KR20050051729A - 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의제조방법 - Google Patents

사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사이클로 옥시게나제(Cyclooxygenase)로 매개된 질환을 치료하기 위한 사이클로옥시게나제-2(Cyclooxygenase-2) 억제제로서 환경친화적이며 생산성이 향상된 페닐 헤테로사이클 제조방법에 관한 것으로,
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식1의 화합물을 시발물질로 하고, 락톤화반응 단계; 치환반응 단계; 및 산화반응 단계;를 포함하여 이루어지는 페닐 헤테로사이클의 제조방법을 제공함으로써 제조공정시 할로겐가스가 발생하지 않아 환경오염 및 인체에 해를 주지 않으면서도 낮은 생산단가로 간편하고 신속하게 고순도의 화학식5의 화합물을 제공하는 특징이 있다.
[화학식 1]
상기 식에서 X 및 X'은 F, Cl, Br 이다.
[화학식 5]

Description

사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법{Process for Preparing Phenyl Heterocycles as a Cyclooxygenase-2 Inhibitor}
본 발명은 사이클로 옥시게나제(Cyclooxygenase)로 매개된 질환을 치료하기 위한 사이클로옥시게나제-2(Cyclooxygenase-2) 억제제로서 환경친화적이며 생산성이 향상된 페닐 헤테로사이클의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식1의 화합물을 시발물질로 하고, 락톤화반응 단계; 치환반응 단계; 및 산화반응 단계;를 포함하여 이루어지는 페닐 헤테로사이클의 제조방법을 제공함으로써 제조공정시 할로겐가스가 발생하지 않아 환경오염 및 인체에 해를 주지 않으면서도 낮은 생산단가로 간편하고 신속하게 고순도의 화학식5의 화합물을 제공하는 특징이 있는 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서 X 및 X'은 F, Cl, Br 이다.
[화학식 5]
사이클로 옥시게나제는 소염, 진통 및 해열활성을 발휘하는 비스테로이드성 소염제(Non-steroidal anti-inflammatory drug: NSAID)로서, 과거 사이클로 옥시게나제-1(Cyclooxygenase-1)에 비해, 마이토젠, 엔도톡신, 호르몬, 사이토킨 및 성장인자를 포함하는 다수의 작용기에 의해 빠르고 용이하게 유도된다.
또한 당해 화합물은 우수한 항암효과를 가지며, 위장의 독성 및 신장 부작용이 적을 뿐만아니라 출혈시간의 감소, 민감성 천식환자의 천식발작을 감소시키는 효과를 가지므로써 이에대한 계속적인 약물개발연구가 진행중이다.
사이클로 옥시게나제-2 억제제로서 대표적인 약물로는 로페콕시브가 있다. 로페콕시브는 류마티스열, 인플루엔자 또는 기타 바이러스성 감염과 연관된 증상, 감기 및 목의 통증, 월경곤란, 두통, 치통, 염좌 및 좌상, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염, 변성관절질환(골관절염)을 포함하는 여러 가지 관절염, 통풍 및 강직성 척추염, 점액낭염, 화상, 외과 및 치과 시술후 뒤따르는 부상을 포함하는 여러 가지 상태의 통증, 열 및 염증을 완화시키는데 유효하다.
또한, 프로스타글란딘 G/H 신타제의 억제를 통해 호르몬 유도 유테린 위축과 세포신생물전형 및 전이성 종양성장을 억제할 수 있어서 암치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 아울러 조로, 노인성 치매를 포함하는 치매, 알쯔하이머병과 관련된 치매의 치료에도 사용될 수 있는 뛰어난 약효와 다양한 적응증을 갖는 매우 우수한 약물이다.
대한민국 특허등록번호 제10-0215358호 및 대한민국 특허공개번호 제2000-0022382호에서는 하기 반응식1과 같은 로페콕시브의 제조방법에 대해서 개시하고 있다.
[반응식 1]
한편 상기 반응식1에서는 4-메틸치오아세토페논과 같은 매우 고가의 시약을 반응의 시발물질로 사용함으로써 생산단가가 높아지게 된다. 또한 산화제로서 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트(이하 'MMPP'라 칭한다) 6수화물을 사용하거나 메타클로로 퍼벤조익산(이하 'MCPBA'라 칭한다)을 사용하는데, 이 역시 고가의 시약일 뿐만아니라 MCPBA의 경우 시약의 순도가 낮고 물질이 불안정하며 대량생산시 사용이 용이하지 않고 반응공정상 2당량 이상의 많은 양을 사용해야 한다.
또한 상기 반응식1에서, 브롬화 반응을 행함에 있어서, 알루미늄클로라이드와 브롬과 같은 독극물을 상용함으로써 반응시 조작이 쉽지 않고, 반응중에 발생하는 가스로 인해 인체에 대한 위험성 및 환경오염에 매우 큰 영향을 미친다. 특히 브롬은 남성의 생식기능에 치명적인 손실을 야기시키는 것으로 알려져 있는 화합물이다.
한편, 락톤을 형성하는 단계에서는 반응 후 정제시 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 방법을 수행함으로써 정제과정에서 많은 시간이 소요될 뿐만 아니라 고가의 실리카겔로 인한 생산단가의 상승을 유도하게 된다.
상기에서 알 수 있듯이, 기존의 방법으로서 로페콕시브를 합성하는 제조방법은 총 3단계의 합성공정을 기재하고 있으며, 상기 합성공정중 또한 브롬과 같이 남자의 생식기능에 유해한 물질과 알루미늄 클로라이드와 같이 비환경친화적인 물질을 제조공정중에 사용함으로써 안전에 대한 위험성과 환경파괴 가능성이 산재하며, 또한 4-메틸 치오 아세토페논등의 고가의 물질과 물질의 정제시 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피를 시행함으로써 장시간의 제조공정 및 정제시간과 생산단가가 상승하는 등의 문제점이 있어왔다.
이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래 기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로써,
본 발명의 목적은 하기 화학식1의 화합물을 시발물질로 하고, 락톤화반응 단계; 치환반응 단계; 및 산화반응 단계;를 포함하여 이루어지는 페닐 헤테로사이클 제조방법을 제공함으로써 제조공정시 할로겐 가스가 발생하지 않아 환경오염 및 인체에 해를 주지 않으면서도 낮은 생산단가로 간편하고 신속하게 고순도의 화학식5의 화합물을 제공하는 특징이 있는 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서 X 및 X'은 F, Cl, Br 이다.
[화학식 5]
상기 목적 및 기타 목적들은 하기에 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법은 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조에 있어서, 하기 화학식1의 화합물을 시발물질로 하여 락톤화반응 단계; 치환반응 단계; 및 산화반응 단계;를 포함하여 하기 화학식5의 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서 X 및 X'은 F, Cl, Br 이다.
[화학식 5]
상기 락톤화반응 단계는 소디움히드록시드, 포타슘 히드록시드, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 강염기 1.1 내지 2.0 당량의 존재하에, 상온에서 하기 화학식2의 화합물과 화학식2의 화합물 1.0당량에 대하여 상기 화학식1의 화합물 1 내지 1.5당량을 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 비수성 극성용매와 1 내지 2시간동안 교반시키는 단계; 상기 화학식2의 화합물과 화학식1의 화합물의 반응물을 0℃로 냉각후 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운텍-7-엔(이하 'DBU'라 칭한다) 2.5 내지 4당량을 적가시켜 1 내지 2시간동안 교반시키고, 상기 비수성 극성용매를 감압증류하여 제거시키는 단계; 상기 비수성 극성용매가 제거된 반응물 50 내지 60㎖를 pH 3 내지 4로 산성화시키는 단계; 상기 산성화된 반응물을 세척후 감압증류하는 단계; 및 상기 감압증류된 산성화된 반응물에 에탄올을 첨가하여 0℃로 냉각후 1 내지 2시간동안 교반하여 재결정하는 단계;를 포함하여 하기 화학식3의 화합물을 생성할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 치환반응 단계는 헥사메틸렌포스포르아미드(HMPA), 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 유기용매중에서 상기 화학식3의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물 1.0당량에 대하여 소디움치오메톡사이드 1.0 내지 1.5당량을 50 내지 60℃에서 1 내지 2시간동안 교반시키는 단계; 상기 화학식3의 화합물과 소디움치오메톡사이드의 반응물을 상온으로 냉각시킨후 물을 첨가하고 7 내지 10시간 방치시켜 결정화하는 단계; 및 수득한 고체를 에탄올로 재결정하는 단계;를 포함하여 하기 화학식4의 화합물을 수득할 수 있다.
[화학식 4]
상기 산화반응 단계는 상기 화학식4의 화합물과 상기 화학식4의 화합물 1.0당량에 대하여 메타-클로로퍼옥시벤조일산 2.1 당량 내지 3당량 또는 소디움텅스테이트·2수화물, 아세트산, 소디움몰리브테이트·2수화물 및 소디움바나데이트로 이루어진 군으로 부터 선택되는 촉매 0.01 내지 0.05당량 존재하에 30 내지 40% 히드로겐퍼옥사이드 2.1 내지 2.5당량을 40 내지 45℃에서 0.5 내지 1시간동안 교반하는 단계; 및 상기 화학식 4와 히드로겐퍼옥사이드와의 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수득한 고체를 에탄올로 재결정하는 단계;를 포함하여 상기 화학식5의 화합물을 수득할 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 로페콕시브의 제조방법은 하기 반응식2의 제조공정을 갖는다.
[반응식 2]
상기 반응식2에서 알 수 있듯이 본 발명에 따른 로페콕시브의 제조방법은 기존 제조방법의 문제점을 해결하기 위해서 시발물질로서 할로겐이 연결되어 있는 상기 화학식1의 화합물을 사용함으로써, 공지의 방법에 비해 할로겐화반응을 수행할 필요가 없어 기체가 발생하지 않으므로 환경오염 및 제조공정시 할로겐가스가 발생하지 않아 인체에 해로운 영향을 주지 않을뿐만 아니라 가격이 저렴하여 생산단가를 낮출수 있는 장점이 있다.
락톤화반응 단계는 강염기의 존재하에 상기 화학식1의 화합물을 비수성 극성용매중에서 하기 화학식2의 화합물과 상온에서 1 내지 2시간동안 교반하고, 이 반응물에 DBU 2.5내지 4당량을 적가시켜 1 내지 2시간동안 교반시킨뒤, 비수성 극성용매를 감압증류하여 제거시킨후, 이 반응물의 pH를 3 내지 4로 산성화하고 세척후 감압증류하여 이 반응물에 에탄올을 첨가하여 0℃로 냉각후 1 내지 2시간동안 재결정하여 상기 화학식 3의 화합물을 생성시킨다. 이때 생성되는 화학식3의 수득율은 75 내지 85%이다.
본발명에 따른 강염기는 소디움히드록시드, 포타슘히드록시드, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로부터 선택되며 상기 화학식2의 화합물 1.0당량에 대하여 1.1 내지 2.0당량을 사용한다. 1.1당량 이하로 사용하면 화학식 3의 수득율이 떨어지며, 2.0당량 이상 사용시에는 화학식2가 화학식1의 X'이 아닌 X 및 X와 X'에 동시에 결합하는 구조가 생성되어 각각의 분리및 정제가 어렵고 화학식 3의 수득율이 상대적으로 낮아진다.
한편 상기 화학식1의 화합물은 상기 화학식2의 화합물 1.0당량에 대하여 1.0 내지 1.5당량을 사용한다. 1.0당량 이하로 사용하면 화학식 3의 수득율이 떨어지며, 1.5당량 이상 사용시에는 화학식2가 화학식1의 X'이 아닌 X 및 X와 X'에 동시에 결합하는 구조가 생성되어 각각의 분리및 정제가 어렵고 화학식 3의 수득율이 상대적으로 낮아진다.
상기 락톤화반응에서 재결정 사용되는 에탄올은 시발물질인 화학식1의 화합물에 대하여 5 내지 10중량부의 양으로 사용된다. 5중량부 이하 및 10중량부 이상으로 사용시 화학식3의 수득율의 저하를 야기하고, 고순도의 화합물을 수득하기 어렵다.
상기에서 알수 있듯이, 락톤을 형성하는 락톤화반응 단계에서는 화학식1의 에탄올을 이용한 재결정단계를 수행함으로써 간편하고 신속하게 고순도의 중간체 화학식3의 화합물을 생성시킨다.
치환반응 단계에서는 유기용매중에서 화학식3의 화합물에 소디움치오메톡사이드를 50 내지 60℃에서 1 내지 2시간동안 교반시킨후, 상기 반응물을 상온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 7 내지 10시간 방치시켜 결정화하는 단계 및 이를 에탄올로 재결정하는 단계를 포함하여 하기 화학식4의 화합물을 생성시킨다. 이때 생성되는 화학식4의 수득율은 75 내지 85%이다.
상기 유기용매는 헥사메틸렌포스포르아미드(HMPA), 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 소디움치오메톡사이드는 화학식3의 화합물 1.0당량에 대하여 1.0 내지 1.5당량을 사용한다. 소디움치오메톡사이드를 1.0당량 이하로 사용했을시에는 화학식 4의 수득율이 떨어지게 되어 전체 수득율의 저하를 야기한다.
상기 치환반응에서 재결정시 사용되는 에탄올은 시발물질인 화학식3의 화합물에 대하여 5 내지 10중량부의 양으로 사용된다. 5중량부 이하 및 10중량부 이상으로 사용시 화학식4의 수득율의 저하를 야기하고, 고순도의 화합물을 수득하기 어렵다.
상기에서 알 수 있듯이 치환반응 단계에서는 상기 화학식3의 화합물에 소디움치오메톡사이드와 유기용매를 이용하여 치오메틸기를 도입함으로써 반응시간을 1 내지 2시간으로 단축하여 종결시키고, 에탄올을 이용한 간단한 재결정단계를 수행함으로써 고순도의 중간체 화학식4의 화합물을 합성할 수 있다.
산화반응 단계에서는 상기 화학식4의 화합물과 화학식4의 화합물 1.0당량에 대하여 메타-클로로퍼옥시벤조일산 2.1 내지 3당량 또는 촉매의 존재하에 30 내지 40% 히드로겐퍼옥사이드를 40 내지 45℃에서 0.5 내지 1시간동안 교반한 뒤, 이를 0℃로 냉각시키고, 수득한 고체를 에탄올로 재결정하여 화학식5의 화합물을 수득한다. 이때 생성되는 화학식5의 수득율은 95 내지 100%이다.
상기 촉매는 금속촉매 및 비금속촉매일 수 있으며, 금속촉매는 AM1M2O6으로 표시될 수 있고, 이때 A는 수소 또는 리튬과 같은 알카리 금속등을 의미하며, M1및 M2는 서로 독립된 변수로서, 바나듐, 니오비듐, 탄탈늄, 몰리브뎀 및 텅스텐으로 이루어진 그룹에서 선택된다. 또한 비금속촉매로서는 아세트산을 사용할 수 있다.
보다 바람직한 촉매로서는 소디움텅스테이트·2수화물, 아세트산, 소디움몰리브테이트·2수화물 및 소디움바나데이트로 이루어진 군으로 부터 선택되고, 상기 화학식4의 화합물 1.0당량에 대하여 0.01 내지 0.05당량 사용한다. 본 발명에 따른 촉매들은 산화반응을 촉진시켜주어 반응시간을 단축하는 효과가 있다.
상기 산화반응단계에서 재결정 사용되는 에탄올은 시발물질인 화학식4의 화합물에 대하여 5 내지 10중량부의 양으로 사용된다. 5중량부 이하 및 10중량부 이상으로 사용시 화학식5의 수득율의 저하를 야기하고, 고순도의 화합물을 수득하기 어렵다.
상기에서 알 수 있듯이 본발명에 따른 산화반응 단계에서는 산화제로서 가격이 매우 싸고 안정한 물질인 30 내지 40% 히드로겐 퍼옥사이드와 촉매제를 사용함으로써 높은 수율과 반응시간을 단축할 수 있으며, 에탄올을 이용한 간단한 정제방법을 이용함으로써 고순도의 최종화합물(로페콕시브)을 합성할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3-(페닐)-4-(4-클로로페닐)-2-(5H)-퓨라논의 제조
2,4-디클로로아세토페논 19.3g(102mmol, 1.02당량), 페닐아세트산 13.6g(100mmol)을 아세토니트릴 150㎖에 녹였다. 여기에 트리에틸아민 15.3㎖(110mmol, 1.1당량)을 넣은 후 상온에서 1시간동안 교반시켰다.
반응물을 0℃로 냉각시킨후 DBU 44.8㎖(300mmol, 3당량)를 서서히 적가시킨후 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되어 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거시켰다. 남은 반응물은 약 55㎖로 한 후 1N 염산용액으로 pH 3.5로 산성화 시켰다. 여기에 100㎖ 클로로포름으로 두차례 추출한 후, 유기층을 50㎖ 물로 세차례 세척했다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시켜 거른 후, 감압 증류하여 우선적으로(crude) 화합물을 얻었다.
이 화합물에 에탄올 50㎖를 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반하여 여과한 뒤 노란색의 3-(페닐)-4-(4-클로로페닐)-2-(5H)-퓨라논 21.6g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)= δ5.16(2H,s), 7.27~7.35(4H,m). 7.4(5H,s)
[실시예 2]
3-(페닐)-4-(4-플로로페닐)-2-(5H)-퓨라논의 제조
4-플로로페닐아실브로마이드 5g(23mmol, 1.02당량), 페닐아세트산 3.1g(22.8mmol)을 아세토니트릴 50㎖에 녹였다. 여기에 트리에틸아민 3.5㎖(25mmol, 1.1당량)을 넣은 후 상온에서 1시간동안 교반시켰다.
반응물을 0℃로 냉각시킨후 DBU 10.3㎖(69.1mmol, 3당량)를 서서히 적가시킨후 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되어 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거시켰다. 남은 반응물은 약 55㎖로 한 후 1N 염산용액으로 pH 3.5 까지 산성화 시켰다. 여기에 100㎖ 클로로포름으로 두차례 추출한 후, 유기층을 50㎖ 물로 세차례 세척했다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시켜 거른 후, 감압 증류하여 우선적으로(crude) 화합물을 얻었다.
이 화합물에 에탄올 50㎖를 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반하여 여과한 뒤 노란색의 3-(페닐)-4-(4-플로로페닐)-2-(5H)-퓨라논 4.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)= δ5.16(2H,s), 7.03~7.07(2H,m). 7.28~7.35(2H,m), 7.39(5H,s)
[실시예 3]
3-(페닐)-4-(4-브로모페닐)-2-(5H)-퓨라논의 제조
2,4'-디브로모아세토페논 7.7g(27.7mmol, 1.02당량), 페닐아세트산 3.7g(27.7mmol)을 아세토니트릴 70㎖에 녹였다. 여기에 트리에틸아민 4.2㎖(29.9mmol, 1.1당량)을 넣은 후 상온에서 1시간동안 교반시켰다.
반응물을 0℃로 냉각시킨후 DBU 12.2㎖(81.5mmol, 3당량)를 서서히 적가시킨후 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 종결되어 아세토니트릴을 감압 증류하여 제거시켰다. 남은 반응물은 약 55㎖로 한 후 1N 염산용액으로 pH 3.5 까지 산성화 시켰다. 여기에 100㎖ 클로로포름으로 두차례 추출한 후, 유기층을 50㎖ 물로 세차례 세척했다. 유기층을 마그네슘설페이트로 건조시켜 거른 후, 감압 증류하여 우선적으로(crude) 화합물을 얻었다.
이 화합물에 에탄올 50㎖를 첨가하여 0℃로 냉각시킨 후, 1시간 동안 교반하여 여과한 뒤 노란색의 3-(페닐)-4-(4-브로모페닐)-2-(5H)-퓨라논 7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)= δ5.15(2H,s), 7.16~7.2(2H,d), 7.4(5H,s), 7.45~7.5(2H,d)
[실시예 4]
3-(페닐)-4-(4-메틸치오페닐)-2-(5H)-퓨라논의 제조
질소 조건 하에서 3-(페닐)-4-(4-크로로페닐)-2-(5H)-퓨라논 10g(37mmol), 소디움치오메톡사이드 2.85g(40.7 mmol, 1.1당량)을 HMPA(50㎖)에 넣은 후 반응물을 서서히 가열하여 55℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각시킨후 물 250㎖을 서서히 첨가하면서 8시간을 방치하여 생성된 고체를 걸러내고 물로 세척하여 얻은 고체에 에탄올 50㎖을 가하여 원하는 노란색 고체의 화합물 8.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)= δ2.47(3H,s), 5.16(2H,s), 7.27~7.35(4H,m), 7.4(5H,s)
[실시예 5]
3-(페닐)-4-(4-메틸치오페닐)-2-(5H)-퓨라논
질소 조건 하에서 3-(페닐)-4-(4-플로로페닐)-2-(5H)-퓨라논 1g(3.94mmol), 소디움치오메톡사이드 0.3g(4.33 mmol, 1.1당량)을 HMPA(5㎖)에 넣은 후 반응물을 서서히 가열하여 55℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각시킨후 물 25㎖을 서서히 첨가하면서 8시간을 방치하여 생성된 고체를 걸러내고 물로 세척하여 얻은 고체에 에탄올 10㎖을 가하여 원하는 노란색 고체의 화합물 0.9g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)= δ2.47(3H,s), 5.16(2H,s), 7.27~7.35(4H,m), 7.4(5H,s)
[실시예 6]
3-(페닐)-4-(4-메틸치오페닐)-2-(5H)-퓨라논
질소 조건 하에서 3-(페닐)-4-(4-브로모페닐)-2-(5H)-퓨라논 1g(3.17mmol), 소디움치오메톡사이드 0.24g(3.49mmol, 1.1당량)을 HMPA(5㎖)에 넣은 후 반응물을 서서히 가열하여 55℃에서 1.5시간동안 교반시켰다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각시킨후 물 25㎖을 서서히 첨가하면서 8시간을 방치하여 생성된 고체를 걸러내고 물로 세척하여 얻은 고체에 에탄올 10㎖을 가하여 원하는 노란색 고체의 화합물 0.53g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)= δ2.47(3H,s), 5.16(2H,s), 7.27~7.35(4H,m), 7.4(5H,s)
[실시예 7]
3-(페닐)-4-[(4-메틸술포닐)페닐]-2-(5H)-퓨라논
3-(페닐)-4-(4-메틸치오페닐)-2-(5H)-퓨라논 2g(7.1mmol), 소디움텅스테이트 0.05g(0.02당량)을 메탄올 15㎖에 넣은 후 교반시켰다. 35% 과산화수소수 1.52g(15.6mmol, 2.2당량)을 서서히 적가하였다. 적가를 완료한 후 서서히 가열하여 42℃로 올린 후 1시간동안 교반시켰다. 반응이 종결되면 0℃로 냉각시킨 후 걸러내어 얻은 고체에 에탄올 20㎖을 가하여 원하는 고체의 목적 화합물 2.2g을 얻었다.
1H-NMR(CD3COCD3)= δ3.16(3H,s), 5.38(2H,s), 7.41(5H,s), 7.66~7.7(2H,d), 7.94~7.99(2H,d)
본 발명에 따른 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법은 기존의 제조방법에 비하여, 환경오염 및 제조공정시 할로겐가스가 발생하지 않아 위험성이 적을 뿐만 아니라 재결정방법을 이용하여 간편하고 빠르게 정제가 가능하며, 전체적인 생산공정시간이 많이 단축되면서도 생산비용이 저렴하고 고순도의 제품을 생산할 수 있는 장점이 있다.
상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당 업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (4)

  1. 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조에 있어서,
    하기 화학식1의 화합물을 시발물질로 하여 락톤화반응 단계; 치환반응 단계; 및 산화반응 단계;를 포함하여 하기 화학식5의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법.
    [화학식 1]
    상기 식에서 X 및 X'은 F, Cl, Br 이다.
    [화학식 5]
  2. 제 1항에 있어서, 상기 락톤화반응 단계는
    소디움히드록시드, 포타슘 히드록시드, 트리에틸아민 및 피리딘으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 강염기 1.1 내지 2.0 당량의 존재하에, 상온에서 하기 화학식2의 화합물과 화학식2의 화합물 1.0당량에 대하여 상기 화학식1의 화합물 1 내지 1.5당량을, 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 비수성 극성용매와 1 내지 2시간동안 교반시키는 단계;
    상기 화학식2의 화합물과 화학식1의 화합물의 반응물을 0℃로 냉각후 DBU 2.5 내지 4당량을 적가시켜 1 내지 2시간동안 교반시키고, 상기 비수성 극성용매를 감압증류하여 제거시키는 단계;
    상기 비수성 극성용매가 제거된 반응물 50 내지 60㎖를 pH 3 내지 4로 산성화시키는 단계;
    상기 산성화된 반응물을 세척후 감압증류하는 단계; 및
    상기 감압증류된 산성화된 반응물에 에탄올을 첨가하여 0℃로 냉각후 1 내지 2시간동안 교반하여 재결정하는 단계;
    를 포함하여 하기 화학식3의 화합물을 생성하는 단계인 것을 특징으로 하는 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법.
    [화학식 2]
    [화학식 3]
  3. 제 1항에 있어서, 상기 치환반응 단계는
    헥사메틸렌포스포르아미드(HMPA), 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 유기용매중에서 상기 화학식3의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물 1.0당량에 대하여 소디움치오메톡사이드 1.0 내지 1.5당량을 50 내지 60℃에서 1 내지 2시간동안 교반시키는 단계;
    상기 화학식3의 화합물과 소디움치오메톡사이드의 반응물을 상온으로 냉각시킨후 물을 첨가하고 7 내지 10시간 방치시켜 결정화하는 단계; 및
    수득한 고체를 에탄올로 재결정하는 단계;
    를 포함하여 하기 화학식4의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법.
    [화학식 4]
  4. 제 1항에 있어서, 상기 산화반응 단계는
    상기 화학식4의 화합물과 상기 화학식4의 화합물 1.0당량에 대하여 메타-클로로퍼옥시벤조일산 2.1 당량 내지 3당량 또는 소디움텅스테이트·2수화물, 아세트산, 소디움몰리브테이트·2수화물 및 소디움바나데이트로 이루어진 군으로 부터 선택되는 촉매 0.01 당량 내지 0.05당량 존재하에 30 내지 40% 히드로겐퍼옥사이드 2.1 내지 2.5당량을 40 내지 45℃에서 0.5 내지 1시간동안 교반하는 단계; 및
    상기 화학식 4와 히드로겐퍼옥사이드와의 반응물을 0℃로 냉각시키고, 수득한 고체를 에탄올로 재결정하는 단계;
    를 포함하여 상기 화학식5의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 사이클로 옥시게나제-2 억제제인 페닐 헤테로사이클의 제조방법.
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