KR20000016043A - Cox-２ 억제제로서 유용한 페닐 헤테로사이클의 제조방법 - Google Patents

Cox-２ 억제제로서 유용한 페닐 헤테로사이클의 제조방법

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KR20000016043A
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카이 로쎈
랄프 피. 볼란트
궈오-지 호
로저 엔. 파
데이비드 제이. 매터
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폴락 돈나 엘.
머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환을 치료하는 데 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법을 포함한다.
화학식 Ⅰ
화학식 Ⅰa

Description

ＣＯＸ-２ 억제제로서 유용한 페닐 헤테로사이클의 제조방법
발명의 배경
본 발명은 특정한 항염증성 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 강력한 사이클로옥시게나제(COX)-2 억제제이며 아래에 기재되어 있는 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물과 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 비스테로이드성 항염증성 약제는, 대부분 이러한 항염증, 진통 및 해열 활성을 발휘하며, 사이클로옥시게나제로서 공지되어 있는 바와 같은, 프로스타글란딘 G/H 신타제의 억제를 통해 호르몬 유도 유테린 위축과 특정 형태의 암의 성장을 억제한다. 최근까지, 한 가지 형태만의 사이클로옥시게나제가 특정되어 왔으며, 이는 최초에 보빈 정낭에서 확인된 바와 같이, 사이클로옥시게나제-1 또는 구성 효소에 상응한다. 최근에, 제2 유도 형태의 사이클로옥시게나제(사이클로옥시게나제-2)의 유전자는 닭, 뮤린(murine) 및 사람 공급원으로부터 클론되며 서열화 되며 특정되어 왔다. 또한, 오늘날, 이 효소는 양, 뮤린 및 사람 공급원으로부터 클론되며 서열화 되며 특정되어온 사이클로옥시게나제-1과 구별된다. 제2 형태의 사이클로옥시게나제인 사이클로옥시게나제-2는 미토겐, 엔도톡신, 호르몬, 사이토킨 및 성장 인자를 포함하는 다수의 약제에 의해 신속하고도 용이하게 유도된다. 프로스타글란딘이 생리학적으로 그리고 병리학적으로 모두 작용하기 때문에, 본 발명자들은, 구성 효소인 사이클로옥시게나제-1이 많은 기관 중에서 프로스타글란딘의 기초 내분비에 대해 신뢰성이 있으므로, 위장 통합성 및 신장 혈류의 유지와 같은 이들의 생리학적 작용에서 중요하다는 결론을 내렸다. 이와는 달리, 본 발명자들은 유도 형태인 사이클로옥시게나제-2가, 효소의 신속한 유도가 항염증제, 호르몬, 성장 인자 및 사이토킨과 같은 약제에 대한 반응으로 발생하는 프로스타글란딘의 병리학적 효능에 대해 신뢰성이 있다는 결론을 내렸다. 따라서, 사이클로옥시게나제-2의 선택적인 억제제는 통상적인 비스테로이드성 항염증제와 유사한 항염증 특성, 해열 특성 및 진통 특성을 가지며, 또한 호르몬 유도 유테린 위축을 억제하며 잠재적인 항암 효능을 가지나, 일부 메카니즘계 부작용을 유도하는 데 감소된 능력을 가질 것이다. 특히, 당해 화합물은 위장 독성에 대한 감소된 포텐셜, 신장 부작용에 대한 감소된 효능, 출혈 시간에 대한 감소된 효과, 및 가능하게는 아스피린 감응성 천식 환자에게 발작을 유도하는 데 감소된 능력을 가져야 한다.
1994년 7월 21일에 공고된 WO 제94/15932호에는, 락톤에 대한 케토-에스테르 내부 폐환을 이용하며 비아릴 푸란을 비아릴 락톤을 통해 제조하는 다단계 방법이 기재되어 있다. 본 발명자들은 상당량의 목적하지 않은 부산물이 공지된 반응식을 사용하여 제조되며, 이는 목적하는 내부 폐환을 완결시키는 외부 폐환 반응 때문임을 밝혀내었다. 이들 부산물이 적합한 분리 및 정제 기술에 의해 제거될 수 있지만, 본 발명자들은 이러한 문제점들을 제거하기 위한 또 다른 방법을 입증하고자 연구해왔다.
발명의 요약
본 발명은 염증과 기타 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환을 치료하는 데 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물과 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 이의 제1 국면에 있어서,
화학식 1의 티오아니솔을 루이스산의 존재하에 비반응성 용매 속에서 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 2의 화합물을 제2 용매(예: 에틸 아세테이트)의 존재하에 비반응성 용매(위에서 정의한 바와 같음) 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계(b),
화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(위에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c),
화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5 의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계(d) 및
화학식 6의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 강염기와 반응시켜 화학식 7의 폐환된 화합물을 수득하고, 이어서 탈수제의 존재하에 탈수시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(e)를 포함하는, 염증과 기타 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환을 치료하는 데 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법을 포함한다.
화학식 Ⅰ
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7
위의 화학식 Ⅰ 및 5 내지 7에서,
R1은 (a) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 (b) (1) 수소, (2) 할로, (3) C1-3알콕시, (4) CN, (5) C1-3플루오로알킬, (6) C1-3알킬 및 (7) -CO2H로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
위의 단계(a)에 있어서, 본 명세서에서 비반응성 용매는 디클로로메탄을 포함하는 할로카본 및 폴리할로카본 용매(예: 모노할로 또는 디할로 C1-4알킬), 방향족 용매(예: 니트로벤젠 또는 할로겐화 방향족), 및 헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산을 포함하는 C1-6직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 용매, 또는 CS2를 포함한다. 이러한 단계에 있어서, 비반응성 용매는 바람직하게는 사이클로헥산 또는 오르토 디클로로벤젠이다. 적합한 루이스산은 AlCl3, FeCl3, TiCl4및 SnCl4를 포함하지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 티오아니솔 화합물 대 이소부티릴 클로라이드의 몰 비는 통상적으로 1:1.5 내지 1.5:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5로 다양할 수 있다. 통상적으로, 과량의 이소부틸 클로라이드가 사용된다. 마찬가지로, 화학식 1의 티오아니솔 화합물 대 루이스산의 몰 비는 통상적으로 1:1.5 내지 1.5:1로 다양할 수 있다. 바람직하게는 화학식 1의 티오아니솔 화합물 대 루이스산의 몰 비는 1:1 내지 1.5이다. 반응 단계는 통상적으로 0 내지 25℃, 바람직하게는 5 내지 15℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며 실질적으로 30분 내지 4시간, 통상적으로 1 내지 2시간 내에 완결될 때까지 진행될 수 있다.
반응은 바람직하게는 수분의 부재하에, 보다 바람직하게는 질소하에 수행된다.
위의 단계(b)에 있어서, 본 명세서에서 브롬화제는 Br2, N-브로모석신이미드 및 디브로모 디메틸 히단토인을 포함하는 것으로 간주된다. 브롬은 동일 반응계 내에서 생성될 수 있다. 제2 용매는 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 테트라부틸 아세테이트) 및 에테르성 용매[예: 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로푸란)]를 포함하는 것으로 간주된다. 통상적으로, 화학식 2의 화합물 대 브롬화제의 몰 비는 약 1:1이다. 매우 종종 과량의 브롬화제가 사용된다. 반응 단계는 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 20℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 30분 내지 2시간, 통상적으로 45 내지 90분 내에 실질적으로 완결될 때까지 진행될 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 2의 화합물은 동일한 과정에 의해 브롬화라기보다 염소화될 수 있다. 본 명세서에 있어서, 염소화제는 Cl2, N-클로로석신이미드 및 디클로로 디메틸 히단토인을 포함하는 것으로 간주된다.
위의 단계(c)에 있어서, 산화 반응은 당해 분야에서 이용되는 다수의 수단으로 달성될 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조하시오[참조: Can. J. Chem. 59, 720 (1981), Can. J. Chem. 60, 618 (1982), J. Chem. Soc. (C) 1969, 233, J. Org. Chem., 28, 1140 (1963), Org. Prep. Proceed. Int, 13, 137 (1981), J. Org. Chem., 50, 1544, (1985), Chem. Berr., 119, 269, (1986), 및 Synthesis, 1015, 1987]. 본 발명자들은 과산화수소를 사용한 촉매화된 산화 반응이 놀랍게도 탁월하며, 목적하지 않은 부반응의 산화 반응이 최소화되며, 주변 충격과 부산물의 제거가 우수하며, 이는 물이 부산물이기 때문임을 밝혀내었다.
적합한 촉매는 나트륨 텅스테이트 2수화물 및 텅스트산을 포함한다.
통상적으로 화학식 3의 화합물 대 산화제의 몰 비는 약 1 내지 2:4이어야 하며, 즉 과량의 산화제가 바람직하다. 반응 단계는 0 내지 70 또는 90℃, 바람직하게는 10 내지 65 또는 75℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 1 내지 5시간, 통상적으로 2 내지 4시간 내에 실절적으로 완결될 때까지 진행될 수 있다.
위의 단계(d)에 있어서, 본 명세서에서 알칸올 용매는 에틸 알콜을 포함하지만, 이로써 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 있어서, 적합한 염기는 디이소프로필에틸 아민(DIEA)을 포함하는 것으로 간주된다. 통상적으로 화학식 4의 화합물 대 화학식 5의 화합물의 몰 비는 통상적으로 1.5:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 1:1 내지 1.2로 다양할 수 있다. 통상적으로, 과량의 화학식 5의 화합물이 사용된다. 화학식 4의 화합물 대 적합한 염기의 비율은 통상적으로 1:1 내지 2, 바람직하게는 약 1:1.8이다. 반응 단계는 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 2 내지 20시간, 통상적으로 8 내지 16시간 내에 실질적으로 완결될 때까지 진행될 수 있다.
이소프로폭시아세트산은 나트륨 클로로아세테이트를 이소프로판올 중의 나트륨 이소프로폭사이드의 용액에 첨가하여 제조되며 수산화나트륨과 이소프로판올과의 반응에 의해 생성된다. 반응은 통상적으로 4 내지 5시간 동안 환류한 후 완결된다. 반응은 물과 이소프로판올을 첨가하여 급냉시켜 진공하에 분리된다. 수용액을 염화나트륨으로 산성화하여 포화시키며 이소프로폭시아세트산을 메틸 3급 부틸 에테르로 추출한다. 통상적으로, 반응율은 단지 보통(75% 이하)이며, 이는 가수분해 때문이다. 이소프로폭시아세트산의 제조에 관하여, 문헌을 참조하시오[참조: J. Chem. Soc.(c) 1969, 2698; J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3372; 및 J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 1983, 2479].
화학식 6의 제2 에스테르는 브로모설폰과 이소프로폭시아세트산과의 반응에 의하여, 바람직하게는 에탄올 속에서 염기로서 DIPEA를 사용하여 형성된다. 부산물은 바로 아래에 제시되어 있는 바와 같은 알콜, 올레핀 및 케토알콜을 포함하며, 이중 모두는 에스테르를 알콜로부터 결정화시켜 분리해내며 분리율은 70 내지 78%이다.
위의 단계(e)에 있어서, 폐환에 있어서, 강염기는 화학식 6의 에스테르를 형성한 후 반응 중단을 억제하는 데 필요하다. 따라서, 본 발명에 있어서, 강염기는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 및 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)을 포함하는 것으로 한정되어야 한다. 본 명세서에 있어서, 탈수제(water scavenger)는 트리플루오로아세트산(예: 이소프로필 트리플로오로아세테이트)의 에스테르, 트리클로로아세트산의 에스테르 및 알킬 또는 아릴 설폰산의 에스테르를 포함하는 것으로 한정되어야 한다. 비양성자성 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 메틸 설폭사이드, 프로피오니트릴 및 니트로메탄을 포함하는 것으로 한정되어야 한다. 탈수는 가열(환류)하여 달성된다. 에스테르 대 강염기의 몰 비는 통상적으로 약 1:1 내지 1:2이며, 단 1:1.5가 바람직하다. 에스테르 대 탈수제의 몰 비는 통상적으로 1:1 내지 1:2이며, 단 1:1.2가 바람직하다. 반응은 0 내지 25℃에서 1 내지 14시간 내에 실질적으로 완결될 때까지 진행될 수 있다.
칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기는, 가능하게는 케텐 형성을 통해 에스테르의 분해를 야기하므로, 보다 바람직하지 않다. 위에서 언급한 알콜 부산물의 상당량은 여러 미확인 부산물과 함께 형성되며, 마찬가지로 이는 케톤으로부터 유도된다. 산성 조건하에 폐환은 형성되지 않으며, 이는 에스테르 분해가 주반응으로서 일정하게 발생되기 때문이다.
화학식 6의 에스테르는 반응이 알콜성 용매 속에서 일어나는 경우, 트랜스에스테르화되기 쉽다. 알콜은 IPA 속에서 60%를 초과하며, EtOH 속에서 전적으로 형성된다. 따라서, 반응은 비양성자성 용매 속에서 수행되어야 한다. MeCN 속에서도 알콜의 40% 이하가 반응 말기에 형성되었다. 에스테르 부산물은 반응 도중에 생성된 물 1당량에 의해 신속하게 가수분해된다. 그러므로, 효과적인 탈수제가 중요하다. 트리플루오로아세트산의 에스테르가 선택되며, 이는 DBU의 존재하에 가수분해가 용이하기 때문이다. 따라서, 에틸 트리플루오로아세테이트를 1.2당량 첨가하는 경우, 알콜의 형성은 5% 이하로 감소된다. 유용하게는, 반응은 아세토니트릴 중의 이소프로필 트리플루오로아세테이트 1.2당량과 DBU(TFA를 중화시키는 데 필요한 1당량) 1.5당량과의 혼합물 속에서 환류하에 수행된다. 통상적으로, 반응은 14시간 내에 완결되며 생성물은 MeCN을 일부 제거한 후 물을 첨가할 때 결정화한다. 분리율은 210nm에서 99A% 초과의 순도에서 94%(분석율: 98%)이다. 에스테르화와 폐환에 있어서의 전체 수율은 65%이다.
반응식 1A와 반응식 1B. 화학식 Ⅰ의 화합물을 단계 6의 공정에서, 나트륨 클로로아세테이트, 이소프로판올 및 브로모설폰 중간체로부터 출발하는 세 가지 단계로 제조된다. 나트륨 클로로아세테이트와 나트륨 이소프로폭사이드와의 반응에 의해 이소프로폭시아세트산을 수득하며, 이는 브로모설폰과 커플링되어 에스테르를 형성한다. 에스테르를 폐환시킨 후 탈수시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하며, 탈수제의 존재하에 강염기에 의해 영향을 받는다.
또 다른 과정에서, 화학식 4의 화합물을 반응식 2와 실시예 2에 제시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은, 이의 제2 국면에 있어서,
화학식 1의 티오아니솔을 루이스산의 존재하에 비반응성 용매 속에서 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 2의 화합물을 제2 용매(예: 에틸 아세테이트)의 존재하에 비반응성 용매(위에서 정의한 바와 같음) 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계(b),
화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(위에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하여, 염증과 기타 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환을 치료하는 데 유용한 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법을 포함한다.
화학식 Ⅰa
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5a
위의 화학식 Ⅰa 및 1 내지 5a에서,
X는 플루오로 또는 클로로이다.
위의 단계(a)에 있어서, 또 다른 양태에서 페닐에 "X" 그룹이 하나 이상 존재하며 X를 H, F 및 Cl을 포함하는 것으로 정의할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 비반응성 용매는 디클로로메탄을 포함하는 할로카본 및 폴리할로카본 용매(예: 모노할로 또는 디할로 C1-4알킬), 방향족 용매(예: 니트로벤젠 또는 할로겐화 방향족), 및 헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산을 포함하는 C1-6직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 탄화수소 용매, 또는 CS2를 포함한다. 이러한 단계에 있어서, 비반응성 용매는 바람직하게는 사이클로헥산 또는 오르토 디클로로벤젠이다. 적합한 루이스산은 AlCl3, FeCl3, TiCl4및 SnCl4를 포함하지만, 이로써 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 티오아니솔 화합물 대 이소부티릴 클로라이드의 몰 비는 통상적으로 1:1.5 내지 1.5:1, 바람직하게는 1:1 내지 1.5로 다양할 수 있다. 통상적으로, 과량의 이소부틸 클로라이드가 사용된다. 마찬가지로, 화학식 1의 티오아니솔 화합물 대 루이스산의 몰 비는 통상적으로 1:1.5 내지 1.5:1로 다양할 수 있다. 바람직하게는 화학식 1의 티오아니솔 화합물 대 루이스산의 몰 비는 1:1 내지 1.5이다. 반응 단계는 통상적으로 0 내지 25℃, 바람직하게는 5 내지 15℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며 실질적으로 30분 내지 4시간, 통상적으로 1 내지 2시간 내에 완결될 때까지 진행될 수 있다.
반응은 바람직하게는 수분의 부재하에, 보다 바람직하게는 질소하에 수행된다.
위의 단계(b)에 있어서, 본 명세서에서, 브롬화제는 Br2, N-브로모석신이미드 및 디브로모 디메틸 히단토인을 포함하는 것으로 간주된다. 브롬은 동일 반응계 내에서 생성될 수 있다. 제2 용매는 에스테르(예: 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 테트라부틸 아세테이트) 및 에테르성 용매[예: 디에틸 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 및 사이클릭 에테르(예: 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로푸란)]를 포함하는 것으로 간주된다. 통상적으로, 화학식 2의 화합물 대 브롬화제의 몰 비는 약 1:1이다. 매우 종종 과량의 브롬화제가 사용된다. 반응 단계는 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 20℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 30분 내지 2시간, 통상적으로 45 내지 90분 내에 실질적으로 완결될 때까지 진행될 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 2의 화합물은 브롬화보다 동일한 과정에 의해 염소화될 수 있다. 본 명세서에 있어서, 염소화제는 Cl2, N-클로로석신이미드 및 디클로로 디메틸 히단토인을 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
위의 단계(c)에 있어서, 산화 반응은 당해 분야에서 이용되는 다수의 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조하시오[참조: Can. J. Chem. 59, 720 (1981), Can. J. Chem. 60, 618 (1982), J. Chem. Soc. (C) 1969, 233, J. Org. Chem., 28, 1140 (1963), Org. Prep. Proceed. Int, 13, 137 (1981), J. Org. Chem., 50, 1544, (1985), Chem. Ber., 119, 269, (1986), 및 Synthesis, 1015, 1987]. 본 발명자들은 과산화수소를 사용한 촉매화된 산화가 놀랍게도 탁월하며, 목적하지 않은 부반응 산화가 최소화되며, 주변 충격과 부산물의 제거가 우수하며, 이는 물이 부산물이기 때문임을 밝혀내었다.
적합한 촉매는 나트륨 텅스테이트 2수화물 및 텅스트산을 포함한다.
통상적으로 화학식 3의 화합물 대 산화제의 몰 비는 약 1 내지 2:4이어야 하며, 즉 과량의 산화제가 바람직하다. 반응 단계는 0 내지 70 또는 90℃, 바람직하게는 10 내지 65 또는 75℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 1 내지 5시간, 통상적으로 2 내지 4시간 내에 실절적으로 완결될 때까지 진행될 수 있다.
위의 단계(d)에 있어서, 본 명세서에서 알칸올 용매는 에틸 알콜을 포함하지만, 이로써 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 있어서, 적합한 염기는 디이소프로필에틸 아민(DIEA)을 포함하는 것으로 간주된다. 통상적으로 화학식 4의 화합물 대 화학식 5의 화합물의 몰 비는 통상적으로 1.5:1 내지 1:1.5, 바람직하게는 1:1 내지 1.2로 다양할 수 있다. 통상적으로, 과량의 화학식 5a의 화합물이 사용된다. 화학식 4의 화합물 대 적합한 염기의 비율은 통상적으로 1:1 내지 2, 바람직하게는 약 1:1.8이다. 반응 단계는 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 70℃의 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 2 내지 20시간, 통상적으로 8 내지 16시간 내에 실질적으로 완결될 때까지 진행될 수 있다.
본 발명자들은, 반응 단계(d)에서, 반응물의 일부 하나 이상을 반응시켜 중간체로서 다음의 에폭사이드 A(여기서, R은 C1-6알킬이다)가 제조되는 것을 밝혀내었다. 문헌을 참조하시오[참조: JOC. 27, 4392 (1962); JACS. 76, 4402 (1954) 및 Chem. Ber. 116(11) 3631 (1983)]. 이어서, 에폭사이드 A는, 단계(d)에 기술되어 있는 바와 같은 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물로 전환된다. 에폭사이드 A는, 화학식 4의 화합물을 염기(예: K2CO3)의 존재하에 C1-6알칸올 용매 속에서 반응시켜 제조할 수도 있다. 또한, 바로 위의 문헌을 참조하시오.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 3의 화합물과 이의 클로로 카운터부분은 다음의 프리델-크라프트 반응(Friedel-Crafts reactions)으로 제조될 수 있다:
화학식 4의 화합물을 제조하는 하나의 또 다른 조건은 반응식 2a와 실시예 4에 제시되어 있다.
화학식 Ⅰ과 화학식 Ⅰa의 화합물은 류마티스열, 인플루엔자 관련 증후군 또는 기타 바이러스성 전염병을 포함하는 각종 질환의 동통, 열 및 염증의 경감, 통상적인 감기, 약한 등과 목부 동통, 생리 불순, 두통, 치통, 염좌 및 스트레인, 동공 축소, 신경통, 활막염, 류마토이드 관절염 및 퇴행성 관절 질환(골관절염)을 포함하는 관절염, 통풍 및 강직성 척수염, 활액낭염, 열상, 손상, 후속적인 외과 및 치과 과정에 유용하다. 또한, 이러한 화합물은 세포 종양 변형 및 전이성 종양 성장을 억제할 수 있으므로, 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 조로 및 노인성 치매, 특히 알쯔하이머병 관련 치매(즉, 알쯔하이머 치매)를 포함하는 치매를 치료하는 데 유용할 수도 있다.
위에서 정의한 바와 같은 이의 높은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 활성 및/또는 사이클로옥시게나제-1(COX-1)에 대해 사이클로옥시게나제-2에 있어서의 이의 선택성에 의하여, 화학식 Ⅰ과 화학식 Ⅰa의 화합물은, 통상적인 비스테로이드성 항염증제(NSAID'S)에 대한 하나의 대안으로서, 특히 이러한 비스테로이드성 항염증제가 소화성 궤양, 위염, 국부적 장염, 궤양성 대장염, 게실염을 앓고 있는 환자, 또는 위장 장애, GI 출혈, 빈혈증[예: 저프로트롬빈증, 혈우병 또는 기타 출혈 장애(쇠약 또는 손상된 혈소판 기능 관련 장애를 포함함)]을 포함하는 응고 장애; 신장 질환(예: 손상된 신장 기능); 외과적 처치 또는 항응고제 사용 이전의 장애; 및 NSAID 유도 천식에 감염되기 쉬운 장애의 재발 병력이 있는 환자에서와 같이 반대로 사용될 수 있는 경우, 유용한 것으로 입증될 것이다.
본 발명의 화합물은 사이클로옥시게나제-2의 억제제이므로, 위에서 열거한 바와 같은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환을 치료하는 데 유용하다. 이러한 활성은 사이클로옥시게나제-2를 사이클로옥시게나제-1에 대해 선택적으로 억제하는 데 대한 이들의 효능에 의해 예시될 수 있다. 따라서, 하나의 분석에 있어서, 사이클로옥시게나제 매개된 질환을 치료하는 데 대한 본 발명의 화합물의 효능은 아라키돈산, 사이클로옥시게나제-1 또는 사이클로옥시게나제-2의 존재하에 합성된 프로스타글란딘 E2(PGE2), 및 화학식 Ⅰ과 화학식 Ⅰa의 화합물의 양을 측정함으로써 입증될 수 있다. IC50값은 PGE2합성을 무제한적 통제와 비교하여 수득된 값의 50%까지 회수하는 데 필요한 억제제의 농도를 나타낸다. 이러한 양태를 증명함에 있어서, 본 발명자들은 실시예의 화합물들이 사이클로옥시게나제-1을 억제하는 것보다 사이클로옥시게나제-2를 억제하는 데 100배 이상 보다 효과적임을 밝혀내었다. 또한, 본 발명의 화합물들은 모두 사이클로옥시게나제-2 IC50값이 1nM 내지 1μM이다. 비교해 보면, 이부프로펜의 사이클로옥시게나제-2에 있어서의 IC50값은 1μM이며, 인도메타신의 사이클로옥시게나제-2에 있어서의 IC50값은 약 100nM이다.
모든 이러한 사이클로옥시게나제 매개된 질환을 치료하는 데 있어서, 화학식 Ⅰ과 화학식 Ⅰa의 화합물은 통상적으로 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 제형에 있어서, 경구, 국부, 비경구, 흡입 분무 또는 직장 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "비경구"라는 용어는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 온혈동물(예: 생쥐, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이, 등)을 치료하는 이외에도, 본 발명의 화합물은 사람을 치료하는 데 효과적이다.
이제, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 비제한적인 실시예로 본 발명을 설명할 것이다.
(i) 모든 조작을 실온 또는 대기 온도에서, 즉 18 내지 25℃의 온도 범위에서 수행하며, 회전 증발기를 사용하여 감압(600 내지 4,000파스칼; 4.5 내지 30mm. Hg)하에 60℃ 이하의 욕 온도에서 용매의 증발을 수행하며, 반응 경로는 박층 크로마토그래피(TLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 따르며, 반응 시간은 예시용으로만 주어지며; 융점은 정확하지 않으며 'd'는 분해를 의미하며; 주어진 융점은 위에 기술되어 있는 바와 같이 제조된 물질에 있어서 수득될 수 있는 융점이며; 다형 현상(polymorphism)은 특정 제법에 있어서 상이한 융점을 갖는 물질의 분리를 야기할 수 있으며; 모든 최종 생성물의 구조 및 순도는 다음의 기술, TLC, 질량 스펙트럼, 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 또는 미량 분석 데이터 중의 하나 이상으로 확증되며; 수율은 예시용으로만 주어지며; 주어지는 경우, NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 있어서의 델타 값(δ)의 형태이며, 내부 표준으로서 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 주어지며, 지시된 용매를 사용하여 300MHz 내지 400MHz에서 측정되며; 시그날 형태에 있어서 사용되는 통상적인 약어는 s. 단일, d, 이중, t, 삼중, m, 다중, br. 넓은 등이며; 또한, "Ar"은 방향족 시그날을 의미하며; 화학 부호는 이들의 통상적인 의미를 가지며; 또한, 다음의 약어는 v(용적), w(중량), b.p.(비점), m.p.(융점), L(리터(들)), mL(밀리미터(들)), g(그램(들)), mg(밀리그램(들)), mol(몰), mmol(밀리몰), eq(당량(들))로 사용되고 있다.
다음의 약어는 지시된 의미를 갖는다.
알킬 그룹 약어
Me는 메틸이고,
Et는 에틸이고,
n-Pr은 노르말 이소프로필이고,
i-Pr은 이소프로필이고,
n-Bu은 노르말 부틸이고,
i-Bu은 이소부틸이고,
s-Bu는 2급 부틸이고,
t-Bu은 3급 부틸이고,
c-Pr은 사이클로프로필이고,
c-Bu은 사이클로부틸이고,
c-Pen은 사이클로펜틸이고,
c-Hex은 사이클로헥실이다.
실시예 1
4-티오메틸-이소부티로페논 2
티오아니솔 1 (분자량은 124.2이며, d는 1.058이다) 312g(2.51몰)
이소부티릴 클로라이드(분자량은 106.55이며, d는 1.017이다) 286mL(2.61몰)
염화알루미늄(95%, 분자량은 133.34이다) 345g(2.59몰)
오르토-디클로로벤젠 1L
5L 용량의 플라스크를 N2하에 AlCl3와 ODCB로 충전시킨다. 완전히 교반된 슬러리를 8℃로 냉각시키고 이소부티릴 클로라이드를 온도가 10 내지 15℃가 되도록 유지하면서, 30분에 걸쳐 가한다.
이소부티릴 클로라이드를 첨가하는 경우, 약간 발열성이다.
AlCl3/이소부티릴 클로라이드 착물을 7℃에서 30분 동안 숙성시킨다. 효과적으로 냉각시키고 화학식 1의 티오아니솔을 내부 온도가 8 내지 13℃가 되도록 유지하면서, 120분에 걸쳐 반응 혼합물에 가한다.
티오아니솔을 첨가하는 경우, 매우 발열성이다. 화학식 1의 화합물을 약 절반 첨가하는 경우, 암황색 침전물이 형성된다. 침전물은 발열을 수반한다. 기체상 HCl은 반응 도중에 형성되므로, 유출된 가스 흐름은 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정해야 한다.
반응을 1시간에 걸쳐 16℃로 가온시킨다.
반응 혼합물은 이 온도에서 진황색 슬러리이다. 급냉시킨 (EtOAc/H2O) 앨리쿼트(Aliquat)를 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 5% 수성 HCl 1.6L를 45분에 걸쳐 가한다.
첨가 반응은 매우 발열성이며, 특히 초기의 첨가 반응은 조심스러운 온도 감시를 필요로 한다.
두 개의 상 혼합물을 60분 동안 완전히 교반한다. 저급 유기 상을 분리해낸다.
유기 상을 정량 분석한 결과, 수율이 98%임을 나타낸다.
4-티오메틸-α-브로모이소부티로페논 3
ODCB 중의 4-티오메틸-이소부티로페논 2 2.46몰
브롬(분자량은 159.8이며, d는 3.102133mL(2.58몰)이다)
5L 용량의 플라스크를 화학식 2의 화합물의 용액에 충전시킨다. 브롬을 약 10% 가하고 반응 혼합물을 45분 후 적색이 희미해질 때까지 교반한다. 나머지 Br2를 60분에 걸쳐 가한다.
반응은 발열성이며 온도는 약 32℃까지 상승한다.
기체상 HBr이 반응으로부터 방출되므로, 유출된 가스 흐름을 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정해야 한다.
반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 숙성시키며, 이때 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
Br을 약간 과량 첨가하는 경우, 설파이드에서 설폭사이드로 부분적 산화가 유도된다.
H2O를 1.6L 첨가하여 반응을 급냉시키고 생성된 1,820mL의 유기 상을 산화 반응에 직접 사용한다(분석율 : 95%).
4-메틸설포닐-α-브로모이소부티로페논 4
ODCE 중의 4-티오메틸-α-브로모이소부티로페논 3 990mL 용액(약 1.27몰)
나트륨 텅스테이트 2수화물(분자량은 329.86이다) 4.50g(0.014몰)
앨리쿼트 336(분자량은 404이다) 22g(0.054몰)
과산화수소, 30%(분자량은 34이다) 390mL(3.44몰)
가열 재킷, 환류 콘덴서 및 바닥 밸브가 장착된 2L 용량의 반응 용기 속에서 H2O 30mL 중의 Na2WO4와 앨리쿼트 336의 용액을 N2하에 ODCB 중의 화학식 3의 화합물의 용액에 가한다. 불균질 반응 혼합물을 35℃로 완전히 교반하여 가열하고 H2O2를 약 30mL 가한다.
산화 반응은 매우 발열성이다. 약 3분 동안 유도한 후, 온도는 50 내지 65℃로 신속히 상승한다.
나머지 H2O2를 1시간에 걸쳐 가한다. 첨가 반응의 말기에 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 저급 유기 상을 분리해낸 다음, 1시간에 걸쳐 6℃로 냉각시킨다.
생성물은 시딩 없이 약 50℃에서 침전된다.
슬러리를 여과하고, 이어서 ODCB 250mL와 헥산 300mL로 세척하고 60℃의 H2O 200mL로 3회 세척한다.
건조한 후, 화학식 4의 화합물을 백색 분말로서 378g(수율: 97%, 티오아니솔로부터 전체 수율: 약 91%) 수득한다.
이소프로폭시아세트산의 제조
물질 양 몰 당량
나트륨 클로로아세테이트(98%) 159g 1.34 1.00
수산화나트륨(97%) 60g 1.45 1.08
이소프로판올 6L
진한 염산(12.1M 이하) 125mL 1.50 1.12
염화나트륨 90g 이하
3급 부틸메틸 에테르(MTBE) 2.5L
톨루엔 0.6L
생성물
이소프로폭시아세트산 158g 1.34 1.00
5L 용량의 용기를 강제식 교반기, 온도계 및 질소 입구로 고정시키고 이소프로판올 2.0L(K.F. 220㎍/mL)와 수산화나트륨(60g, 1.45몰)을 충전시킨다. 혼합물을 고체 수산화나트륨이 용해될 때까지 환류 가열한다.
균질 용액이 3시간 동안 환류한 후 생성된다.
용액을 70℃ 이하에서 냉각시키고 톨루엔(150mL)을 가한다. 증류시켜 증류액을 1L 이하 수집한다. IPA/톨루엔(85:15, 1L)의 혼합물을 가하고 액체를 1L 이하 증류시킨다(3회 반복). 증류 말기에(증류액을 4L 이하 수집한다), 용액을 IPA로 증류시켜 용적을 3.0L 이하가 되도록 한다.
증류액을 분석하여 제거된 물의 양을 측정한다. 제거된 물이 이론치(IPA의 K.F.와 NaOH 중의 K.F.를 합하여 1당량 생성된다)의 75% 미만인 경우, 증류를 계속한다. 이어서, 용액을 60 내지 70℃에서 냉각시키고 나트륨 클로로아세테이트(159g, 1.34몰)를 5분에 걸쳐 분획적으로 가한다. 발열은 첨가 도중에 일어나지 않는다.
혼합물을 3시간 동안 환류 가열하고 슬러리의 샘플을 분석용으로 포획한다.
반응에 이어,1HNMR 분석한다. 혼합물 중의 앨리쿼트(0.2mL 이하)를 포획 후 증발시켜 건조시킨다. 잔사를1HNMR 분석에 있어서, D2O에 용해시킨다. 반응은 출발 화합물이 생성물에 비하여 3% 미만인 경우, 완결된 것으로 간주된다.
δ3.82(s), i-PrO-CH2-CO2- 생성물
δ4.03(s), i-Cl-CH2-CO2- 출발 물질
δ3.90(s), HO-CH2-CO2- 가수분해 생성물
물을 600mL 첨가하여 반응을 급냉시키고 감압(150 내지 200mBar, 50 내지 60℃)하에 농축시켜 증류액을 2.5L 이하 수집한다. 물을 추가로 첨가하고(400mL) 용액을 보통 압력에서 증류시켜 뱃치 온도를 103℃ 이하가 되도록 한다(용액의 1L 이하가 잔류함, 용매의 3L 이하가 제거됨). 용액을 10 내지 20℃에서 냉각시키고 진한 염산(125mL, 1.5몰)을 첨가하여 중화시킨다.
외부 냉각은 산을 첨가하는 도중에 필요할 수 있다. 최종 pH는 2.3 초과, 바람직하게는 2 이하이다.
MTBE(800mL)를 가한다. 수용액을 염화나트륨(90g 이하)으로 포화시켜 2개의 상 혼합물을 10 내지 15℃에서 0.5시간 동안 숙성시킨다. 층을 분리시키고 수성 층을 MTBE 600mL로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고 수성 포화 염화나트륨 100mL로 세척한다.
제2 염수 세척제의 pH는 2.5 초과이어야 한다.
용액을 4A 분자 체(100g)로 14시간 동안 건조시킨 다음, 여과한다. 체를 MTBE 150mL로 3회 세척한다. MTBE를 감압하에(200mBar 이하, 45 내지 50℃) 분리해낸다. 이소프로폭시아세트산을 연황색 액체로서 수득한다.
수율: 118g, 75%의 수율을 나머지 MTBE(1NNMR)에 있어서 수정한다.
에스테르화
물질 양 몰 당량
브로모설폰 50.0g .16 1.00
이소프로폭시아세트산 23.2g .20 1.20
디이소프로필에틸아민 48.5mL .28 1.70
에탄올(표준 : 200) 450mL
생성물
에스테르 56.0g .16 1.00
1L 용량의 플라스크를 강제식 교반기, 질소 입구 및 온도계로 고정시키고 후속적으로 무수 에탄올(450mL, K.F. 100㎍/mL 미만), 이소프로폭시아세트산(23.2g), 디이소프로필에틸아민(48.5mL) 및 브로모설폰(50.0g)으로 충전시킨다. 혼합물을 환류 가열하여 브로모설폰이 검출되지 않도록 한다(HPLC, 반응 시간: 12 내지 14시간).
반응은 브로모설폰이 생성물에 비하여 0.05A% 미만이 되는 경우, 완결된 것으로 간주된다.
반응을 완결한 후, 용액을 냉각시켜 42℃에서 시딩한다. 결정화를 개시하자마자, 혼합물을 1℃로 냉각시켜 1시간 동안 숙성시킨다. 생성된 에스테르를 여과하고 에탄올(0℃, 50mL 세척액)로 세척한다. 진공 오븐에서 건조시킨 후, 백색 결정 물질을 다음 단계에서와 같이 사용한다.
수율: 41.5g, 74%. 순도: 210nm 에서 99.A%. ML 손실은 통상적으로 4 내지 6%이다.
에스테르 6의 폐환
물질 양 몰 당량
에스테르 5500g 16.1 1.00
DBU 3670g 24.1 1.50
이소프로필 트리플루오로아세테이트 3010g 19.3 1.50
아세토니트릴 35L
물 60L
생성물
Ⅰa 5220g 16.1 1.00
100L 용량의 용기를 강제식 교반기, 질소 입구 및 온도계로 고정시켜 후속적으로 무수 아세토니트릴(32.2L, K.F. 100㎍/mL 미만), 이소프로필 트리플루오로아세테이트(3010g, 19.3몰) 및 DBU(3670g, 24.1몰)로 충전시킨다. 용액을 20℃ 이하에서 15분 동안 교반하고 에스테르(5500g, 16.1몰)를 가한다. 용액을 질소하에 환류 가열하고 반응 과정에 이어, HPLC가 수반된다.
반응은 중간체 피크가 생성물에 비하여 0.2A% 미만인 경우, 완결된 것으로 간주된다.
반응을 완결한 후, 용액을 40℃ 이하에서 냉각시키고 여과한다(라인 캡슐(1μ)). 이어서, 용액을 40 내지 50℃에서 감압하에 농축시켜 증류액을 20L 이하 수집한다. 물(35L)을 45℃ 이하에서 서서히 가한다. 물을 13L 이하 가한 후, 용액은 탁하게(40 내지 45℃) 변하고 결정 Ⅰa를 2g 이하 시드로서 가한다. 혼합물을 30분 동안 숙성시키고 나머지 물을 가한다. 혼합물을 20℃ 이하에서 6시간 동안 숙성시키고, 이어서 여과한다. 케이크를 1:4 MeCN/물 6.5L로 2회, 물 6.5L로 3회 세척한다. 생성물을 대기 중에서 건조시키고 진공하에 건조시킨다(35℃, 200mBar).
수율: 4800g 이하, 92%. 순도: 210nm에서 99.9LCAP 초과. TG: 0.1%.
실시예 2 (화학식 4의 화합물의 또 다른 제조법)
4-티오메톡시-이소부티로페논 2
티오아니솔 1(분자량은 124.2이며, d는 1.058이다) 2.34Kg(18.86몰)
이소부티릴 클로라이드(분자량은 106.55이며, d는 1.017이다)
2.421Kg(22.73몰)
염화알루미늄(98%, 분자량은 133.34이다) 3.03Kg(22.73몰)
사이클로헥산 20L
내부 냉각/가열 코일 및 바닥 방출 밸브가 장착된 100L 용량의 반응기 속에 AlCl3와 사이클로헥산을 N2하에 충전시킨다. 슬러리를 완전히 교반하여 7℃로 냉각시키고 이소부티릴 클로라이드를 온도가 7 내지 12℃가 되도록 유지하면서, 30분에 걸쳐 가한다.
이소부티릴 클로라이드를 첨가하는 경우, 약간 발열성이며 세정 용액이 형성된다.
AlCl3/이소부티릴 클로라이드 착물을 10℃에서 30분 동안 숙성시킨다. 효과적으로 냉각시키고 화학식 1의 티오아니솔을 내부 온도가 8 내지 12℃가 되도록 유지하면서, 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 가한다.
티오아니솔을 첨가하는 경우, 매우 발열성이며 진황색 슬러리가 형성된다. 아실화는 기체상 HCl를 방출시킴으로써 달성되므로, 유출된 가스 흐름을 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정한다. 반응은 감지되는 속도로 약 5℃ 이하의 온도에서 진행되지 않는다.
반응을 2시간에 걸쳐 19℃로 가온시키고, 이어서 22℃에서 2시간 동안 추가로 숙성시킨다.
반응 혼합물은 이 온도에서 진황색 슬러리이다. 급냉시킨 (EtOAc/H2O) 앨리쿼트를 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 H2O를 45분에 걸쳐 8L 가한다.
첨가 반응은 매우 발열성이며, 특히 초기의 첨가 반응은 조심스러운 온도 감시를 필요로 한다.
EtOAc를 32L 반응 용기에 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 수성 상을 분리해내고 유기 상을 약 1N 수성 HCl 8L로 2회 세척하고 H2O 8L로 1회 세척한다. 유기 상을 Na2SO4로 다음 반응에서 사용하기 위해 건조시킨다.
4-티오메톡시-α-브로모부티로페논 3
사이클로헥산 32L와 EtOAc 32L 중의 약 31몰
4-티오메톡시-부티로페논 2
브롬(분자량은 159.8이며, d는 3.102이다) 5.20Kg(32.5몰)
내부 냉각/가열 코일 및 바닥 방출 밸브가 장착된 100L 용량의 반응기 속에 화학식 2의 화합물의 용액을 충전시킨다. 브롬을 90분에 걸쳐 용액에 서서히 가한다.
반응은 발열성이며 온도는 약 35℃로 상승한다. 브롬화는 15℃ 이하의 온도에서 매우 완만하다.
기체상 HBr이 반응에서 방출되므로, 유출된 가스 흐름은 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정한다.
브롬화되기 전에 화학식 2의 무수 EtOAc/사이클로헥산 용액을 건조시킬 필요가 없다. 본 발명자들은, H2O 포화 시스템 중의 화학식 3의 화합물의 형성은 상당히 균일하게 진행되고, Br2를 과량 첨가함으로써, 설파이드에서 설폭사이드로 산화됨을 밝혀내었다.
첨가 반응의 말기에, HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 H2O 15L로 1회, 포화 NaHCO3수용액 8L로 1회, H2O 4L로 2회 세척한다.
4-메틸설포닐-α-브로모이소부티로페논 4
사이클로헥산 약 16L와 EtOAc 16L 중의
4-티오메톡시-α-브로모부티로페논 3 약 15.5몰
나트륨 텅스테이트 2수화물(분자량은 329.86이다) 51g(0.155몰)
앨리쿼트 336(분자량은 404이다) 190g(0.47몰)
과산화수소, 30%(분자량은 34이다) 4.8L(42.5몰)
내부 가열/냉각 코일, 이중 환류 콘덴서 및 바닥 밸브가 장착된 100L 용량의 반응 용기 속에 H2O 2L, Na2WO4및 앨리쿼트 336을 N2하에 EtOAc와 사이클로헥산 중의 화학식 3의 화합물의 용액에 가한다. 불균질 반응 혼합물을 완전히 교반하여 59℃로 가열하고 H2O2를약 300mL 가한다.
산화 반응은 매우 발열성이다. 약 3분의 유도 기간 후, 온도는 환류를 시작하는 온도에서 65℃로 신속하게 상승한다.
나머지 H2O2를 1시간에 걸쳐 환류를 완만하게 유지하는 속도로 가한다. 첨가 반응의 말기에, 반응 혼합물을 62℃에서 1시간 동안 숙성시키며, 이때 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 지시한다.
수성 상을 62℃에서 분리해내고 유기 상을 H2O 4L로 62℃에서 2회 세척한다. 대기압에서, 용매를 용액으로부터 증류시킴으로써 5L 분리해낸다.
내부 온도는 증류 도중에 75℃로 상승한다. 증류에 의해, 용액이 공비 건조되므로, 분리된 화학식 4의 화합물의 건조가 용이하다.
용액을 3시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨다.
생성물은 약 50℃에서 시딩 없이 침전된다.
슬러리를 여과한 다음, EtOAc/사이클로헥산 50/50 8L와 사이클로헥산 8L로 세척한다. N2흐름 속에서 건조한 후, 화학식 4의 화합물을 백색 고체로서 3.79Kg 수득한다.
균일한 크기의 배치를 동일한 조건을 사용하여 가공하는 경우, 화학식 4의 화합물을 3.75Kg 수득한다.
실시예 3
4-티오메톡시-이소부티로페논 2
티오아니솔 1 (분자량은 124.2이며, d는 1.058이다) 2.34Kg(18.86몰)
이소부티릴 클로라이드(분자량은 106.55이며, d는 1.077이다)
2.421kg(22.73몰)
염화알루미늄(98%, 분자량은 133.34이다) 3.03Kg(22.73몰)
사이클로헥산 20L
내부 냉각/가열 코일 및 바닥 방출 밸브가 장착된 100L 용량의 반응기 속에 AlCl3와 사이클로헥산을 N2하에 충전시킨다. 슬러리를 완전히 교반하여 7℃로 냉각시키고 이소부티릴 클로라이드를 온도가 7 내지 12℃가 되도록 유지하면서, 30분에 걸쳐 가한다.
이소부티릴 클로라이드를 첨가하는 경우, 약간 발열성이며 세정 용액이 형성된다.
AlCl3/이소부티릴 클로라이드 착물을 10℃에서 30분 동안 숙성시킨다. 효과적으로 냉각시키고 화학식 1의 화합물의 티오아니솔을 내부 온도가 8 내지 12℃거 되도록 유지하면서, 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 가한다.
티오아니솔을 첨가하는 경우, 매우 발열성이며 진황색 슬러리가 형성된다. 아실화는 기체상 HCl을 방출시킴으로써 달성되므로, 유출된 가스 흐름은 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정한다. 반응은 감지되는 속도로 약 5℃ 이하의 온도에서 진행되지 않는다.
반응을 2시간에 걸쳐 19℃로 가온시키고, 이어서 22℃에서 2시간 동안 추가로 숙성시킨다.
반응 혼합물은 이 온도에서 진황색 슬러리이다. 급냉시킨 (EtOAc/H2O) 앨리쿼트를 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 H2O를 45분에 걸쳐 8L 가한다.
첨가 반응은 매우 발열성이며, 특히 초기의 첨가 반응은 조심스러운 온도 감시를 필요로 한다.
EtOAc 32L를 반응 용기에 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 수성 상을 분리해내고 유기 상을 약 1N 수성 HCl 8L로 2회, H2O 8L로 1회 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4로 다음 반응에서 사용하기 위해 건조시킨다.
4-티오메톡시-α-브로모부티로페논 3
사이클로헥산 32L와 EtOAc 32L 중의
4-티오메톡시-부티로페논 2 약 31몰
브롬(분자량은 159.8이며, d는 3.102이다) 5.20Kg(32.5몰)
내부 냉각/가열 코일과 바닥 밸브가 장착된 100L 용량의 반응기 속에 화학식 2의 화합물을 충전시킨다. 브롬을 90분에 걸쳐 용액에 서서히 가한다.
반응은 발열성이며 온도는 약 35℃로 상승한다. 브롬화는 15℃ 이하의 온도에서 매우 완만하다.
기체상 HBr은 반응으로부터 방출되므로, 유출된 가스 흐름은 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정해야 한다.
브롬화되기 전에 화학식 2의 무수 EtOAc/사이클로헥산 용액을 건조시킬 필요가 없다. 본 발명자들은, H2O 포화 시스템 중의 화학식 3의 화합물의 형성은 상당히 균일하게 진행되고, Br2를 과량 첨가함으로써, 설파이드에서 설폭사이드로 산화됨을 밝혀내었다.
첨가반응의 말기에, HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 H2O 15L로 1회, 포화 NaHCO3수용액 8L로 1회, H2O 4L로 2회 세척한다.
4-메틸설포닐-α-브로모이소부티로페논 4
사이클로헥산 약 16L와 EtOAc 16L 중의
4-티오메톡시-α-브로모부티로페논 3 약 15.5몰
나트륨 텅스테이트 2수화물(분자량은 329.86이다) 51g(0.155몰)
앨리쿼트 336(분자량은 404이다) 190g(0.47몰)
과산화수소, 30%(분자량은 34이다) 4.8L(42.5몰)
내부 가열/냉각 코일, 이중 환류 콘덴서 및 바닥 밸브가 장착된 100L 용량의 반응 용기 속에 H2O 2L, Na2WO4및 앨리쿼트 336을 N2하에 EtOAc와 사이클로헥산 중의 화학식 3의 화합물의 용액에 가한다. 불균질 반응 혼합물을 완전히 교반하여 59℃로 가열하고 H2O2를약 300mL 가한다.
산화 반응은 매우 발열성이다. 약 3분의 유도 기간 후, 온도는 환류를 시작하는 온도에서 65℃로 신속하게 상승한다.
나머지 H2O2를 1시간에 걸쳐 환류를 완만하게 유지하는 속도로 가한다. 첨가 반응의 말기에, 반응 혼합물을 62℃에서 1시간 동안 숙성시키며, 이때 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 지시한다.
수성 상을 62℃에서 분리해내고 유기 상을 H2O 4L로 62℃에서 2회 세척한다. 대기압에서, 용매를 용액으로부터 증류시킴으로써 5L 분리해낸다.
내부 온도는 증류 도중에 75℃로 상승한다. 증류에 의해, 용액이 공비 건조되므로, 분리된 화학식 4의 화합물의 건조가 용이하다.
용액을 3시간에 걸쳐 10℃로 냉각시킨다.
생성물은 약 50℃에서 시딩 없이 침전된다.
슬러리를 여과한 다음, EtOAc/사이클로헥산 50/50 8L와 사이클로헥산 8L로 세척한다. N2흐름 속에서 건조한 후, 화학식 4의 화합물을 백색 고체로서 3.79Kg 수득한다.
균일한 크기의 배치를 동일한 조건을 사용하여 가공하는 경우, 화학식 4의 화합물을 3.75Kg 수득한다.
화학식 1a의 화합물
4-메틸설포닐 -α-브로모부티로페논 4 (분자량은 305.2이다)
3.63Kg(11.9몰)
3-플루오로페닐아세트산(분자량은 154.1이다) 5a 2.02Kg(13.1몰)
디이소프로필에틸아민(분자량은 129.2이며, d는 0.742이다)
3.52L(20.2몰)
에탄올, 200 표준 24L
50L 용량의 플라스크를 화학식 4와 화학식 5a의 화합물로 충전시킨다. EtOH와 DIEA를 22℃에서 가하고 생성된 슬러리를 72℃에서 16시간 동안 가열한다.
반응은 60℃에서 균질하게 변한다. 반응 도중에, 화학식 1a의 화합물은 반응 혼합물로부터 침전된다.
상청액을 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 지시한다.
용액을 1시간 동안 환류 가열하고 H2O를 30분에 걸쳐 1.2L 가한다. 이어서, 슬러리를 15℃에서 6시간에 걸쳐 냉각시키고 여과한 다음, EtOAc/H2O 95/5 8L, EtOAc/H2O 50/50 8L 및 무수 EtOH 8L로 세척한다. 생성된 백색 결정 생성물을 N2흐름하에 건조시켜 화학식 1a의 화합물을 33.4Kg(수율: 78%) 수득한다.
실시예 4
4-티오메틸-이소부티로페논 2
티오아니솔 1(분자량은 124.2이며, d는 1.058이다) 312g(2.51몰)
이소부티릴 클로라이드(분자량은 106.55이며, d는 1.017이다)
286mL(2.61몰)
염화알루미늄(98%, 분자량은 133.34이다) 345g(2.59몰)
오르토-디클로로벤젠 1L
5L 용량의 플라스크를 N2하에 AlCl3와 ODCB로 충전시킨다. 완전히 교반된 슬러리를 8℃로 냉각시키고 이소부티릴 클로라이드를 온도가 10 내지 15℃가 되도록 유지하면서, 30분에 걸쳐 가한다.
이소부티릴 클로라이드를 첨가하는 경우, 약간 발열성이다.
AlCl3/이소부티릴 클로라이드 착물을 7℃에서 30분 동안 숙성시킨다. 효과적으로 냉각시키고 화학식 1의 티오아니솔을 내부 온도가 8 내지 13℃가 되도록 유지하면서, 120분에 걸쳐 반응 혼합물에 가한다.
티오아니솔을 첨가하는 경우, 매우 발열성이다. 화학식 1의 화합물의 약 절반을 첨가하는 경우, 암황색 침전물이 형성된다. 침전은 발열시킴으로써 성취된다. 기체상 HCl이 반응 EH중에 형성되므로, 유출된 가스 흐름은 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정해야 한다.
반응을 1시간에 걸쳐 16℃로 가온시킨다.
반응 혼합물은 이 온도에서 진황색 슬러리이다. 급냉시킨 (EtOAc/H2O) 앨리쿼트를 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고 5% 수성 HCl를 45분에 걸쳐 1.6L 가한다.
첨가 반응은 매우 발열성이며, 특히 초기의 첨가 반응은 조심스러운 온도 감시를 필요로 한다.
2개 상의 혼합물을 60분 동안 완전히 교반한다. 저급 유기 상을 분리해낸다.
유기 상을 정량 분석한 결과, 수율이 98%임을 나타낸다.
4-티오메틸-α-브로모이소부티로페논 3
ODCB 중의 4-티오메틸-이소부티로페논 2 2.46몰
브롬(분자량은 159.8이며, d는 3.102133mL(2.58몰)이다)
5L 용량의 플라스크를 화학식 2의 화합물의 용액에 충전시킨다. 브롬을 약 10% 가하고 반응 혼합물을 교반하는 경우, 45분 후 적색이 희미해진다. 나머지 Br2를 60분에 걸쳐 가한다.
반응은 발열성이며 온도는 약 32℃로 상승한다.
기체상 HBr이 반응으로부터 방출되므로, 유출된 가스 흐름을 대기 속으로 방출되기 전에 수성 NaOH로 세정해야 한다.
반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 숙성시키며, 이때 HPLC 분석의 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
Br을 과량 첨가하는 경우, 설파이드에서 설폭사이드로 부분적 산화가 유도된다.
H2O를 1.6L 첨가하여 반응을 급냉시키고 생성된 유기 상 1,820mL을 산화 반응에 직접 사용한다(분석율 : 95%).
4-메틸설포닐-α-브로모이소부티로페논 4
4-티오메틸-α-브로모이소부티로페논 3 990mL 용액
(ODCB 몰 속에서 약 1.27몰)
나트륨 텅스테이트 2수화물(분자량은 329.86이다) 4.50g(0.014몰)
앨리쿼트 336(분자량은 404이다) 22g(0.054몰)
과산화수소, 30%(분자량은 34이다) 390mL(3.44몰)
가열 재킷, 환류 콘덴서 및 바닥 밸브된 장착된 2L 용량의 반응 용기 속에 H2O 30mL 중의 Na2WO4와 앨리쿼트 336의 용액을 N2하에 ODCB 중의 화학식 3의 화합물의 용액에 가한다. 불균질 반응 혼합물을 35℃로 완전히 교반하여 가열하고 H2O2를 약 30mL 가한다.
산화 반응은 매우 발열성이다. 약 3분 동안 유도된 후, 온도는 50 내지 65℃로 신속히 상승한다.
나머지 H2O2를 1시간에 걸쳐 가한다. 첨가 반응의 말기에 HPLC 분석한 결과, 반응이 완결됨을 나타낸다.
반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 저급 유기 상을 분리해낸 다음 1시간에 걸쳐 6℃로 냉각시킨다.
생성물은 시딩 없이 약 50℃에서 침전된다.
슬러리를 침전시키고, 이어서 ODCB 250mL로 1회, 헥산 300mL로 1회, 60℃의 H2O 200mL로 3회 세척한다.
건조한 후, 화학식 4의 화합물을 백색 분말로서 378g(수율: 97%, 티오아니솔로부터 전체 수율: 약 91%) 수득한다.
화학식 1a의 화합물
4-메틸설포닐-α-브로모이소부티로페논 4 28.37g(0.093몰)
(분자량은 305.2이다)
3-플루오로페닐아세트산(분자량은 154.1이다) 5a 1.58g(0.102몰)
디이소프로필에틸아민(분자량은 129.2이며, d는 0.742이다)
28mL(0.16몰)
에탄올, 2BAT 160mL
500L 용량의 플라스크를 화학식 4와 화학식 5a의 화합물로 충전시킨다. EtOH와 DIEA를 22℃에서 가하고 생성된 슬러리를 76℃에서 14시간 동안 가열한다.
반응은 60℃에서 균질하게 변하며 생성물은 숙성 도중에 침전된다.
슬러리를 25℃에서 4시간에 걸쳐 냉각시키고 여과한 다음, 2BAT EtOH 150mL로 세척한다. 생성된 백색 결정 생성물을 N2흐름하에 건조시켜 화학식 1a의 화합물을 25.02g(수율: 75%) 수득한다.
실시예 5
화학식 A의 화합물(R은 에틸이다)
고체 K2CO3를 에탄올 13㎖ 중의 4-메틸설포닐-α-브로모 이소부티로페논(814mg, 2.67mmol)의 용액에 2.54g 가한다. 반응 혼합물을 3시간 후 여과하고 유기 여액을 증발시켜 화학식 A의 화합물(R이 에틸이다)을 투명 오일로서 744mg 수득한다.
1H NMR (CDCl3) 7.9(2H,d). 7.5(2H, d), 3.9(1H, dt), 3.2(1H,), 2.5(3H, s),
1.5(3H, s), 1.0(3H, t), 1.0(3H, t), 0.8(3H, s).

Claims (26)

  1. 화학식 1의 티오아니솔을 루이스산의 존재하에 비반응성 용매 속에서 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 2의 화합물을 제2 용매(예: 에틸 아세테이트)의 존재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c),
    화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5 의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계(d) 및
    화학식 6의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 강염기와 반응시켜 화학식 7의 폐환된 화합물을 수득하고, 이어서 탈수제의 존재하에 탈수시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    위의 화학식 Ⅰ 및 5 내지 7에서,
    R1은 (a) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 (b) (1) 수소, (2) 할로, (3) C1-3알콕시, (4) CN, (5) C1-3플루오로알킬, (6) C1-3알킬 및 (7) -CO2H로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 화학식 6의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 강염기와 반응시켜 화학식 7 의 폐환된 화합물을 수득하고, 이어서 탈수제의 존재하에 탈수시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 6
    화학식 7
    위의 화학식 I, 6 및 7에서,
    R1은 (a) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 (b) (1) 수소, (2) 할로, (3) C1-3알콕시, (4) CN, (5) C1-3플루오로알킬, (6) C1-3알킬 및 (7) -CO2H로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 탈수제가 이소프로필 트리플루오로아세테이트인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 비양성자성 용매가 아세토니트릴인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 강염기가 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔인 방법.
  6. 제2항에 있어서, 탈수제가 이소프로필 트리플루오로아세테이트이며, 비양성자성 용매가 아세토니트릴이며, 강염기가 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔인 방법.
  7. 제6항에 있어서, R1이 이소프로필인 방법.
  8. 제2항 또는 제7항에 있어서,
    화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계(d) 및
    화학식 6의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 강염기와 반응시켜 화학식 7 의 폐환된 화합물을 수득하고, 이어서 탈수제의 존재하에 탈수시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(e)를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
  9. 제8항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c),
    화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계(d) 및
    화학식 6의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 강염기와 반응시켜 화학식 7의 폐환된 화합물을 수득하고, 이어서 탈수제의 존재하에 탈수시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(e)를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
  10. 제9항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 제2 용매(예:에틸 아세테이트)의 존재하에 비반응성 용매 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c),
    화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계(d) 및
    화학식 6의 화합물을 비양성자성 용매 속에서 강염기와 반응시켜 화학식 7의 폐환된 화합물을 수득하고, 이어서 탈수제의 존재하에 탈수시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(e)를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
  11. 화학식 5의 화합물, 화학식 6의 화합물 또는 화학식 7의 화합물.
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    위의 화학식 5, 6 및 7에 있어서,
    R1은 (a) 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 및 (b) (1) 수소, (2) 할로, (3) C1-3알콕시, (4) CN, (5) C1-3플루오로알킬, (6) C1-3알킬 및 (7) -CO2H로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐 또는 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  12. 제11항에 있어서, R1이 이소프로필인 화합물.
  13. 화학식 1의 티오아니솔을 루이스산의 존재하에 비반응성 용매 속에서 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 2의 화합물을 제2 용매의 존재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하거나, 화학식 2의 화합물을 제2 용매의 존재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 염소화제로 염소화시켜 화학식 3a의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
    화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰa
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 3a
    화학식 4
    화학식 4a
    화학식 5
    화학식 5a
    위의 화학식 Ⅰa, 5 및 5a에서,
    X는 H, 플루오로 또는 클로로이며, X 그룹이 하나, 둘 또는 세 개 존재한다.
  14. 화학식 1의 티오아니솔을 루이스산의 존재하에 비반응성 용매 속에서 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 2의 화합물을 제2 용매의 존재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
    화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰa
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5a
    위의 화학식 Ⅰa 및 5a에서,
    X는 플루오로 또는 클로로이다.
  15. 화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰa
    화학식 4
    화학식 5
    위의 화학식 Ⅰa 및 5에서,
    X는 플루오로 또는 클로로이다.
  16. 제15항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
    화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰa
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5a
    위의 화학식 Ⅰa 및 5a에서,
    X는 플루오로 또는 클로로이다.
  17. 제16항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 제2 용매의 존재하에 비반응성 용매 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계(b),
    화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
    화학식 4의 화합물을 적합한 염기의 존재하에 알칸올 용매 속에서 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 Ⅰa의 화합물을 수득하는 단계(d)를 포함하는 화학식 Ⅰa의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅰa
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5a
    위의 화학식 Ⅰa 및 5a에서,
    X는 플루오로 또는 클로로이다.
  18. 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 3-플루오로인 방법.
  19. 화학식 1의 티오아니솔을 루이스산의 존재하에 비반응성 용매 속에서 이소부티릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계(a),
    화학식 2의 화합물을 제2 용매의 존재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 브롬화제로 브롬화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계(b) 및
    화학식 3의 화합물을 적합한 촉매의 존재 또는 부재하에 비반응성 용매(명세서에서 정의한 바와 같음) 속에서 산화제로 산화시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 화학식 4a의 화합물의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 4a
  20. 제19항에 있어서, 비반응성 용매가 사이클로헥산 또는 오르토-디클로로 벤젠인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 루이스산이 염화알루미늄인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 브롬화제가 브롬인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 산화제가 과산화수소인 방법.
  24. 제19항에 있어서, X가 3-플루오로인 방법.
  25. 화학식 A의 화합물.
    화학식 A
    위의 화학식 A에서,
    R은 C1-6알킬이다.
  26. 제25항에 있어서, R이 에틸인 화합물.
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