JP3149192B2 - Ｃｏｘ―２阻害剤として有用なフェニルヘテロ環の製造方法 - Google Patents
Ｃｏｘ―２阻害剤として有用なフェニルヘテロ環の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、特定の抗炎症性化合物の製造方法に関す
る。特に、本発明は、強力なシクロオキシゲナーゼ−２
阻害剤である以下に記載する式Ｉ及び式I aの化合物の
製造方法に関する。 非ステロイド系抗炎症剤は、消炎、鎮痛及び解熱活性
を示し、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプ
ロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害することにより
ホルモンにより誘発される子宮収縮及びある種のガン増
殖を抑制する。最近まで、最初にウシ精嚢腺で同定され
た１つの形態のシクロオキシゲナーゼ、すなわちシクロ
オキシゲナーゼ−１または構成酵素しかキャラクタライ
ゼーションされていなかった。最近、第２の誘導形態の
シクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）の
遺伝子がトリ、マウス及びヒトソースからクローン化、
配列決定及びキャラクタライゼーションされた。この酵
素は、現在はヒツジ、マウス及びヒトソースからクロー
ン化、配列決定及びキャラクタライゼーションされてい
るシクロオキシゲナーゼ−１とは区別される。第２形態
のシクロオキシゲナーゼ、すなわちシクロオキシゲナー
ゼ−２は、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、
サイトカイン及び成長因子を含めた多数の物質により迅
速且つ容易に誘導され得る。プロスタグランジンは生理
学的且つ病理学的役割を有するので、我々は、構成酵素
であるシクロオキシゲナーゼ−１はプロスタグランジン
の内因基底放出に大きく関わり、よって胃腸保全及び腎
血流の維持のような生理学的機能において重要であると
結論づけた。対照的に、我々は、誘導形態であるシクロ
オキシゲナーゼ−２は主に、酵素が炎症剤、ホルモン、
成長因子及びサイトカインのような物質に応じて迅速に
誘導されるプロスタグランジンの病理学的作用に関わる
と結論づけた。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選
択的阻害剤は、慣用の非ステロイド系抗炎症剤と同様の
消炎、解熱及び鎮痛作用を有し、更にはホルモンにより
誘導される子宮収縮を抑制し、強力な抗ガン作用を有す
るが、幾つかのメカニズムに基づく副作用を誘発させる
可能性は少ないであろう。特に、前記化合物は、胃腸毒
性の恐れ、腎副作用の恐れ、出血時間に対する影響が少
なくなければならず、多分アスピリン感受性喘息患者に
おいて喘息発作を誘発させる可能性も少ない。 1994年７月21日に公開されたWO94/15932には、ケトエ
ステルのラクトンへの内部環化を利用する、ビアリール
ラクトンを介してビアリールフランを製造する多工程方
法が開示されている。我々は、前記の方法スキームを用
いると、所望の内部環化に競合する外部環化反応のため
に望ましくない副生成物が多量に生成されることを知見
した。こっらの副生成物は適当な分離・精製方法により
除去され得るが、我々は上記した難点を回避するための
代替方法を探し求めた。 発明の要旨 本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が
関与する疾患の治療に有用な式Ｉ及び式I aの化合物の
製造方法に関する。 発明の詳細な説明 本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が
関与する疾患の治療に有用な式Ｉ （式中、R1は （ａ）直鎖もしくは分岐鎖C1-6アルキル、 （ｂ）（１）水素、（２）ハロ、（３）C1-3アルコキ
シ、（４）CN、（５）C1-3フルオロアルキル、（６）C
1-3アルキルまたは（７）−CO2Hからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたフエニルまたはナフ
チル からなる群から選択される）の化合物の製造方法に関す
る。この方法は以下の工程を含む。 （ａ）チオアニソール を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ル と反応させて、化合物２を得る工程： 本明細書中、非反応性溶媒は、ハロカーボン及びポリ
ハロカーボン溶媒（例えばジクロロメタンを含めたモノ
−もしくはジ−ハロC1-4アルキル）、芳香族溶媒（例え
ばニトロベンゼン）またはハロゲン化芳香族溶媒、及び
ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン
を含めたC6-10直鎖、分岐鎖または環式炭化水素溶媒、
またはCS2を含む。この工程において、好ましい非反応
性溶媒はシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンで
ある。適当なルイス酸は、非限定的に、AlCl3、FeCl3、
TiCl4及びSnCl4を含む。 チオアニソール化合物１対塩化イソブチリルのモル比
は、典型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5であ
る。通常は、過剰量の塩化イソブチリルを使用する。ま
た、チオアニソール化合物１対ルイス酸のモル比は、典
型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5である。反
応工程を０〜25℃、好ましくは５〜15℃の温度で行うの
が有利であり、30分〜４時間、典型的には１〜２時間で
実質的に完了するまで進行させる。 反応を水分の不在下で行うのが好ましく、好ましくは
窒素下で行う。 （ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用い
て臭素化させて、化合物３ を得る工程： 本明細書中、臭素化剤はBr2、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義さ
れる。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢
酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸ｔ−ブチルのような
エステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル
やジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テト
ラヒドロビラン及びテトラヒドロフランのような環状エ
ーテルを含めたエーテル性溶媒を含むと定義される。典
型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約1:1であ
る。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的であ
る。この反応工程を０〜50℃、好ましくは５〜20℃の温
度で行い、30分〜２時間、典型的には45〜90分間で実質
的に完了するまで進行させる。 臭素化させるより、化合物２を同じ手動で塩素化させ
る方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤は
Cl2、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチル
ヒダントインを含むと定義される。 （ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させ
て、化合物４ を得る工程： 酸化は、当業界で利用され得る多くの方法により実施
され得る。例えば、Can.J.Chem.,59,720（1981）、Can.
J.Chem.,60,618（1982）、J.Chem.Soc.,（ｃ）1969,23
3、J.Org.Chem.,28,1140（1963）、Org.Prep.Proceed.I
nt.,13,137（1981）、J.Org.Chem.,50,1544（1985）、C
hem.Ber.,119,269（1986）及びSynthesis,1015,1987を
参照されたい。我々は、望ましくない副反応酸化を最小
限に抑え、水が副生成物であるが故に環境に対する影響
及び副生成物の除去が良好である点で、過酸化水素を用
いる接触酸化が驚くほど優れていることを知見した。 適当な触媒には、タングステン酸ナトリウム二水和物
及びタングステン酸が含まれる。 典型的には、化合物３対酸化剤のモル比は約１〜2:4
でなければならない。過剰の酸化剤を使用するのが好ま
しい。この反応工程を０〜70もしくは90℃、好ましくは
10〜65ないし75℃の温度で行い、１〜５時間、典型的に
は２〜４時間で実質的に完了するまで進行させる。 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物５ と反応させて、式６ の化合物を得る工程： 本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチ
ルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイ
ソプロピルエチルアミン（DIEA）を含むと定義される。
化合物４対化合物５のモル比は、典型的には1.5:1〜1:
1.5、好ましくは1:1〜1.2であるのが有利である。通
常、過剰の化合物５を使用する。化合物４対適当な塩基
の比は、典型的には1:1〜２、好ましくは約1:1.8であ
る。この反応工程を０〜80℃、好ましくは10〜70℃の温
度で行い、２〜20時間、典型的には８〜16時間で実質的
に完了するまで進行させる。 イソプロポキシ酢酸は、（水酸化ナトリウムとイソプ
ロパノールの反応により生成した）ナトリウムイソプロ
ポキシドのイソプロパノール溶液にクロロ酢酸ナトリウ
ムを添加して製造した。反応は、典型的には４〜５時間
の還流後に完了する。水を添加して反応を停止し、イソ
プロパノールを真空下で除去する。水溶液を酸性化し、
塩化ナトリウムを飽和させ、イソプロポキシ酢酸をメチ
ルｔ−ブチルエーテルに抽出する。典型的には、反応収
率は加水分解のために中程度（〜75％）にすぎない。イ
ソプロポキシ酢酸の製造に関しては、J.Chem.Soc.
（ｃ）,1969,2698、J.Am.Chem.Soc.,1949,71,3372及び
J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,I 1983,2479をも参照され
たい。 前末端エステル６は、ブロモスルホンとイソプロポキ
シ酢酸を好ましくはエーテル中で、塩基としてDIPEAを
用いて反応させて生成する。副生成物には、直ぐ下に示
すアルコール、オレフィン及びケトアルコールが含ま
れ、これらすべてはエステルをエタノールから結晶化さ
せることにより効果的に除去され得、単離収率は70〜78
％である。 （ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応さ
せて、式７ の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後
式Ｉの化合物を得る工程： 環化に関して、エステル６を形成後反応が停止するの
を防止するためには強塩基が必要である。従って、本明
細書中、強塩基は、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デカ−７−エン（DBU）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.
2］オクタン（DABCO）及び1,5−ジアザビシクロ［4.3.
0］ノナ−５−エン（DBN）を含むと定義される。本明細
書中、水スカベンジャーは、トリフルオロ酢酸イソプロ
ピルのようなトリフルオロ酢酸のエステル、トリクロロ
酢酸のエステル及びアルキル又はアリールスルホン酸の
エステルを含むと定義される。非プロトン溶媒は、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、メチルスル
ホキシド、プロピオニトリル及びニトロメタンを含むと
定義される。脱水は加熱（還流）下で行われる。エステ
ル対強塩基のモル比は、典型的には約1:1〜1:2、好まし
くは1:1.5である。エステル対水スカベンジャーのモル
比は、典型的には1:1〜1:2、好ましくは1:1.2である。
反応を、１〜14時間で実質的に完了するまで０〜25℃で
進行させる。 カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチ
ウムジイソプロピルアミド（LDA）のような塩基は、多
分ケテンを形成してエステルを開裂するので、余り好ま
しくない。かなりの量の上記したアルコール副生成物
が、おそらくケテンに由来すると思われる幾つかの未同
定副生成物と一緒に生じた。エステル開裂が主反応とし
て常に観察されるので、酸性条件下で環化は生じない。 反応をアルコール溶媒中で行うときにエステル６は容
易にエステル交換される。IPA中では＞60％のアルコー
ルが形成され、EtOHB中では専らアルコールが形成され
る。従って、反応を非プロトン性溶媒中で行わなければ
ならない。MeCN中でも、反応終了時に〜40％のアルコー
ルが形成されたにすぎなかった。エステル副生成物は、
反応中に生じた１当量の水により急速に加水分解され
る。よって、有効な水スカベンジャーが重要である。DB
Uの存在下で急速に加水分解するので、トリフルオロ酢
酸のエステルを選択した。1.2当量のトリフルオロ酢酸
エチルを添加するとアルコールの形成量は〜５％に減っ
た。反応を、1.2当量のトリフルオロ酢酸イソプロピル
と1.5当量のDBU（TFAを中和するために必要な当量は１
当量である）の混合物を用い、アセトニトリル中還流下
で実施するのが有利である。反応は、典型的には14時間
で完了し、MeCNを部分的に除去後水を添加すると生成物
が結晶化する。単離収率は94％（測定収率98％）、210n
mでの純度は＞99A％である。エステル化及び環化の全収
率は65％である。 スキーム1:式Ｉの化合物を６工程方法で製造する。３工
程は、クロロ酢酸ナトリウム、イソプロパノール及びブ
ルモスルホン中間体から出発する。クロロ酢酸ナトリウ
ムをナトリウムイソプロポキシドと反応させるとイソプ
ロポキシ酢酸が生じ、これをブロモスルホンとカップリ
ングさせるとエステルが形成される。水スカベンジャー
の存在下で強塩基を用いてエステルを環化、脱水する
と、式Ｉの化合物が形成される。 別の方法では、化合物４がスキーム２及び実施例２に
示すようにして製造され得る。 更に、本発明は炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−
２が関与する疾患の治療に有用な式I a（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の
製造方法にも関する。この方法は以下の工程を含む。 （ａ）チオアニソール を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ル と反応させて、化合物２ を得る工程： 別の実施態様において、フェニル上に１個以上のＸが
存在していてもよく、ＸはＨ、Ｆ、Clを含むと定義され
る。 本明細書中、非反応性溶媒は、ハロカーボン及びポリ
ハロカーボン溶媒（例えばジクロロメタンを含めたモノ
−もしくはジ−ハロC1-4アルキル）、芳香族溶媒（例え
ばニトロベンゼン）またはハロゲン化芳香族溶媒、及び
ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン
を含めたC6-10直鎖、分岐鎖または環式化合水素溶媒ま
たはCS2を含む。この工程において、好ましい非反応性
溶媒はシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンであ
る。適当なルイス酸は、非限定的に、AlCl3、FeCl3、Ti
Cl4及びSnCl4を含む。 チオアニソール化合物１対塩化イソブチリルのモル比
は、典型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5であ
る。通常は、過剰量の塩化イソブチリルを使用する。ま
た、チオアニソール化合物１対ルイス酸のモル比は、典
型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5である。こ
の反応工程を０〜25℃、好ましくは５〜15℃の温度で行
うのが有利であり、30分〜４時間、典型的には１〜２時
間で実質的に完了するまで進行させる。 反応を水分の不在下で行うのが好ましく、好ましくは
窒素下で行う。 （ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用い
て臭素化させて、化合物３ を得る工程： 本明細書中、臭素化剤はBr2、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義さ
れる。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢
酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸ｔ−ブチルのような
エステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル
やジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テト
ラヒドロビラン及びテトラヒドロフランのような環状エ
ーテルを含めたエーテル性溶媒を含むと定義される。典
型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約1:1であ
る。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的であ
る。この反応工程を０〜50℃、好ましくは５〜20℃の温
度で行い、30分〜２時間、典型的には45〜90分間で実質
的に完了するまで進行させる。 臭素化させるより、化合物２を同じ手動で塩素化させ
る方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤は
Cl2、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチル
ヒダントインを含むと定義される。 （ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させ
て、化合物４ を得る工程： 酸化は、当業界で利用され得る多くの方法により実施
され得る。例えば、Can.J.Chem.,59,720（1981）、Can.
J.Chem.,60,618（1982）、J.Chem.Soc.,（ｃ）1969,23
3、J.Org.Chem.,28,1140（1963）、Org.Prep.Proceed.I
nt.,13,137（1981）、J.Org.Chem.,50,1544（1985）、C
hem.Ber.,119,269（1986）及びSynthesis,1015,1987を
参照されたい。我々は、望ましくない副反応酸化を最小
限に抑え、水が副生成物であるが故に環境に対する影響
及び副生成物の除去が良好である点で、過酸化水素を用
いる接触酸化が驚くほど優れていることを知見した。 適当な触媒には、タングステン酸ナトリウム二水和物
及びタングステン酸が含まれる。 典型的には、化合物３対酸化剤のモル比は約１〜2:4
でなければならない。過剰の酸化剤を使用するのが好ま
しい。この反応工程を０〜70もしくは90℃、好ましくは
10〜65ないし75℃の温度で行い、１〜５時間、典型的に
は２〜４時間で実質的に完了するまで進行させる。 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物5a （式中、ＸはＦまたはClである） と反応させて、式I a を化合物を得る工程： 本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチ
ルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイ
ソプロピルエチルアミンを含むと定義される。化合物４
対化合物5aのモル比は、典型的には1.5:1〜1:1.5、好ま
しくは1:1〜1.2であるのが有利である。通常、過剰の化
合物5aを使用する。化合物４対適当な塩基の比は、典型
的には1:1〜２、好ましくは約1:1.8である。この反応工
程を０〜80℃、好ましくは10〜70℃の温度で行い、２〜
20時間、典型的には８〜16時間で実質的に完了するまで
進行させる。 我々は、反応工程（ｄ）において反応物の少なくとも
一部が反応して、中間体として以下のエポキシドＡ（式
中、ＲはC1-6アルキルである）が生成することを知見し
た。 JOC.,27,4392（1962）,JACS.,76,4402（1954）及びChe
m.Ber.,116（11）,3631（1983）を参照されたい。次い
で、エポキシドＡは、工程（ｄ）において記載した式5a
の化合物と反応して式I aの化合物に変換される。エポ
キシドＡを、式４の化合物をK2CO3のような塩基の存在
下でC1-6アルカノール溶媒中で反応させて製造すること
もできる。再び、直前に掲載した参考文献を参照された
い。 また、式３の化合物及びそのクロロ同等物は、以下の
フリーデルクラフツ反応により製造され得る。 化合物４を製造するための別の条件は、スキーム2a及
び実施例４に示されている。 式Ｉ及びI aの化合物は、リウマチ熱、インフルエン
ザまたは他のウイルス感染に伴う症状、風邪、下背部
痛、頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋
炎、神経痛、滑膜炎、リウマチド関節炎から変性関節疾
患（骨関節炎）を含めた関節炎、通風、強直性脊椎炎、
滑液嚢炎、火傷、術後及び歯科亜医療後の損傷を含めた
各種状態における痛み、熱及び炎症を緩解するのに有用
である。更に、前記化合物は、細胞新生物トランスフォ
ーメーション及び転移腫瘍増殖を抑制し得、従ってガン
の治療に使用され得る。式Ｉの化合物は、初老痴呆及び
老人痴呆を含めた痴呆症、特にアルツハイマー病に伴う
痴呆（即ち、アルチハイマー痴呆症）の治療にも有用で
あり得る。 高いシクロオキシゲナーゼ−２（COX−２）活性及び
／または上記したシクロオキシゲナーゼ−１（COX−
１）に対するシクロオキシゲナーゼ−２（COX−２）の
選択性のために、式Ｉ及び式I aの化合物は、慣用の非
ステロイド系抗炎症剤（NSAID）の代替剤として、特に
消化性潰瘍、胃炎、局限性回腸炎、腫瘍性大腸炎、憩室
炎の患者、または胃腸病巣が再発した病歴を有する患
者、GI出血、貧血、例えば低プロトロンビン血症、血友
病または他の出血性疾患（血小板機能の低下もしくは不
全に関する疾患を含める）を含めた凝固障害を有する患
者、腎疾患（例えば腎機能不全）の患者、以前に手術を
受けたか抗凝固剤を投与された患者及びNSAID誘発喘息
にかかりやすい患者のように非ステロイド系抗炎症剤が
禁忌であり得る場合に有用である。 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤で
あり、よって上記したようなシクロオキシゲナーゼ−２
が関与する疾患の治療に有用である。この活性は、シク
ロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２
を選択的に阻害する能力により示される。従って、一つ
の試験では、本発明化合物のシクロオキシゲナーゼが関
与する疾患の治療能力は、アラキドン酸、シクロオキシ
ゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２、及び式
Ｉまたは式I aの化合物の存在下で合成されるプロスタ
グランジンE2（PGE2）の量を測定することにより立証さ
れ得る。IC50値は、PGE2合成を非阻害コントロールに比
較して得られた値の50％に戻すのに必要な阻害剤濃度を
示す。例えば、実施例の化合物はCOX−１を阻害する場
合に比してCOX−２の阻害は100倍有効であることが判明
した。加えて、実施例の化合物のCOX−２に対するIC50
は1nM〜１μＭである。比較のために、イブプロフェン
のCOX−２に対するIC50は１μＭでり、インドメタシン
のCOX−２に対するIC50は約100nMである。 上記したシクロオキシゲナーゼが関与する疾患の治療
のために、式Ｉ及び式I aの化合物は経口的、局所的、
非経口的、吸入スプレーにより、経腸により慣用の非毒
性の医薬的に許容され得る担体、添加剤及びベヒクルを
含む単位投与組成物の形態で投与され得る。本明細書
中、「非経口」には皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射
及び注入を含む。マウス、ラット、馬、ウシ、羊、犬、
猫当の混血動物への治療に加えて、本発明化合物はヒト
の治療に有効である。 以下の非限定的実施例により本発明を説明する。特記
しない限り、 （ｉ）すべての操作は室温または周囲温度、即ち18〜25
℃の温度で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下（600〜400
0パスカル:4.5〜30mmHg）、浴温度を最高60℃として回
転蒸発器を用いて実施した。反応の経過を薄層クロマト
グラフィー（TLC）または高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）により追跡し、反応時間は例示のために示した
にすぎない。記載の融点は未補正であり、“d"は分解を
示す。示した融点は記載のように製造した物質の融点で
ある。多形現象は、複数回の製造において異なる融点を
有する物質を単離したときに生じる場合がある。すべて
の最終生成物の構造及び純度は、TLC、質量分光分析
法、核磁気共鳴分光法（NMR）または微量分析データー
の手段の少なくとも１つを用いて確認した。NMRデータ
ーは、指定溶媒を用いて300MHzまたは400MHzで測定し、
主たる特徴的なプロトンのデルタ（δ）値を内部標準と
してのテトラメチルシラン（TMS）に対するppmで示し
た。シグナルの形についての一般的な略号は、s.一重
項、d.二重項、t.三重項、m.多重項、b.幅広、等であ
る。更に、“Ar"は芳香族シグナルを示す。化学シグナ
ルは一般的な意味を有する。以下の略号も使用した。ｖ
（容量）、ｗ（重量）、b.p.（沸点）、m.p.（融点）、
（リットル）、ml（ミリリットル）、ｇ（グラム）、
mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、e
q（当量）。 以下の略号は指定の意味を有する。 アルキル基の略号 Me ＝メチル Et ＝エチル ｎ−Pr＝ノルマルプロピル ｉ−Pr＝イソプロピル ｎ−Bu＝ノルマルブチル ｉ−Bu＝イソブチル ｓ−Bu＝第二級ブチル ｔ−Bu＝第３級ブチル ｃ−Pr＝シクロプロピル ｃ−Bu＝シクロブチル ｃ−Pen＝シクロペンチル ｃ−Hex＝シクロヘキシル 実施例１ ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124.2,d＝1.058）312g（2.51mo
l） 塩化イソブチリル（MW＝106,55,d＝1.017）286ml（2.61
mol） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34） 345g （2.59mo
l） ｏ−ジクロロベンゼン 1L ５容量のフラスコに、N2下、AlCl3及びODCBbを導入
した。スラリーを激しく撹拌しながら８℃に冷却し、温
度を10〜15℃に維持しながら塩化イソブチリルを30分環
を要して添加した。 塩化イソブチリルの添加によりわずかに発熱した。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を７℃で30分間放置し
た。十分冷却してから、内温を８〜13℃に維持しながら
反応混合物にチオアニソール１を120分間を要して添加
した。 チオアニソールの添加により激しく発熱した。１の約
半分を添加すると暗黄色の沈殿が形成した。沈殿は発熱
を伴った。反応中にHClガスが生じるので、排出ガス流
を大気中に放出する前にNaOHを用いて洗浄しなければな
らない。 反応物を１時間に亘り16℃に加温した。 この時点で反応混合物は濃黄色であった。クエンチし
た（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によれば、反応
は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、５％水性HCl（1.6）を
45分間を要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターする必要があった。 二相混合物を60分間激しく撹拌した。下相の有機相を
除去した。 有機相の定量分析によれば、収率は98％であった。 ４−チオメチル−α−ブロモイソブチロフェノン３ ODCB中 ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ 2.46mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 133ml（2.58mol） ５容量のフラスコに２の溶液を導入した。臭素の約
10％を添加し、45分後赤色が消失するまで反応混合物を
撹拌した。残りのBr2を60分間を要して添加した。 反応により発熱し、温度は約32℃に上昇した。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 反応混合物を30℃で２時間放置した。この時点でのHP
LC分析によれば、反応は完了していた。 僅かに過剰のBr2を添加すると、スルフィドはスルホ
キシドに部分的に酸化した。 H2O（1.6）を添加して反応を停止した。生じた有機
相（1820ml）の酸化のために直接使用した（測定収率95
％）。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ ODCB中４−チオメチル 990ml溶液 α−ブロモイソブチロフェノン３ （約1.24mol） タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86）4.50
g（0.014mol） Aliquat 336（MW＝404） 22g（0.054mol） 30％過酸化水素（MW＝34） 390ml（3.44mol ） 加熱ジャケット、還流コンデンサー及び下部バルブを
備えた２容量の反応容器に入れた３のODCB溶液に、N2
下、Na2WO4及びAliquat 336のH2O（30ml）溶液に添加
した。不均質反応混合物を激しく撹拌しながら35℃に加
熱し、H2O2（約30ml）を添加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は直ぐに50〜65℃に上昇した。 H2O2の残りを１時間を要して添加した。添加後のHPLC
分析によれば、反応は完了していた。 反応混合物を80℃に加熱し、下相の有機相を除去し、
１時間を要して６℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物が約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、ODCB（250ml）、ヘキサン（300m
l）及び60℃のH3O（200ml×３）で洗浄した。乾燥後、3
78gの４（収率97％，チオアニソールからの全収率約91
％）が白色粉末として得られた。 撹拌機、熱電対プローブ及び窒素流入口を備えた５
容量の容器に、イソプロパノール（2.0L,K.F.220μg/m
l）及び水酸化ナトリウム（60g,1.45mol）を導入した。
固体水酸化ナトリウムが溶解するまで混合物を還流加熱
した。 ３時間還流後、均質溶液が生じた。 溶液を〜70℃に冷却し、トルエン（150ml）を添加し
た。〜１の留出物が集められるまで溶液を蒸留した。
IPA/トルエン（85:15,1）混合物を添加し、〜１の
液体を留出させた（３回繰り返した）。蒸留が終了した
時点で（〜４の留出物が集められた）、溶液をIPAで
〜3.0を容量まで希釈された。 除去された水の量を調べるために留出物を分析した。
水の除去量が理論量（IPAのK.F.＋NaOH中の水＋生じた
１当量）の＜75％のときには蒸留を継続しなければなら
ない。次いで、溶液を60〜70℃に冷却し、クロロ酢酸ナ
トリウム（159g,1.34mol）を５分間を要して少しずつ添
加した。添加中発熱は認められなかった。 混合物を３時間還流加熱し、スラリーのサンプルを分
析のために採取した。 反応を1HNMRで追跡した。混合物のアリコート（〜0.2
ml）を取り、蒸発乾固させた。残粗を1HNMR測定のため
にD2Oに溶解させた。出発物質が生成物に対して＜３％
であるときに反応は完了したとみなす。 δ3.82（ｓ）,i−PrO−CH2−CO2 - 生成物 δ4.03（ｓ）,Cl−CH2−CO2 - 出発物質 δ3.90（ｓ）,HO−CH2−CO2 - 加水分解生成物 水（600ml）を添加して反応を停止し、〜2.5の留出
物が集められるまで減圧下で濃縮した（150〜200mBar,5
0〜60℃）。更に水（400ml）を添加し、バッチ温度が〜
103℃に達するまで溶液を常圧で蒸留した（〜１の溶
液が残り、〜３の溶媒が除去された）。溶液を10〜20
℃で冷却し、濃塩酸（125ml,1.5mol）を添加して中和し
た。 酸の添加中に外部冷却を要する場合もあるう。最終pH
は＞2.3、好ましくは〜２でなければならない。 MTBE（800ml）を添加した。水溶液に塩化ナトリウム
（〜90g）を飽和し、２相混合物を10〜15℃で0.5時間撹
拌した。層を分離し、水性層をMTBE（２×600ml）で抽
出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液
（２×100ml）で洗浄した。 ２回目のブラインのpHは＞2.5でなければならない。 溶液を４Åモレキュラーシーブ（100g）を用いて14時
間乾燥し、濾過した。シーブをMTBE（３×150ml）で洗
浄し、MTBEを減圧下で除去した（〜200mBar,45〜50
℃）。イソプロポキシ酢酸が淡黄色液体として得られ
た。 収量118g、残りのMTBEに対して補正した収率75％（1H
NMR）撹拌機、窒素流入口及び熱電対を備えた１容量のフラ
スコに、脱水エタノール（450ml,K.F.＜100μg/ml）、
イソプロポキシ酢酸（23.2g）、ジイソプロピルエチル
アミン（48.5ml）及びブロモスルホン（50.0g）を順次
添加した。ブロモスルホンが検出されなくなるまで混合
物を還流加熱した（HPLC,反応時間12〜14時間）。 ブロモスルホンが生成物に対して＜0.05A％であると
きに反応は完了したとみなす。 反応完了後、溶液を冷却し、42℃で種晶を添加した。
直ちに結晶化が始まり、混合物を１℃に冷却し、１時間
放置した。生成物のエステルを濾過し、エタノールで洗
浄した（０℃，洗浄液50ml）。真空オーブンで乾燥後、
白色結晶性物質を次のステップにそのまま使用した。 収量は41.5g、純度は210nmで99A％、ML損失は典型的
には４〜６％である。 エステル６の環化 撹拌機、窒素流入口及び熱電対を備えた100容量の
容器に、脱水アセトニトリル（32.2,K.F.＜100μg/m
l）、トリフルオロ酢酸イソプロピル（3010g,19.3mol）
及びDBU（3670g,24.1mol）を順次添加した。溶液を〜20
℃で15分間撹拌し、エステル（5500g,16.1mol）を添加
した。溶液を窒素下で還流加熱し、反応の進行をHPLCで
追跡した。 中間体のピークが生成物に対して＜0.2A％であるとき
に反応は完了したとみなす。 反応が完了したら、溶液を〜40℃に冷却し、濾過した
（１μインラインカプセル）。次いで、〜20の留出物
が集められるまで溶液を減圧下40〜50℃で濃縮した。水
（35）を〜45℃でゆっくり添加した。〜13の水を添
加したら、溶液は曇り（40〜45℃）、結晶性I a（〜2
g）を種晶として添加した。混合物を30分間放置し、残
りの水を添加した。混合物を〜20℃で６時間放置後、濾
過した。ケーキをMeCN/水（1:4,2×6.5）及び水（３
×6.5）で洗浄した。生成物を風乾し、真空下で乾燥
した（35℃,200mBar）。 収量は〜4800g（92％）Ｂ、純度は210nmで＞99.9LCA
P、TGは0.1％である。 実施例２（化合物４の代替製造方法） ４−チオメトキシ−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124,2,d＝1.058）2.34Kg（18.8
6mol） 塩化イソブチリル（MW＝106.55,d＝1.017） 2.421Kg（2
2.73mol） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34）3.03Kg （22.73m
ol） シクロヘキサン 20 内部冷却／加熱コイル及び下部開放バルブを備えた10
0容量の反応器に、N2下、AlCl3及びシクロヘキサンを
導入した。スラリーを激しく撹拌しながら７℃に冷却
し、温度を７〜12℃に維持しながら塩化イソブチリルを
30分間を要して添加した。 塩化イソブチリルを添加すると僅かに発熱し、透明な
溶液が形成された。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を10℃で30分間放置し
た。十分に冷却し、内温を８〜12℃に維持しながらチオ
アニソール１を反応混合物に30分間を要して添加した。 チオアニソールを添加すると激しく発熱し、深黄色の
スラリーが形成された。アシル化によりHClガスが放出
したので、排出ガスを大気中に放出する前に水性NaOHで
洗浄した。約５℃以下の温度では反応は十分な速度で進
行しなかった。 反応物を19℃に２時間加温したら22℃で更に２時間放
置した。 反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点での
クエンチした（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によ
れば、反応は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、H2O（８）を45分間を
要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターしなければならなかった。 反応容器にEtOAc（32）を添加し、反応混合物を30
分間撹拌した。水性相を除去し、有機相を約1N水性HCl
（２×８）及びH2O（８）で洗浄した。有機溶液を
次の反応のためにNa2SO4で乾燥した。 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３ シクロヘキサン（32）及びETOAc（32）中 ４−チオメトキシ−ブチロフェノン２ 約31mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 5.20Kg（32.5mol） 内部冷却／加熱コイル及び底部バルブを備えた100
容量反応容器に、２の溶液を導入した。臭素を溶液に90
分間を要してゆっくり添加した。 反応により発熱し、温度は約35℃に上昇した。15℃以
下の温度では臭素化は非常にゆっくりしか進行しなかっ
た。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 臭素化の前に２のEtOAc/シクロヘキサン溶液を乾燥さ
せる必要はなかった。H2O飽和系中での３の形成は同様
にうまく進行し、過剰Br2によりスルフィドはスルホキ
シドに酸化されることがわかった。 添加終了時点でのHPLC分析によれば、反応は完了して
いた。 反応混合物をH2O（15）、飽和NaHCO3水溶液（８
）及びH2O（２×４）で洗浄した。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ シクロヘキサン（約16）及びETOAc（16）中 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３約15.5
mol タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86） 51g
（0.155mol ） Aliquat 336（MW＝404） 190g（0.47mol ） 30％過酸化水素（MW＝34） 4.8（42.5mol） 内部冷却／加熱コイル、２つの還流コンデンサー及び
下部バルブを備えた100容量の反応器に入れた３のEtO
Ac及びシクロヘキサン溶液に、N2下、H2O（２）、Na2
WO4及びAliquat 336を添加した。不均質反応合物を激
しく撹拌しながら59℃に加熱し、H2O2（約300ml）を添
加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は急速に65℃に上昇し、この時点で還流が始まった。 残りのH2O2を緩やかな還流が維持される速度で１時間
を要して添加した。添加終了後、反応混合物を62℃で１
時間放置した。このときのHPLC分析によれば、反応は完
了していた。 水性相を62℃で除去し、有機相を62℃のH2O（４）
で２回洗浄した。溶液から５の溶媒を大気圧下での蒸
留により除去した。 蒸留中、内温が75℃に上昇した、蒸留により溶液を共
沸的に乾燥し、よって単離された４を簡単に乾燥でき
た。 溶液を３時間を要して10℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物は約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、EtOAc/シクロヘキサン（50/50,8
）及びシクロヘキサン（８）で洗浄した。N2流中で
乾燥後、3.79Kgの４が白色粉末として得られた。 同量のバッチを同一条件下で処理したところ、3.75Kg
の４が得られた。 実施例３ ４−チオメトキシ−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124.2,d＝1.058）2.34Kg（18.8
6mol ） 塩化イソブチリル（MW＝106.55,d＝1.017） 2.421Kg（2
2.73mol ） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34）3.03Kg（22.73mo
l） シクロヘキサン 20 内部冷却／加熱コイル及び下部バルブを備えた100
容量の反応器に、N2下、AlCl3及びシクロヘキサンを導
入した。スラリーを激しく撹拌しながら７℃に冷却し、
温度を７〜12℃に維持しながら塩化イソブチリルを30分
間を要して添加した。 塩化イソブチリルを添加すると僅かに発熱し、透明な
溶液が形成された。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を10℃で30分間放置し
た。十分に冷却し、内温を８〜12℃に維持しながらチオ
アニソール１を反応混合物に30分間を要して添加した。 チオアニソールを添加すると激しく発熱し、深黄色の
スラリーが形成された。アシル化によりHClガスが放出
したので、排出ガスを大気中に放出する前に水性NaOHで
洗浄した。約５℃以下の温度では反応は十分な速度で進
行しなかった。 反応物を19℃に２時間加温したら22℃で更に２時間放
置した。 反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点での
クエンチした（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によ
れば、反応は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、H2O（８）を45分間を
要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターしなければならなかった。 反応容器にEtOAc（32）を添加し、反応混合物を30
分間撹拌した。水性相を除去し、有機相を約1N水性HCl
（２×８）及びH2O（８）で洗浄した。有機溶液を
次の反応のためにNa2SO4で乾燥した。 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３ シクロヘキサン（32）及びETOAc（32）中 ４−チオメトキシ−ブチロフェノン２ 約31mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 5.20Kg（32.5mol） 内部冷却／加熱コイル及び底部バルブを備えた100
容量の反応容器に、２の溶液を導入した。臭素を溶液に
90分間を要してゆっくり添加した。 反応により発熱し、温度は約35℃に上昇した。15℃以
下の温度では臭素化は非常にゆっくりしか進行しなかっ
た。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 臭素化の前に２のEtOAc/シクロヘキサン溶液を乾燥さ
せる必要はなかった。H2O飽和系中での３の形成は同様
にうまく進行し、過剰Br2によりスルフィドはスルホキ
シドに酸化されることがわかった。 添加終了時点でのHPLC分析によれば、反応は完了して
いた。 反応混合物をH2O（15）、飽和NaHCO3水溶液（８
）及びH2O（２×４）で洗浄した。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ シクロヘキサン（約16L）及びETOAc（16L）中 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３約15.5
mol タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86） 51g
（0.155mol ） Aliquat 336（MW＝404） 190g（0.47mol ） 30％過酸化水素（MW＝34） 4.8（42.5mol） 内部冷却／加熱コイル、２つの還流コンデンサー及び
下部バルブを備えた100容量の反応器に入れた３のEtO
Ac及びシクロヘキサン溶液に、N2下、H2O（２）、Na2
WO4及びAliquat 336を添加した。不均質反応合物を激
しく撹拌しながら59℃に加熱し、H2O2（約300ml）を添
加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は急速に65℃に上昇し、この時点で還流が始まった。 残りのH2O2を緩やかな還流が維持される速度で１時間
を要して添加した。添加終了後、反応混合物を62℃で１
時間放置した。このときのHPLC分析によれば、反応は完
了していた。 水性相を62℃で除去し、有機相を62℃のH2O（４）
で２回洗浄した。溶液から５の溶媒を大気圧下での蒸
留により除去した。 蒸留中、内温が75℃に上昇した、蒸留により溶液を共
沸的に乾燥し、よって単離された４を簡単に乾燥でき
た。 溶液を３時間を要して10℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物は約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、EtOAc/シクロヘキサン（50/50,8
）及びシクロヘキサン（８）で洗浄した。N2流中で
乾燥後、3.79Kgの４が白色粉末として得られた。 同量のバッチを同一条件下で処理したところ、3.75Kg
の４が得られた。 化合物7a ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４（MW＝305.2） 3.63Kg（11.9mol） ３−フルオロフェニル酢酸5a（MW＝154.1）2.02Kg（13.
1mol） ジイソプロルエチルアミン（MW＝129.2,d＝0.742）3.52
（20.2mol） エタノール（厳密200プルーフ） 24 50容量のフラスコに、N2下、４及び5aを導入した。
EtOH及びDIEAを22℃で添加し、生じたスラリーを72℃で
16時間加熱した。 反応物は60℃で均質になった。反応中、化合物7aが反
応混合物から沈殿した。 上清のHPLC分析によれば、反応は完了していた。 溶液を１時間還流加熱し、H2O（1.2）を30分間を要
して添加した。次いで、スラリーを15℃に６時間冷却
し、濾過し、EtOH/H2O（95/5,8）、EtOH/H2O（50/50,
8）及び厳密（punctilious）EtOH（８）で洗浄し
た。生じた白色結晶生成物をN2流柱で乾燥すると、3.34
Kgの混合物7a（収率78％）が得られた。 実施例４ ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124.2,d＝1.058）312g（2.51mo
l ） 塩化イソブチリル（MW＝106.55,d＝1.017）286ml（2.61
mol ） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34）345g（2.59mol） ｏ−ジクロロベンゼン １ ５容量の反応器に、N2下、AlCl3及びODCBを導入し
た。スラリーを激しく撹拌しながら８℃に冷却し、温度
を10〜15℃に維持しながら塩化イソブチリルを30分間要
して添加した。 塩化イソブチリルの添加により僅かに発熱した。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を７℃で30分間放置し
た。十分に冷却し、内温を８〜13℃に維持しながらチオ
アニソール１を反応混合物に120分間を要して添加し
た。 チオアニソールを添加すると激しく発熱した。１を約
半分添加すると、暗黄色沈殿が形成した。沈殿には発熱
が伴った。反応中にHClガスが放出するので、排出ガス
を大気中に放出する前に水性NaOHで洗浄しなければなら
ない。 反応物を16℃に１時間加温した。 反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点での
クエンチした（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によ
れば、反応は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、５％水性HCl（1.6）を
45分間を要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターしなければならなかった。 二相混合物を60分間激しく撹拌した。下相の有機相を
除去した。 有機相の定量分析によれば、収率は98％であった。 ４−チオメチル−α−ブロモイソブチロフェノン３ ODCB中 ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ 2.46mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 133ml（2.58mol） ５容量のフラスコに、２の溶液を導入した。約10％
の臭素を添加し、45分後に赤色が消失するまで反応混合
物を撹拌した。残りのBr2を60分間を要して添加した。 反応により発熱し、温度は約32℃に上昇した。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 反応混合物を30℃で２時間放置した。この時点でのHP
LC分析によれば、反応は完了していた。 僅かに過剰のBr2を添加すると、スルフィドが部分的
にスルホキシド８に酸化した。 反応をH2O（1.6）を添加して反応を停止し、生じた
有機相（1820ml）の酸化のために直接使用した（測定収
率95％）。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ ４−チオメチル−ブロモイソブチロフェノン３ 990ml溶
液（ODCB中約1.27mol） タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86）4.50
g（0.014mol） Aliquat 336（MW＝404） 22g（0.054mol） 30％過酸化水素（MW＝34）390ml（3.44mol） 加熱ジャケット、還流コンデンサー及び下部バルブを
備えた２容量の反応容器に入れた３のODCB溶液に、N2
下、Na2WO4及びAliquat 336のH2O（30ml）溶液に添加
した。不均質反応合物を激しく撹拌しながら35℃に加熱
し、H2O2（約30ml）を添加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は急速に50〜65℃に上昇した。 残りのH2O2を１時間を要して添加した。添加終了後の
HPLC分析によれば、反応は完了していた。 反応混合物を80℃に加熱し、下相の有機相を除去し、
１時間を要して６℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物が約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、ODCB（250ml）、ヘキサン（300m
l）及び３回の60℃のH3O（３×200ml）で洗浄した。乾
燥後、378gの４（収率97％，チオアニソールからの全収
率約91％）が白色粉末として得られた。 化合物7a ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４（MW＝305.2）４ 28.37g（0.093mol） ３−フルオロフェニル酢酸（MW＝154.1）5a15.8g（0.10
2mol ） ジイソプロルエチルアミン（MW＝129.2,d＝0.742）28ml
（0.16mol） エタノール（2BAT） 160ml 50容量のフラスコに、N2下、４及び5aを導入した。
EtOH及びDIEAを22℃で添加し、生じたスラリーを76℃で
14時間加熱した。 反応物は60℃で均質になった。放置中、生成物が沈殿
した。 スラリーを25℃に４時間冷却し、濾過し、2BAT EtOH
（150ml）で洗浄した。生じた白色結晶生成物をN2流中
で乾燥すると、25.02gの化合物7a（収率75％）が得られ
た。 実施例５ 化合物Ａ（Ｒ＝エチル） ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノ
ン（814mg,2.67mmol）のエタノール（13ml）溶液に、固
体K2CO3（2.54g）を添加する。３時間反応混合物を濾過
し、有機濾液を蒸発させると、744mgの化合物Ａ（Ｒ＝
エチル）が透明油状物として得られる。1 H NMR（CDCl3）7.9（2H,d）、7.5（2H,d）、3.9（1H,
dt）、3.2（1H）、2.5（3H,s）、1.5（3H,s）、1.0（3
H,t）、0.8（3H,s）
る。特に、本発明は、強力なシクロオキシゲナーゼ−２
阻害剤である以下に記載する式Ｉ及び式I aの化合物の
製造方法に関する。 非ステロイド系抗炎症剤は、消炎、鎮痛及び解熱活性
を示し、シクロオキシゲナーゼとしても知られているプ
ロスタグランジンG/Hシンターゼを阻害することにより
ホルモンにより誘発される子宮収縮及びある種のガン増
殖を抑制する。最近まで、最初にウシ精嚢腺で同定され
た１つの形態のシクロオキシゲナーゼ、すなわちシクロ
オキシゲナーゼ−１または構成酵素しかキャラクタライ
ゼーションされていなかった。最近、第２の誘導形態の
シクロオキシゲナーゼ（シクロオキシゲナーゼ−２）の
遺伝子がトリ、マウス及びヒトソースからクローン化、
配列決定及びキャラクタライゼーションされた。この酵
素は、現在はヒツジ、マウス及びヒトソースからクロー
ン化、配列決定及びキャラクタライゼーションされてい
るシクロオキシゲナーゼ−１とは区別される。第２形態
のシクロオキシゲナーゼ、すなわちシクロオキシゲナー
ゼ−２は、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、
サイトカイン及び成長因子を含めた多数の物質により迅
速且つ容易に誘導され得る。プロスタグランジンは生理
学的且つ病理学的役割を有するので、我々は、構成酵素
であるシクロオキシゲナーゼ−１はプロスタグランジン
の内因基底放出に大きく関わり、よって胃腸保全及び腎
血流の維持のような生理学的機能において重要であると
結論づけた。対照的に、我々は、誘導形態であるシクロ
オキシゲナーゼ−２は主に、酵素が炎症剤、ホルモン、
成長因子及びサイトカインのような物質に応じて迅速に
誘導されるプロスタグランジンの病理学的作用に関わる
と結論づけた。従って、シクロオキシゲナーゼ−２の選
択的阻害剤は、慣用の非ステロイド系抗炎症剤と同様の
消炎、解熱及び鎮痛作用を有し、更にはホルモンにより
誘導される子宮収縮を抑制し、強力な抗ガン作用を有す
るが、幾つかのメカニズムに基づく副作用を誘発させる
可能性は少ないであろう。特に、前記化合物は、胃腸毒
性の恐れ、腎副作用の恐れ、出血時間に対する影響が少
なくなければならず、多分アスピリン感受性喘息患者に
おいて喘息発作を誘発させる可能性も少ない。 1994年７月21日に公開されたWO94/15932には、ケトエ
ステルのラクトンへの内部環化を利用する、ビアリール
ラクトンを介してビアリールフランを製造する多工程方
法が開示されている。我々は、前記の方法スキームを用
いると、所望の内部環化に競合する外部環化反応のため
に望ましくない副生成物が多量に生成されることを知見
した。こっらの副生成物は適当な分離・精製方法により
除去され得るが、我々は上記した難点を回避するための
代替方法を探し求めた。 発明の要旨 本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が
関与する疾患の治療に有用な式Ｉ及び式I aの化合物の
製造方法に関する。 発明の詳細な説明 本発明は、炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−２が
関与する疾患の治療に有用な式Ｉ （式中、R1は （ａ）直鎖もしくは分岐鎖C1-6アルキル、 （ｂ）（１）水素、（２）ハロ、（３）C1-3アルコキ
シ、（４）CN、（５）C1-3フルオロアルキル、（６）C
1-3アルキルまたは（７）−CO2Hからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたフエニルまたはナフ
チル からなる群から選択される）の化合物の製造方法に関す
る。この方法は以下の工程を含む。 （ａ）チオアニソール を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ル と反応させて、化合物２を得る工程： 本明細書中、非反応性溶媒は、ハロカーボン及びポリ
ハロカーボン溶媒（例えばジクロロメタンを含めたモノ
−もしくはジ−ハロC1-4アルキル）、芳香族溶媒（例え
ばニトロベンゼン）またはハロゲン化芳香族溶媒、及び
ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン
を含めたC6-10直鎖、分岐鎖または環式炭化水素溶媒、
またはCS2を含む。この工程において、好ましい非反応
性溶媒はシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンで
ある。適当なルイス酸は、非限定的に、AlCl3、FeCl3、
TiCl4及びSnCl4を含む。 チオアニソール化合物１対塩化イソブチリルのモル比
は、典型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5であ
る。通常は、過剰量の塩化イソブチリルを使用する。ま
た、チオアニソール化合物１対ルイス酸のモル比は、典
型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5である。反
応工程を０〜25℃、好ましくは５〜15℃の温度で行うの
が有利であり、30分〜４時間、典型的には１〜２時間で
実質的に完了するまで進行させる。 反応を水分の不在下で行うのが好ましく、好ましくは
窒素下で行う。 （ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用い
て臭素化させて、化合物３ を得る工程： 本明細書中、臭素化剤はBr2、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義さ
れる。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢
酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸ｔ−ブチルのような
エステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル
やジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テト
ラヒドロビラン及びテトラヒドロフランのような環状エ
ーテルを含めたエーテル性溶媒を含むと定義される。典
型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約1:1であ
る。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的であ
る。この反応工程を０〜50℃、好ましくは５〜20℃の温
度で行い、30分〜２時間、典型的には45〜90分間で実質
的に完了するまで進行させる。 臭素化させるより、化合物２を同じ手動で塩素化させ
る方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤は
Cl2、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチル
ヒダントインを含むと定義される。 （ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させ
て、化合物４ を得る工程： 酸化は、当業界で利用され得る多くの方法により実施
され得る。例えば、Can.J.Chem.,59,720（1981）、Can.
J.Chem.,60,618（1982）、J.Chem.Soc.,（ｃ）1969,23
3、J.Org.Chem.,28,1140（1963）、Org.Prep.Proceed.I
nt.,13,137（1981）、J.Org.Chem.,50,1544（1985）、C
hem.Ber.,119,269（1986）及びSynthesis,1015,1987を
参照されたい。我々は、望ましくない副反応酸化を最小
限に抑え、水が副生成物であるが故に環境に対する影響
及び副生成物の除去が良好である点で、過酸化水素を用
いる接触酸化が驚くほど優れていることを知見した。 適当な触媒には、タングステン酸ナトリウム二水和物
及びタングステン酸が含まれる。 典型的には、化合物３対酸化剤のモル比は約１〜2:4
でなければならない。過剰の酸化剤を使用するのが好ま
しい。この反応工程を０〜70もしくは90℃、好ましくは
10〜65ないし75℃の温度で行い、１〜５時間、典型的に
は２〜４時間で実質的に完了するまで進行させる。 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物５ と反応させて、式６ の化合物を得る工程： 本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチ
ルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイ
ソプロピルエチルアミン（DIEA）を含むと定義される。
化合物４対化合物５のモル比は、典型的には1.5:1〜1:
1.5、好ましくは1:1〜1.2であるのが有利である。通
常、過剰の化合物５を使用する。化合物４対適当な塩基
の比は、典型的には1:1〜２、好ましくは約1:1.8であ
る。この反応工程を０〜80℃、好ましくは10〜70℃の温
度で行い、２〜20時間、典型的には８〜16時間で実質的
に完了するまで進行させる。 イソプロポキシ酢酸は、（水酸化ナトリウムとイソプ
ロパノールの反応により生成した）ナトリウムイソプロ
ポキシドのイソプロパノール溶液にクロロ酢酸ナトリウ
ムを添加して製造した。反応は、典型的には４〜５時間
の還流後に完了する。水を添加して反応を停止し、イソ
プロパノールを真空下で除去する。水溶液を酸性化し、
塩化ナトリウムを飽和させ、イソプロポキシ酢酸をメチ
ルｔ−ブチルエーテルに抽出する。典型的には、反応収
率は加水分解のために中程度（〜75％）にすぎない。イ
ソプロポキシ酢酸の製造に関しては、J.Chem.Soc.
（ｃ）,1969,2698、J.Am.Chem.Soc.,1949,71,3372及び
J.Chem.Soc.Perkin.Trans.,I 1983,2479をも参照され
たい。 前末端エステル６は、ブロモスルホンとイソプロポキ
シ酢酸を好ましくはエーテル中で、塩基としてDIPEAを
用いて反応させて生成する。副生成物には、直ぐ下に示
すアルコール、オレフィン及びケトアルコールが含ま
れ、これらすべてはエステルをエタノールから結晶化さ
せることにより効果的に除去され得、単離収率は70〜78
％である。 （ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応さ
せて、式７ の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後
式Ｉの化合物を得る工程： 環化に関して、エステル６を形成後反応が停止するの
を防止するためには強塩基が必要である。従って、本明
細書中、強塩基は、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウン
デカ−７−エン（DBU）、1,4−ジアザビシクロ［2.2.
2］オクタン（DABCO）及び1,5−ジアザビシクロ［4.3.
0］ノナ−５−エン（DBN）を含むと定義される。本明細
書中、水スカベンジャーは、トリフルオロ酢酸イソプロ
ピルのようなトリフルオロ酢酸のエステル、トリクロロ
酢酸のエステル及びアルキル又はアリールスルホン酸の
エステルを含むと定義される。非プロトン溶媒は、アセ
トニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、メチルスル
ホキシド、プロピオニトリル及びニトロメタンを含むと
定義される。脱水は加熱（還流）下で行われる。エステ
ル対強塩基のモル比は、典型的には約1:1〜1:2、好まし
くは1:1.5である。エステル対水スカベンジャーのモル
比は、典型的には1:1〜1:2、好ましくは1:1.2である。
反応を、１〜14時間で実質的に完了するまで０〜25℃で
進行させる。 カリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチ
ウムジイソプロピルアミド（LDA）のような塩基は、多
分ケテンを形成してエステルを開裂するので、余り好ま
しくない。かなりの量の上記したアルコール副生成物
が、おそらくケテンに由来すると思われる幾つかの未同
定副生成物と一緒に生じた。エステル開裂が主反応とし
て常に観察されるので、酸性条件下で環化は生じない。 反応をアルコール溶媒中で行うときにエステル６は容
易にエステル交換される。IPA中では＞60％のアルコー
ルが形成され、EtOHB中では専らアルコールが形成され
る。従って、反応を非プロトン性溶媒中で行わなければ
ならない。MeCN中でも、反応終了時に〜40％のアルコー
ルが形成されたにすぎなかった。エステル副生成物は、
反応中に生じた１当量の水により急速に加水分解され
る。よって、有効な水スカベンジャーが重要である。DB
Uの存在下で急速に加水分解するので、トリフルオロ酢
酸のエステルを選択した。1.2当量のトリフルオロ酢酸
エチルを添加するとアルコールの形成量は〜５％に減っ
た。反応を、1.2当量のトリフルオロ酢酸イソプロピル
と1.5当量のDBU（TFAを中和するために必要な当量は１
当量である）の混合物を用い、アセトニトリル中還流下
で実施するのが有利である。反応は、典型的には14時間
で完了し、MeCNを部分的に除去後水を添加すると生成物
が結晶化する。単離収率は94％（測定収率98％）、210n
mでの純度は＞99A％である。エステル化及び環化の全収
率は65％である。 スキーム1:式Ｉの化合物を６工程方法で製造する。３工
程は、クロロ酢酸ナトリウム、イソプロパノール及びブ
ルモスルホン中間体から出発する。クロロ酢酸ナトリウ
ムをナトリウムイソプロポキシドと反応させるとイソプ
ロポキシ酢酸が生じ、これをブロモスルホンとカップリ
ングさせるとエステルが形成される。水スカベンジャー
の存在下で強塩基を用いてエステルを環化、脱水する
と、式Ｉの化合物が形成される。 別の方法では、化合物４がスキーム２及び実施例２に
示すようにして製造され得る。 更に、本発明は炎症及び他のシクロオキシゲナーゼ−
２が関与する疾患の治療に有用な式I a（式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の
製造方法にも関する。この方法は以下の工程を含む。 （ａ）チオアニソール を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ル と反応させて、化合物２ を得る工程： 別の実施態様において、フェニル上に１個以上のＸが
存在していてもよく、ＸはＨ、Ｆ、Clを含むと定義され
る。 本明細書中、非反応性溶媒は、ハロカーボン及びポリ
ハロカーボン溶媒（例えばジクロロメタンを含めたモノ
−もしくはジ−ハロC1-4アルキル）、芳香族溶媒（例え
ばニトロベンゼン）またはハロゲン化芳香族溶媒、及び
ヘキサン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサン
を含めたC6-10直鎖、分岐鎖または環式化合水素溶媒ま
たはCS2を含む。この工程において、好ましい非反応性
溶媒はシクロヘキサンまたはｏ−ジクロロベンゼンであ
る。適当なルイス酸は、非限定的に、AlCl3、FeCl3、Ti
Cl4及びSnCl4を含む。 チオアニソール化合物１対塩化イソブチリルのモル比
は、典型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5であ
る。通常は、過剰量の塩化イソブチリルを使用する。ま
た、チオアニソール化合物１対ルイス酸のモル比は、典
型的には1:1.5〜1.5:1、好ましくは1:1〜1.5である。こ
の反応工程を０〜25℃、好ましくは５〜15℃の温度で行
うのが有利であり、30分〜４時間、典型的には１〜２時
間で実質的に完了するまで進行させる。 反応を水分の不在下で行うのが好ましく、好ましくは
窒素下で行う。 （ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用い
て臭素化させて、化合物３ を得る工程： 本明細書中、臭素化剤はBr2、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド及びジブロモジメチルヒダントインを含むと定義さ
れる。臭素をその場で生成させてもよい。第２溶媒は酢
酸エチル、酢酸イソプロピルや酢酸ｔ−ブチルのような
エステル、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル
やジイソプロピルエーテルのようなエーテル溶媒、テト
ラヒドロビラン及びテトラヒドロフランのような環状エ
ーテルを含めたエーテル性溶媒を含むと定義される。典
型的には、化合物２対臭素化剤のモル比は約1:1であ
る。過剰量の臭素化剤を使用するのが最も一般的であ
る。この反応工程を０〜50℃、好ましくは５〜20℃の温
度で行い、30分〜２時間、典型的には45〜90分間で実質
的に完了するまで進行させる。 臭素化させるより、化合物２を同じ手動で塩素化させ
る方がよい場合もある。本明細書において、塩素化剤は
Cl2、Ｎ−クロロスクシンイミド及びジクロロジメチル
ヒダントインを含むと定義される。 （ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化させ
て、化合物４ を得る工程： 酸化は、当業界で利用され得る多くの方法により実施
され得る。例えば、Can.J.Chem.,59,720（1981）、Can.
J.Chem.,60,618（1982）、J.Chem.Soc.,（ｃ）1969,23
3、J.Org.Chem.,28,1140（1963）、Org.Prep.Proceed.I
nt.,13,137（1981）、J.Org.Chem.,50,1544（1985）、C
hem.Ber.,119,269（1986）及びSynthesis,1015,1987を
参照されたい。我々は、望ましくない副反応酸化を最小
限に抑え、水が副生成物であるが故に環境に対する影響
及び副生成物の除去が良好である点で、過酸化水素を用
いる接触酸化が驚くほど優れていることを知見した。 適当な触媒には、タングステン酸ナトリウム二水和物
及びタングステン酸が含まれる。 典型的には、化合物３対酸化剤のモル比は約１〜2:4
でなければならない。過剰の酸化剤を使用するのが好ま
しい。この反応工程を０〜70もしくは90℃、好ましくは
10〜65ないし75℃の温度で行い、１〜５時間、典型的に
は２〜４時間で実質的に完了するまで進行させる。 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物5a （式中、ＸはＦまたはClである） と反応させて、式I a を化合物を得る工程： 本明細書中、アルカノール溶媒は、非限定的に、エチ
ルアルコールを含む。本明細書中、適当な塩基は、ジイ
ソプロピルエチルアミンを含むと定義される。化合物４
対化合物5aのモル比は、典型的には1.5:1〜1:1.5、好ま
しくは1:1〜1.2であるのが有利である。通常、過剰の化
合物5aを使用する。化合物４対適当な塩基の比は、典型
的には1:1〜２、好ましくは約1:1.8である。この反応工
程を０〜80℃、好ましくは10〜70℃の温度で行い、２〜
20時間、典型的には８〜16時間で実質的に完了するまで
進行させる。 我々は、反応工程（ｄ）において反応物の少なくとも
一部が反応して、中間体として以下のエポキシドＡ（式
中、ＲはC1-6アルキルである）が生成することを知見し
た。 JOC.,27,4392（1962）,JACS.,76,4402（1954）及びChe
m.Ber.,116（11）,3631（1983）を参照されたい。次い
で、エポキシドＡは、工程（ｄ）において記載した式5a
の化合物と反応して式I aの化合物に変換される。エポ
キシドＡを、式４の化合物をK2CO3のような塩基の存在
下でC1-6アルカノール溶媒中で反応させて製造すること
もできる。再び、直前に掲載した参考文献を参照された
い。 また、式３の化合物及びそのクロロ同等物は、以下の
フリーデルクラフツ反応により製造され得る。 化合物４を製造するための別の条件は、スキーム2a及
び実施例４に示されている。 式Ｉ及びI aの化合物は、リウマチ熱、インフルエン
ザまたは他のウイルス感染に伴う症状、風邪、下背部
痛、頸痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫、挫傷、筋
炎、神経痛、滑膜炎、リウマチド関節炎から変性関節疾
患（骨関節炎）を含めた関節炎、通風、強直性脊椎炎、
滑液嚢炎、火傷、術後及び歯科亜医療後の損傷を含めた
各種状態における痛み、熱及び炎症を緩解するのに有用
である。更に、前記化合物は、細胞新生物トランスフォ
ーメーション及び転移腫瘍増殖を抑制し得、従ってガン
の治療に使用され得る。式Ｉの化合物は、初老痴呆及び
老人痴呆を含めた痴呆症、特にアルツハイマー病に伴う
痴呆（即ち、アルチハイマー痴呆症）の治療にも有用で
あり得る。 高いシクロオキシゲナーゼ−２（COX−２）活性及び
／または上記したシクロオキシゲナーゼ−１（COX−
１）に対するシクロオキシゲナーゼ−２（COX−２）の
選択性のために、式Ｉ及び式I aの化合物は、慣用の非
ステロイド系抗炎症剤（NSAID）の代替剤として、特に
消化性潰瘍、胃炎、局限性回腸炎、腫瘍性大腸炎、憩室
炎の患者、または胃腸病巣が再発した病歴を有する患
者、GI出血、貧血、例えば低プロトロンビン血症、血友
病または他の出血性疾患（血小板機能の低下もしくは不
全に関する疾患を含める）を含めた凝固障害を有する患
者、腎疾患（例えば腎機能不全）の患者、以前に手術を
受けたか抗凝固剤を投与された患者及びNSAID誘発喘息
にかかりやすい患者のように非ステロイド系抗炎症剤が
禁忌であり得る場合に有用である。 本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤で
あり、よって上記したようなシクロオキシゲナーゼ−２
が関与する疾患の治療に有用である。この活性は、シク
ロオキシゲナーゼ−１よりもシクロオキシゲナーゼ−２
を選択的に阻害する能力により示される。従って、一つ
の試験では、本発明化合物のシクロオキシゲナーゼが関
与する疾患の治療能力は、アラキドン酸、シクロオキシ
ゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ−２、及び式
Ｉまたは式I aの化合物の存在下で合成されるプロスタ
グランジンE2（PGE2）の量を測定することにより立証さ
れ得る。IC50値は、PGE2合成を非阻害コントロールに比
較して得られた値の50％に戻すのに必要な阻害剤濃度を
示す。例えば、実施例の化合物はCOX−１を阻害する場
合に比してCOX−２の阻害は100倍有効であることが判明
した。加えて、実施例の化合物のCOX−２に対するIC50
は1nM〜１μＭである。比較のために、イブプロフェン
のCOX−２に対するIC50は１μＭでり、インドメタシン
のCOX−２に対するIC50は約100nMである。 上記したシクロオキシゲナーゼが関与する疾患の治療
のために、式Ｉ及び式I aの化合物は経口的、局所的、
非経口的、吸入スプレーにより、経腸により慣用の非毒
性の医薬的に許容され得る担体、添加剤及びベヒクルを
含む単位投与組成物の形態で投与され得る。本明細書
中、「非経口」には皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射
及び注入を含む。マウス、ラット、馬、ウシ、羊、犬、
猫当の混血動物への治療に加えて、本発明化合物はヒト
の治療に有効である。 以下の非限定的実施例により本発明を説明する。特記
しない限り、 （ｉ）すべての操作は室温または周囲温度、即ち18〜25
℃の温度で実施した。溶媒の蒸発は、減圧下（600〜400
0パスカル:4.5〜30mmHg）、浴温度を最高60℃として回
転蒸発器を用いて実施した。反応の経過を薄層クロマト
グラフィー（TLC）または高速液体クロマトグラフィー
（HPLC）により追跡し、反応時間は例示のために示した
にすぎない。記載の融点は未補正であり、“d"は分解を
示す。示した融点は記載のように製造した物質の融点で
ある。多形現象は、複数回の製造において異なる融点を
有する物質を単離したときに生じる場合がある。すべて
の最終生成物の構造及び純度は、TLC、質量分光分析
法、核磁気共鳴分光法（NMR）または微量分析データー
の手段の少なくとも１つを用いて確認した。NMRデータ
ーは、指定溶媒を用いて300MHzまたは400MHzで測定し、
主たる特徴的なプロトンのデルタ（δ）値を内部標準と
してのテトラメチルシラン（TMS）に対するppmで示し
た。シグナルの形についての一般的な略号は、s.一重
項、d.二重項、t.三重項、m.多重項、b.幅広、等であ
る。更に、“Ar"は芳香族シグナルを示す。化学シグナ
ルは一般的な意味を有する。以下の略号も使用した。ｖ
（容量）、ｗ（重量）、b.p.（沸点）、m.p.（融点）、
（リットル）、ml（ミリリットル）、ｇ（グラム）、
mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、e
q（当量）。 以下の略号は指定の意味を有する。 アルキル基の略号 Me ＝メチル Et ＝エチル ｎ−Pr＝ノルマルプロピル ｉ−Pr＝イソプロピル ｎ−Bu＝ノルマルブチル ｉ−Bu＝イソブチル ｓ−Bu＝第二級ブチル ｔ−Bu＝第３級ブチル ｃ−Pr＝シクロプロピル ｃ−Bu＝シクロブチル ｃ−Pen＝シクロペンチル ｃ−Hex＝シクロヘキシル 実施例１ ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124.2,d＝1.058）312g（2.51mo
l） 塩化イソブチリル（MW＝106,55,d＝1.017）286ml（2.61
mol） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34） 345g （2.59mo
l） ｏ−ジクロロベンゼン 1L ５容量のフラスコに、N2下、AlCl3及びODCBbを導入
した。スラリーを激しく撹拌しながら８℃に冷却し、温
度を10〜15℃に維持しながら塩化イソブチリルを30分環
を要して添加した。 塩化イソブチリルの添加によりわずかに発熱した。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を７℃で30分間放置し
た。十分冷却してから、内温を８〜13℃に維持しながら
反応混合物にチオアニソール１を120分間を要して添加
した。 チオアニソールの添加により激しく発熱した。１の約
半分を添加すると暗黄色の沈殿が形成した。沈殿は発熱
を伴った。反応中にHClガスが生じるので、排出ガス流
を大気中に放出する前にNaOHを用いて洗浄しなければな
らない。 反応物を１時間に亘り16℃に加温した。 この時点で反応混合物は濃黄色であった。クエンチし
た（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によれば、反応
は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、５％水性HCl（1.6）を
45分間を要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターする必要があった。 二相混合物を60分間激しく撹拌した。下相の有機相を
除去した。 有機相の定量分析によれば、収率は98％であった。 ４−チオメチル−α−ブロモイソブチロフェノン３ ODCB中 ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ 2.46mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 133ml（2.58mol） ５容量のフラスコに２の溶液を導入した。臭素の約
10％を添加し、45分後赤色が消失するまで反応混合物を
撹拌した。残りのBr2を60分間を要して添加した。 反応により発熱し、温度は約32℃に上昇した。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 反応混合物を30℃で２時間放置した。この時点でのHP
LC分析によれば、反応は完了していた。 僅かに過剰のBr2を添加すると、スルフィドはスルホ
キシドに部分的に酸化した。 H2O（1.6）を添加して反応を停止した。生じた有機
相（1820ml）の酸化のために直接使用した（測定収率95
％）。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ ODCB中４−チオメチル 990ml溶液 α−ブロモイソブチロフェノン３ （約1.24mol） タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86）4.50
g（0.014mol） Aliquat 336（MW＝404） 22g（0.054mol） 30％過酸化水素（MW＝34） 390ml（3.44mol ） 加熱ジャケット、還流コンデンサー及び下部バルブを
備えた２容量の反応容器に入れた３のODCB溶液に、N2
下、Na2WO4及びAliquat 336のH2O（30ml）溶液に添加
した。不均質反応混合物を激しく撹拌しながら35℃に加
熱し、H2O2（約30ml）を添加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は直ぐに50〜65℃に上昇した。 H2O2の残りを１時間を要して添加した。添加後のHPLC
分析によれば、反応は完了していた。 反応混合物を80℃に加熱し、下相の有機相を除去し、
１時間を要して６℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物が約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、ODCB（250ml）、ヘキサン（300m
l）及び60℃のH3O（200ml×３）で洗浄した。乾燥後、3
78gの４（収率97％，チオアニソールからの全収率約91
％）が白色粉末として得られた。 撹拌機、熱電対プローブ及び窒素流入口を備えた５
容量の容器に、イソプロパノール（2.0L,K.F.220μg/m
l）及び水酸化ナトリウム（60g,1.45mol）を導入した。
固体水酸化ナトリウムが溶解するまで混合物を還流加熱
した。 ３時間還流後、均質溶液が生じた。 溶液を〜70℃に冷却し、トルエン（150ml）を添加し
た。〜１の留出物が集められるまで溶液を蒸留した。
IPA/トルエン（85:15,1）混合物を添加し、〜１の
液体を留出させた（３回繰り返した）。蒸留が終了した
時点で（〜４の留出物が集められた）、溶液をIPAで
〜3.0を容量まで希釈された。 除去された水の量を調べるために留出物を分析した。
水の除去量が理論量（IPAのK.F.＋NaOH中の水＋生じた
１当量）の＜75％のときには蒸留を継続しなければなら
ない。次いで、溶液を60〜70℃に冷却し、クロロ酢酸ナ
トリウム（159g,1.34mol）を５分間を要して少しずつ添
加した。添加中発熱は認められなかった。 混合物を３時間還流加熱し、スラリーのサンプルを分
析のために採取した。 反応を1HNMRで追跡した。混合物のアリコート（〜0.2
ml）を取り、蒸発乾固させた。残粗を1HNMR測定のため
にD2Oに溶解させた。出発物質が生成物に対して＜３％
であるときに反応は完了したとみなす。 δ3.82（ｓ）,i−PrO−CH2−CO2 - 生成物 δ4.03（ｓ）,Cl−CH2−CO2 - 出発物質 δ3.90（ｓ）,HO−CH2−CO2 - 加水分解生成物 水（600ml）を添加して反応を停止し、〜2.5の留出
物が集められるまで減圧下で濃縮した（150〜200mBar,5
0〜60℃）。更に水（400ml）を添加し、バッチ温度が〜
103℃に達するまで溶液を常圧で蒸留した（〜１の溶
液が残り、〜３の溶媒が除去された）。溶液を10〜20
℃で冷却し、濃塩酸（125ml,1.5mol）を添加して中和し
た。 酸の添加中に外部冷却を要する場合もあるう。最終pH
は＞2.3、好ましくは〜２でなければならない。 MTBE（800ml）を添加した。水溶液に塩化ナトリウム
（〜90g）を飽和し、２相混合物を10〜15℃で0.5時間撹
拌した。層を分離し、水性層をMTBE（２×600ml）で抽
出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液
（２×100ml）で洗浄した。 ２回目のブラインのpHは＞2.5でなければならない。 溶液を４Åモレキュラーシーブ（100g）を用いて14時
間乾燥し、濾過した。シーブをMTBE（３×150ml）で洗
浄し、MTBEを減圧下で除去した（〜200mBar,45〜50
℃）。イソプロポキシ酢酸が淡黄色液体として得られ
た。 収量118g、残りのMTBEに対して補正した収率75％（1H
NMR）撹拌機、窒素流入口及び熱電対を備えた１容量のフラ
スコに、脱水エタノール（450ml,K.F.＜100μg/ml）、
イソプロポキシ酢酸（23.2g）、ジイソプロピルエチル
アミン（48.5ml）及びブロモスルホン（50.0g）を順次
添加した。ブロモスルホンが検出されなくなるまで混合
物を還流加熱した（HPLC,反応時間12〜14時間）。 ブロモスルホンが生成物に対して＜0.05A％であると
きに反応は完了したとみなす。 反応完了後、溶液を冷却し、42℃で種晶を添加した。
直ちに結晶化が始まり、混合物を１℃に冷却し、１時間
放置した。生成物のエステルを濾過し、エタノールで洗
浄した（０℃，洗浄液50ml）。真空オーブンで乾燥後、
白色結晶性物質を次のステップにそのまま使用した。 収量は41.5g、純度は210nmで99A％、ML損失は典型的
には４〜６％である。 エステル６の環化 撹拌機、窒素流入口及び熱電対を備えた100容量の
容器に、脱水アセトニトリル（32.2,K.F.＜100μg/m
l）、トリフルオロ酢酸イソプロピル（3010g,19.3mol）
及びDBU（3670g,24.1mol）を順次添加した。溶液を〜20
℃で15分間撹拌し、エステル（5500g,16.1mol）を添加
した。溶液を窒素下で還流加熱し、反応の進行をHPLCで
追跡した。 中間体のピークが生成物に対して＜0.2A％であるとき
に反応は完了したとみなす。 反応が完了したら、溶液を〜40℃に冷却し、濾過した
（１μインラインカプセル）。次いで、〜20の留出物
が集められるまで溶液を減圧下40〜50℃で濃縮した。水
（35）を〜45℃でゆっくり添加した。〜13の水を添
加したら、溶液は曇り（40〜45℃）、結晶性I a（〜2
g）を種晶として添加した。混合物を30分間放置し、残
りの水を添加した。混合物を〜20℃で６時間放置後、濾
過した。ケーキをMeCN/水（1:4,2×6.5）及び水（３
×6.5）で洗浄した。生成物を風乾し、真空下で乾燥
した（35℃,200mBar）。 収量は〜4800g（92％）Ｂ、純度は210nmで＞99.9LCA
P、TGは0.1％である。 実施例２（化合物４の代替製造方法） ４−チオメトキシ−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124,2,d＝1.058）2.34Kg（18.8
6mol） 塩化イソブチリル（MW＝106.55,d＝1.017） 2.421Kg（2
2.73mol） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34）3.03Kg （22.73m
ol） シクロヘキサン 20 内部冷却／加熱コイル及び下部開放バルブを備えた10
0容量の反応器に、N2下、AlCl3及びシクロヘキサンを
導入した。スラリーを激しく撹拌しながら７℃に冷却
し、温度を７〜12℃に維持しながら塩化イソブチリルを
30分間を要して添加した。 塩化イソブチリルを添加すると僅かに発熱し、透明な
溶液が形成された。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を10℃で30分間放置し
た。十分に冷却し、内温を８〜12℃に維持しながらチオ
アニソール１を反応混合物に30分間を要して添加した。 チオアニソールを添加すると激しく発熱し、深黄色の
スラリーが形成された。アシル化によりHClガスが放出
したので、排出ガスを大気中に放出する前に水性NaOHで
洗浄した。約５℃以下の温度では反応は十分な速度で進
行しなかった。 反応物を19℃に２時間加温したら22℃で更に２時間放
置した。 反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点での
クエンチした（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によ
れば、反応は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、H2O（８）を45分間を
要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターしなければならなかった。 反応容器にEtOAc（32）を添加し、反応混合物を30
分間撹拌した。水性相を除去し、有機相を約1N水性HCl
（２×８）及びH2O（８）で洗浄した。有機溶液を
次の反応のためにNa2SO4で乾燥した。 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３ シクロヘキサン（32）及びETOAc（32）中 ４−チオメトキシ−ブチロフェノン２ 約31mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 5.20Kg（32.5mol） 内部冷却／加熱コイル及び底部バルブを備えた100
容量反応容器に、２の溶液を導入した。臭素を溶液に90
分間を要してゆっくり添加した。 反応により発熱し、温度は約35℃に上昇した。15℃以
下の温度では臭素化は非常にゆっくりしか進行しなかっ
た。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 臭素化の前に２のEtOAc/シクロヘキサン溶液を乾燥さ
せる必要はなかった。H2O飽和系中での３の形成は同様
にうまく進行し、過剰Br2によりスルフィドはスルホキ
シドに酸化されることがわかった。 添加終了時点でのHPLC分析によれば、反応は完了して
いた。 反応混合物をH2O（15）、飽和NaHCO3水溶液（８
）及びH2O（２×４）で洗浄した。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ シクロヘキサン（約16）及びETOAc（16）中 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３約15.5
mol タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86） 51g
（0.155mol ） Aliquat 336（MW＝404） 190g（0.47mol ） 30％過酸化水素（MW＝34） 4.8（42.5mol） 内部冷却／加熱コイル、２つの還流コンデンサー及び
下部バルブを備えた100容量の反応器に入れた３のEtO
Ac及びシクロヘキサン溶液に、N2下、H2O（２）、Na2
WO4及びAliquat 336を添加した。不均質反応合物を激
しく撹拌しながら59℃に加熱し、H2O2（約300ml）を添
加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は急速に65℃に上昇し、この時点で還流が始まった。 残りのH2O2を緩やかな還流が維持される速度で１時間
を要して添加した。添加終了後、反応混合物を62℃で１
時間放置した。このときのHPLC分析によれば、反応は完
了していた。 水性相を62℃で除去し、有機相を62℃のH2O（４）
で２回洗浄した。溶液から５の溶媒を大気圧下での蒸
留により除去した。 蒸留中、内温が75℃に上昇した、蒸留により溶液を共
沸的に乾燥し、よって単離された４を簡単に乾燥でき
た。 溶液を３時間を要して10℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物は約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、EtOAc/シクロヘキサン（50/50,8
）及びシクロヘキサン（８）で洗浄した。N2流中で
乾燥後、3.79Kgの４が白色粉末として得られた。 同量のバッチを同一条件下で処理したところ、3.75Kg
の４が得られた。 実施例３ ４−チオメトキシ−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124.2,d＝1.058）2.34Kg（18.8
6mol ） 塩化イソブチリル（MW＝106.55,d＝1.017） 2.421Kg（2
2.73mol ） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34）3.03Kg（22.73mo
l） シクロヘキサン 20 内部冷却／加熱コイル及び下部バルブを備えた100
容量の反応器に、N2下、AlCl3及びシクロヘキサンを導
入した。スラリーを激しく撹拌しながら７℃に冷却し、
温度を７〜12℃に維持しながら塩化イソブチリルを30分
間を要して添加した。 塩化イソブチリルを添加すると僅かに発熱し、透明な
溶液が形成された。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を10℃で30分間放置し
た。十分に冷却し、内温を８〜12℃に維持しながらチオ
アニソール１を反応混合物に30分間を要して添加した。 チオアニソールを添加すると激しく発熱し、深黄色の
スラリーが形成された。アシル化によりHClガスが放出
したので、排出ガスを大気中に放出する前に水性NaOHで
洗浄した。約５℃以下の温度では反応は十分な速度で進
行しなかった。 反応物を19℃に２時間加温したら22℃で更に２時間放
置した。 反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点での
クエンチした（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によ
れば、反応は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、H2O（８）を45分間を
要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターしなければならなかった。 反応容器にEtOAc（32）を添加し、反応混合物を30
分間撹拌した。水性相を除去し、有機相を約1N水性HCl
（２×８）及びH2O（８）で洗浄した。有機溶液を
次の反応のためにNa2SO4で乾燥した。 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３ シクロヘキサン（32）及びETOAc（32）中 ４−チオメトキシ−ブチロフェノン２ 約31mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 5.20Kg（32.5mol） 内部冷却／加熱コイル及び底部バルブを備えた100
容量の反応容器に、２の溶液を導入した。臭素を溶液に
90分間を要してゆっくり添加した。 反応により発熱し、温度は約35℃に上昇した。15℃以
下の温度では臭素化は非常にゆっくりしか進行しなかっ
た。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 臭素化の前に２のEtOAc/シクロヘキサン溶液を乾燥さ
せる必要はなかった。H2O飽和系中での３の形成は同様
にうまく進行し、過剰Br2によりスルフィドはスルホキ
シドに酸化されることがわかった。 添加終了時点でのHPLC分析によれば、反応は完了して
いた。 反応混合物をH2O（15）、飽和NaHCO3水溶液（８
）及びH2O（２×４）で洗浄した。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ シクロヘキサン（約16L）及びETOAc（16L）中 ４−チオメトキシ−α−ブロモブチロフェノン３約15.5
mol タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86） 51g
（0.155mol ） Aliquat 336（MW＝404） 190g（0.47mol ） 30％過酸化水素（MW＝34） 4.8（42.5mol） 内部冷却／加熱コイル、２つの還流コンデンサー及び
下部バルブを備えた100容量の反応器に入れた３のEtO
Ac及びシクロヘキサン溶液に、N2下、H2O（２）、Na2
WO4及びAliquat 336を添加した。不均質反応合物を激
しく撹拌しながら59℃に加熱し、H2O2（約300ml）を添
加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は急速に65℃に上昇し、この時点で還流が始まった。 残りのH2O2を緩やかな還流が維持される速度で１時間
を要して添加した。添加終了後、反応混合物を62℃で１
時間放置した。このときのHPLC分析によれば、反応は完
了していた。 水性相を62℃で除去し、有機相を62℃のH2O（４）
で２回洗浄した。溶液から５の溶媒を大気圧下での蒸
留により除去した。 蒸留中、内温が75℃に上昇した、蒸留により溶液を共
沸的に乾燥し、よって単離された４を簡単に乾燥でき
た。 溶液を３時間を要して10℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物は約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、EtOAc/シクロヘキサン（50/50,8
）及びシクロヘキサン（８）で洗浄した。N2流中で
乾燥後、3.79Kgの４が白色粉末として得られた。 同量のバッチを同一条件下で処理したところ、3.75Kg
の４が得られた。 化合物7a ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４（MW＝305.2） 3.63Kg（11.9mol） ３−フルオロフェニル酢酸5a（MW＝154.1）2.02Kg（13.
1mol） ジイソプロルエチルアミン（MW＝129.2,d＝0.742）3.52
（20.2mol） エタノール（厳密200プルーフ） 24 50容量のフラスコに、N2下、４及び5aを導入した。
EtOH及びDIEAを22℃で添加し、生じたスラリーを72℃で
16時間加熱した。 反応物は60℃で均質になった。反応中、化合物7aが反
応混合物から沈殿した。 上清のHPLC分析によれば、反応は完了していた。 溶液を１時間還流加熱し、H2O（1.2）を30分間を要
して添加した。次いで、スラリーを15℃に６時間冷却
し、濾過し、EtOH/H2O（95/5,8）、EtOH/H2O（50/50,
8）及び厳密（punctilious）EtOH（８）で洗浄し
た。生じた白色結晶生成物をN2流柱で乾燥すると、3.34
Kgの混合物7a（収率78％）が得られた。 実施例４ ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ チオアニソール１（MW＝124.2,d＝1.058）312g（2.51mo
l ） 塩化イソブチリル（MW＝106.55,d＝1.017）286ml（2.61
mol ） 塩化アルミニウム（98％,MW＝133.34）345g（2.59mol） ｏ−ジクロロベンゼン １ ５容量の反応器に、N2下、AlCl3及びODCBを導入し
た。スラリーを激しく撹拌しながら８℃に冷却し、温度
を10〜15℃に維持しながら塩化イソブチリルを30分間要
して添加した。 塩化イソブチリルの添加により僅かに発熱した。 AlCl3/塩化イソブチリル複合体を７℃で30分間放置し
た。十分に冷却し、内温を８〜13℃に維持しながらチオ
アニソール１を反応混合物に120分間を要して添加し
た。 チオアニソールを添加すると激しく発熱した。１を約
半分添加すると、暗黄色沈殿が形成した。沈殿には発熱
が伴った。反応中にHClガスが放出するので、排出ガス
を大気中に放出する前に水性NaOHで洗浄しなければなら
ない。 反応物を16℃に１時間加温した。 反応混合物は濃黄色スラリーであった。この時点での
クエンチした（EtOAc/H2O）アリコートのHPLC分析によ
れば、反応は完了していた。 反応混合物を10℃に冷却し、５％水性HCl（1.6）を
45分間を要して添加した。 添加により激しく発熱した。特に添加の初期には温度
を注意深くモニターしなければならなかった。 二相混合物を60分間激しく撹拌した。下相の有機相を
除去した。 有機相の定量分析によれば、収率は98％であった。 ４−チオメチル−α−ブロモイソブチロフェノン３ ODCB中 ４−チオメチル−イソブチロフェノン２ 2.46mol 臭素（MW＝159.8,d＝3.102） 133ml（2.58mol） ５容量のフラスコに、２の溶液を導入した。約10％
の臭素を添加し、45分後に赤色が消失するまで反応混合
物を撹拌した。残りのBr2を60分間を要して添加した。 反応により発熱し、温度は約32℃に上昇した。 反応物からHBrガスが放出したので、排出ガス流を大
気中に放出する前に水性NaOHで洗浄した。 反応混合物を30℃で２時間放置した。この時点でのHP
LC分析によれば、反応は完了していた。 僅かに過剰のBr2を添加すると、スルフィドが部分的
にスルホキシド８に酸化した。 反応をH2O（1.6）を添加して反応を停止し、生じた
有機相（1820ml）の酸化のために直接使用した（測定収
率95％）。 ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４ ４−チオメチル−ブロモイソブチロフェノン３ 990ml溶
液（ODCB中約1.27mol） タングステン酸ナトリウム二水和物（MW＝329.86）4.50
g（0.014mol） Aliquat 336（MW＝404） 22g（0.054mol） 30％過酸化水素（MW＝34）390ml（3.44mol） 加熱ジャケット、還流コンデンサー及び下部バルブを
備えた２容量の反応容器に入れた３のODCB溶液に、N2
下、Na2WO4及びAliquat 336のH2O（30ml）溶液に添加
した。不均質反応合物を激しく撹拌しながら35℃に加熱
し、H2O2（約30ml）を添加した。 酸化により激しく発熱した。約３分の誘導期間後、温
度は急速に50〜65℃に上昇した。 残りのH2O2を１時間を要して添加した。添加終了後の
HPLC分析によれば、反応は完了していた。 反応混合物を80℃に加熱し、下相の有機相を除去し、
１時間を要して６℃に冷却した。 種晶を添加せずに生成物が約50℃で沈殿した。 スラリーを濾過し、ODCB（250ml）、ヘキサン（300m
l）及び３回の60℃のH3O（３×200ml）で洗浄した。乾
燥後、378gの４（収率97％，チオアニソールからの全収
率約91％）が白色粉末として得られた。 化合物7a ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノン
４（MW＝305.2）４ 28.37g（0.093mol） ３−フルオロフェニル酢酸（MW＝154.1）5a15.8g（0.10
2mol ） ジイソプロルエチルアミン（MW＝129.2,d＝0.742）28ml
（0.16mol） エタノール（2BAT） 160ml 50容量のフラスコに、N2下、４及び5aを導入した。
EtOH及びDIEAを22℃で添加し、生じたスラリーを76℃で
14時間加熱した。 反応物は60℃で均質になった。放置中、生成物が沈殿
した。 スラリーを25℃に４時間冷却し、濾過し、2BAT EtOH
（150ml）で洗浄した。生じた白色結晶生成物をN2流中
で乾燥すると、25.02gの化合物7a（収率75％）が得られ
た。 実施例５ 化合物Ａ（Ｒ＝エチル） ４−メチルスルホニル−α−ブロモイソブチロフェノ
ン（814mg,2.67mmol）のエタノール（13ml）溶液に、固
体K2CO3（2.54g）を添加する。３時間反応混合物を濾過
し、有機濾液を蒸発させると、744mgの化合物Ａ（Ｒ＝
エチル）が透明油状物として得られる。1 H NMR（CDCl3）7.9（2H,d）、7.5（2H,d）、3.9（1H,
dt）、3.2（1H）、2.5（3H,s）、1.5（3H,s）、1.0（3
H,t）、0.8（3H,s）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(31)優先権主張番号 ６０／０２８，１０８
(32)優先日 平成８年10月９日(1996．10．9)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ６０／０２８，１０９
(32)優先日 平成８年10月９日(1996．10．9)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ９６２２８１６．８
(32)優先日 平成８年11月１日(1996．11．1)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(31)優先権主張番号 ９６２２８３１．７
(32)優先日 平成８年11月１日(1996．11．1)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(72)発明者 ボーラント，ラルフ・ピー
アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・
07065、ローウェイ、イースト・リンカ
ーン・アベニュー・126
(72)発明者 ホー，コー―チー
アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・
07065、ローウェイ、イースト・リンカ
ーン・アベニュー・126
(72)発明者 フアー，ロジヤー・エヌ
アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・
07065、ローウェイ、イースト・リンカ
ーン・アベニュー・126
(72)発明者 メイザー，デイビツド・ジエイ
アメリカ合衆国、ニュー・ジャージー・
07065、ローウェイ、イースト・リンカ
ーン・アベニュー・126
(56)参考文献 特表 平11−500748（ＪＰ，Ａ)
特表 平10−507445（ＪＰ，Ａ)
特表 平９−500372（ＪＰ，Ａ)
特表 平10−511089（ＪＰ，Ａ)
特表 平11−500146（ＪＰ，Ａ)
米国特許5789413（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 307/58 - 307/60
C07C 317/16
C07D 303/48
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】式Ｉ （式中、R1は （ａ）直鎖もしくは分岐鎖C1-6アルキル、 （ｂ）（１）水素、（２）ハロ、（３）C1-3アルコキ
シ、（４）CN、（５）C1-3フルオロアルキル、（６）C
1-3アルキルまたは（７）−CO2Hからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたフエニルまたはナフ
チル からなる群から選択される）の化合物の製造方法であっ
て、 （ａ）チオアニソール を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ルと反応させて、化合物２ を得、 （ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
酢酸エチルのような第２溶媒の存在下で臭素化剤を用い
て臭素化させて、化合物３ を得、 （ｃ）化合物３を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、
化合物４ を得、 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物５ と反応させて、式６ の化合物を得、 （ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応さ
せて、式７ の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後
式Ｉの化合物を得る工程を含む前記方法。 【請求項２】式Ｉ （式中、R1は （ａ）直鎖もしくは分岐鎖C1-6アルキル、 （ｂ）（１）水素、（２）ハロ、（３）C1-3アルコキ
シ、（４）CN、（５）C1-3フルオロアルキル、（６）C
1-3アルキルまたは（７）−CO2Hからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたフエニルまたはナフ
チル からなる群から選択される）の化合物の製造方法であっ
て、 （ｅ）化合物６ を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応させて、式７ の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後
式Ｉの化合物を得る工程を含む前記方法。 【請求項３】水スカベンジャーがトリフルオロ酢酸イソ
プロピルである請求の範囲第２項に記載の方法。 【請求項４】非プロトン性溶媒がアセトニトリルである
請求の範囲第２項に記載の方法。 【請求項５】強塩基が1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウ
ンデカ−７−エンである請求の範囲第２項に記載の方
法。 【請求項６】水スカベンジャーがトリフルオロ酢酸イソ
プロピルであり、非プロトン性溶媒がアセトニトリルで
あり、強塩基が1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ
−７−エンである請求の範囲第２項に記載の方法。 【請求項７】R1がイソプロピルである請求の範囲第６項
に記載の方法。 【請求項８】式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ｄ）化合物４ をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ と反応させて、式６ の化合物を得、 （ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応さ
せて、式７ の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後
式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第２項または
第７項に記載の方法。 【請求項９】式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ｃ）化合物３ を（上記に定義した）非反応性溶媒中、任意に適当な触
媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４ を得、 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物５ と反応させて、式６ の化合物を得、 （ｅ）化合物６を非プロトン性溶媒中、強塩基と反応さ
せて、式７ の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後
式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第８項に記載
の方法。 【請求項１０】式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、酢酸エチルのような第２溶媒の存在
下で臭素化合剤を用いて臭素化させて、化合物３ を得、 （ｃ）化合物３を（上記した）非反応性溶媒中、任意に
適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物
４ を得、 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物５ と反応させて、式６ の化合物を得、 （ｅ）化合物６の非プロトン性溶媒中、強塩基と反応さ
せて、式７ の環化化合物を得、水スカベンジャーの存在下で脱水後
式Ｉの化合物を得る工程を含む請求の範囲第９項に記載
の方法。 【請求項１１】式I a （式中、ＸはＨ、フルオロまたはクロロであり、１〜３
個存在する）の化合物の製造方法であって、 （ａ）チオアニソール を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ル と反応させて、化合物２ を得、 （ｂ）化合物２を（上記に定義した）非反応性溶媒中、
第２溶媒の存在下で臭素化剤を用いて臭素化して、化合
物３を得るか、または化合物２を（上記に定義した）非反応
性溶媒中、第２溶媒の存在下で塩素化剤を用いて塩素化
して、化合物3a を得、 （ｃ）化合物３または3aを（上記に定義した）非反応性
溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸
化して、化合物４ または化合物4a を得、 （ｄ）化合物４または4aをアルカノール溶媒中、適当な
塩基の存在下で化合物５ と反応させて、式I a の化合物を得る工程を含む前記方法。 【請求項１２】式I a （式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の
製造方法であって、 （ａ）チオアニソール を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ル と反応させて、化合物２ を得、 （ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で
臭素化剤と反応させて、化合物３を得、 （ｃ）化合物３を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の
存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４ を得、 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物5a （式中、ＸはＦまたはClである）と反応させて、式I a の化合物を得る工程を含む前記方法。 【請求項１３】式I a （式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の
製造方法であって、 （ｄ）化合物４ をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存在下で化合物５ （式中、ＸはＦまたはClである）と反応させて、式I a の化合物を得る工程を含む前記方法。 【請求項１３】式I a （式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の
製造方法であって、 （ｃ）化合物３ を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤
を用いて酸化して、化合物４を得、 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物5a と反応させて、式I a の化合物を得る工程を含む請求の範囲第13項に記載の方
法。 【請求項１５】式I a （式中、Ｘはフルオロまたはクロロである）の化合物の
製造方法であって、 （ｂ）化合物２ を非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で臭素化剤と反応
させて、化合物３ を得、 （ｃ）化合物３を非反応性溶媒中、任意に適当な触媒の
存在下で酸化剤を用いて酸化して、化合物４ を得、 （ｄ）化合物４をアルカノール溶媒中、適当な塩基の存
在下で化合物5a と反応させて、式I a の化合物を得る工程を含む請求の範囲第14項に記載の方
法。 【請求項１６】Ｘが３−フルオロである請求の範囲第12
項、第13項、第14項または第15項に記載の方法。 【請求項１７】式４ または式4aの化合物の製造方法であって、 （ａ）チオアニソール１ を非反応性溶媒中、ルイス酸の存在下で塩化イソブチリ
ル と反応させて、化合物２ を得、 （ｂ）化合物２を非反応性溶媒中、第２溶媒の存在下で
臭素化剤又は塩素化剤と反応させて、式３または3a の化合物を得、 （ｃ）化合物３または3aを（上記に定義した）非反応性
溶媒中、任意に適当な触媒の存在下で酸化剤を用いて酸
化して、化合物４または4a を得ることを含む前記方法。 【請求項１８】非反応性溶媒がシクロヘキサンまたはｏ
−ジクロロベンゼンである請求の範囲第17項に記載の方
法。 【請求項１９】ルイス酸が塩化アルミニウムである請求
の範囲第17項に記載の方法。 【請求項２０】臭素化剤が臭素である請求の範囲第17項
に記載の方法。 【請求項２１】酸化剤が過酸化水素である請求の範囲第
17項に記載の方法。 【請求項２２】Ｘが３−フロオロである請求の範囲第17
項に記載の方法。 【請求項２３】 （式中、ＲはC1-6アルキルである）の化合物。 【請求項２４】Ｒがエチルである請求の範囲第23項に記
載の化合物。
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