání sloučeniny 3
Pro účely této specifikace zahrnují bromační činidla Br2l Nbromosukcinimid a dibromdimethylhydantoin. Brom může být vytvářen in šitu. Druhé rozpouštědlo může zahrnovat estery jako je ethylacetát, izopropyiacetát a t-butylacetát a etherová rozpouštědla jako je diethylether, di-n-butyl- a diizopropylethery, cyklické ethery jako je tetrahydropyran a tetrahydrofuran. Typicky je molární poměr sloučeniny 2 k bromačnímu činidlu přibližně 1:1. Nejčastěji se používá nadbytku bromačního činidla. Reakční krok je možno provádět v rozmezí teplot 0 až 50 °C; s výhodou 5 až 20 °C, a ponechá se probíhat v podstatě až do úplného konce po dobu 30 min až 2 hod; typicky 45 až 90 min.
Alternativně může být sloučenina 2 stejným způsobem namísto bromace chlorována. Jako chlorační činidla mohou být pro účely předkládaného vynálezu použity Cl2, N-chlorsukcinimid a dichlordimethylhydantoin.
(c) oxidaci sloučeniny 3 v nereaktivním rozpouštědle (jak definováno výše), oxidačním činidlem, popřípadě v přítomnosti vhodného katalyzátoru za získání sloučeniny 4
XBr
Me Me
Oxidaci je možno provádět celou řadou v oboru dostupných způsobů, viz např. Can. J. Chem. 59, 720 (1981), Can. J, Chem. 60, io 618 (1982), J. Chem. Soc. (C) 1969, 233, J. Org. Chem. 28, 1140 (1963), Org. Prep. Proceed. Int, 13, 137 (1981), J. Org. Chem. 50, 1544, (1985), Chem. Ber. 119. 269, (1986), a Synthesis, 1015, 1987. Autoři vynálezu zjistili, že překvapivě je zvláště výhodná katalytická oxidace peroxidem vodíku, protože jsou minimalizovány nežádoucí vedlejší oxidace a je minimalizován vliv na životní prostředí a je zjednodušeno odstraňování vedlejších produktů, protože vedlejším produktem je voda.
Vhodnými katalyzátory jsou dihydrát wolframanu sodného a kyselina wolframová.
2o Molární poměr sloučeniny 3 k oxidačnímu činidlu by měl typicky být přibližně 1 až 2:4, tzn., že výhodný je nadbytek oxidačního činidla. Reakce může být prováděna v teplotním rozmezí 0 až 70 nebo 90 °C; s výhodou 10 až 60 nebo 75 °C a ponechá se probíhat v podstatě až do úplného ukončení po dobu 1 až 5 hod; typicky 2 až 4 hod.
2s (d) reakci sloučeniny 4 v alkanolovém rozpouštědle se sloučeninou 5
HO ···· « · · »··«· J «······ * · · ··· · · ·
- 7 - · t ··· · · 'n i * · ···· · · ··.
v přítomnosti vhodné báze za získání sloučeniny vzorce 6
Pro účely této přihlášky je alkanolovým rozpouštědlem bez omezení ethylalkohol. Pro účely této přihlášky je vhodnou bází například diizopropylethylamin (DIEA). Molární poměr sloučeniny 4 ke sloučenině 5 může být typicky pohodlně měněn od 1,5:1 do 1:1,5; s io výhodou od 1:1 do 1,2. Typicky se používá nadbytek sloučeniny 5. Poměr sloučeniny 4 k vhodné bázi je typicky 1:1 do 2; s výhodou přibližně 1:1,8. Reakční krok je možno provádět v teplotním rozmezí O až 80 °C; s výhodou 10 až 70 °C, a reakce se ponechá probíhat v podstatě až do úplného ukončení od 2 do 20 hod; typicky 8 až 16 hod.
Kyselina izopropoxyoctová byla připravena přidáním chloroctanu sodného k roztoku izopropoxidu sodného v izopropanolu, vytvořeného reakcí hydroxidu sodného a izopropanolu. Reakce je typicky ukončena po varu pod zpětným chladičem po dobu 4 - 5 hod.
2o Reakce se ukončí přidáním vody a izopropanol se odstraní ve vakuu. Vodný roztok se okyselí a nasytí chloridem sodným a kyselina izopropoxyoctová se extrahuje do methyl t-butyletheru. Typicky je výtěžek reakce pouze průměrný (-75 %) v důsledku hydrolýzy. Informace o výrobě kyseliny isopropoxyoctové viz též J. Chem. Soc.
2s (c) 1969, 2698; J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3372; a J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 1983, 2479.
Předposlední ester 6 se vytvoří reakcí bromsulfonu a kyseliny izopropoxyoctové, s výhodou v ethanolu s použitím DIPEA jako báze. Vedlejšími produkty jsou alkohol, olefin, a ketoalkohol uvedené níže, • · * · · 9 «9 « · z nichž všechny mohou být účinně odstraněny krystalizací esteru z ethanolu při výtěžku 70 - 78 %.
Me Me (e) reakci sloučeniny 6 v aprotickém rozpouštědle se silnou bází ío za získání cyklizované sloučeniny vzorce 7.
kde po dehydrataci v přítomnosti prostředku odebírajícího vodu se získá sloučenina vzorce I.
Co se týče cykiizace je nutná silná báze pro zabránění zastavení reakce po vytvoření esteru (6). Pro účely této specifikace mohou být silnými bázemi 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0jnon-5en (DBN). Pro účely této přihlášky mohou být látkami odnímajícími vodu estery kyseliny trifluoroctové, jako izopropyltrifluoracetát, estery kyseliny trichloroctové a estery kyseliny alkyl nebo aryisulfonové.
Aprotickými rozpouštědly mohou být acetonitril, N,Ndimethylformamid, methylsulfoxid, propionitril a nitromethan. Dehydratace se provádí zahříváním (varem pod zpětným chladičem). Molární poměr esteru k silné bázi je typicky přibližně 1:1 až 1:2, ·
• · • ·····«« « · · ··· ··· • · · ··· · · ·_ Q 4 44 « · · 4 · · * · výhodný poměr je 1:1,5. Molární poměr esteru k látce odnímající vodu je typicky 1:1 až 1:2, výhodný poměr je 1:1,2. Reakce se ponechá probíhat při 0 až 25 °C v podstatě až do úplného ukončení během 1 až 14 hod.
Báze jako bis(trimethylsilyl)amid draselný nebo diizopropylamid lithný (LDA) způsobují štěpení esteru, pravděpodobně v důsledku tvorby ketenu, a proto jsou méně výhodné. Spolu s několika neidentifikovanými vedlejšími produkty, které byly pravděpodobně odvozeny z ketenu, se vytvořilo významné množství výše uvedeného alkoholového vedlejšího produktu. Cyklizace za kyselých podmínek není možná, protože jako hlavní reakce se pravidelně pozoruje štěpení esteru.
Ester 6 podléhá rychlé transesterifikaci, pokud se reakce provádí v alkoholových rozpouštědlech. Alkohol se tvoří ve >60 % v IPA a výlučně v EtOH. Reakce tedy musí být prováděna v aprotických rozpouštědlech. Dokonce i v MeCN se na konci reakce vytvořilo ~40 % alkoholu. Esterový vedlejší produkt se rychle hydrolyzuje 1 ekvivalentem vody vytvořeným během reakce. Proto je důležitý účinný prostředek pro odstranění vody. Estery kyseliny trifluoroctové byly zvoleny proto, že se snadno hydrolyzují v přítomnosti DBU. Přídavek 1,2 ekvivalentu ethyitrifluoroacetátu snížil tvorbu alkoholu na ~5 %. Reakce se s výhodou provádí ve směsi 1,2 ekv. izopropyltrifluoroacetátu a 1,5 ekv. DBU (1 ekv. je zapotřebí pro neutralizaci TFA) v acetonitrilu za varu pod zpětným chladičem. Reakce je typicky ukončena po 14 h a produkt po přídavku vody po částečném odstranění MeCN krystalizuje. Výtěžek izolované látky je 94 % (98 % výtěžek testu) s čistotou >99 A % při 210 nm. Celkový výtěžek pro esterifikaci a cyklizaci je 65 %.
Schéma 1
Br2 cyklohexan
EtOAc
- 1Q-
EtOH
1,7 ekv. DIEA
DBU
CF3CO2i-Pr
I • · • · • · • · · · · · · » » · · · ♦ · · «· ·· · · · · «I I · ♦ · · · «· · · « «···
Schéma 1. Sloučeniny vzorce I se připravují v šestistupňovém procesu - tři kroky vycházejí z chloroctanu sodného, izopropanolu a bromsulfonového meziproduktu. Reakce chloroctanu sodného s izopropoxidem sodným poskytuje kyselinu izopropoxyoctovou, která reaguje s bromosulfonem za vytvoření esteru. Cyklizace a dehydratace steru za vytvoření sloučenin vzorce I se provádí silnou bází v přítomnosti látky odstraňující vodu. V alternativním postupu může být sloučenina 4 připravena tak jak je ukázáno ve schématu 2 a příkladu 2.
Schéma 2
MeS
COCI aici3 cyklohexan
Br2 cyklohexan
EtOAc
H2O2 mol% Na2WO4 3 mol% Aiiquat 336 cyklohexan
EtOAc
V druhém hledisku vynálezu je zahrnut způsob výroby sloučenin vzorce la použitelných při léčení zánětu a jiných onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2 f— • · *4
» · · · kde
X je fluor nebo chlor; přičemž tento způsob zahrnuje:
v nereaktivním rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny s izobutyrylchloridem
Me,
Mé
X-coci za získání sloučeniny 2
Me
V alternativním provedení může být na fenylu více než jedna skupina X a skupinou X může být například H, F a Cl.
Pro účely této přihlášky jsou nereaktivními rozpouštědly halogenované uhlovodíky a polyhalogenuhlovodíková rozpouštědla jako je mono- nebo dihalogenCi-4alkyl včetně dichlormethanu; aromatická rozpouštědla jako je nitrobenzen nebo halogenovaná aromatická rozpouštědla a C6.10 přímá, větvená nebo cyklická uhlovodíková rozpouštědla včetně hexanu, cyklohexanu nebo methylcyklohexanu nebo CS2. Pro tento krok jsou nereaktivními rozpouštědly s výhodou cyklohexan nebo orthodichlorbenzen. Vhodné Lewisovy kyseliny zahrnují bez omezení AICI3, FeCI3, TiCl4 a SnCI4.
Molární poměr thioanisolové sloučeniny 1 k izobutyrylchloridu může typicky kolísat od 1:1,5 do 1,5:1; s výhodou 1:1 až 1,5. Typicky se používá nadbytek izobutyrylchloridu. Podobně molární poměr sloučeniny thioanisolu 1 k Lewisově kyselině může typicky kolísat v rozmezí 1:1,5 ku 1,5:1. S výhodou je molární poměr thioanisolové sloučeniny 1 k Lewisově kyselině 1:1 až 1,5. Tento reakční krok se pohodlně provádí v rozmezí teplot 0 až 25 °C; s výhodou 5 až 15 °C a ponechá se probíhat v podstatě do úplného ukončení během 30 min až 4 hod; typicky 1 až 2 hod.
Reakce se s výhodou provádí bez přístupu vlhkosti, s výhodou pod dusíkem.
(b) bromační reakci sloučeniny 2 bromačním činidlem v nereaktivním rozpouštědle (jak je definováno výše) v přítomnosti druhého rozpouštědla jako je ethylacetát za získání sloučeniny 3.
Pro účely této přihlášky mohou být bromačními činidly Br2) Nbromsukcinimid a dibromdimethylhydantoin. Brom může být vytvářen in šitu. Druhým rozpouštědlem mohou být estery jako jsou ethylacetát, izopropylacetát a t-butylacetát a etherová rozpouštědla jako diethylether di-n-butyl a diizopropylethery, cyklické ethery jako tetrahydropyran a tetrahydrofuran. Typicky je molární poměr sloučeniny 2 k bromačnímu činidlu přibližně 1:1. Nejčastěji se používá nadbytek bromačního činidla. Reakci je možno provádět při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C; s výhodou 5 až 20 °C a ponechá se probíhat v podstatě do úplného ukončení po dobu 30 min až 2 hod; typicky 45 až 90 min.
V alternativním hledisku může být sloučenina 2 namísto bromace stejným způsobem chlorována. Pro účely této specifikace mohou být chloračními činidly CI2, N-chlorsukcinimid a dichlordimethylhydantoin.
(c) oxidaci sloučeniny 3 v nereaktivním rozpouštědle (jak je definováno výše) oxidačním činidlem, popřípadě v přítomnosti vhodného katalyzátoru, za získání sloučeniny 4.
Oxidaci je možno provádět řadou v oboru dostupných způsobů, viz například Can. J. Chem. 59, 720 (1981), Can. J. Chem. 60, 618 (1982), J. Chem, Soc. (C) 1969, 233, J. Org. Chem. 28,1140 (1963),
Org. Prep. Proceed. Int. 13,137 (1981), J. Org. Chem. 50, 1544, (1985), Chem. Ber. 119, 269, (1986), a Synthesis, 1015,1987. Autoři vynálezu zjistili, že zvláště výhodná je katalyzovaná oxidace peroxidem vodíku, protože jsou na minimum omezeny nežádoucí vedlejší oxidace a je snížen vliv na životní prostředí a usnadněno odstraňování vedlejších produktů, protože vedlejším produktem je voda.
Vhodnými katalyzátory jsou dihydrát wolframanu sodného a kyselina wolframová.
• · ··· ···· ···· ···· · · · ···· • ······· · · · ··· ···
Molární poměr sloučeniny 3 k oxidačnímu činidlu by měl být typicky přibližně 1 až 2 :4, tj. výhodný je nadbytek oxidačního činidla. Reakční krok je možno provádět v teplotním rozmezí O až 70 nebo 90 °C; s výhodou 10 až 65 nebo 75 °C a reakce se ponechá probíhat v podstatě do úplného ukončení 1 až 5 hod; typicky 2 až 4 hod.
(d) reakci sloučeniny 4 v alkanolovém rozpouštědle se sloučeninou 5a ^θ-CHjCOOH
5a kde X je F nebo Cl;
v přítomnosti vhodné báze za získání sloučeniny
omezení ethylalkohol. Pro účely této specifikace může být vhodnou bází diizopropyiethylamin. Typicky je molární poměr sloučeniny 4 ke sloučenině 5a 1,5:1 až 1:1,5; s výhodou 1:1 až 1,2. Typicky se používá nadbytek sloučeniny 5a. Poměr sloučeniny 4 k vhodné bázi je typicky 1:1 až 2; s výhodou přibližně 1:1,8. Reakční krok je možno provádět v rozmezí teplot 0 až 80 °C; s výhodou 10 až 70 °C, a ponechá se probíhat v podstatě až do úplného ukončení po dobu 2 až 20 hod; typicky 8 až 16 hod.
f6*-: : ·* * ·· ····
Autoři vynálezu zjistili, že v reakčním kroku (d) probíhá alespoň část reakcí za vzniku následujícího epoxidu A (kde R je Ci^alkyl) jako meziproduktu:
Viz JOC. 27, 4392 (1962); JACS. 76, 4402 (1954) a Chem. Ber. io 116(11) 3631 (1983). Epoxid A se potom přeměňuje na sloučeninu vzorce la reakcí se sloučeninou vzorce 5a jak je popsáno v kroku (d). Epoxid A může být také připraven reakcí sloučeniny vzorce 4 v Ci.6alkanolovém rozpouštědle v přítomnosti báze, jako je K2CO3. Pro tento případ rovněž platí výše uvedené odkazy.
is V dalším hledisku je možno připravit sloučeninu vzorce 3 a její chlorovaný protějšek následujícími Friedel-Craftsovými reakcemi:
Schéma 1a • · • · ·
MeS
COCI
AlCIs cyklohexan
MeS
^2θ2
Br 1 mol% Na2WO4 3 mol% Aliquat 336 cyklohexan
EtOAc
Βγ<ί cyklohexan
EtOAc
Br kys. 3-fluorfenyloctová 5
EtOH
1,7 ekv. DIEA
% izol. výtěžek
Alternativní uspořádání podmínek pro výrobu sloučeniny 4 je uvedeno ve schématu 2a a příkladu 4.
ODCB . » fc.
hexan promýv. H2O2 MeO2S
Br « · • 4
1&*·
Sloučenina vzorce I a la je použitelná pro zmírňování bolesti, horečky a zánětu u řady stavů včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou včetně revmatické horečky, příznaků spojených s chřipkou nebo jinými virovými infekcemi, běžného nachlazení, bolestí v kříži a bolestí páteře, bolestivé menstruace, bolesti hlavy, bolesti zubů, podvrtnutí a vykloubení, bolesti svalstva, neuralgie, io synovitidy, artritidy včetně revmatoidních degenerativních artritických onemocnění kloubů (osteoartritidy), dny a ankylózní spondylitidy, bursitidy, popálenin, poranění a postchirurgických a zubních výkonů. Navíc může tato sloučenina inhibovat buněčné neoplastické transformace a metastatický růst tumorů a proto může být použita rakovin. Sloučeniny vzorce I mohou být také použitelné pro léčení demence včetně presenilní a senilní demence a zvláště demence spojené s Alzheimerovou chorobou (tj. Alzheimerovy demence).
V důsledku vysoké aktivity cyklooxygenázy-2 (COX-2) a nebo selektivity pro cyklooxygenázu-2 oproti cyklooxygenáze-1 (COX-1) jak je definováno výše budou sloučeniny vzorce I a vzorce la použitelné jako alternativa k běžným nesteroidním protizánětlivým léčivům (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAID) zvláště tam, kde mohou být nesteroidní protizánětlivé léky kontraindikovány, jako je tomu u pacientů s peptickými vředy, gastritidou, místní enteritidou, ulcerativní kolitidou, divertikulitidou nebo s recidivujícími poškozeními gastrointestinálního traktu; krvácením do gastrointestinálního traktu, poruchami koagulace včetně anémie, jako je hypoprotrombinemie, hemofilie nebo jiné potíže s krvácením (včetně poruch v souvislosti se sníženou nebo nesprávnou funkcí krevních destiček); onemocněním
3o ledvin (např. nesprávná renální funkce); u pacientů před chirurgickým • * · · · · · ···· « ······· · · · ··· ··· • ♦ Jft · · · · · ·♦ - iy - ♦· ···· ·· ·· zákrokem nebo léčených antikoagulanty; a u pacientů trpících astmatem indukovaným NSAID.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory cyklooxygenázy-2 a proto jsou použitelné při léčení onemocnění podmíněných cyklooxygenázou-2 uvedených výše. Tento jejich účinek je ilustrován schopností selektivně inhibovat cyklooxygenázu-2 proti cyklooxygenáze-1. V jednom z testů je tedy možno ukázat schopnost sloučenin podle vynálezu léčit cyklooxygenázou podmíněná onemocnění měřením množství prostaglandinu E2 (PGE2) syntetizovaného v přítomnosti kyseliny arachidonové, cyklooxygenázy-1 nebo cyklooxygenázy-2 a sloučeniny vzorce I a la. Hodnoty IC50 znamenají koncentraci inhibitoru nutnou pro návrat syntézy PGE2 na 50 % hodnoty získané při srovnání s neinhibovanou kontrolou. Pro ilustraci tohoto hlediska bylo autory vynálezu zjištěno, že sloučeniny podle příkladů jsou více než stokrát účinnější při inhibici COX-2 než při inhibici COX-1. Navíc mají pro COX-2 hodnotu IC5o 1 nM až 1 μΜ. Pro srovnání, Ibuprofen má hodnotu IC5o pro COX-2 1 μΜ a Indomethacin má hodnotu IC50 pro COX-2 přibližně 100 nM.
Pro léčení jakékoliv z těchto cyklooxygenázou podmíněných
2o chorob mohou být sloučeniny vzorce I a vzorce la podávány ústy, místně nebo parenterálně, inhalací spreje nebo rektálně v dávkovačích jednotkách obsahujících běžně netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a vehikula. Termín parenterální, jak se zde používá, zahrnuje subkutánní injekce a intravenózní, intramuskulární a intrasternální injekce nebo infuze. Navíc k léčení teplokrevných zvířat jako jsou myši, krysy, koně, hovězí dobytek, ovce, psi, kočky atd. je prostředek podle vynálezu účinný při léčení lidí.
Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak, platí:
• · ΊΠ · · * • · - Δ\} “ · · · <
(i) všechny operace se provádějí při pokojové teplotě nebo teplotě okolí, tj. při teplotě v rozmezí 18-25 °C; odpařování rozpouštědel se provádí použitím rotační odparky za sníženého tlaku (600 - 4000 Pa: 4,5-30 mm Hg) s teplotou lázně do 60 °C; průběh reakcí se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (TLC) nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC) a reakční doby se uvádějí pouze pro ilustraci; teploty tání jsou uváděny nekorigované a „d“ znamená rozklad; uváděné teploty tání jsou hodnoty získané pro látky vyrobené popsanými způsoby; u některých preparátů může vést polymorfie k izolaci materiálů s různými teplotami tání; struktura a čistota všech finálních produktů byla testována alespoň jedním z následujících způsobů: TLC, hmotnostní spektrometrie, nukleární magnetická rezonanční (NMR) spektrometrie nebo mikroanalytickými daty; výtěžky se uvádějí pouze pro ilustraci; pokud se uvádějí, data NMR jsou ve formě hodnot delta (δ) pro hlavní diagnostické protony, uváděných v částech na milion (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS) jako vnitřnímu standardu, zjišťovaných při 300 MHz nebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpouštědla; běžné zkratky používané pro tvar signálů jsou: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široký; atd.: dále Ar znamená aromatický signál.
Následující zkratky mají uvedené významy:
Zkratky alkylových skupin
| Me = | methyl |
| Et | ethyl |
| n-Pr = | normální propyl |
| i-Pr = | izopropyl |
| n-Bu = | normální butyl |
| i-Bu = | izobutyl |
| s-Bu = | sekundární butyl |
| t-Bu = | terciární butyl |
| c-Pr = | cyklopropyl |
| c-Bu = | cyklobutyl |
| c-Pen = | cyklopentyl |
| c-Hex = | cyklohexyl |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4-thiomethvl-izobutyrofenon 2
Thioanisol 1 (mol. hmot. = 124,2 d =1,058) 312 g (2,51 mol) Izobutyrylchlorid (mol. hmot. = 106,55, d = 1,017) 286 ml (2,61 mol) Chlorid hlinitý (98 %, mol. hmot. = 133,34) 345 g (2,59 mol)
Ortho-dichlorbenzen 1 I
Do 5 I baňky byl pod dusíkem vložen AICI3 a ODCB. Důkladně míchaná kaše byla ochlazen na 8 °C a průběhu 30 min byl přidán izobutyrylchlorid při udržování teploty na 10 - 15 °C.
Přídavek izobutyrylchloridu byl mírně exothermní.
Komplex AICI3/izobutyrylchlorid byl ponechán stát při 7 °C 30 min. Bylo zajištěno účinné chlazení a do reakční směsi byl v průběhu 120 min přidáván thioanisol 1 při udržování vnitřní teploty 8 13 °C.
Přidávání thioanisoiu bylo silně exothermní. Po přidání přibližně poloviny 1 se vytvořila těžká žlutá sraženina. Srážení bylo provázeno exothermní reakcí. Při reakci se vytváří plynný HCI, takže odcházející • to • ·
-22·-..· proud plynu by měl být před uvolněním do atmosféry čištěn vodným roztokem NaOH.
Reakční směs byla zahřívána na 16 °C po dobu 1 h.
Reakční směs byla v tomto místě ve formě husté žluté kaše. Analýza HPLC alikvotu směsi po ukončení reakce (EtOAc/H2O) ukázala na úplný průběh reakce.
Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a bylo přidáno 1,6 I 5 % vodného HCI v průběhu 45 min.
Přidávání bylo extrémně exothermní a zvláště na počátku vyžaduje přidávání pečlivé monitorování teploty.
Dvojfázová směs byla důkladně míchána 60 min. Spodní organická fáze byla odstraněna.
Kvantitativní test organické fáze ukázal výtěžek 98 %.
4-thiomethvl-a-bromizobutyrofenon 3
4-thiomethyl-izobutyrofenon 2 2,46 mol v ODCB
Brom (mol. hmot. = 159,8, d = 3,102133 ml (2,58 mol)
Do 5 I baňky byla vložena sloučenina 2.
Bylo přidáno přibližně 10 % bromu a reakční směs byla míchána dokud nezmizela červená barva po 45 min. Zbytek Br2 byl přidán v průběhu 60 min.
Reakce byla exothermní a teplota vzrostla na přibližně 32 °C.
Z reakční směsi se uvolňoval plynný HBr a odcházející proud plynu byl před vypuštěním do atmosféry propírán NaOH.
Reakční směs byla ponechána zrát 2 h při 30 °C, kdy analýza HPLC ukázala ukončení reakce.
| 4 4 4 · · 4 4 · · 4· 4*4 4 4 4 4 4 4»· ···» · * 4 4 4 4 4 -9 9 999· 9 9 9 9 i 44* 4·* „ .···»· a 4 V. ·5 * 44 * 4 a a 44 4 4 · | ||
| Přídavek mírného | nadbytku Br vede k částečné oxidaci sulfidu | |
| na sulfoxid. | O | |
| r | ^Br | |
| o | I y | Λ |
| MeS^ | \ |
Reakce byla ukončena přidáním 1,6 I H2O a získaných 1820 ml organické fáze bylo použito přímo pro oxidaci (95 % výtěžek testu).
io 4-methylsulfonvl-a-bromoizobutvrofenon 4
4-thiomethyl-a-bromizobutyrofenon 3 990 ml roztoku, (ca
1,27 mol v ODCB)
Dihdrát wolframanu sodného (mol. hmot. = 329,86) 4,50 g (0,014 mol)
Aliquat 336 (mol. hmot. = 404) 22 g (0,054 mol)
Peroxid vodíku, 30 % (mol. hmot. = 34) 390 ml (3,44 mol)
K roztoku 3 v ODCB ve 2 I reakční nádobě s topným pláštěm, zpětným chladičem a ventilem u dna byl pod dusíkem přidáván roztok Na2WO4 a Aliquatu 336 v 30 ml H2O. Heterogenní reakční směs byla zahřívána za důkladného míchání na 35 °C a bylo přidáno ca 30 ml H2O2.
Oxidace byla extrémně exothermní. Po indukční periodě dlouhé přibližně 3 min vzrůstala rychle teplota na 50 - 65 °C.
Zbytek H2O2 byl přidán v průběhu 1 h. Na konci přidávání ukázala analýza HPLC ukončení reakce.
·· • t) ·· ·· ·· • · r ·*>· # * * · ··*· · · · · * · * • 9 9999 999 9 9 999 999 «Λ 9 9 9 · 9 9
-W ·· 9999 99 w·
Reakční směs byla zahřívána na 80 °C, spodní organická fáze byla odstraněna a ochlazována na 6 °C v průběhu 1 h.
Produkt se srážel přibližně při 50 °C bez zaočkování.
Kaše byla přefiltrována a promyta 250 ml ODCB a 300 ml hexanu a třikrát 200 ml 60 °C H2O. Po usušení bylo získáno 378 g látky 4 (97 % výtěžek, ca 91 % celkový výtěžek z thioanisolu) jako bílý prášek.
Výroba kyseliny izopropoxyoctové
| Materiál | množství | mol | ekv. |
| Chloroctan sodný (98 %) | 159 g | 1,34 | 1,00 |
| Hydroxid sodný (97 %) | 60 g | 1,45 | 1,08 |
| Izopropanol | 6 I | ||
| Konc. kyselina chlorovodíková | 125 ml | 1,50 | 1,12 |
| (-12,1 M) | |||
| Chlorid sodný | -90 g | ||
| t-butylmethyl ether (MTBE) | 2,5 I | ||
| Toluen | 0,6 I | ||
| Produkt | |||
| Kyselina izopropoxyoctová | 158 g | 1,34 | 1,00 |
I nádoba opatřená mechanickým míchadlem, termočlánkem a vstupem dusíku se naplní 2,0 I izopropanolu (K. F. 220 pg/ml) a hydroxidem sodným (60 g, 1,45 mol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem až do rozpuštění pevného hydroxidu sodného.
Po varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h vznikne homogenní roztok.
• · o · • · · · · · · • · · · · · · · · · • · ·> · · • · · · • « · · · • · ·
-25 Roztok byl ochlazen na ~ 70 °C a byl přidán toluen (150 ml). Směs byla destilována do dosažení objemu ~1 I a destilát byl jímán, byla přidána směs IPA/toluen (85:15,1 I) a byl oddestilován ~1 I kapaliny (opakováno 3 x). Na konci destilace (získáno ~4 I destilátu), Byl roztok zředěn IPA na objem ~3,0 I.
Provede se test destilátu pro zjištění množství odstraněné vody. Je-li množství odstraněné vody <75 % teoretického množství (K. F. IPA + obsah v NaOH + 1 vytvořený ekvivalent), destilace by měla dále pokračovat. Roztok byl potom ochlazen na 60 - 70 °C a po částech byl v průběhu 5 min přidáván chloroctan sodný (159 g, 1,34 mol). Během přidávání nebyla pozorována exothermní reakce.
Směs byla vařena pod zpětným chladičem 3 h a pro analýzu byl odebrán vzorek kaše.
Po reakci následuje 1H NMR. Alikvot (~0,2 ml) směsi se odebere a odpaří dosucha. Zbytek se rozpustí v D2O pro měření 1H NMR.
Reakce se považuje za ukončenou, vzhledem k produktu.
δ 3,82 (s), i-PrO-CH2-CO2 δ 4,03 (s), CI-CH2-CO2δ 3,90 (s), HO-CH2-CO2' jestliže výchozí látka tvoří <3 % produkt výchozí materiál produkt hydrolýzy
Reakce byla ukončena přídavkem 600 ml vody a koncentrována za sníženého tlaku (15-20 kPa, 50 - 60 °C), dokud nebyl odebráno ~2,5 I destilátu. Bylo přidáno větší množství vody (400 ml) a roztok byl destilován za normálního tlaku až do dosažení teploty destilace -103 °C (zbylo ~1 I roztoku, ~3 I roztoku odstraněno). Roztok byl ochlazen na 10 - 20 °C a neutralizován přídavkem konc. kyseliny chlorovodíkové (125 ml, 1,5 mol).
Při přidávání kyseliny může být nutné vnější chlazení. Konečné pH by mělo být >2,3, s výhodou ~2.
• · • · «' · • · · ·
1·
Byl přidán MTBE (800 ml). Vodná roztok byl nasycen chloridem sodným (~90 g) a dvoufázová směs byla míchána 0,5 h při 10 - 15 °C. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla zpětně extrahována 2 x 600 ml MTBE. Organické vrstvy byly spojeny a promyty 2 x 100 ml nasyceného vodného chloridu sodného.
pH druhého promývacího solného roztoku by mělo být >2,5.
Roztok byl sušen nad molekulovými síty 4Á (100 g) 14 h a zfiltrován. Síta byla promyta 3 x 150 ml MTBE. MTBE byl odstraněn za sníženého tlaku (~20 kPa, 45 - 50 °C). Kyselina izopropoxyoctová byla získána jako nažloutlá tekutina.
Výtěžek: 118 g, výtěžek 75 % korigovaný na zbývající MTBE (1H
NMR).
Esterifikace
DIEA, EtOH
MeOjS
| Materiál | množství | mol | ekv. |
| Bromsulfon | 50,0 g | 0,16 | 1,00 |
| Kyselina izopropoxyoctová | 23,2 g | 0,20 | 1,20 |
| Diizopropylethylamin | 48,5 ml | 0,28 | 1,70 |
| Ethanol (absolutní) | 450 ml | ||
| Produkt | |||
| Ester | 56,0 g | 0,16 | 1,00 |
c · · ·· · · ·· · · ··· ···· · · · * .···* ♦· · ···· • ······« · · · · · · »·· ον ·*♦*··· · ·
Λ.! 99 · ·· ···· ·· »♦
Do Ί I baňky opatření míchadlem, vstupem dusíku a termočlánkem byl vložen suchý ethanol (450 ml, K.F. <100 pg/ml), kyselina izopropoxyoctová (23,2 g), diizopropylethylamín (48,5 ml) a bromsulfon (50,0 g). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem, až již není bromsulfon detekován (HPLC, doba reakce 12 -14 hod).
Reakce se považuje za ukončenou, pokud je koncentrace bromsulfonu <0,05 A % proti produktu.
Po ukončení reakce se roztok ponechá ochladit a zaočkuje se při 42 °C. Ihned začala krystalizace a směs byla ochlazena na 1 °C a ponechána zrát 1 hod. Vyprodukovaná ester se odfiltruje a promyje ethanolem (0 °C 50 ml). Po usušení ve vakuové sušárně byl bílý krystalický materiál použit bez čištění v dalším kroku.
Výtěžek: 41,5 g, 74 %. Čistota: 99 A % při 210 nm. Ztráty ML jsou typicky 4 - 6 %.
Cyklizace esteru 6
| ester | meziprodukty | 7a | |
| Materiál | množství | mol | ekv. |
| Ester | 5500 g | 16,1 | 1,00 |
| DBU | 3670 g | 24,1 | 1,50 |
| Izopropyltrifluoroacetát | 3010 g | 19,3 | 1,20 |
Acetonitril
I
Voda
Produkt
7a • · · *
I
5220 g 16,1 1,00
Do 100 I nádoby opatřené mechanickým míchadlem, vstupem dusíku a termočlánkem byl postupně vložen suchý acetonitril (32,2 I, K.F. <100 pg/ml), izopropyltrifluoracetát (3010 g, 19,3 mol) a DBU (3670 g, 24,1 mol). Roztok byl míchán při -20 °C 15 min a byl přidán ester (5500 g, 16,1 mol). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem pod dusíkem a průběh reakce byl sledován HPLC.
Reakce se považuje za ukončenou, jestliže vrcholy meziproduktu jsou <0,2 A % proti produktu.
Po ukončení reakce byl roztok ochlazen na ~40 °C a zfiltrován (1 pm kapsle in-line). Roztok byl potom zakoncentrován při 40 - 50 °C za sníženého tlaku až do shromáždění -20 I destilátu. Pomalu byla přidána voda (35 L) při teplotě -45 °C. Po přidání -13 I vody se roztok zakalil (40 - 45 °C) a -2 g krystalické látky Ia bylo přidáno pro zaočkování. Směs byla ponechána zrát 30 min a byla přidána zbylá voda. Směs byla ponechána zrát při -20 °C 6 h, a potom byla zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt 2 x 6,5 I směsi 1:4 MeCN/voda a 3 x 6,5 I vody. Produkt byl sušen na vzduchu a ve vakuu (35 °C, 20 kPa).
Výtěžek: -4800 g, 92 %. Čistota: >99,9 LCAP při 210 nm. TG:
0,1 %.
* · • · • ·
-£9- :
Příklad 2 (Alternativní výroba sloučeniny 4)
4-thiomethoxy-izobutvrofenon 2
Thioanisol 1 (mol. hmot. =124,2, d = 1,058) mol)
Izobutyrylchlorid (mol. hmot. = 106,55, d =1,017) mol)
Clorid hlinitý (98 %, mol. hmot. = 133,34) Cyklohexan
2,34 kg (18,86
2,421 kg (22,73
3,03 kg (22,73 mol)
I
Do 100 I reaktoru s vnitřním chladicím/topným hadem a spodním vypouštěcím ventilem byl pod N2 vložen AICI3 s cyklohexanem. Důkladně míchaná kaše byla ochlazena na 7 °C a v průběhu 30 min byl přidáván izobutyrylchlorid, při udržování teploty na 7 - 12 °C.
Přidávání izobutyrylchloridu bylo mírně exothermní a vedlo k vytvoření čirého roztoku.
Komplex AICI3/izobutyrylchlorid byl ponechán stárnout při 10 °C 30 min. Bylo započato s důkladným chlazením a k reakční směsi v byl průběhu 30 min přidán thioanisol 1, za udržování vnitřní teploty na 8 12 °C.
Přidávání thioanisolu bylo silně exothermní a vedlo k vytvoření tmavě žluté kaše. Acylace byla doprovázena uvolňováním plynného HCI, takže vycházející proud plynu byl před vypouštěním do atmosféry propírán vodným roztokem NaOH. Reakce neprobíhala dostatečnou rychlostí při teplotách pod přibližně 5 °C.
Reakční směs byla zahřívána na 19 °C 2 h a potom byla ponechána zrát další 2 h při 22 °C.
V tomto místě byla reakční směs hustá žlutá kaše a analýza HPLC alikvotu po zastavení reakce (EtOAc/H2O) ukázala ukončení reakce.
··· ·«·· ···· • · · · ·· · ···« • ······· · · · ·«· · · · • on · · · · · ·
-*4>U “· ·· ···· *· ··
Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a v průběhu 45 min bylo přidáno 8 I H2O.
Přidávání bylo extrémně exothermní a zvláště na počátku vyžadovalo pozorné monitorování teploty.
Do reakční nádoby bylo přidáno 32 I EtOAc a reakční směs byla míchána 30 min. Vodná fáze byla odstraněna a organická fáze byla promyta dvakrát 8 I ca 1N vodným HCI a jednou 8 I H2O. Organický roztok byl sušen nad Na2SO4 pro další reakci.
4-thiomethoxv-a-brombutvrofenon 3
4-thiomethoxy-butyrofenon 2 ca 31 mol v 32 I cyklohexanu a 32 I EtOAc
Brom (mol. hmot. = 159,8, d = 3,102) 5,20 kg (32,5 mol)
Do 100 I reaktoru s vnitřním chladicím/topnýrn hadem a spodním vypouštěcím ventilem byl vložen roztok 2. K roztoku byl v průběhu 90 min pomalu přidáván brom.
Reakce byla exothermní a teplota vzrůstala na 35 °C. Při teplotách pod 15 °C byla bromace velmi pomalá.
Z reakce se uvolňoval plynný HBr a proto byl unikající proud plynu před vypuštěním do atmosféry propírán vodným roztokem NaOH.
Před bromací nebylo nutné sušit roztok EtOAc/cyklohexan 2. Bylo zjištěno, že tvorba 3 v systému nasyceném vodou H2O probíhala stejně dobře a nadbytek Br2 oxidoval sulfid na sulfoxid.
Při ukončení přidávání ukázala analýza HPLC ukončení reakce.
• · ·
Reakční směs byla promyta 15 I H2O, 8 I nasyceného vodného roztoku NaHC03 a dvakrát 4 I H2O.
4-methylsulfonyl-a-bromizobutyrofenon 4
4-thiomethoxy-a-brombutyrofenon 3 v ca 16 I cyklohexanu a 16 I EtOAc ca 15,5 mol
Dihydrát wolframanu sodného (mol. hmot. = 329,86) 51 g (0,155 mol)
Aliquat 336 (mol. hmot. = 404) 190 g (0,47 mol)
Peroxid vodíku, 30 % (mol. hmot. = 34) 4,8 I (42,5 mol)
K roztoku 3 v EtOAc a cyklohexanu ve 100 I reaktoru s vnitřním chladicím/topným hadem, dvojitým zpětným chladičem a spodním vypouštěcím ventilem byly pod N2 přidány 2 I H2O, Na2WO4 a Aliquat 336. Heterogenní reakční směs byla zahřívána za důkladného míchání na 59 °C a bylo přidáno ca 300 ml H2O2.
Oxidace byla extrémně exothermní. Po indukční periodě ca 3 min vzrostla teplota rychle na 65 °C, kdy začal var pod zpětným chladičem.
Zbytek H2O2 byl přidáván v průběhu 1 h takovou rychlostí, která udržela mírný reflux. Po ukončení přidávání byla reakční směs ponechána zrát při 62 °C 1 h, kdy analýza HPLC ukázala ukončení reakce.
Vodná váze byla odstraněna při 62 °C a organická fáze byla promyta dvakrát při 62 °C 4 I H2O. Při atmosférickém tlaku bylo ze směsi odstraněno destilací 5 I rozpouštědla. V průběhu destilace vzrostla teplota na 75 °C. Destilace azeotropně vysušila roztok a tím zjednodušila čištění 4.
« ·
A.*
Roztok byl ochlazen na 10 °C v průběhu 3 h.
Produkt byl srážen při ca 50 °C bez zaočkování.
Kaše byla zfiltrována a promyta 8 I EtOAc/cyklohexan 50/50 a 8 I cyklohexanu. Po usušení v proudu N2 bylo získáno 3,79 kg 4 jako bílého prášku.
Zpracování šarže stejné velikosti za stejných podmínek poskytlo 3,75 kg látky 4.
Příklad 3
4-thiomethoxy-izobutvrofenon 2
Thioanisol 1 (mol. hmot. = 124,2, d = 1,058) mol)
Izobutyrylchlorid (mol. hmot. = 106,55, d = 1,017) mol)
Chlorid hlinitý (98 %, mol. hmot. = 133,34) mol)
2,34 kg (18,86
2,421 kg (22,73
3,03 kg (22,73
Cyklohexan
I
Do 100 I reaktoru s vnitřním chladicím/topným hadem a spodním vypouštěcím ventilem byl pod dusíkem vložen AICI3 a cyklohexan. Důkladně míchaná kaše byla ochlazena na 7 °C a během 30 min byl přidán izobutyrylchlorid, při udržování teploty na 7 - 12 °C.
Přidávání izobutyrylchloridu bylo mírně exothermní a vedlo k vytvoření čirého roztoku.
Komplex AICI3/izobutyrylchlorid byl ponechán zrát při 10 °C 30 min. Bylo nasazeno účinné chlazení a v průběhu 30 min byl přidán k reakční směsi thioanisol 1, při udržování vnitřní teploty 8 - 12 °C.
« · • · • · «·· ««·« ···* ···« ·· · · · » · • ·····*» · · · ··· ► · · • · · · ♦ · · >•33 -* ·· ♦··· ·· *·
Přidávání thioanisolu bylo silně exothermní a vedlo k vytvoření tmavě žluté kaše.. Acylace byla doprovázena vývojem HCI, takže odcházející plyn byl před vypuštěním do atmosféry promýván vodném roztokem NaOH. Reakce neprobíhala přijatelnou rychlostí při teplotách pod ca 5 °C.
Reakční směs byla ohřívána na 19 °C 2 h a potom ponechána zrát další 2 h při 22 °C.
Reakční směs byla v tomto místě hustá žlutá kaše a analýza HPLC alikvotu se zastavenou reakcí (EtOAc/H2O) ukázala ukončení ío reakce.
Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a v průběhu 45 min bylo přidáno 8 I H2O.
Přidávání bylo extrémně exothermní a zvláště počáteční přidávání vyžadovalo pozorné monitorování teploty.
Do reakční nádoby bylo přidáno 32 I EtOAc a reakční směs byla míchána 30 min. Vodná fáze byla odstraněna a organická fáze byla promyta dvakrát 8 I ca 1N vodného HCI a jednou 8 I H2O. Organický roztok byl sušen pro další reakci nad Na2SO4.
2o 4-thiomethoxv-a-brombutyrofenon 3
4-thiomethoxy-butyrofenon 2 ca 31 mol v 32 I cyklohexanu a 32 I EtOAc
Brom (mol. hmot. = 159,8, d = 3,102) 5,20 kg (32,5 mol)
Do 100 I reaktoru s vnitřním chladicím/topným hadem a spodním vypouštěcím ventilem byla vložena látka 2. K roztoku byl pomalu přidáván v průběhu 90 min brom.
• · • · • Α» · ··· · ••34 * ·· ···· ·· ··
Reakce byla exothermní a teplota vzrostla na 35 °C. Při teplotách pod 15 °C byla bromace velmi pomalá.
Z reakce se uvolňoval plynný HBr a proto byl proud odcházejícího plynu před vypuštěním do atmosféry promýván vodným roztokem NaOH.
Před bromací nebylo nutné EtOAc/cyklohexanový roztok 2 sušit. Bylo zjištěno, že tvorba 3 v systému nasyceném H2O probíhala stejně dobře a Br2 oxidoval sulfid na sulfoxid.
Ne konci přidávání ukázala analýza HPLC ukončení reakce.
Reakční směs byla promyta 15 I H2O, 8 I nasyceného vodného roztoku NaHCO3 a dvakrát 4 I H2O.
4-methylsulfonvl-q-bromizobutyrofenon 4
4-thiomethoxy-a-brombutyrofenon 3 v ca 16 I cyklohexanu a 16 I EtOAc ca 15,5 mol
Dihydrát wolframanu sodného (mol. hmot. = 329,86) 51 g (0,155 mol)
Aliquat 336 (mol. hmot. = 404) 190 g (0,47 mol)
Peroxid vodíku, 30 % (mol. hmot. = 34) 4,8 I (42,5 mol)
K roztoku 3 v EtOAc a cyklohexanu v 100 I reaktoru s vnitřním chladicím/topným hadem, dvojitým zpětným chladičem a spodním vypouštěcím ventilem byly pod N2 přidány 2 I H2O, Na2WO4 a Aliquat 336. Heterogenní reakční směs byla zahřívána za důkladného míchání na 59 °C a bylo přidáno ca 300 ml H2O2.
Oxidace byla extrémně exothermní. Po indukční periodě ca 3 min vzrostla teplota rychle na 65 °C, kdy začal var.
• · • · «··· ·· · · · · W • ······· · · · ··· ··· ······ ·· •·_35·. ...... ·’ **
Zbytek H2O2 byl přidáván v průběhu 1 h dostatečnou rychlostí pro zachování mírného refluxu. Po ukončení přidávání byla směs ponechána zrát při 62 °C 1 h, kdy ukázala analýza HPLC ukončení reakce.
Vodná fáze byla odstraněna při 62 °C a organická fáze byla promyta dvakrát při 62 °C 4 I H2O. Při atmosférickém tlaku bylo z roztoku odstraněno destilací 5 I rozpouštědla. Vnitřní teplota vzrostla během destilace na 75 °C. Destilace azeotropně vysušila roztok a tím se zjednodušilo sušení izolované 4.
ío Roztok byl chlazen na 10 °C v průběhu 3 h.
Produkt se vysrážel při ca 50 °C bez zaočkování.
Kaše byla zfiltrována a promyta 8 I směsi EtOAc/cyklohexan 50/50 a 8 I cyklohexanu. Po usušení v proudu N2 bylo získáno 3,79 kg 4 jako bílého prášku.
Zpracování šarže stejné velikosti za stejných podmínek poskytlo
3,75 kg 4.
Sloučenina 7a
4-methylsulfonyl-a-bromizobutyrofenon 4 (mol. hmot. = 305,2)
3 ,63 kg (11,9mol)
Kyselina 3-fluorfenyloctová (mol. hmot. = 154,1) 5a 2,02 kg (13,1 mol)
Diizopropylethylamin (mol. hmot. = 129,2, d = 0,742) 3,52 I (20,2 mol)
Ethanol, absolutní 24 I • « · · • ·
Do 50 I baňky pod N2 byly vloženy látky 4 a 5a. Při teplotě 22 °C byly přidány EtOH a DIEA a získaná kaše byla zahřívána na 72 °C 16 h.
Reakční směs se stala při 60 °C homogenní. V průběhu reakce se sloučenina 7a z reakční směsi vysrážela.
HPLC analýza supernatantů ukázala na ukončení reakce.
Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem 1 h a v průběhu 30 min bylo přidáno 1,2 I H2O. Kaše byla potom ochlazena na 15 °C během 6 h, zfiltrována a promyta 8 I EtOH/H2O 95/5, 8 I EtOH/H2O 50/50 a 8 I absolutního EtOH. Získaný bílý krystalický produkt byl sušen v proudu N2 za získání 3,34 kg sloučeniny 7a (78 % výtěžek).
Příklad 4
4-thiomethvl-izobutvrofenon 2
Thioanisol 1 (mol. hmot. = 124,2 d = 1,058) mol)
Izobutyrylchlorid (mol. hmot. = 106,55, d = 1,017) mol)
Chlorid hlinitý (98 %, mol. hmot. = 133,34) mol)
312 g (2,51
286 ml (2,61
345 g (2,59
Ortho-dichlorbenzen
Do 5 I baňky byly vloženy pod N2 AICI3 a ODCB. Důkladně míchaná kaše byla ochlazena na 8 °C a byl přidán izobutyrylchlorid v průběhu 30 min, při udržování teploty na 10 -15 °C.
Přídavek izobutyrylchloridu byl mírně exothermní.
Komplex AICI3/izobutyrylchlorid byl ponechán zrát při 7 °C 30 min. Bylo použito účinné chlazení a k reakční směsi byl přidán v • · • · průběhu 120 min thioanisol 1 při udržování vnitřní teploty na 8 13 °C.
Přidávání thioanisolu bylo silně exothermní. Po přidání přibližně poloviny sloučeniny 1 se vytvořila těžká sraženina. Srážení bylo provázeno vývojem tepla. Při reakci se tvoří plynný HCI, takže odcházející proud plynu by měl být před vypuštěním do atmosféry proprán vodným roztokem NaOH.
Reakční směs byla zahřívána na 16 °C po dobu 1 h.
Reakční směs byla v tomto okamžiku hustá žlutá kaše. Analýza io HPLC alikvotu se zastavenou reakcí (EtOAc/H2O) ukázala ukončení reakce.
Reakční směs byla ochlazena na 10 °C a bylo přidáno 1,6 I 5 % vodného HCI během 45 min.
Přidávání bylo extrémně exothermní a zvláště na počátku vyžadovalo pečlivé monitorování teploty.
Dvojfázová směs byla důkladně míchána 60 min. Dolní organická fáze byla odstraněna.
Kvantitativní stanovení organické fáze ukázalo 98 % výtěžek.
4-thiomethyl-a-bromizobutvrofenon 3
4-thiomethyl-izobutyrofenon 2 2,46 mol in ODCB
Brom (mol. hmot. = 159,8, d = 3,102133 ml (2,58 mol)
Do 5 I baňky byl vložen roztok 2.
Bylo přidáno přibližně 10 % bromu a reakční směs byla míchána až do vymizení červené barvy po 45 minutách. Zbytek Br2 byl přidán v průběhu 60 min.
• ·
Reakce byla exothermní a teplota vzrostla na ca 32 °C.
Z reakce se uvolňoval plynný HBr a proud vycházejícího plynu byl před vypouštěním do atmosféry promýván roztokem NaOH.
Reakční směs byla ponechána stárnout 2 h při 30 °C, kdy analýza HPLC ukázala ukončení reakce.
Přídavek mírného nadbytku Br2 vede k částečné oxidaci sulfidu na sulfoxid 8.
Reakce byla ukončena přídavkem 1,6 I H2O a získaných 1820 ml organické fáze bylo použito pro oxidaci (95 % výtěžek testu).
4-methylsulfonvl-a-bromizobutyrofenon 4
4-thiomethyl-a-bromizobutyrofenon 3
Dihylrát wolframanu sodného (mol. hmot mol)
Aliquat 336 (mol. hmot. = 404)
Peroxid vodíku, 30 % (mol. hmot. = 34)
990 ml roztoku, (ca 1,27 mol v ODCB) 329,86) 4,50 g (0,014 g (0,054 mol) 390 ml (3,44 mol)
K roztoku 3 v ODCB v 2 I reaktoru s chladicím pláštěm a spodním vypouštěcím ventilem byl pod N2 roztok Na2WO4 a Aliquat 336 v 30 ml H20. Heterogenní reakční směs byla za důkladného míchání zahřáta na 35 °C a bylo přidáno ca 30 ml H2O2.
• 9
Oxidace byla extrémně exothermní. Po indukční periodě přibližně 3 min rostla teplota rychle na 50 - 60 °C.
Zbytek H2O2 byl přidán v průběhu 1 h. Na konci přidávání ukázala HPLC ukončení reakce.
Reakční směs byla zahřáta na 80 °C, nižší organická fáze byla odstraněna a ochlazena na 6 °C v průběhu 1 h.
Produkt se vysrážel při ca 50 °C bez zaočkování.
Kaše byla zfiltrována a promyta 250 ml ODCB a 300 ml hexanu a třikrát 200 ml 60 °C H2O. Po usušení bylo získáno 378 g 4 (97 % výtěžek, ca 91 % celkový výtěžek z thioanisoiu) jako bílého prášku.
Sloučenina 7a
4-methylsulfonyl-a-bromizobutyrofenon 4 28,37 g (0,093 mol) (mol. hmot. = 305,2)
Kyselina 3-fluorfenyloctová (mol. hmot. = 154,1) 5a 15,8 g (0,102 mol)
Diizopropylethylamin (mol. hmot. = 129,2, d = 0,742) 28 ml (0,16 mol)
Ethanol, 2BAT 160 ml
Do 500 ml baňky pod N2 byly vloženy látky 4 a 5a. EtOH a DIEA byly přidány při 22 °C a získaná kaše byla zahřívána na 76 °C po dobu 14 h.
Při 60 °C se reakční směs stala homogenní a produkt se během zrání vyloučil.
Kaše byla ochlazena na 25 °C v průběhu 4 h, odfiltrována a promyta 150 ml 2BAT EtOH. Výsledný bílý krystalický produkt byl • · · · · •-•40 ·sušen v proudu N2 za poskytnutí 25,02 g sloučeniny 7a (75 % výtěžek).
Příklad 5
Sloučenina A (R = ethyl)
K roztoku 4-methylsulfonyl-a-bromizobutyrofenonu (814 mg, 2,67 mmol) v 13 ml ethanolu bylo přidáno 2,54 pevného K2CO3. Reakční směs je zfiltrována po 3 hod a organický filtrát odpařen za získání 744 mg sloučeniny A (R = ethyl) jako čirého oleje. 1H NMR io (CDCb) 7,9 (2H, d), 7,5 (2H, d), 3,9 (1H, dt), 3,2 (1H), 2,5 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,0 (3H, t), 0,8 (3H, s).
Zastupuje:
TV Sí
Ví
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (1)
1. Způsob výroby sloučenin vzorce I R1
R1 je zvoleno ze skupiny (a) přímý nebo větvený Ci_6alkyl, (b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku, (2) halo, (3) C1-3 alkoxy, (4) CN, (5) Ci-3 fluoralkyl, (6) C1.3 alkyl, (7) -CO2H, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) reakci thioanisolu • ·
442’• · · · > · · · > · · · • · * · · · • · * · · · v nereaktivním rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny s izobutyrylchloridem
Me za vzniku sloučeniny 2 (b) bromaci reakcí sloučeniny 2 s bromačním činidlem v nereaktivním rozpouštědle jak je definováno výše v přítomnosti druhého rozpouštědla jako je ethylacetát za získání sloučeniny 3 (c) oxidaci sloučeniny 3 v nereaktivním rozpouštědle jak definováno výše oxidačním činidlem, popřípadě v přítomnosti vhodného katalyzátoru, za získání sloučeniny 4
-43.
(d) reakci sloučeniny 4 v alkanolovém rozpouštědle se sloučeninou 5 v přítomnosti vhodné báze za získání sloučeniny vzorce 6 (e) reakci sloučeniny 6 v aprotickém rozpouštědle se silnou bází za získání cyklizované sloučeniny vzorce 7 která po dehydrataci v přítomnosti prostředku odebírajícího vodu poskytne sloučeninu vzorce I.
O
44’ kde
R1 je zvoleno ze skupiny (a) přímý nebo větvený Ci^alkyl, (b) mono-, di- nebo trisubstituovaný fenyl nebo naftyl, kde substituenty jsou zvoleny ze skupiny (1) atom vodíku, (2) halo, (3) C1-3 alkoxy, (4) CN, (5) C1-3 fluoraikyl, (6) C^ alkyl, (7) -CO2H, vyznačující se tím, (e) reakci sloučeniny 6 ž e zahrnuje:
v aprotickém rozpouštědle se silnou bází za získání cykliizované
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1864496P | 1996-05-31 | 1996-05-31 | |
| GBGB9613110.7A GB9613110D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-06-21 | Process for making phenyl heterocyclic useful as cox-2 inhibitors |
| US2810896P | 1996-10-09 | 1996-10-09 | |
| US2810996P | 1996-10-09 | 1996-10-09 | |
| GBGB9622831.7A GB9622831D0 (en) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| GBGB9622816.8A GB9622816D0 (en) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ391498A3 true CZ391498A3 (cs) | 1999-04-14 |
Family
ID=27547262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983914A CZ391498A3 (cs) | 1996-05-31 | 1997-05-27 | Způsob výroby fenylheterocyklů a sloučenina |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906300B1 (cs) |
| JP (1) | JP3149192B2 (cs) |
| KR (1) | KR20000016043A (cs) |
| CN (1) | CN1219931A (cs) |
| AT (1) | ATE212019T1 (cs) |
| AU (1) | AU713380B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709264A (cs) |
| CA (1) | CA2255635A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ391498A3 (cs) |
| DE (1) | DE69709639T2 (cs) |
| EA (1) | EA199801084A1 (cs) |
| ES (1) | ES2169399T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970289A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9902443A3 (cs) |
| NZ (1) | NZ332637A (cs) |
| PL (1) | PL330227A1 (cs) |
| SK (1) | SK164698A3 (cs) |
| WO (1) | WO1997045420A1 (cs) |
| YU (1) | YU53998A (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2201466T3 (es) * | 1997-03-14 | 2004-03-16 | MERCK FROSST CANADA & CO. | `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`. |
| US6071954A (en) * | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
| GB2330833A (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-05 | Merck & Co Inc | PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS |
| JP2002506024A (ja) * | 1998-03-13 | 2002-02-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物 |
| FR2799462B1 (fr) * | 1999-10-08 | 2004-05-28 | Merial Sas | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 |
| PL1745791T3 (pl) | 2003-05-07 | 2013-11-29 | Osteologix As | Leczenie chorób chrząstki/kości za pomocą rozpuszczalnych w wodzie soli strontu |
| JP6204583B2 (ja) | 2014-05-15 | 2017-09-27 | 富士フイルム株式会社 | α−ブロモアセトフェノン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0759432A1 (en) * | 1993-01-15 | 1997-02-26 | G.D. Searle & Co. | Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a skin-related condition |
| WO1994026731A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5585504A (en) * | 1994-09-16 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge |
| AU702591B2 (en) * | 1994-12-21 | 1999-02-25 | Merck Frosst Canada Ltd. | Diaryl-2-(5H)-furanones as cox-2 inhibitors |
-
1997
- 1997-05-26 HR HR9622816.8A patent/HRP970289A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 DE DE69709639T patent/DE69709639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 EA EA199801084A patent/EA199801084A1/ru unknown
- 1997-05-27 EP EP97927840A patent/EP0906300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 AU AU32203/97A patent/AU713380B2/en not_active Ceased
- 1997-05-27 ES ES97927840T patent/ES2169399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 AT AT97927840T patent/ATE212019T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 JP JP54295397A patent/JP3149192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 PL PL97330227A patent/PL330227A1/xx unknown
- 1997-05-27 NZ NZ332637A patent/NZ332637A/en unknown
- 1997-05-27 CN CN97194963A patent/CN1219931A/zh active Pending
- 1997-05-27 BR BR9709264A patent/BR9709264A/pt unknown
- 1997-05-27 CA CA002255635A patent/CA2255635A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-27 CZ CZ983914A patent/CZ391498A3/cs unknown
- 1997-05-27 SK SK1646-98A patent/SK164698A3/sk unknown
- 1997-05-27 KR KR1019980709608A patent/KR20000016043A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 WO PCT/US1997/009193 patent/WO1997045420A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 HU HU9902443A patent/HUP9902443A3/hu unknown
-
1998
- 1998-11-27 YU YU53998A patent/YU53998A/sr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3149192B2 (ja) | 2001-03-26 |
| AU713380B2 (en) | 1999-12-02 |
| JPH11511753A (ja) | 1999-10-12 |
| PL330227A1 (en) | 1999-05-10 |
| SK164698A3 (en) | 1999-07-12 |
| DE69709639T2 (de) | 2002-08-08 |
| EP0906300B1 (en) | 2002-01-16 |
| DE69709639D1 (de) | 2002-02-21 |
| ES2169399T3 (es) | 2002-07-01 |
| YU53998A (en) | 1999-11-22 |
| CA2255635A1 (en) | 1997-12-04 |
| HRP970289A2 (en) | 1998-04-30 |
| HUP9902443A2 (hu) | 2001-04-28 |
| EA199801084A1 (ru) | 1999-04-29 |
| BR9709264A (pt) | 1999-08-10 |
| NZ332637A (en) | 2000-06-23 |
| ATE212019T1 (de) | 2002-02-15 |
| WO1997045420A1 (en) | 1997-12-04 |
| HUP9902443A3 (en) | 2001-05-28 |
| EP0906300A1 (en) | 1999-04-07 |
| AU3220397A (en) | 1998-01-05 |
| CN1219931A (zh) | 1999-06-16 |
| KR20000016043A (ko) | 2000-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6153787A (en) | Intermediates for making heterocycles useful as COX-2 inhibitors | |
| CN111511357B (zh) | 用于制备他品洛夫的方法 | |
| CZ79297A3 (en) | Process for preparing phenylheterocyclic compounds | |
| EA002427B1 (ru) | Способ получения диарилпиридинов, полезных в качестве ингибиторов cox-2 | |
| US6080876A (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors | |
| CZ391498A3 (cs) | Způsob výroby fenylheterocyklů a sloučenina | |
| CN110637009A (zh) | 用于制备4-甲氧基吡咯衍生物的中间体的方法 | |
| HU185430B (en) | Process for producing 6-chloro- or 6-bromol-1,2-dyhidro-3h-pyrrolo-bracket-1,2-a-bracket closed-pyrrole-1-cerboxylic acid derivatives | |
| JP2000513018A (ja) | Ｃｏｘ−２阻害物質として有用な２−アリール−３−アリール−５−ハロピリジン類の製造方法 | |
| CZ318898A3 (cs) | Furandiarylmethylidenové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a terapeutické použití | |
| L Khokra et al. | Rational Design and Synthesis of Biologically Active Disubstituted 2 (3H) Furanones and Pyrrolone Derivatives as Potent and Safer Non Steroidal Anti-inflammatory Agents | |
| KR102218538B1 (ko) | 폴마콕시브의 제조 방법 | |
| GB2330833A (en) | PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS | |
| Wu et al. | CuLi2Cl4 catalysed cross-coupling strategy for the formal synthesis of the diterpenoid (+)-subersic acid from (–)-sclareol | |
| JPS6075471A (ja) | ３，４−ジフエニルイソオキサゾ−ル−５−酢酸類の製造方法 | |
| KR100249134B1 (ko) | 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운제조방법 | |
| WO2024079708A1 (en) | A process for the preparation of vadadustat or salts thereof | |
| SU1721051A1 (ru) | Способ получени 2-галоидпроизводных фурана | |
| FI72512C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klor-5-(brometyl-aminometyl) isoxazol. | |
| CN112574170A (zh) | 一种二苯并七元环衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP1363623A2 (en) | Peptide deformylase inhibitors | |
| KR20050051729A (ko) | 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의제조방법 | |
| CH496639A (fr) | Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes | |
| WO1999009002A1 (fr) | Derives de phenol | |
| JPS5988484A (ja) | 新規７−デアザプリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |