CN104447604B - 一种手性季碳恶唑啉酮化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性季碳恶唑啉酮化合物的合成方法，具体为以邻羟基查尔酮与吖内酯为反应物，在手性多功能手性奎宁硫脲催化下，在溶剂中合成得到产物。本发明公开的方法原料简单易得，反应条件温和，后处理简单方便，适用的底物范围广，收率高，对映选择性高；由此合成得到的产物可用以合成药物和杀虫剂的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及手性季碳化合物的合成，具体涉及一种手性季碳恶唑啉酮化合物的催化合成方法。
背景技术
手性季碳类化合物，具有抗肿瘤、抗植物病毒、植物生长调节、除草、杀菌、抑制酶活性、抗氧化及防辐射、破坏生物细胞膜等广泛的生物活性，而受到很多科学家的关注。手性季碳恶唑啉酮化合物作为手性季碳类化合物，同样具有类似的潜在应用价值，因此选择高效的方法合成手性季碳恶唑啉酮化合物吸引了许多化学家的极大兴趣，近来涌现出了许多合成方法。
在有机合成领域，通过不对称小分子催化的反应由于仅用少量的手性催化剂就可获得大量新的活性物质而成为最有效、有经济价值的合成手性化合物的方法。
现有合成手性季碳恶唑啉酮化合物的方法存在立体选择性不高、催化剂复杂、选择性低和底物范围不广的缺点；并且纯净的手性化合物在自然界中存在稀少，制备使用一种单一构型的手性化合物可以避免了另一种构型在产品使用中存在的副作用，所以手性化合物在开发利用时有着更加重要的意义。因此很有必要寻找一种新的合成手性季碳恶唑啉酮化合物的方法，该方法不仅收率高、对映选择性优秀，同时还需反应条件温和、操作简单。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性季碳恶唑啉酮化合物的催化合成方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种手性季碳恶唑啉酮化合物的合成方法，包括以下步骤：以邻羟基查尔酮和吖内酯为反应物，以手性硫脲化合物为催化剂，在苯类溶剂中，-30℃～-5℃下反应得到产物手性季碳恶唑啉酮化合物；
以摩尔量计，所述催化剂的用量为邻羟基查尔酮的5～20%；吖内酯的用量为邻羟基查尔酮的1～2倍；
所述邻羟基查尔酮的化学结构式为，其中R1选自：苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、4-正戊基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-呋喃基，2-噻吩基中的一种；R2选自：5-氯、氢、5-甲基或者5-甲氧基；
所述吖内酯的化学结构式为，其中R3为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或者叔丁基；
所述手性季碳恶唑啉酮化合物的结构式为：
。
优选的技术方案中， 以摩尔量计，所述催化剂的用量为邻羟基查尔酮的20%。
优选的技术方案中，以摩尔量计，吖内酯的用量为邻羟基查尔酮的2倍。
优选的技术方案中，所述催化剂为手性奎宁硫脲；其化学结构式如下所示：
上述技术方案中，反应过程包括在-30℃～-5℃下，向反应瓶中依次加入催化剂、邻羟基查尔酮、溶剂和吖内酯进行反应6～12小时，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂优选为乙酸乙酯∶石油醚=1∶10～1:9）即可得到目标产物；该类化合物是很多抗菌药物、抗病毒剂和酶抑制剂的类似物，在生物医药、除草杀菌领域有巨大的潜在应用价值。
优选的技术方案中，合成手性季碳恶唑啉酮化合物时加入4Å分子筛为添加剂，以提高反应收率。
进一步优选的方案中，以质量计，所述4Å分子筛的用量为为邻羟基查尔酮的6倍。
上述反应过程如下所示：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明首次实现了以邻羟基查尔酮和吖内酯为反应物、手性多功能奎宁硫脲为催化剂合成手性季碳恶唑啉酮化合物的方法，该方法操作简便，收率高，立体选择性好。
2．本发明所公开的合成手性季碳恶唑啉酮化合物的反应后处理简单，反应不存在动力学拆分过程，属于Michael加成环化反应，一步反应得到产物，体系中没有副产物生成；易于提纯。
3．本发明公开的合成手性季碳恶唑啉酮化合物的方法适用底物范围很广，原料均为工业化、廉价易得的产品，无污染；并且官能团兼容性高，对应选择性优秀，收率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（2.8 mg，0.005 mmol），和2a（25.9mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5a（5mg），白色固体，收率为10%，>20/1 dr，30% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（5.6 mg，0.01 mmol），和2a（25.9mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5a（27.2mg），白色固体，收率为55%，>20/1 dr，70% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5a（37.2mg），白色固体，收率为75%，>20/1 dr，90% ee。
对产物5a进行分析，结果如下： 用HPLC测定 [Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 ml•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 14.217, t(minor)= 10.807]; [α]D26 = 20.40 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60 (d, J =4 Hz, 2H), 7.52–7.25 (m, 11H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.44(d, J = 8 Hz, 1H), 3.68(d, J = 16 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz,CDCl3): δ 196.43, 167.51, 166.70, 149.19, 136.08, 134.97, 133.82, 133.36,132.34, 130.17, 129.39, 129.33, 128.87, 128.76, 128.35, 127.26, 127.06,126.95, 126.84, 117.99, 64.26, 37.95, 37.46.; IR (KBr) νmax: 3415.0, 1779.4,1684.06, 1599.3, 1580.3, 1512.6, 1480.3, 1447.8, 1408.6, 1220.6, 689.0,637.1, 619.2 cm−1; HRMS (CI): m/z = 495.1233 (calcd for C30H22ClNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2b（27.7mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5b（40.0mg），白色固体，收率为78%，>20/1 dr，91% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2b（27.7mg, 0.1mmol），3a (35.5mg, 0.15 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5b（30.8mg），白色固体，收率为60%，>20/1 dr，91% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2b（27.7mg, 0.1mmol），3a (23.7mg, 0.1 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5b（20.0mg），白色固体，收率为39%，>20/1 dr，91% ee。
对产物5b进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL·min-1, λ = 254 nm, t (major) = 13.994, t(minor)= 12.423]; [α]D26 = 48.33 (c 0.30, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.96-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.46-7.40(m,4H), 7.36-7.35(m, 3H), 7.24–6.96 (m, 4H), 6.73 (s, 1H), 5.38(d, J = 8 Hz,1H), 3.62 (dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H);13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 195.76, 166.78, 166.49, 165.33, 163.99, 149.11,135.31, 133.40, 132.71, 131.78, 131.30, 131.20, 128.58, 128.47, 128.36,128.25, 127.90, 127.75, 127.68, 127.28, 117.54, 115.80, 115.58, 62.69, 37.65,37.15;IR (KBr) νmax: 3414.8, 1779.1, 1683.2, 1598.6, 1580.8, 1480.4, 1299.5,1071.6, 968.7, 656.6, 593.0 cm−1; HRMS (CI): m/z = 513.1140 (calcd forC30H21ClFNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例三：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2c（33.8 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5c（56.2 mg），白色固体，收率为98%，>20/1 dr，94% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2c（33.8 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5c（40.1mg），白色固体，收率为70%，>20/1 dr，94% ee。
对产物5c进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 13.218, t(minor)= 14.654]; [α]D26 = 33.70 (c 0.46, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57-7.51(m, 3H), 7.43-7.39(m, 4H), 7.35-7.30(m, 3H), 7.05–6.94 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.38(d, J = 8 Hz,1H), 3.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR(101 MHz, DMSO): δ 196.42, 166.74, 165.28, 149.03, 135.19, 134.91, 133.35,131.72, 130.19, 128.58, 128.47, 128.36, 128.23, 127.85, 127.65, 127.20,117.54, 62.67,37.60,36.96;IR (KBr) νmax: 3380.8, 1766.6, 1685.4, 1670.0,1600.9, 1584.6, 1517.8, 1417.5, 1400.5, 984.0, 834.7, 730.6, 653.1cm−1; HRMS(CI): m/z = 575.0322 (calcd for C30H21ClBrNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例四：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2d（38.5 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5d（65.5 mg），白色固体，收率为99%，>20/1 dr，>99% ee。
对产物5d进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 13.571; [α]D26 = 25.71 (c 0.16, CHCl3); 1H NMR (400MHz, DMSO): δ9.17 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H),7.67 (d, J = 8Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 4H),7.44-7.40(m, 3H), 7.37-7.34(m, 4H), 7.21-7.12(m, 2H), 5.07(d, J = 8 Hz, 1H),3.63 (dd, J = 12 Hz, J = 24 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 196.75,166.72, 165.27, 149.03, 137.61, 135.19, 133.34, 131.78, 129.87, 128.59,128.47, 128.36, 128.24, 127.84, 127.64, 127.20, 117.54, 102.29, 62.64, 37.53,36.96.; IR (KBr) νmax: 3379.2, 1766.7, 1684.8, 1670.0, 1580.7, 1296.2,1220.6, 1122.1, 1001.8, 982.6, 729.9, 687.9 cm−1; HRMS (CI): m/z = 621.0206(calcd for C30H21ClINO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例五：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2e（32.7 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5e（50.1 mg），白色固体，收率为89%，>20/1 dr，95% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2e（32.7 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL邻二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5e（39.4 mg），白色固体，收率为70%，>20/1 dr，90% ee。
对产物5e进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 9.552, t(minor)= 13.048]; [α]D26 = 20.88 (c 0.45, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ8.00 (d, J = 8 Hz, 2H),7.70–7.66(m, 4H), 7.51-7.49(m, 1H), 7.42-7.35(m, 7H),7.23(s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.42(d, J = 8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 16 Hz, 1H),3.50 (dd, J = 12 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 196.73,166.80, 165.31, 149.02, 139.12, 135.11, 133.37, 131.80, 129.04, 128.64,128.51, 128.42, 128.34, 128.25, 127.86, 127.67, 127.62, 127.17, 125.65,125.62, 117.59, 62.75, 37.96, 36.78; IR (KBr) νmax: 3384.3, 1780.1, 1691.3,1662.6, 1602.0, 1580.9, 1511.7, 1384.3, 1410.27, 1014.4, 989.5, 780.41, 647.5cm−1; HRMS (CI): m/z = 563.1110 (calcd for C31H21ClF3NO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例六:
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2f（31.4 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5f（52.9 mg），白色固体，收率为96%，>20/1 dr，90% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2f（31.4 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应6小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5f（38.6 mg），白色固体，收率为70%，>20/1 dr，90% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2f（31.4 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应9小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5f（46.8 mg），白色固体，收率为85%，>20/1 dr，90% ee。
对产物5f进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL·min-1, λ = 254 nm, t (major) = 8.398, t(minor)= 7.545]; [α]D26 = 24.08 (c 0.49, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.48-7.47(m,1H), 7.46-7.43(m, 2H), 7.42-7.41(m, 2H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.36-7.33(m, 3H),7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.36(d, J = 8Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz 1H), 3.48 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H);13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 196.63, 166.67, 165.28, 156.67, 149.10, 135.37,133.44, 133.33, 131.77, 128.55, 128.43, 128.32, 128.23, 128.11, 127.86,127.77, 127.65, 127.30, 125.48, 117.50, 62.56, 38.14, 37.70, 34.79, 30.70.;IR (KBr) νmax: 3385.7, 2959.1, 1765.4, 1671.1, 1604.7, 1225.3, 1145.4,1122.8, 985.4, 651.3, 570.6 cm−1; HRMS (CI): m/z = 551.1858 (calcd forC34H30ClNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例七:
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2g（33.4 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5g（52 mg），白色固体，收率为92%，>20/1 dr，97% ee。
对产物5g进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 18.319, t(minor)= 22.501]; [α]D26 = 30.05 (c 0.48, CHCl3);1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.65-7.58 (m, 4H), 7.52-7.45(m, 5H), 7.41-7.35(m, 6H), 7.24-7.22(m, 1H), 7.06-7.03(m, 2H), 6.76 (s, 1H),5.41(d, J = 8 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz,1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 196.72, 166.74, 165.32, 149.09, 144.94,138.79, 135.30, 134.74, 133.37, 131.81, 129.10, 128.93, 128.61, 128.50,128.38, 128.27, 128.22, 127.89, 127.78, 127.68, 127.27, 127.00, 126.89,117.56, 99.53, 62.66, 37.74, 37.13.; IR (KBr) νmax: 3377.7, 1770.6, 1673.1,1603.1, 1580.4, 1560.0, 1261.5, 983.1, 697.4, 561.8 cm−1; HRMS (ESI): m/z =572.1606 (calcd for (C36H26ClNO4+H)+)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例八：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2g（32.9 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5h（56.5 mg），白色固体，收率为99%，>20/1 dr，91% ee。
对产物5h进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 9.991, t(minor)= 8.133]; [α]D26 = 26.17 (c 0.53, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.85(d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.75-7.48 (m, 3H), 7.44-7.37 (m,4H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.03-7.02 (m, 1H), 5.38(d, J = 8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8 Hz, J =8 Hz, 1H), 2.66(t, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 2H), 1.67-1.59(m, 2H), 1.36-1.29(m,4H), 0.91(t, J = 4 Hz, J = 8 Hz, 3H ) ; 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 196.67,166.75, 165.33, 149.16, 148.82, 135.43, 133.73, 133.38, 131.82, 128.65,128.60, 128.48, 128.41, 128.36, 128.32, 128.28, 128.19, 127.91, 127.82,127.69, 127.36, 117.54, 62.59, 37.70, 37.33, 35.06, 30.78, 30.25, 21.93,13.88.; IR (KBr) νmax: 3367.2, 2954.5, 2927.7, 2856.4, 1780.6, 1682.3,1604.8, 1580.4, 1092.3, 969.0, 657.4, 559.3 cm−1; HRMS (CI): m/z = 565.2007(calcd for C35H32ClNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例九：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2i（27.7 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5i（37 mg），白色固体，收率为72%，>20/1 dr，93% ee。
对产物5i进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 15.412, t(minor)= 10.609]; [α]D26 = 26.32 (c 0.48, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.71 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.59(d, J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.43-7.35(m, 7H), 7.29-7.22(m, 2H), 7.05(d, J = 8 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.73(s, 1H),5.41(d, J = 8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz,1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 196.32, 166.80, 165.31, 149.04, 138.18,135.13, 133.38, 131.83, 130.89, 128.65, 128.57, 128.51, 128.41, 128.28,127.90, 127.68, 127.19, 124.41, 120.57, 120.36, 117.60, 114.89, 114.67,62.76, 37.77, 36.95.; IR (KBr) νmax: 3393.4, 1779.1, 1685.8, 1601.3, 1588.5,1512.8, 1444.9, 1001.9, 966.8, 639.2, 520.9 cm−1; HRMS (CI): m/z = 513.1136(calcd for C30H21ClFNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2j（29.3 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下10摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5j（42.9 mg），白色固体，收率为81%，>20/1 dr，81% ee。
对产物5j进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 16.262, t(minor)= 10.459]; [α]D26 = 37.5 (c 0.40, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.87-7.86 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.55–7.50(m,2H), 7.45-7.35(m, 7H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H),6.93(m, 1H),6.72 (s, 1H), 5.41(dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.46(dd, J = 12 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 196.28, 166.75,165.29, 149.00, 137.79, 135.12, 133.63, 133.38, 133.19, 131.80, 130.65,128.64, 128.51, 128.38, 128.34, 128.25, 127.97, 127.94, 127.68, 127.15,126.77, 117.57, 62.77, 37.71, 36.78.; IR (KBr) νmax: 3384.0, 1767.5, 1673.5,1518.1, 1444.6, 1190.8, 1001.1, 943.9, 786.8, 698.9, 574.9 cm−1; HRMS (CI):m/z = 529.0835 (calcd for C30H21Cl2NO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十一：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2k（27.7 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5k（49.3 mg），白色固体，收率为96%，>20/1 dr，89% ee。
对产物5k进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 210 nm, t (major) = 12.729, t(minor)= 11.649]; [α]D26 = 10.40 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.84-7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.54-7.51 (m, 2H),7.45–7.38 (m,4H), 7.35-7.33(m, 3H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.88-6.87(m, 1H), 6.69(s, 1H), 5.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.73-3.67(m, 1H), 3.52-3.44 (m,1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 195.12, 166.85, 165.37, 162.43, 159.90,149.16, 135.48, 135.39, 135.34, 133.36, 131.80, 130.28, 128.61, 128.45,128.25, 127.79, 127.69, 127.56, 127.41, 124.76, 124.64, 117.55, 117.03,116.80, 62.56, 42.27, 37.26.; IR (KBr) νmax: 3423.7, 1780.7, 1684.7, 1609.1,1580.0, 1511.3, 1479.9, 1410.2, 1384.4, 1280.5, 1239.3, 1001.7, 967.7, 869.4,540.1 cm−1; HRMS (CI): m/z = 461.1620 (calcd for C30H21ClFNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十二：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2l（29.5 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下10摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5l（40.4 mg），白色固体，收率为76%，>20/1 dr，89% ee。
对产物5l进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 210 nm, t (major) = 13.436, t(minor)= 11.258]; [α]D26 = 25.71 (c 0.28, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.71-7.70 (m, 4H), 7.52-7.36 (m, 8H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8 Hz,1H), 6.92 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.40(d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 16 Hz,1H), 3.43 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 195.21,181.70, 166.80, 165.33, 157.09, 149.05, 135.10, 133.37, 131.83, 128.62,128.49, 128.42, 128.27, 127.90, 127.69, 127.19, 126.14, 117.99, 117.81,117.59, 62.80, 37.54, 37.01.; IR (KBr) νmax: 3423.9, 1779.0, 1685.9, 1654.5,1610.3, 1581.0, 1516.1, 1480.9, 1447.3, 1430.8, 1284.0, 1239.6, 1001.9,968.5, 657.1, 561.3 cm−1; HRMS (CI): m/z = 531.1041 (calcd for C30H20ClF2NO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十三：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2m（24.9 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5m（46.7 mg），白色固体，收率为95%，>20/1 dr，91% ee。
对产物5m进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 20.020, t(minor)= 18.202]; [α]D26 = 24.00 (c 0.42, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.68-7.64 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.46-7.39(m, 5H), 7.35-7.34(m, 3H),7.26-7.22 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 5.35(d, J = 4 Hz, 1H),3.56 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz,DMSO): δ 190.08, 166.72, 165.14, 149.12, 142.75, 135.52, 135.29, 134.00,133.33, 131.80, 128.79, 128.55, 128.42, 128.26, 128.08, 127.86, 127.63,127.53, 127.33, 117.55, 62.45, 37.99, 37.66.; IR (KBr) νmax: 3370.0, 1778.9,1671.0, 1601.9, 1568.1, 1513.8, 1480.6, 1466.7, 1447.3, 1409.4, 1286.5,1200.3, 1002.2, 940.9, 653.1, 515.8 cm−1; HRMS (CI): m/z = 485.1024 (calcdfor C28H20ClNO5)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十四：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2n（26.5 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5n（30.1 mg），白色固体，收率为60%，>20/1 dr，90% ee。
对产物5n进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 18.914, t(minor)= 13.918]; [α]D26 = 8.16 (c 0.24, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.35-7.34 (m,3H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.75(s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.38(d, J = 4 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz,1H), 3.37 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 185.41,166.73, 165.19, 151.33, 149.11, 148.09, 135.29, 133.31, 131.81, 128.89,128.58, 128.47, 128.43, 128.26, 128.19, 128.14, 127.84, 127.64, 127.50,127.30, 125.30, 118.97, 117.55, 112.68, 62.40, 37.41, 37.22.; IR (KBr) νmax:3384.6, 2922.0, 1778.7, 1660.0, 1579.3, 1515.2, 1277.5, 1181.3, 965.7, 821.0,642.2, 560.9, 492.6 cm−1; HRMS (CI): m/z = 501.0809 (calcd for C28H20ClNO4S)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十五：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2o（22.4 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5o（33.6 mg），白色固体，收率为73%，>20/1 dr，81% ee。
对产物5o进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 20.648, t(minor)= 18.834]; [α]D26 = 83.28 (c 0.33, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.56-7.48 (m, 5H), 7.45–7.37(m, 6H), 7.33-7.30 (m, 4H),7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.77(s, 1H), 5.31(dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.56-3.52(m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 197.26, 166.72, 165.93, 150.16, 136.04,135.54, 133.54, 131.72, 128.75, 128.46, 128.36, 128.20, 128.07, 127.87,127.71, 127.21, 125.50, 124.63, 115.67, 99.52, 63.04, 37.88, 36.98; IR (KBr)νmax: 3416.2, 2923.2, 1762.3, 1667.4, 1599.1, 1513.9, 1482.5, 1146.5, 1001.3,971.2, 689.3, 562.3 cm−1; HRMS (CI): m/z = 461.1620 (calcd for C30H23NO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十六：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2p（25.9 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5p（43.1 mg），白色固体，收率为87%，>20/1 dr，86% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2p（25.9 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下20摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5p（47.1 mg），白色固体，收率为95%，>20/1 dr，75% ee。
对产物5p进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 17.484, t(minor)= 21.355]; [α]D26 = 26.47 (c 0.34, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.83 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.48-7.32 (m, 11H), 7.10–7.00(m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.31(d, J = 8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.50(dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO): δ 197.26, 166.72,165.93, 150.16, 136.04, 135.54, 133.54, 131.72, 128.75, 128.46, 128.36,128.20, 128.07, 127.87, 127.71, 127.21, 125.50, 124.63, 115.67, 99.52, 63.04,37.88, 36.98; IR (KBr) νmax: 3377.0, 2922.3, 1759.1, 1670.2, 1589.2, 1514.2,1400.5, 1011.7, 948.1, 756.4, 694.8, 564.0 cm−1; HRMS (CI): m/z = 495.1237(calcd for C30H22ClNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十七：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2q（30.3 mg, 0.1mmol），3a (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5q（50.7 mg），白色固体，收率为94%，>20/1 dr，82% ee。
对产物5q进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel AD-H, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 18.142, t(minor)= 22.770]; [α]D26 = 18.60 (c 0.43, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.42–7.38 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H ), 6.78 (s, 1H), 5.31(d, J = 4 Hz, 1H),3.60 (dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 8 Hz, J = 12 Hz, 1H); 13CNMR (101 MHz, CDCl3) δ 196.08, 167.39, 167.15, 150.63, 135.18, 134.99,133.55, 132.32, 132.15, 129.85, 129.19, 129.04, 128.95, 128.79, 127.24,127.15, 126.63, 125.17, 124.80, 116.76, 64.45, 38.47, 37.63; IR (KBr) νmax:3377.3, 1759.5, 1684.4, 1671.1, 1601.2, 1515.1, 1341.0, 1187.2, 1008.9,983.9, 768.7, 561.9 cm−1; HRMS (CI): m/z = 539.0725 (calcd for C30H22BrNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十八：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9 mg, 0.1mmol），3b (51.0mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5r（38.5 mg），白色固体，收率为75%，>20/1 dr，92% ee。
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9 mg, 0.1mmol），3b (51.0mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下5摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5r（46.2 mg），白色固体，收率为90%，>20/1 dr，80% ee。
对产物5r进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 14.650, t(minor)= 10.781]; [α]D26 = 45.88 (c 0.34, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H),7.45-7.42 (m, 4H), 7.36–7.34 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H),6.97 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.39(d, J = 4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4 Hz, J = 4Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 8 Hz, J = 12 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ197.19, 165.70, 165.32, 162.95, 148.98, 135.92, 135.06, 133.58, 130.48,130.39, 129.80, 129.77, 128.71, 128.63, 128.48, 128.37, 128.25, 128.16,127.85, 127.68, 127.11, 117.58, 115.34, 115.13, 62.80, 37.55, 36.91; IR (KBr)νmax: 3414.6, 2923.3, 1777.8, 1684.4, 1602.8, 1526.6, 1481.3, 1158.3, 1001.6,944.6, 762.7, 560.5 cm−1; HRMS (CI): m/z = 513.1141 (calcd for C30H21ClFNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十九：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9 mg, 0.1mmol），3c (54.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5s（40.2 mg），白色固体，收率为76%，>20/1 dr，93% ee。
对产物5s进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 19.811, t(minor)= 12.582]; [α]D26 = 40.00 (c 0.31, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 4H), 7.37–7.35 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H),6.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.39(d, J = 4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 16 Hz, 1H),3.51 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 197.18, 165.77,165.29, 148.94, 136.68, 135.92, 134.94, 133.58, 132.04, 130.57, 129.64,128.71, 128.68, 128.66, 128.51, 128.44, 128.38, 128.36, 128.31, 128.16,127.86, 127.66, 127.06, 117.61, 62.88, 37.50, 36.76; IR (KBr) νmax: 3355.5,2924.0, 1765.6, 1682.6, 1672.4, 1594.9, 1527.4, 1308.6, 1296.4, 1001.0,969.3, 690.1, 563.0, 527.3 cm−1; HRMS (CI): m/z = 529.0843 (calcd forC30H21ClFNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9 mg, 0.1mmol），3d (53.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5t（44.7 mg），白色固体，收率为85%，>20/1 dr，92% ee。
对产物5t进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 17.393, t(minor)= 24.283]; [α]D26 = 20.43 (c 0.46, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47-7.41(m, 4H), 7.37–7.34 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 8Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO)δ 197.24, 166.11, 165.45, 162.09, 149.15, 135.94, 135.54, 133.61, 130.98,129.64, 128.74, 128.55, 128.46, 128.33, 128.16, 127.90, 127.82, 127.30,117.52, 113.51, 62.51, 55.40, 37.81, 37.32; IR (KBr) νmax: 3385.3, 2898.8,2838.8, 1763.2, 1676.0, 1658.3, 1605.8, 1480.4, 1255.6, 1000.7, 942.9, 685.9,558.8, 478.2 cm−1; HRMS (CI): m/z = 525.1335 (calcd for C31H24ClNO5) ；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十一：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9 mg, 0.1mmol），3e (50.2mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5u（37.7 mg），白色固体，收率为74%，>20/1 dr，90% ee。
对产物5u进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 15.426, t(minor)= 21.305]; [α]D26 = 26.60 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60-5.58 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.43-7.42 (m,3H), 7.26–7.18 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H),5.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 3.47 (dd, J = 12 Hz, J = 8 Hz, 1H), 2.37(s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 197.19, 166.53, 165.35, 149.12, 141.87,135.93, 135.43, 133.59, 130.50, 128.94, 128.77, 128.72, 128.63, 128.60,128.56, 128.46, 128.36, 128.33, 128.15, 127.89, 127.80, 127.70, 127.29,117.52, 62.53, 37.77, 37.18, 20.97; IR (KBr) νmax: 3387.1, 2921.2, 1767.2,1676.0, 1611.1, 1578.6, 1523.2, 1261.2, 1144.0, 1001.2, 903.8, 643.0, 571.2,504.0 cm−1; HRMS (CI): m/z = 509.1396 (calcd for C31H24ClNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十二：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9 mg, 0.1mmol），3f (50.2mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5v（35.2 mg），白色固体，收率为67%，>20/1 dr，90% ee。
对产物5v进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 8.907, t(minor)= 8.208]; [α]D26 = 36.67 (c 0.36, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 6H), 7.38-7.35 (m,3H), 7.31–7.29 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (s,1H), 6.71 (s, 1H), 5.39 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.49 (dd,J = 8 Hz, J = 8 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 197.15,166.82, 165.29, 149.12, 137.54, 135.94, 135.37, 133.56, 133.40, 132.32,128.70, 128.56, 128.46, 128.33, 128.21, 128.15, 127.92, 127.84, 127.30,124.83, 117.54, 62.57, 37.76, 37.15, 20.83; IR (KBr) νmax: 3422.6, 1777.7,1639.5, 1480.7, 1448.2, 1407.8, 1384.4, 1136.8, 1092.6, 688.1, 435.3 cm−1;HRMS (CI): m/z = 509.1397 (calcd for C31H24ClNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十三：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2a（25.9 mg, 0.1mmol），3g (43.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5w（25.7 mg），白色固体，收率为54%，>20/1 dr，72% ee。
对产物5w进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 210 nm, t (major) = 5.883, t(minor)= 5.537]; [α]D26 = 52.08 (c 0.24, CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ7.94-7.91 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H),7.35–7.33 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.13(dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 4 Hz, J = 4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 8 Hz, J = 12 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 197.18,176.99, 165.03, 149.17, 136.05, 135.88, 133.53, 128.71, 128.34, 128.15,128.06, 127.98, 127.91, 127.38, 117.30, 61.56, 38.03, 37.94, 26.67; IR (KBr)νmax: 3393.6, 2962.1, 1773.2, 1679.0, 1597.0, 1580.5, 1260.7, 1191.0, 1001.2,967.9, 945.0, 699.6, 616.4, 530.8 cm−1; HRMS (CI): m/z = 475.1544 (calcd forC28H26ClNO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十四：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2r（23.8 mg, 0.1mmol），3g (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5x（30.9 mg），白色固体，收率为65%，>20/1 dr，80% ee。
对产物5x进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 17.141, t(minor)= 14.905]; [α]D26 = 41.60 (c 0.50, CHCl3); 1H NMR (400MHz, DMSO): δ9.13(s, 1H), 7.93-7.77(m, 4H), 7.59-7.35(m, 11H), 7.08-6.90(m, 3H), 5.31(s,1H), 3.64(s, 3H), 2.21(s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 197.29, 166.74,166.06, 148.06, 136.11, 135.57, 133.60, 133.50, 131.68, 128.74, 128.39,128.20, 128.08, 127.88, 127.72, 127.33, 125.24, 115.48, 63.16, 37.91, 36.63,20.53.;IR (KBr) νmax: 3423.7, 3059.4, 2919.8, 1773.2, 1683.0, 1598.9, 1579.4,1447.5, 1412.8, 1253.9, 1217.2, 1142.1, 1001.6, 972.4, 611.5, 562.0 cm−1;HRMS (CI): m/z = 475.1791 (calcd for C31H25NO4)；以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十五：
反应瓶中依次加入手性奎宁硫脲（11.2 mg，0.02 mmol），和2s（25.4 mg, 0.1mmol），3g (47.4mg, 0.2 mmol)，4Å分子筛(150mg)，加入1.5mL间二甲苯，在零下30摄氏度条件下反应12小时，反应体系通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:10）即可得到目标产物5y（42.7mg），白色固体，收率为87%，>20/1 dr，84% ee。
对产物5y进行分析，结果如下： 用HPLC测定[Daicel Chiralcel IA, hexane/i-PrOH(70:30) , flow rate: 1.0 mL•min-1, λ = 254 nm, t (major) = 20.697, t(minor)= 32.395]; [α]D26 = -4.90(c 0.53, CHCl3); 1H NMR (400MHz, DMSO): δ9.15(s, 1H), 7.92(d, J = 2 Hz, 2H), 7.77(d, J = 2 Hz, 2H), 7.62-7.49(m, 6H),7.43-7.35(m, 5H), 7.06-7.01(m, 2H), 6.63(s, 1H), 5.81(s, 1H), 3.79(s, 3H),3.64(s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 197.26, 166.72, 165.66, 146.47,138.85, 136.06, 135.39, 133.59, 131.72, 128.78, 128.52, 128.42, 128.22,128.07, 127.90, 127.74, 126.48, 124.73, 118.14, 111.74, 62.97, 55.90, 37.82,36.70.;IR (KBr) νmax: 3361.7, 3058.7, 3003.6, 2852.2, 1770.8, 1685.6, 1616.6,1580.7, 1510.5, 1447.2, 1283.7, 1126.4, 1001.1, 801.0, 763.9, 650.9, 551.0 cm−1; HRMS (CI): m/z = 491.1720 (calcd for C31H25NO5)；以上数据证明目的产物合成成功。
Claims (7)
1.一种手性季碳恶唑啉酮化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以邻羟基查尔酮和吖内酯为反应物，以手性奎宁硫脲为催化剂，加入4Å分子筛为添加剂，在苯类溶剂中，-30℃～-10℃下反应6～12小时得到产物手性季碳恶唑啉酮化合物；
以摩尔量计，所述催化剂的用量为邻羟基查尔酮的5～20%；吖内酯的用量为邻羟基查尔酮的1～2倍；
所述邻羟基查尔酮的化学结构式为，其中R1选自：苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-苯基苯基、4-正戊基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3,4-二氟苯基、2-呋喃基，2-噻吩基中的一种；R2选自：5-氯、氢、5-甲基或者5-甲氧基；
所述吖内酯的化学结构式为，其中R3为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基或者叔丁基；
所述手性季碳恶唑啉酮化合物的结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述苯类溶剂为间二甲苯或者邻二甲苯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以摩尔量计，所述催化剂的用量为邻羟基查尔酮的20%。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以摩尔量计，吖内酯的用量为邻羟基查尔酮的2倍。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以质量计，所述4Å分子筛的用量为邻羟基查尔酮的6倍。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：还包括提纯步骤，具体为反应结束后，反应液通过简单的柱层析即可得到产物手性季碳恶唑啉酮化合物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：柱层析时的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚混合物。
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