JPS5988484A - 新規７−デアザプリン誘導体 - Google Patents
新規７−デアザプリン誘導体Info
- Publication number
- JPS5988484A JPS5988484A JP57197398A JP19739882A JPS5988484A JP S5988484 A JPS5988484 A JP S5988484A JP 57197398 A JP57197398 A JP 57197398A JP 19739882 A JP19739882 A JP 19739882A JP S5988484 A JPS5988484 A JP S5988484A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- carboxylic acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＩ−デアザプリン誘導体に関するっ更に
詳しくは、本発明は２−アミノ−４−オキソピロロＣ２
，３−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸、そのアミド類
あるいはエヌテ／Ｌ／類またはそれらの塩に関する。さ
らに本発明Ｕ１．２−アミノ−４−オキソピロロ〔２，
３・−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸、そのアミド類
あるいはエステ／Ｌ／ ｉＪｉまたはそれらの塩を含有
する抗Ｍ瘍剤に関するう 好ましい２−アミノ−４−オキソピロロ〔２゜３−ｄ〕
ピリミジン−５−カルボンｔｌｉｌ！、その”アミド類
およびそのエステ／Ｌ［は式 素原子または置換基を有してもよい炭化水素残）＾を示
し、とくに、Ｒ２とＲ３についてはＩｉｌ’？接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）を表わす〕合物は
、天然の超修飾塩基であるＱ塩基と（−で知うレ、チロ
シン、ヒスチジン、アスパラギン、アスパラギン酸に対
応するｔ ：ＲＮ Ａの構成４分として、広く動物、植
物、微生物界に分布している。Ｑ塩基は動物体で生合成
されず、専ら、食物あるいｔよ腸内細菌からの供給に依
存している。従ってＣＱ＋） ｔｐＮＡの生合成は体内
で生成するｔ ＲＮ Ａ 前駆体（ＣＱ−，１ｔＦＮＡ
） と外部由来のＱ塩基がｔＲＮ八−グアニン ト
ランスグリコシダーゼの作用でアンチコドン部分の塩基
交換反応を行なうことによって完結されろう 最近のがんに関する基碇的研究の進歩により、がん細胞
と旧常細胞の間における差異が明らかになって来たつそ
の一つは、がん細胞ではＱ塩基のｔＪ［Ａ前駆体への取
込みが完全でなく、常にＱ２損ｔｌＡが存在する点であ
る。これは上記酵素の活性低下によるものでなく１．基
質であるＱ塩基の不足状態にもとすくと考えられている
。
詳しくは、本発明は２−アミノ−４−オキソピロロＣ２
，３−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸、そのアミド類
あるいはエヌテ／Ｌ／類またはそれらの塩に関する。さ
らに本発明Ｕ１．２−アミノ−４−オキソピロロ〔２，
３・−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸、そのアミド類
あるいはエステ／Ｌ／ ｉＪｉまたはそれらの塩を含有
する抗Ｍ瘍剤に関するう 好ましい２−アミノ−４−オキソピロロ〔２゜３−ｄ〕
ピリミジン−５−カルボンｔｌｉｌ！、その”アミド類
およびそのエステ／Ｌ［は式 素原子または置換基を有してもよい炭化水素残）＾を示
し、とくに、Ｒ２とＲ３についてはＩｉｌ’？接する窒
素原子とともに環を形成してもよい）を表わす〕合物は
、天然の超修飾塩基であるＱ塩基と（−で知うレ、チロ
シン、ヒスチジン、アスパラギン、アスパラギン酸に対
応するｔ ：ＲＮ Ａの構成４分として、広く動物、植
物、微生物界に分布している。Ｑ塩基は動物体で生合成
されず、専ら、食物あるいｔよ腸内細菌からの供給に依
存している。従ってＣＱ＋） ｔｐＮＡの生合成は体内
で生成するｔ ＲＮ Ａ 前駆体（ＣＱ−，１ｔＦＮＡ
） と外部由来のＱ塩基がｔＲＮ八−グアニン ト
ランスグリコシダーゼの作用でアンチコドン部分の塩基
交換反応を行なうことによって完結されろう 最近のがんに関する基碇的研究の進歩により、がん細胞
と旧常細胞の間における差異が明らかになって来たつそ
の一つは、がん細胞ではＱ塩基のｔＪ［Ａ前駆体への取
込みが完全でなく、常にＱ２損ｔｌＡが存在する点であ
る。これは上記酵素の活性低下によるものでなく１．基
質であるＱ塩基の不足状態にもとすくと考えられている
。
以上の考えから、担がん動物に適当な構造の非天然Ｑ関
連塩基を投与すれば、それがｔＲＮＡ −グアニン
トフンスグリコシダーゼの基質になシ、がんイ用胞ｔＲ
ＮＡに選択的に導入された後、ミスコーデングによる蛋
白合成の混乱を惹起させると考えられ、このような機作
に基ずく高選択的側がん剤 合成の可能性が伺える。
連塩基を投与すれば、それがｔＲＮＡ −グアニン
トフンスグリコシダーゼの基質になシ、がんイ用胞ｔＲ
ＮＡに選択的に導入された後、ミスコーデングによる蛋
白合成の混乱を惹起させると考えられ、このような機作
に基ずく高選択的側がん剤 合成の可能性が伺える。
本発明者らは（Ｉ）式に示される構造の化合物を合成し
これらが選択的側がん作用を示すことを見だし、さらに
検討を重ねて本発明を完成させたつ上式（Ｉ）において
Ｒ１，Ｒ２およびＩ？３テｙｒされる法化水素残基とし
ては、アルキ）ｖ法、アルケニ／Ｌ／＆、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリー／Ｌ
’基などが挙げられる。
これらが選択的側がん作用を示すことを見だし、さらに
検討を重ねて本発明を完成させたつ上式（Ｉ）において
Ｒ１，Ｒ２およびＩ？３テｙｒされる法化水素残基とし
ては、アルキ）ｖ法、アルケニ／Ｌ／＆、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、アラルキル基、アリー／Ｌ
’基などが挙げられる。
アルキル基は直鎖状でも分枝状でもよく具体的には、た
とえば次素数１〜１８程度のアルキル基（例、メチル、
エチル、７０ロピμ、イソプロピル。
とえば次素数１〜１８程度のアルキル基（例、メチル、
エチル、７０ロピμ、イソプロピル。
ブチル、イソブチル、渡−ブチ／Ｉ／ 、 ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシ／Ｌ／、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル。
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシ／Ｌ／、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル。
ウンデシル、ドデシμ、テトヲデシル、ヘキ゛リープシ
ル、オクタデシル、１．２−ジメチルブ″ロビル。
ル、オクタデシル、１．２−ジメチルブ″ロビル。
１−エチルプロピμ、１，２．２−）リメチルブロビμ
、１−プロピルグチル、２−エチルヘキシル基）があげ
られ、アルケニル基としては、たとえば次素数２〜１８
程度のγρケニ／し基（例、ビニ〃、アリル、１−メチ
ルビニル、２−メチルビニル、１−オクテニル、１−デ
セニ／Ｌ’ｉＪ＆ ） カあげられる。シクロアルキ／
ｌ／基としては、たとえば炭素数３〜８程度のシクロア
ルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチμ、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘデチμ、シクロオ
クチル基）があげられシクロアルケニル基としては、た
とえば炭素９５〜８桿度のシクロアルケごルノ＾（例、
シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニ
ル、シクロオクテニル、シフ１１ペンタジエニル、シク
ロへキサジェニル、シクロへ１タジエニル、シクロオク
タジェニル爪）があげられる。
、１−プロピルグチル、２−エチルヘキシル基）があげ
られ、アルケニル基としては、たとえば次素数２〜１８
程度のγρケニ／し基（例、ビニ〃、アリル、１−メチ
ルビニル、２−メチルビニル、１−オクテニル、１−デ
セニ／Ｌ’ｉＪ＆ ） カあげられる。シクロアルキ／
ｌ／基としては、たとえば炭素数３〜８程度のシクロア
ルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチμ、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘデチμ、シクロオ
クチル基）があげられシクロアルケニル基としては、た
とえば炭素９５〜８桿度のシクロアルケごルノ＾（例、
シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニ
ル、シクロオクテニル、シフ１１ペンタジエニル、シク
ロへキサジェニル、シクロへ１タジエニル、シクロオク
タジェニル爪）があげられる。
アラルキル基としては、たとえば炭素数７〜１３程度の
アラルキ／ｌ’基（例、ベンジル、α−メチルベンジル
、フェネチル、ジフェニルメチルあげられ、アリール基
としＣは、たとえば炭素数６〜［稈）Ｕのアリール基（
例、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基）があげ
られる。
アラルキ／ｌ’基（例、ベンジル、α−メチルベンジル
、フェネチル、ジフェニルメチルあげられ、アリール基
としＣは、たとえば炭素数６〜［稈）Ｕのアリール基（
例、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基）があげ
られる。
Ｒ とＲ は隣接する窒素原子とともに環を形成しても
よい。かかる環としては、４〜ｌＯｆｌｉカ好マしく、
たとえばアゼチジニμ，ピロジニル。
よい。かかる環としては、４〜ｌＯｆｌｉカ好マしく、
たとえばアゼチジニμ，ピロジニル。
ピロリニル、ピロリル、ピペリジニル、ジヒドロピリジ
ニル、テトラハイドロピリジニル、アザシクロへブタニ
ル、アザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アザ
シクロデカニルなどが挙ケられる。
ニル、テトラハイドロピリジニル、アザシクロへブタニ
ル、アザシクロオクタニル、アザシクロノナニル、アザ
シクロデカニルなどが挙ケられる。
これらのＲ１ 、 Ｒ２ およびＲ３ で示され
る度化水素残基、あるいはＲ２ とＲ３ が隣接す
る窒素原子とともに形成した環は、置換基をさらに有し
ていてもよい。かかる置換基としては、炭素数１〜４程
度のアルコキシ基（例、メトギシ，エトキシ。
る度化水素残基、あるいはＲ２ とＲ３ が隣接す
る窒素原子とともに形成した環は、置換基をさらに有し
ていてもよい。かかる置換基としては、炭素数１〜４程
度のアルコキシ基（例、メトギシ，エトキシ。
プロポキシ、 ｉｓｏ − ７”ロポキシ，ｎーブトキ
シ。
シ。
Ｓ（Ｗ−ブトキシ， ｔｅｒｔ−ブトキシＢ’ｉ ）
、 Ｌ’ｊ素数１〜４８１Ｋ（７）７μカノイμ基（例
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、
１８０−ブチリル基）、炭素数１〜４程度のアルヵノイ
ルメキシ基（例、ホルミルオキシ，アセチ／＋／オキシ
、グロピオニルオキシ，ｎーブチリルオキシ、 ｉｓｏ
−７− チ！Ｊ ／ｌ／オキｙｉ）、、ｌ素数２〜４程
度のアルコキシ力！レボニ／Ｌ’基（例、メトキシヵル
ボニμ エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル１臼０−プロポキシカルボニル基）、ハロゲン原子（
例、フッ素，塩素，臭素，沃素）、水酸基，ニトロ基，
シアノ基，トリフルオロメチ／Ｌ’基，ジアルキルアミ
ノ基（例、ジメチルアミノ、ジェチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジグチルアミノ基）
、アルカノイルアミド基（例、ホルムアミド、アセタミ
ド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、インブチソ
ノｌ／アミド基）などがあげられる。
、 Ｌ’ｊ素数１〜４８１Ｋ（７）７μカノイμ基（例
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、
１８０−ブチリル基）、炭素数１〜４程度のアルヵノイ
ルメキシ基（例、ホルミルオキシ，アセチ／＋／オキシ
、グロピオニルオキシ，ｎーブチリルオキシ、 ｉｓｏ
−７− チ！Ｊ ／ｌ／オキｙｉ）、、ｌ素数２〜４程
度のアルコキシ力！レボニ／Ｌ’基（例、メトキシヵル
ボニμ エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル１臼０−プロポキシカルボニル基）、ハロゲン原子（
例、フッ素，塩素，臭素，沃素）、水酸基，ニトロ基，
シアノ基，トリフルオロメチ／Ｌ’基，ジアルキルアミ
ノ基（例、ジメチルアミノ、ジェチルアミノ、ジプロピ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジグチルアミノ基）
、アルカノイルアミド基（例、ホルムアミド、アセタミ
ド、プロピオニルアミド、ブチリルアミド、インブチソ
ノｌ／アミド基）などがあげられる。
化合物（１）の塩としては、薬学的に許容されうる塩、
たとえば塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などとのＷ１酸塩
、シュウ酸、酒石酸、酢酸、ベンゼンスルホンｌｐ−ト
ルエンヌルホン酸、カンファーヌルホン酸などとの有機
酸塩などがあげられる。
たとえば塩酸、硫酸、リン酸、ホウ酸などとのＷ１酸塩
、シュウ酸、酒石酸、酢酸、ベンゼンスルホンｌｐ−ト
ルエンヌルホン酸、カンファーヌルホン酸などとの有機
酸塩などがあげられる。
また側鎖が遊離カルボン酸基（Ｒ１−水素原子）の場合
は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カフ１′シウム
などとの金属塩などがあげられる。
は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カフ１′シウム
などとの金属塩などがあげられる。
本発明化合物（ｆｉ）は、たとえば次に示す方法によっ
て製造され得る。
て製造され得る。
〔式中、Ｒ４は例えば−ＣＨ２０Ｈ，又は−ＣＨｏ ？
、Ｉ、＜の）基〕で表わされる化合物を酸化し生成する
式〔式中、Ｒ’ Ｊ Ｒ７１Ｎは前記規定と同意義〕
で表わされるカルボン酸誘導体の保憔基を除去すること
に依シ式（Ｉ ｒ Ｂ’＝水累水子原子表わされる７−
ゾアザフ”リン誘導体を得ることが出来るっＲで示され
るアシルアミノ基のアシ／Ｌ’基としては、たとえばｃ
ｌ−１８アルヵノイｙｖａＣ例、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソフチリμ、バレリル、イ
ンバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル
、オクタノイル。
、Ｉ、＜の）基〕で表わされる化合物を酸化し生成する
式〔式中、Ｒ’ Ｊ Ｒ７１Ｎは前記規定と同意義〕
で表わされるカルボン酸誘導体の保憔基を除去すること
に依シ式（Ｉ ｒ Ｂ’＝水累水子原子表わされる７−
ゾアザフ”リン誘導体を得ることが出来るっＲで示され
るアシルアミノ基のアシ／Ｌ’基としては、たとえばｃ
ｌ−１８アルヵノイｙｖａＣ例、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソフチリμ、バレリル、イ
ンバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル
、オクタノイル。
２−エチルヘキサノイル、ノナノイル、デカノイル、ウ
ンデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペ
ンタデカノイル、ヘキサデカノイル。
ンデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペ
ンタデカノイル、ヘキサデカノイル。
ヘプタデカノイル、オクタデカノイ／Ｌ’） 、 Ｃ，
−０２アロイ／”！（例、ベンゾイル、トルオイル、ナ
フトイル）、フェニルアセチμ基、シンナモイ／ｌ／基
などがあげられ、なかでもＣ１−１０アルカノイルベン
ゾイル基などが好都合に用いられる。
−０２アロイ／”！（例、ベンゾイル、トルオイル、ナ
フトイル）、フェニルアセチμ基、シンナモイ／ｌ／基
などがあげられ、なかでもＣ１−１０アルカノイルベン
ゾイル基などが好都合に用いられる。
本酸化反応に使用する酸化剤としては、たとえば、二酸
化マンガン、クロム酸，クロム酸−ピリジンコンブルツ
クヌ，過マンガン酸カリウム、酸化銀−シアン化カリウ
ムなどがあげられる。使用する酸化剤の倉は、化合物（
ＩＩ）に列して約１〜１ （１ ０ ０モ／ｌ／尚坦、
好ましくは約１〜１００モル当ｈｋが胸当である。反応
溶媒としＣは、通常の酸化反応に供される溶媒、たとえ
ｖ」；エステＩｖ翔＜例、ｒ！ｉＦ酸エチ／ｌ／）、
エーテル類（例、 ジメ→−−レンエーテル，ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン。
化マンガン、クロム酸，クロム酸−ピリジンコンブルツ
クヌ，過マンガン酸カリウム、酸化銀−シアン化カリウ
ムなどがあげられる。使用する酸化剤の倉は、化合物（
ＩＩ）に列して約１〜１ （１ ０ ０モ／ｌ／尚坦、
好ましくは約１〜１００モル当ｈｋが胸当である。反応
溶媒としＣは、通常の酸化反応に供される溶媒、たとえ
ｖ」；エステＩｖ翔＜例、ｒ！ｉＦ酸エチ／ｌ／）、
エーテル類（例、 ジメ→−−レンエーテル，ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン。
ジオキサン）、ハロゲン化度化水素（例、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル）ｊ４（例
、アセトニトリル）、芳香族法化水素（例、ベンゼン、
トルエン、キシレン）、ヒリジン，ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド。
ン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル）ｊ４（例
、アセトニトリル）、芳香族法化水素（例、ベンゼン、
トルエン、キシレン）、ヒリジン，ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミド。
ジメチルスルホキシド、スルホラン、水，又はそれらの
適宜の混合物が使用される。本反応ｔま通常−２０℃か
ら反応系の還流温度の範囲内のＪＩｆｉｉ宜の温度で寅
施してよい。生成した化合物（Ｉｌｌ）Ｎ、通常の分離
精製手段、例えば、濃縮，溶媒抽出，（４結晶，クロマ
トグラフィーなどに依り反応混合物よシ単離することが
できる。又、単１離せずに反応混合物のまま直接次の脱
保護基反応に供してもよい。
適宜の混合物が使用される。本反応ｔま通常−２０℃か
ら反応系の還流温度の範囲内のＪＩｆｉｉ宜の温度で寅
施してよい。生成した化合物（Ｉｌｌ）Ｎ、通常の分離
精製手段、例えば、濃縮，溶媒抽出，（４結晶，クロマ
トグラフィーなどに依り反応混合物よシ単離することが
できる。又、単１離せずに反応混合物のまま直接次の脱
保護基反応に供してもよい。
脱保護基反応は、自体公知の方法によつ゛てイアわれ、
保ｈｇｊ基の種類に応じた適当な保両県１１１Ｆ脱の手
段が採用される。例えば、Ｒ６ およびＲ８ がＣ
Ｈ３０ＣＩＩλまたは（ ＣＨ３）、（ＡＩＯＣＨ２で
ｎＶ がアシルアミツノｉ（の場合適当な酸触媒の存
在「、水，Ｃ１１“酸又去出来る。使用される酸触媒と
してｔユ、塩酸，硫酸，硝酸，リン酸，臭化水素酸，ｐ
−）ルエンスｐホン酸，メタンス／Ｌ／十ン酸，トリフ
ルオロ酢酸などがあげられる。又、Ｒ８がＣＨ３０Ｃ■
■２の場合には、最初に無水酢酸−トリフルオロ酢酸で
処理し、メトキシメチル基をアセトキシメチル基に変換
した後、脱保護系反応を行うとよシ緩和な条件で脱保護
することが出来る。
保ｈｇｊ基の種類に応じた適当な保両県１１１Ｆ脱の手
段が採用される。例えば、Ｒ６ およびＲ８ がＣ
Ｈ３０ＣＩＩλまたは（ ＣＨ３）、（ＡＩＯＣＨ２で
ｎＶ がアシルアミツノｉ（の場合適当な酸触媒の存
在「、水，Ｃ１１“酸又去出来る。使用される酸触媒と
してｔユ、塩酸，硫酸，硝酸，リン酸，臭化水素酸，ｐ
−）ルエンスｐホン酸，メタンス／Ｌ／十ン酸，トリフ
ルオロ酢酸などがあげられる。又、Ｒ８がＣＨ３０Ｃ■
■２の場合には、最初に無水酢酸−トリフルオロ酢酸で
処理し、メトキシメチル基をアセトキシメチル基に変換
した後、脱保護系反応を行うとよシ緩和な条件で脱保護
することが出来る。
なお上記方法で使用される原料化合物（ＩＩ）は、文献
公知の方法に依り容易にＭＵ出来るしティ・コンド−等
（Ｔ、 Ｋｏｎｄｏ ａｔ ａｌ、）、ケミストリー
レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ 工、６ｔｔｅｒ
ｎ ）、 ５５９１９８０））。
公知の方法に依り容易にＭＵ出来るしティ・コンド−等
（Ｔ、 Ｋｏｎｄｏ ａｔ ａｌ、）、ケミストリー
レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔ、ｒｙ 工、６ｔｔｅｒ
ｎ ）、 ５５９１９８０））。
Ｂ）式
で表わされるニトリル体（ＰｒｅＱｏ塩、’Ａ ）ｆ：
酸触媒の存在下、加水分解することにより式（工：Ｒ１
−水素原子）で表わされる７−ゾアザフ”リン誘導体を
得ることが出来る。使用される酸触媒としては、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがあげ
られ、通常、３０〜＋００’Ｃ、３０分間〜２日間反応
することに依り加水分解することができる。なお、反応
系を均一にするため、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロ
フフン等を添加すると反応自体を速やかに進行させ収率
の向上をはかることができる。
酸触媒の存在下、加水分解することにより式（工：Ｒ１
−水素原子）で表わされる７−ゾアザフ”リン誘導体を
得ることが出来る。使用される酸触媒としては、塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがあげ
られ、通常、３０〜＋００’Ｃ、３０分間〜２日間反応
することに依り加水分解することができる。なお、反応
系を均一にするため、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロ
フフン等を添加すると反応自体を速やかに進行させ収率
の向上をはかることができる。
製造出来る。
で表わされるカルボン酸体を常法に従い酸触媒の存在下
対応するアルコールでエステル化することにより容易に
エステル類化合物（Ｉ ： Ｒ１＝ ｌｉ＜ＬＪ９１基
を有してもよい炭化水素残基）に変換することが出来る
。使用される酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、臭化水素酸、ｐ−）μエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸。
対応するアルコールでエステル化することにより容易に
エステル類化合物（Ｉ ： Ｒ１＝ ｌｉ＜ＬＪ９１基
を有してもよい炭化水素残基）に変換することが出来る
。使用される酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、臭化水素酸、ｐ−）μエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸。
チオニルクロリド、スルフリルクロリド、オキシ塩化リ
ン、三塩化リン、三塩化リンなどがあげられ、Ｒ１が水
素原子である化合物（Ｉ）と前述のＲ１に相当する炭化
水素残基を有するアルコール類（Ｆｌｌ−ＯＨ）とを酸
触媒の存在「溶媒を用いまたは用いずに、通常−２０〜
１５０ ’Ｃ、３０分間〜２日間反応することによりエ
ステル化反応は実施されるっ反応溶媒としては、相当す
るアルコ−〜ＪＮ （Ｒ’ −０Ｊ（）自体を過剰に用
いるか、通常のエステル化反応に使用し得る溶媒、たと
えばエーテル類（例、ジエチルエーテル、ジエチルエー
テル。
ン、三塩化リン、三塩化リンなどがあげられ、Ｒ１が水
素原子である化合物（Ｉ）と前述のＲ１に相当する炭化
水素残基を有するアルコール類（Ｆｌｌ−ＯＨ）とを酸
触媒の存在「溶媒を用いまたは用いずに、通常−２０〜
１５０ ’Ｃ、３０分間〜２日間反応することによりエ
ステル化反応は実施されるっ反応溶媒としては、相当す
るアルコ−〜ＪＮ （Ｒ’ −０Ｊ（）自体を過剰に用
いるか、通常のエステル化反応に使用し得る溶媒、たと
えばエーテル類（例、ジエチルエーテル、ジエチルエー
テル。
デトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化灰化水
素（例、ジクロロメタン、クロロホルム。
素（例、ジクロロメタン、クロロホルム。
四塩化炭素）、ニトリ／ｌ／７．Ｆｌ（例、アセトニト
リル）。
リル）。
芳香族法化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン）
又はそれらの適宜の混合溶媒がｒ史用される。
又はそれらの適宜の混合溶媒がｒ史用される。
反応中、共沸あるいは乾燥剤（例、モレキュフーシーブ
ス、塩化カルシウム、＠ｃ酢酸グネシウム。
ス、塩化カルシウム、＠ｃ酢酸グネシウム。
硫酸ナトリウム）などで脱水すると反応をｔν利に進行
させることが出来る。また、化合物（ＩＶ ）を化合物
（Ｉ ： Ｒ’＝水素原子）に変換する際、相当するア
ルコール類（Ｒ１−ＯＨ）の存在下に反応すると、直接
エステル類化合物（Ｉ ： Ｒ１＝ＩＰ４．換基を有し
てもよい炭化水素残基）Ｋ変換することも出来る。
させることが出来る。また、化合物（ＩＶ ）を化合物
（Ｉ ： Ｒ’＝水素原子）に変換する際、相当するア
ルコール類（Ｒ１−ＯＨ）の存在下に反応すると、直接
エステル類化合物（Ｉ ： Ｒ１＝ＩＰ４．換基を有し
てもよい炭化水素残基）Ｋ変換することも出来る。
ｉ））式
（１１７２および′Ｒ３は前記と同意義）〕に変換する
一４０〜１５０℃程度の温度範囲で、約３０分間〜５日
間反応することによシ実施される。１吏川するアミン類
の量は、原料化合物に対し約１〜１０００モル当量、好
ましくは約１〜１００モル当量が適当である。反応溶媒
として、上記アミン類自体を過剰に用いてもよいし、通
常アミじ化１え応に（史用［７得る溶４１Ｊ、たとえば
アルコ−／Ｉ’角（例、メチルアルコ ル 、９℃− フ゛チルアルコ ール ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメキザン）
、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
）、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホラン，水
，又はそれらのＪｌ！１宜の混合物が便ルされる。反応
触媒として、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコ
キシドなどのアルカリ金属化合物を添加すると、反応を
速やかに進行させることが出来る。また化合物（ ＩＶ
）の加水分解の際、常法に従い反応を制御することに
依シ直接アミド化合物（ Ｉ ： Ｒ＝−ＮＨ２）に変
換することも出来る。
一４０〜１５０℃程度の温度範囲で、約３０分間〜５日
間反応することによシ実施される。１吏川するアミン類
の量は、原料化合物に対し約１〜１０００モル当量、好
ましくは約１〜１００モル当量が適当である。反応溶媒
として、上記アミン類自体を過剰に用いてもよいし、通
常アミじ化１え応に（史用［７得る溶４１Ｊ、たとえば
アルコ−／Ｉ’角（例、メチルアルコ ル 、９℃− フ゛チルアルコ ール ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメキザン）
、芳香族炭化水素（例、ベンゼン、トルエン、キシレン
）、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホラン，水
，又はそれらのＪｌ！１宜の混合物が便ルされる。反応
触媒として、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコ
キシドなどのアルカリ金属化合物を添加すると、反応を
速やかに進行させることが出来る。また化合物（ ＩＶ
）の加水分解の際、常法に従い反応を制御することに
依シ直接アミド化合物（ Ｉ ： Ｒ＝−ＮＨ２）に変
換することも出来る。
上記各方法によって製造された本発明化合物（Ｉ）は、
通常の分離精製手段、たとえば濃縮。
通常の分離精製手段、たとえば濃縮。
ｆＲ媒油抽出クロマトグラフィー，再結晶などにより、
反応混合物から単離することが出来る。ま／ζ化合物（
Ｉ）は常法によシ、前述の塩の形に変換して反応混合物
から単４してもよい。
反応混合物から単離することが出来る。ま／ζ化合物（
Ｉ）は常法によシ、前述の塩の形に変換して反応混合物
から単４してもよい。
本発明化合物の７−ゾアザフ゛リン誘尋体（Ｉ）および
その薬学的に許容される塩は、前述の通シがん細胞の増
殖を選択的に抑制し、温血動物と９わけ哺乳動物に対し
て優れた抗腫瘍作用を示うとともに毒性が低く医薬品と
して有用である，たとえば、ｉｎ ｖｊ．ｔｒｏ に
おけるＬ５＋７８Ｙ培ｇ’ｃ ｆｉｎ胞の増殖およびｉ
ｎ ｖｉｖｏ における８１８０またはエールリツヒ
力μシノーマに対し増殖抑制を示す。本化合物（Ｉ）ま
たはその塩をｉｎ ｖｉｖｏ 投与する場合は、そのも
の自体で投与してもよく、あるいは通常用いられる方法
にょｐ薬理的に許容しうる担体，に膨剤，希釈剤などを
使用して、たとえば粉末，顆粒，錠剤，カプセル剤，坐
剤，注射剤などの形態で投与し得る。投与量は、苅象動
物，疾患，症状，化合物の種類，投与経路などによりｍ
々異るが、１日当シ約０． ０ ５ − １ ０ ０Ｍ
ｆ／ｋＱ、望ましくは１〜１０ｑ／ｋｇ体重の範囲から
適宜選択しうるう また、化合物（Ｉ）またはその塩ｆ′ｉ種々の微生物に
対し抗菌作用を有するので、温血動物とシわけ哺乳動物
のＭ菌感染症の治療薬としても有用である。化合物（Ｉ
）またはその塩を殺菌剤，消璋剤として使用する場合に
は、たとえば化合物ＣＩ）またはその塩を１〜ｌ ０
０ ０Ｍｙ／ｗｌのン農度で水。
その薬学的に許容される塩は、前述の通シがん細胞の増
殖を選択的に抑制し、温血動物と９わけ哺乳動物に対し
て優れた抗腫瘍作用を示うとともに毒性が低く医薬品と
して有用である，たとえば、ｉｎ ｖｊ．ｔｒｏ に
おけるＬ５＋７８Ｙ培ｇ’ｃ ｆｉｎ胞の増殖およびｉ
ｎ ｖｉｖｏ における８１８０またはエールリツヒ
力μシノーマに対し増殖抑制を示す。本化合物（Ｉ）ま
たはその塩をｉｎ ｖｉｖｏ 投与する場合は、そのも
の自体で投与してもよく、あるいは通常用いられる方法
にょｐ薬理的に許容しうる担体，に膨剤，希釈剤などを
使用して、たとえば粉末，顆粒，錠剤，カプセル剤，坐
剤，注射剤などの形態で投与し得る。投与量は、苅象動
物，疾患，症状，化合物の種類，投与経路などによりｍ
々異るが、１日当シ約０． ０ ５ − １ ０ ０Ｍ
ｆ／ｋＱ、望ましくは１〜１０ｑ／ｋｇ体重の範囲から
適宜選択しうるう また、化合物（Ｉ）またはその塩ｆ′ｉ種々の微生物に
対し抗菌作用を有するので、温血動物とシわけ哺乳動物
のＭ菌感染症の治療薬としても有用である。化合物（Ｉ
）またはその塩を殺菌剤，消璋剤として使用する場合に
は、たとえば化合物ＣＩ）またはその塩を１〜ｌ ０
０ ０Ｍｙ／ｗｌのン農度で水。
等張の塩溶液，等張のブドウ糖溶液，リンゲ／ｌ／液の
様な水溶液又は、植物性（木綿柚子，ビーナツツ油，コ
ーン、ごま）脂肪油の様な非水溶液中に含有する液剤，
１〜１０００グを乳糖，峨粉，タルク等の賦形剤を含む
錠剤として使用することができる。
様な水溶液又は、植物性（木綿柚子，ビーナツツ油，コ
ーン、ごま）脂肪油の様な非水溶液中に含有する液剤，
１〜１０００グを乳糖，峨粉，タルク等の賦形剤を含む
錠剤として使用することができる。
実施例
１×１０ 個のＬ５１７８Ｙマウス腫瘍細胞を１０％の
牛脂児面清，２０μＭの２−メルカプトエタノールおよ
びｌ ０ ０ｔｉに ／ ＊／のカナマイシンを含有す
る２ ｖｌ培養液ＲＲＭＩ−１６４０ （日水製票株式
会社ｖＩＬａ，東京）に懸濁し、薬物投与前２４時間３
７℃で培養する。ついで稀釈液とし”Ｃ上記の培養液を
用い、実施例３で得られた化合物を５段階の％稀釈で化
合物の最大濃度が５００μｇ／評１になるように培地に
入れ、更に７２時間培養し、細胞数をカウンターで測定
し、非処理対象群を１００％として■Ｃ５ｏ（５０％増
殖阻止濃度）を算出したところ１００μｇ ／ ｍｌで
あった。
牛脂児面清，２０μＭの２−メルカプトエタノールおよ
びｌ ０ ０ｔｉに ／ ＊／のカナマイシンを含有す
る２ ｖｌ培養液ＲＲＭＩ−１６４０ （日水製票株式
会社ｖＩＬａ，東京）に懸濁し、薬物投与前２４時間３
７℃で培養する。ついで稀釈液とし”Ｃ上記の培養液を
用い、実施例３で得られた化合物を５段階の％稀釈で化
合物の最大濃度が５００μｇ／評１になるように培地に
入れ、更に７２時間培養し、細胞数をカウンターで測定
し、非処理対象群を１００％として■Ｃ５ｏ（５０％増
殖阻止濃度）を算出したところ１００μｇ ／ ｍｌで
あった。
実施例
体Ｔｉ２０ｆの工ＣＲマウスの布置径部Ｂｌ−Ｖに４×
１０ 個の８１８０腫瘍細胞を移植し、移植後２４時開
目から１日１回．２０日間連続しで上記マウスに対する
投与量が０．５ｊＮｆ／に９となるよう実施例３の化合
物を蒸留水０． ＋−に溶解した溶液全マウスの腹腔内
に注射投与した。移植後３５日日の腫瘍結！０１！−摘
出し、その重量を測定し、無投与の対照群のそれと比較
して腫瘍阻止率を遊出したところ４６％であった。
１０ 個の８１８０腫瘍細胞を移植し、移植後２４時開
目から１日１回．２０日間連続しで上記マウスに対する
投与量が０．５ｊＮｆ／に９となるよう実施例３の化合
物を蒸留水０． ＋−に溶解した溶液全マウスの腹腔内
に注射投与した。移植後３５日日の腫瘍結！０１！−摘
出し、その重量を測定し、無投与の対照群のそれと比較
して腫瘍阻止率を遊出したところ４６％であった。
実施例
実験例２と同様の実験方法で、エールリッヒカルシノー
マ移植マウスを用いて実験した結果、種瘍阻止率は７０
％であった。
マ移植マウスを用いて実験した結果、種瘍阻止率は７０
％であった。
実施例１
２−アセｉ・アミノ−３，７−シメトキシメチ／ｖ−４
−オキソピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−５−カッ１
／７１４ン酸の！！！！造つ２−アセトアミノ−５−ヒ
ドロキシメチ／Ｖ−３，ｒ−ジメトキシメチルピロロ〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（７，１１）を乾燥
ベンゼン（ｌ１６９＊／）と乾燥ジメトキシエタン（２
３３＊ｔ）の混液に溶解し、活性二酸化マンガン（１０
７Ｆ／）を加えた後、室温撹拌下２日間反応するっ反応
混合物をメルク社製シリカゲ／ｌ’６５０ｆを用いたカ
ラムクロマトグラフィーで１％（容量比）エタノ−／Ｌ
／／クロロホルム全展開溶媒として分離精製すると、２
−アセトアミノ−３，７−シメトキシメチ／Ｌ’−４−
オキソピロロ〔２，３−ｄ、ｌピリミジン−５−カッＬ
／／＜ルグヒド（３，７Ｆ）と０．８ｇの目的物が得ら
れる。
−オキソピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−５−カッ１
／７１４ン酸の！！！！造つ２−アセトアミノ−５−ヒ
ドロキシメチ／Ｖ−３，ｒ−ジメトキシメチルピロロ〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−４−オン（７，１１）を乾燥
ベンゼン（ｌ１６９＊／）と乾燥ジメトキシエタン（２
３３＊ｔ）の混液に溶解し、活性二酸化マンガン（１０
７Ｆ／）を加えた後、室温撹拌下２日間反応するっ反応
混合物をメルク社製シリカゲ／ｌ’６５０ｆを用いたカ
ラムクロマトグラフィーで１％（容量比）エタノ−／Ｌ
／／クロロホルム全展開溶媒として分離精製すると、２
−アセトアミノ−３，７−シメトキシメチ／Ｌ’−４−
オキソピロロ〔２，３−ｄ、ｌピリミジン−５−カッＬ
／／＜ルグヒド（３，７Ｆ）と０．８ｇの目的物が得ら
れる。
ＭＳｍ／ｅ ３２４（Ｍ＋） 、 ２８０（Ｍ＋−４
４）ＩＲ（ＫＢｒ）ｊ／ ３３２０，３ｉ２５，２９５
０，１７０２゜１６５０．１５４０，１２９０，１０８
５−．９２０ＣＩｎＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．５２（
ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｂ）、３．５３（ｏ、３
Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、 ５．６４（ｑ、２Ｈ）
、 ７．７３（ｓ、 ＩｆＩ）実施例２ ２−アセトアミノ−３，７−シメトキシメチルー４−オ
キソピロロ［２，３−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸
の製造。
４）ＩＲ（ＫＢｒ）ｊ／ ３３２０，３ｉ２５，２９５
０，１７０２゜１６５０．１５４０，１２９０，１０８
５−．９２０ＣＩｎＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ２．５２（
ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｂ）、３．５３（ｏ、３
Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、 ５．６４（ｑ、２Ｈ）
、 ７．７３（ｓ、 ＩｆＩ）実施例２ ２−アセトアミノ−３，７−シメトキシメチルー４−オ
キソピロロ［２，３−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸
の製造。
２−アセトアミノ−３，７−シメトキシメチルー４−オ
キソピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−５−カルバルデ
ヒド（３０，８１ｆ）をメタノ−μ（ｌｏＷ／）に溶解
し、酸化銀（２３２ｗｌ′ｇ）とシアン化カリウム（３
２，５ｇｇ）を添加した後、室ｔｋｋ攪拌攪拌１時２時
間反応。反応混合物を実施例１と同様の条件でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分１ｊｌＪ： ｍ ＤＪ
すると４．２ｑの目的物が得られる。
キソピロロＣ２，３−ｄ）ピリミジン−５−カルバルデ
ヒド（３０，８１ｆ）をメタノ−μ（ｌｏＷ／）に溶解
し、酸化銀（２３２ｗｌ′ｇ）とシアン化カリウム（３
２，５ｇｇ）を添加した後、室ｔｋｋ攪拌攪拌１時２時
間反応。反応混合物を実施例１と同様の条件でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで分１ｊｌＪ： ｍ ＤＪ
すると４．２ｑの目的物が得られる。
理化学データは実施例１で得られたものと完全に一致す
る。
る。
実施例３
２−アミノ−４−オキソピロロ〔２，３−ｄ）ピリミジ
ン−５−カルボン酸の製造。
ン−５−カルボン酸の製造。
２−アセトアミノ−３，７−ジメトキシメチル−４−オ
キソピロロ〔２，３−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸
（３２，４Ｗｖ）を濃塩酸（６，０＊／）と酢酸（３０
謂ｔ）の混液に溶解し、窒素気流中撹拌下９０℃で１５
時間加熱加水分解するつ冷後溶媒を減圧で留去し、残渣
をセルロースパウダー（東洋−紙：Ｂ２００〜３００メ
ツシユ）のカラムクロマトグラフィーで濃アンモニア水
−ｎ−ゲタノー／Ｌ’を展開溶媒として主成分を分離し
、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社ニ
ジリカゲルＨＰＴＬＣ）で精製すると２．９ｑの目的物
が得られるつ ＩＲ（ＫＢｒ）ν ３４５０．３３５０．３＋２０．１
７００゜１６２０．１５８５，１５１５，１４２５．１
３４５，８４０゜７５５（７） Ｍ Ｓ ｍ／Ｇ ｌ ９４ （Ｍ ＋） ＝ ｌ ５
０ （Ｍ＋−００２）実施例４ ２−アミノ−４−オキソピロロ［２，３−ｃｌ、）ピリ
ミジン−５−カルボン酸の製造。
キソピロロ〔２，３−ｄ）ピリミジン−５−カルボン酸
（３２，４Ｗｖ）を濃塩酸（６，０＊／）と酢酸（３０
謂ｔ）の混液に溶解し、窒素気流中撹拌下９０℃で１５
時間加熱加水分解するつ冷後溶媒を減圧で留去し、残渣
をセルロースパウダー（東洋−紙：Ｂ２００〜３００メ
ツシユ）のカラムクロマトグラフィーで濃アンモニア水
−ｎ−ゲタノー／Ｌ’を展開溶媒として主成分を分離し
、更にシリカゲル薄層クロマトグラフィー（メルク社ニ
ジリカゲルＨＰＴＬＣ）で精製すると２．９ｑの目的物
が得られるつ ＩＲ（ＫＢｒ）ν ３４５０．３３５０．３＋２０．１
７００゜１６２０．１５８５，１５１５，１４２５．１
３４５，８４０゜７５５（７） Ｍ Ｓ ｍ／Ｇ ｌ ９４ （Ｍ ＋） ＝ ｌ ５
０ （Ｍ＋−００２）実施例４ ２−アミノ−４−オキソピロロ［２，３−ｃｌ、）ピリ
ミジン−５−カルボン酸の製造。
２−アミノ−４−オキソピロロｔｌ、ａ−ｄ）ピリミジ
ン−５−力μボニトリ／’（１０”Ｉｎを、実施例３と
同様に、濃塩酸−酢酸の混液に溶解し、加熱加水分解し
た後、セルロースパウダー及びシ！Ｊカゲ／Ｌ’ＨＰＴ
Ｌ（、ｔ’分離精製すると１．８Ｑ’＋７）１ｍ的物が
得られる。
ン−５−力μボニトリ／’（１０”Ｉｎを、実施例３と
同様に、濃塩酸−酢酸の混液に溶解し、加熱加水分解し
た後、セルロースパウダー及びシ！Ｊカゲ／Ｌ’ＨＰＴ
Ｌ（、ｔ’分離精製すると１．８Ｑ’＋７）１ｍ的物が
得られる。
理化学データは実施例３で得られたものと完全に一致す
る。
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ２−アミノ−４−オキソピロロ〔２，３−ｄ）ピリミジ
ン−５−カルボン酸、そのアミド類あるいはエステル類
またはそれらの塩
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57197398A JPS5988484A (ja) | 1982-11-09 | 1982-11-09 | 新規７−デアザプリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57197398A JPS5988484A (ja) | 1982-11-09 | 1982-11-09 | 新規７−デアザプリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5988484A true JPS5988484A (ja) | 1984-05-22 |
Family
ID=16373841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57197398A Pending JPS5988484A (ja) | 1982-11-09 | 1982-11-09 | 新規７−デアザプリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5988484A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991006548A1 (en) * | 1989-10-31 | 1991-05-16 | Biocryst, Inc. | Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase |
-
1982
- 1982-11-09 JP JP57197398A patent/JPS5988484A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991006548A1 (en) * | 1989-10-31 | 1991-05-16 | Biocryst, Inc. | Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase |
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