SK164698A3 - Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors - Google Patents
Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK164698A3 SK164698A3 SK1646-98A SK164698A SK164698A3 SK 164698 A3 SK164698 A3 SK 164698A3 SK 164698 A SK164698 A SK 164698A SK 164698 A3 SK164698 A3 SK 164698A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- treated
- solvent
- agent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 30
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 23
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 21
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical group C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- -1 phenyl heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 13
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical group OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 8
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 8
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical group CC(C)OC(=O)C(F)(F)F ASAXRKSDVDALDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NZPCEFUPEFPZSY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylheptane Chemical compound CCCC(Cl)CC(C)C NZPCEFUPEFPZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 7
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- OAIRTVZAAFZBMR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyacetic acid Chemical compound CC(C)OCC(O)=O OAIRTVZAAFZBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 YEAUYVGUXSZCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M sodium chloroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCl FDRCDNZGSXJAFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N Bisphenol A diglycidyl ether Chemical compound C=1C=C(OCC2OC2)C=CC=1C(C)(C)C(C=C1)=CC=C1OCC1CO1 LCFVJGUPQDGYKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical class CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L tungstic acid Chemical compound O[W](O)(=O)=O CMPGARWFYBADJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009657 Aspirin-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRTJNWWWIOWYPU-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(C)=O.OC(=O)C(F)(F)F Chemical compound CC(C)OC(C)=O.OC(=O)C(F)(F)F PRTJNWWWIOWYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005289 Neoplastic Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu prípravy určitých protizápalových zlúčenín, najmä spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I a la, ktoré sú silnými inhibítormi cyklooxygenázy-2.
Doterajší stav techniky
Nesteroidné protizápalové liečivá vyvíjajú väčšinu svojej protizápalovej, analgetickej a antipyretickej aktivity a potláčajú hormonálne indukované kontrakcie maternice a určité typy nádorového rastu inhibíciou prostaglandín G/H syntézy, známej tiež ako cyklooxygenázy. Až donedávna bola charakterizovaná iba jedna forma cyklooxygenázy, ktorá zodpovedala cyklooxygenáze-1 alebo konštitutívny enzým, ktorý bol zistený v hovädzích semenných mechúrikoch. Nedávno bol vyklonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný gén pre ďalšiu indukovateľnú formu cyklooxygenázy (cyklooxygenáza-2) z kuracích, myších a ľudských zdrojov. Tento enzým je odlišný od cyklooxygenázy-1, ktorý bol už tiež vyklonovaný, sekvenovaný a charakterizovaný z ovčích, myších a ľudských zdrojov. Druhá forma cyklooxygenázy, cyklooxygenáza-2, sa dá rýchlo a ľahko indukovať celým radom činidiel vrátane mitogénov, endotoxínu, hormónov, cytokínov a rastových faktorov. Pretože prostaglandíny majú fyziologickú aj patologickú úlohu, dospelo sa k záveru, že konštitutívny enzým, cyklooxygenáza-1, je do značnej miery zodpovedná za endogénne bazálne uvoľňovanie prostaglandínov a preto je dôležitý v takých fyziologických funkciách ako je udržiavanie gastrointestinálnej integrity a prietoku krvi v obličkách. Na druhej strane sme dospeli k záveru, že indukovateľná forma, cyklooxygenáza-2, je hlavne zodpovedná za patologické účinky prostaglandínov, kde rýchla indukcia enzýmu by sa vyskytla ako odpoveď na také činidlá ako sú zápalové prostriedky, hormóny, rastové faktory a cytokíny. Takže selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 bude mať protizápalové, antipyretické a analgetické vlastnosti podobné vlastnostiam konvenčného nesteroidného protizápalového
-2liečiva, a okrem toho bude potláčať hormonálne indukované kontrakcie maternice a bude mať potenciálne protinádorové účinky, avšak bude mať zníženú schopnosť indukovať niektoré vedľajšie účinky založené na tomto mechanizme. Takáto zlúčenina by mala mať najmä znížený potenciál gastrointestinálnej toxicity, znížený potenciál vyvolávať vedľajšie účinky na obličky, znížený účinok na krvácavosť a podľa možnosti obmedzenú schopnosť indukovať astmatické záchvaty u astmatických pacientov citlivých na aspirín.
V patentovej prihláške WO 94/15932 zverejnenej 21. júla 1994 sa opisuje mnohokrokový spôsob prípravy bi-arylových furánov cez bi-arylové laktóny. Tento spôsob využíva keto-esterovú internú cyklizáciu laktónu. Zistilo sa, že použitím schémy opísaného postupu sa vytvára značné množstvo nežiadúcich vedľajších produktov, a to v dôsledku externej cyklizácie reakcií, ktoré konkurujú požadovanej internej cyklizácii. Hoci tieto vedľajšie produkty možno odstrániť vhodnými separačnými a čistiacimi postupmi, na obídenie týchto ťažkostí sme sa snažili nájsť alternatívne postupy.
Podstata vynálezu
Vynález zahŕňa spôsob prípravy zlúčenín vzorca I a vzorca la,
R1
ktoré sú použiteľné na liečbu zápalov a iných ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázouó2.
Podstatou spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I použiteľných na liečbu zápalov a iných ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2
kde
R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z (a) lineárneho alebo rozvetveného alkylu, (b) mono-, di- alebo trisubstituovaného fenylu alebo naftylu, kde substituenty sa volia zo skupiny:
(1) vodík, (2) halogén, (3) C1-3 alkoxy, (4) CN, (5) Ci_3 fluóralkyl, (6) Ci_3 alkyl, (7) -CO2H, je, že (a) na tioanizol vzorca 1
Me-S—Z \ 0) v nereaktívnom rozpúšťadle a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, sa pôsobí izobutyrylchloridom
MeK
V-COCI
Me za vzniku zlúčeniny 2
MeS
Me
Me
V tomto uskutočnení nereaktívne rozpúšťadlá zahŕňajú halogénkarbónové a polyhalogénkarbónové rozpúšťadlá ako je napríklad mono- alebo di-halogén C1-4 alkyl vrátane dichlórmetánu; aromatické rozpúšťadlá ako je napríklad nitrobenzén, alebo halogenované aromatické látky a Οθ-ιο lineárne, rozvetvené alebo cyklické uhľovodíkové rozpúšťadlo vrátane hexánu, cyklohexánu alebo metylcyklohexánu alebo CS2. Pre tento krok sú nereaktívne rozpúšťadlá výhodne cyklohexán alebo orto-dichlórbenzén. Vhodné Lewisove kyseliny zahŕňajú, no neobmedzujú sa iba na AICI3, FeCI3, TiCI4 a SnCI4.
Molárny pomer tioanizolovej zlúčeniny 1 k izobutyrylchloridu sa môže v typickom prípade pohybovať medzi 1:1,5 a 1,5:1, výhodne 1:1 až 1,5. Izobutylchlorid sa výhodne používa v nadbytku. Podobne, molárny pomer zlúčeniny tioanizolovej zlúčeniny 1 k Lewisovej kyseline sa môže typicky pohybovať medzi 1:1,5 až 1,5:1. Molárny pomer tioanizolovej zlúčeniny 1 k Lewisovej kyseline je výhodne 1:1 až 1,5. Tento reakčný krok možno vhodne uskutočniť pri teplotách v rozmedzí medzi 0 a 25 °C; výhodne medzi 5 až 15 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 30 minút až 4 hodiny; typicky za 1 až 2 hodiny.
Reakcia prebieha výhodne v neprítomnosti vlhkosti, výhodne v dusíku.
(b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), v prítomnosti druhého rozpúšťadla, ako je napríklad octan etylnatý, za vzniku zlúčeniny 3
MeS
Br
Me Me (3)
-5V tomto uskutočnení bromačným činidlom bude Br2, N-bróm-sukcínimid a dibrómdimetylhydantoín. Bróm možno generovať in situ. Druhé rozpúšťadlo budú reprezentovať estery ako je napríklad octan etylnatý, octan izopropylnatý a octan tbutylnatý, a éterické rozpúšťadlá ako je napríklad dietyléter, di-n-butyl- a diizopropylétery, cyklické étery ako napríklad tetrahydropyrán, a tetrahydrofurán. V typickom prípade molárny pomer zlúčeniny 2 k bromačnému činidlu je približne 1:1. Najčastejšie sa bromačné činidlo používa v nadbytku. Reakčný krok možno urobiť pri teplotách v rozmedzí 0 až 50 °C; výhodne 5 až 20 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 30 minút až 2 hodiny; typicky za 45 až 90 minút.
V alternatívnom uskutočnení možno zlúčeninu 2 tým istým postupom chlórovať, skôr než brómovať. V tomto uskutočnení chloračné činidlá zahŕňajú Cl2, N-chlórsukcínimid a dichlórdimetylhydantoín.
(b) na zlúčeninu 3 v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4
(4)
Oxidáciu možno uskutočniť celým radom spôsobov, ktoré sú v tejto problematike známe. Pozri napríklad Can. J. Chem. 59, 720 (1981), Can. J. Chem. 60, 618 (1982), J. Chem. Soc. (C) 1969, 233, J. Org. Chem. 28, 1140 (1963), Org. Prep. Proceed. Int. 13, 137 (1981), J, Org. Chem. 50, 1544, (1985), Chem. Ber, 119, 269, (1986), a Synthesis 1015, 1987. Zistili sme, že oxidácia katalyzovaná peroxidom vodíka je prekvapivo lepšia, pretože nežiadúce oxidácie vo vedľajších reakciách sú minimalizované. Vplyv na životné prostredie a eliminácia vedľajších produktov sú priaznivé, lebo vedľajším produktom je voda.
Vhodné katalyzátory zahŕňajú dihydrovolframan sodný a kyselinu volfrámovú.
V typickom prípade molárny pomer zlúčeniny 3 k oxidačnému činidlu by mal byť približne 1 až 2:4, čiže je výhodné použiť oxidačné činidlo v nadbytku. Reakčný
-6krok možno uskutočniť pri teplotách v rozmedzí 0 až 70 alebo 90 °C; výhodne 10 až 65 alebo 75 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 1 až 5 hodín; typicky za 2 až 4 hodiny.
d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5
O
v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca 6
(6)
V tomto uskutočnení vynálezu alkanolové rozpúšťadlo zahŕňa, no neobmedzuje sa iba na etylalkohol. V tomto uskutočnení vhodná zásada bude zahŕňať diizopropyletylamín (DIEA). V typickom prípade molárny pomer zlúčeniny 4 k zlúčenine 5 sa môže vhodne pohybovať medzi 1,5:1 a 1:1,5; výhodne medzi 1:1 až 1,2. V typickom prípade sa zlúčenina 5 používa v nadbytku. Pomer zlúčeniny 4 k vhodnej zásade je v typickom prípade 1:1 až 2; výhodne okolo 1:1,8. Reakčný krok sa môže uskutočniť pri teplotách v rozmedzí medzi 0 až 80 °C; výhodne medzi 10 až 70 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 2 až 20 hodín; typicky za 8 až 16 hodín.
Kyselina izopropxyoctová sa pripravila pridaním chlóroctanu sodného k roztoku izopropoxidu sodného v izopropanole, získaného reakciou hydroxidu sodného a izopropanolu. Reakcia je v typickom prípade ukončená po spätnom toku za 4 až 5 hodín. Reakcia sa zastaví pridaním vody a izopropanol sa odstráni vo vákuu. Vodný roztok sa okyslí a nasýti chloridom sodným a kyselina izopropoxyoctová sa vyextrahuje do t-butyléteru metylnatého. V typickom prípade je výťažok reakcie kvôli hydrolýze iba mierny (~75 %). Čo sa týka prípravy kyseliny
-7 izopropoxyoctovej, pozri tiež J. Chem. Soc.(c) 1969, 2698; J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3372; a J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I 1983, 2479.
Predposledný ester 6 sa tvorí reakciou brómsulfónu a kyseliny izopropoxyoctovej, výhodne v etanole pomocou DIPEA ako zásady. Vedľajšie produkty zahŕňajú alkohol, olefín a ketoalkohol, ktorých vzorce sú uyedené nižšie. Všetky možno účinne odstrániť kryštalizáciou esteru z etanolu a vyizolovaný výťažok je 70 až 78 %.
-e
MeO2S
MeOoS.0
//
Me
CHc
(e) na zlúčeninu 6 v aprotickom rozpúšťadle sa pôsobí silnou zásadou za vzniku cyklickej zlúčeniny vzorca 7
CH3S(O)2
(7) o
ktorá po dehydratácii v prítomnosti dehydratačného činidla poskytuje zlúčeninu vzorca I.
Čo sa týka cyklizácie, potrebná je silná zásada, aby sa zabránilo zastaveniu reakcie po vytvorení esteru (6). Takže V tomto uskutočnení silná zásada bude zahŕňať 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU), 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO) a 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én (DBN). V tomto uskutočnení vynálezu
-8dehydratačné činidlo bude zahŕňať estery kyseliny trifluóroctovej, ako je napríklad trifluóroctan izopropylnatý, estery kyseliny trichlóroctovej a estery kyseliny alkylalebo arylsulfónovej. Aprotické rozpúšťadlá zahŕňajú acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, metylsulfoxid, propionitril a nitrometán. Dehydratácia sa uskutočňuje ohrievaním (refluxom). Molárny pomer esteru k silnej zásade je v typickom prípade približne 1:1 až 1:2, výhodne 1:1,5. Molárny pomer esteru k dehydratačnému činidlu je v typickom prípade 1:1 až 1:2, výhodne 1:1,2. Reakcia sa nechá bežať pri 0 až 25 °C, až kým nie je v podstate dokončená za 1 až 14 hodín.
Zásady ako je napríklad bis(trimetylsilyl)amid draselný alebo diizopropylamid lítny (LDA) spôsobujú štiepenie esteru, pravdepodobne prostredníctvom tvorby keténu, a sú preto menej výhodné. Značné množstvo uvedeného alkoholu ako vedľajšieho produktu sa vytvorilo spolu s niekoľkými neidentifikovanými vedľajšími produktmi, ktoré boli pravdepodobne odvodené z keténu. Cyklizácia v kyslých podmienkach zlyháva, pretože ako hlavná reakcia sa neustále pozoruje štiepenie esteru.
Ester 6 sa dá ľahko transesterifikovať, ak reakcia prebieha v alkoholových rozpúšťadlách. Alkohol sa tvorí v >60 % v IPA a výlučne v EtOH. Reakcia musí preto prebiehať v aprotických rozpúšťadlách. Dokonca aj v MeCN, na konci reakcie sa vytvorilo ~40 % alkoholu. Esterový vedľajší produkt sa rýchlo hydrolyzuje 1 ekvivalentom vody generovaným počas reakcie. Preto je dôležité účinné dehydratačné činidlo. Zvolili sa estery kyseliny trifluóroctovej, pretože v prítomnosti DBU ľahko hydrolyzujú. Pridanie 1,2 ekvivalentu trifluóroctanu etylnatého znížilo tvorbu alkoholu na ~5 %. Reakcia výhodne prebieha v zmesi 1,2 ekvivalentu trifluóroctanu izopropylnatého a 1,5 ekvivalentu DBU (1 ekvivalent je potrebný na neutralizáciu TFA) v acetonitrile za spätného toku. Reakcia je v typickom prípade ukončená za 14 hodín a produkt kryštalizuje pridaním vody po čiastočnom odstránení MeCN. Vyizolovaný výťažok je 94 % (98%-ný výťažok v teste) s čistotou >99 A% pri 210 nm. Celkový výťažok pre esterifikáciu a cyklizáciu je 65 %.
-9Schéma 1
MeS
COCI
8% HCI (1)
AICI3
ODCB
MeS
O
(2)
Na2WO4 Aliquat 336
H2O2
O nl .
HO R (5)
EtOH
1,7 ekvivalentu DIEA
MeOoS
DBU
CF 3CO2i-Pr
(7)
Schéma 1: Zlúčeniny vzorca I sa pripravujú 6-krokovým postupom - 3 kroky vychádzajúce z chlóroctanu sodného, izopropanolu a z brómsulfónu ako medziproduktu. Výsledkom reakcie chlóroctanu sodného s izopropoxidom sodným je kyselina izopropoxyočtová, ktorá sa spojí s brómsulfónom a vznikne ester. Cyklizácia a dehydratácia esteru za vzniku zlúčenín vzorca I prebieha pomocou silnej zásady v prítomnosti dehydratačného činidla.
V alternatívnom spôsobe môže byť zlúčenina 4 pripravená ako to je uvedené v schéme 2 a v príklade 2.
Schéma 2
AICI3 cyklohexán
COCI
Br2 cyklohexán
EtOAc
H2O2 mol% Na2WO4 3 mol% Aliquat 336 cyklohexán
EtOAc
(4)
-1Í Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob prípravy zlúčenín vzorca la, ktoré sú užitočné v liečbe zápalov a iných chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2 kde
X je fluór- alebo chlór-;
v ktorom:
(a) na tioanizol vzorca 1
(la)
d) v nereaktívnom rozpúšťadle a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, sa pôsobí izobutyrylchloridom
Me
Me
za vzniku zlúčeniny 2
MeS
(2)
V alternatívnom uskutočnení môže byť na fenyle prítomných viac ako 1 skupina X” a X môže zahŕňať H, F a Cl.
V tomto uskutočnení nereaktívne rozpúšťadlá zahŕňajú halogénkarbónové a polyhalogénkarbónové rozpúšťadlá ako je napríklad mono- alebo di-halogén alkyl vrátane dichlórmetánu; aromatické rozpúšťadlá ako je napríklad nitrobenzén,
- 12alebo halogenované aromatické látky a C6-10 lineárne, rozvetvené alebo cyklické uhľovodíkové rozpúšťadlo vrátane hexánu, cyklohexánu alebo metylcyklohexánu alebo CS2. Pre tento krok sú nereaktívne rozpúšťadlá výhodne cyklohexán alebo orto-dichlórbenzén. Vhodné Lewisove kyseliny zahŕňajú, no neobmedzujú sa iba na AICI3, FeCI3, TiCI4 a SnCI4.
Molárny pomer tioanizolovej zlúčeniny 1 k izobutyrylchloridu sa môže v typickom prípade pohybovať medzi 1:1,5 a 1,5:1, výhodne 1:1 až 1,5. Izobutylchlorid sa výhodne používa v nadbytku. Podobne, molárny pomer zlúčeniny tioanizolovej zlúčeniny 1 k Lewisovej kyseline sa môže typicky pohybovať medzi 1:1,5 až 1,5:1. Molárny pomer tioanizolovej zlúčeniny 1 k Lewisovej kyseline je výhodne 1:1 až 1,5. Tento reakčný krok možno vhodne uskutočniť pri teplotách v rozmedzí medzi 0 a 25 °C; výhodne medzi 5 až 15 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 30 minút až 4 hodiny; typicky za 1 až 2 hodiny.
Reakcia prebieha výhodne v neprítomnosti vlhkosti, výhodne v dusíku.
(b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), v prítomnosti druhého rozpúšťadla, ako je napríklad octan etylnatý, za vzniku zlúčeniny 3
MeS
Me Me (3)
V tomto uskutočnení vynálezu bromačným činidlom bude Br2, N-brómsukcínimid a dibrómdimetylhydantoín. Bróm možno generovať in situ. Druhé rozpúšťadlo budú reprezentovať estery ako je napríklad octan etylnatý, octan izopropylnatý a octan t-butylnatý, a éterické rozpúšťadlá ako je napríklad dietyléter, di-n-butyl- a diizopropylétery, cyklické étery ako napríklad tetrahydropyrán, a tetrahydrofurán. V typickom prípade molárny pomer zlúčeniny 2 k bromačnému činidlu je približne 1:1. Najčastejšie sa bromačné činidlo používa v nadbytku. Reakčný krok možno urobiť pri teplotách v rozmedzí 0 až 50 °C; výhodne 5 až 20 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 30 minút až 2 hodiny; typicky za 45 až 90 minút.
- 13V alternatívnom aspekte zlúčeninu 2 možno tým istým postupom chlórovať, skôr než brómovať. V tomto uskutočnení chloračné činidlá zahŕňajú Ch, N-chlórsukcínimid a dichlórdimetylhydantoín.
(c) na zlúčeninu 3 v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4
Oxidáciu možno uskutočniť celým radom spôsobov, ktoré sú v tejto problematike známe. Pozri napríklad Can. J. Chem. 59, 720 (1981), Can. J, Chem. 60, 618 (1982), J, Chem. Soc. (C) 1969, 233, J, Org, Chem. 28, 1140 (1963). Org. Prep. Proceed. Int. 13, 137 (1981), J, Org. Chem. 50, 1544, (1985), Chem. Ber. 119, 269, (1986), a Synthesis 1015, 1987. Zistili sme, že oxidácia katalyzovaná peroxidom Vodíka je prekvapivo lepšia, pretože nežiadúce oxidácie vo vedľajších reakciách sú minimalizované. Vplyv na životné prostredie a eliminácia vedľajších produktov sú priaznivé, lebo vedľajším produktom je voda.
Vhodné katalyzátory zahŕňajú dihydrovolframan sodný a kyselinu volfrámovú.
V typickom prípade molárny pomer zlúčeniny 3 k oxidačnému činidlu by mal byť približne 1 až 2:4, čiže je výhodné použiť oxidačné činidlo v nadbytku. Reakčný krok možno uskutočniť pri teplotách v rozmedzí 0 až 70 alebo 90 °C; výhodne 10 až 65 alebo 75 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 1 až 5 hodín; typicky za 2 až 4 hodiny.
(d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5a ,0°^ (5a) kde X je F alebo Cl;
v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca la
(la)
V tomto uskutočnení alkanolové rozpúšťadlo zahŕňa, no neobmedzuje sa iba na etylalkohol. V tomto uskutočnení vhodná zásada bude zahŕňať diizopropyletylamín (DIEA). V typickom prípade molárny pomer zlúčeniny 4 k zlúčenine 5a sa môže vhodne pohybovať medzi 1,5:1 a 1:1,5; výhodne medzi 1:1 až 1,2. V typickom prípade sa zlúčenina 5a používa v nadbytku. Pomer zlúčeniny 4 k vhodnej zásade je v typickom prípade 1:1 až 2; výhodne okolo 1:1,8. Reakčný krok sa môže uskutočniť pri teplotách v rozmedzí medzi 0 až 80 °C; výhodne medzi 10 až 70 °C, a nechá sa bežať, až kým nie je v podstate dokončený za 2 až 20 hodín; typicky za 8 až 16 hodín.
Zistili sme, že v reakčnom kroku (d) aspoň časť reakcií poskytuje ako medziprodukt nasledovný epoxid A (kde R je Ci_6 alkyl):
RO O
(A)
MeS(O)2'
Pozri JOC. 27, 4392 (1962); JACS. 76, 4402 (1954) a Chem. Ber. 116(11) 3631 (1983). Epoxid A je potom prekonvertovaný na zlúčeninu vzorca la reakciou so zlúčeninou vzorca 5a ako to je opísané v kroku (d). Epoxid A možno tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca 4 v Ci_6 alkanolovom rozpúšťadle v prítomnosti zásady ako je napríklad K2CO3. Opäť, pozri citácie uvedené vyššie.
V tomto uskutočnení zlúčeninu vzorca 3 a jej chlór - náprotivok možno pripraviť nasledovnými Friedel-Craftsovými reakciami:
(1)
Schéma 1a
80%-ný vyizolovaný výťažok kyselina 3-fluórfenyloctová (5)
EtOH
1,7 ekvivalentu DIEA
MeO2S' (|a)
78%-ný vyizolovaný výťažok
Alternatívne podmienky na prípravu zlúčeniny 4 sú opísané v schéme 2a a v príklade 4.
-16Schéma 2a
Na2WO4 Aliquat 336 ~H2O2 (4)
Zlúčenina vzorca I a la je užitočná pri zmierňovaní bolesti, horúčky a zápalov v rôznych stavoch vrátane reumatickej horúčky, symptómov spojených s chrípkou alebo inými vírusovými ochoreniami, pri bežnom prechladnutí, bolesti v dolnej časti chrbta alebo v šiji, pri dysmenorei, bolesti hlavy, bolesti zubov, vyvrtnutiach, napnutiach, zápale svalstva, neuralgii, synovitíde, artritíde vrátane reumatickej artritídy, degeneratívnych kĺbových ochoreniach (osteoartritíde), dne a reumatickej artritíde miechy, burzitíde, popáleninách, poraneniach po chirurgických a zubných zákrokoch. Okrem toho, takáto zlúčenina môže potláčať bunkové neoplastické transformácie a metastatický nádorový rast, a môže sa preto použiť pri liečbe rakoviny. Zlúčeniny vzorca I môžu byť užitočné aj v liečbe demencie vrátane presenilnej a senilnej demencie, a najmä demencie spojenej s Alzheimerovou chorobou (t. j. Alzheimerovej demencie).
- 17V dôsledku vysokej cyklooxygenázovej-2 (COX-2) aktivity a/alebo selektivity pre cyklooxygenázu-2 v porovnaní s cyklooxygenázou-1 (COX-1) ako to bolo definované vyššie, zlúčeniny vzorca I a vzorca la budú užitočné ako alternatíva voči konvenčným nesteroidným protizápalovým liečivám (NSAID), osobitne tam, kde takéto nesteroidné protizápalové liečivá môžu byť kontraindikované ako napríklad u pacientov s vredovou chorobou, gastritídou, regionálnou enteritídou, ulceróznou kolitídou, divertikulitídou alebo s opakujúcou sa anamnézou gastrointestinálnych lézií; gastrointestinálnym krvácaním, koagulačnými poruchami vrátane anémie ako je napríklad hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné krvácavé problémy (vrátane tých, ktoré súvisia so zníženou alebo zhoršenou funkciou trombocytov); chorobami obličiek (napríklad so zhoršenou funkciou obličiek); u pacientov pred chirurgickým zákrokom alebo u tých, ktorí berú antikoagulačné liečivá; a u tých, ktorí sú vnímaví na astmu vyvolanú prostredníctvom NSAID.
Zlúčeniny súčasného vynálezu sú inhibítormi cykloxygenázy-2 a sú preto užitočné v liečbe chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou-2 ako boli uvedené vyššie. Táto aktivita je ilustrovaná ich schopnosťou selektívne potláčať cyklooxygenázu-2 v porovnaní s cyklooxygenázou-1. Podľa toho, schopnosť zlúčenín tohto vynálezu liečiť choroby sprostredkované cyklooxygenázou možno v jednom teste dokázať stanovením množstva prostaglandínu E2 (PGE2) syntetizovaného v prítomnosti kyseliny arachidónovej, cyklooxygenázy-1 alebo cyklooxygenázy-2 a zlúčeniny vzorca I a vzorca la. Hodnoty IC5o predstavujú koncentráciu inhibítora potrebného na zníženie syntézy PGE2 na 50 % hodnoty získanej v porovnaní s neinhibovanou kontrolou. Pri ilustrácii tohto aspektu sme zistili, že zlúčeniny príkladov inhibujú viac ako 100-krát účinnejšie COX-2 ako COX-1. Okrem toho všetky majú hodnotu COX-2 IC50 1 nM až 1 μΜ. Na porovnanie, Ibuprofén má hodnotu IC50 pre COX-2 1 μΜ a Indomethacín má túto hodnotu približne 100 nM.
V liečbe týchto chorôb sprostredkovaných cyklooxygenázou možno zlúčeniny vzorca I a vzorca la podať ústne, lokálne, parenterálne, ako inhalačný sprej alebo rektálne vo formuláciách dávkových jednotiek obsahujúcich konvenčné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvantné látky a vehikulá. Výraz parenterálny, ako je používaný v tomto vynáleze, zahŕňa podkožné injekcie, vnútrožilové,
- 18vnútrosvalové, intrasternálne injekčné alebo infúzne spôsoby. Okrem liečby teplokrvných živočíchov ako sú myši, potkany, kone, hovädzí dobytok, ovce, psy, mačky, atď., zlúčenina podľa vynálezu je účinná v liečbe ľudí.
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledovnými nelimitujúcimi príkladmi, v ktorých, pokiaľ to nebude uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky operácie boli urobené pri izbovej teplote alebo pri teplote okolia, t.j. pri teplote v rozmedzí medzi 18 až 25 °C; odparovanie rozpúšťadla sa uskutočnilo pomocou rotačného odparovača za zníženého tlaku (600 až 4000 pascalov: 4,5 až 30 mm Hg) s teplotou kúpeľa do 60 °C; priebeh reakcií bol sledovaný tenkovrstvovou chromatografiou (thin layer chromatography, TLC) alebo vysoko-tlakovou kvapalnou chromatografiou (high pressure liquid chromatography, HPLC) a reakčné časy sú uvedené iba na ilustráciu; teploty topenia nie sú korigované a d znamená rozklad; udané teploty topenia sú teploty namerané pre materiály pripravené podľa opisu; polymorfizmus môže viesť k izolácii materiálov s rôznymi teplotami topenia v niektorých preparátoch; štruktúra a čistota všetkých finálnych produktov boli overené aspoň jedným z nasledujúcich spôsobov: TLC, hmotnostná spektrometria, jadrová magnetická rezonancia (NMR) alebo mikroanalytické údaje; výťažky sú uvedené len na ilustráciu; pokiaľ sú udané, údaje NMR sú vo forme delta (δ) hodnôt hlavných diagnostických protónov, udaných v dieloch na milión (ppm) vo vzťahu k tetrametylsilánu (TMS) ako vnútornému štandardu, stanovených pri 300 MHz alebo 400 MHz s použitím uvedeného rozpúšťadla; konvenčné skratky použité pre tvar signálu sú: s. singlet; d. dublet; t. triplet; m. multiplet; br. široký; atď.: okrem toho Ar označuje aromatický signál; chemické značky majú obvyklý význam; boli použité aj nasledovné skratky: v (objem), w (hmotnosť), b. p. (teplota varu), m. p. (teplota topenia), I (liter/litre), ml (mililitre), g (gram/gramy), mg (miligram/miligramy), mol (móly), mmol (milimóly), eq (ekvivalent/ekvivalenty).
- 19Nasledujúce skratky majú uvedený význam: Skratky alkylových skupín:
| Me = | metyl | |
| Et | = | etyl |
| n-Pr | = | normálny propyl |
| i-Pr | = | izopropyl |
| n-Bu | = | normálny butyl |
| i-Bu | = | izobutyl |
| s-Bu | - | sekundárny butyl |
| t-Bu | = | terciárny butyl |
| c-Pr | = | cyklopropyl |
| c-Bu | = | cyklobutyl |
| c-Pen | = | cyklopentyl |
| c-Hex | - | cyklohexyl |
Príklad 1
4-tiometyl-izobutyrofenón (2) tioanizol 1 (molekulová hmotnosť = 124,2, d = 1,058) 312 g (2,51 mol) izobutyrylchlorid (molekulová hmotnosť = 106,55, d = 1,017) 286 ml (2,61 mol) chlorid hlinitý (98%, molekulová hmotnosť = 133,34) 345 g (2,59 mol) orto-dichlórbenzén 1 I
Do 5-litrovej nádoby sa v N2 atmosfére pridal chlorid hlinitý a ODCB. Prudko miešaná kaša bola schladená na 8 °C a izobutyrylchlorid sa pridával počas 30 minút, pričom teplota bola udržiavaná na 10 až 15 °C.
Pridávanie izobutyrylchloridu bolo mierne exotermické.
Komplex AlCb/izobutyrylchlorid sa nechal zrieť 30 minút pri 7 °C. Použilo sa účinné chladenie a tioanizol 1 sa pridával do reakčnej zmesi po dobu 120 minút, pričom vnútorná teplota bola udržiavaná na 8 až 13 °C.
-20Pridávanie tioanizolu bolo vysoko exotermické. Po pridaní približne polovice tioanizolu 1 vznikla hustá žltá zrazenina. Zrazenina bola sprevádzaná exotermom. V reakcii vzniká plynný HCI, takže vystupujúci prúd plynu musí byť pred vypustením do atmosféry premývaný vodným NaOH.
Reakcia bola ohrievaná 1 hodinu na 16 °C.
Reakčná zmes bola v tomto bode hustá žltá kaša. Analýza uhaseného alikvotu (EtOAc/H2O) pomocou HPLC ukázala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes bola schladená na 10 °C a počas 45 minút sa pridávalo 1,6 I 5%-ného vodného HCI.
Pridávanie bolo extrémne exotermické a zvlášť počiatočné pridávanie vyžadovalo dôkladné monitorovanie teploty.
Dvojfázová zmes bola prudko miešaná 60 minút. Spodná organická fáza sa odstránila.
Kvantitatívny test organickej fázy ukázal 98%-ný výťažok.
4-tiometyl-a-brómizobutyrofenón (3)
4- tiometyl-izobutyrofenón (2) v ODCB 2,46 mol bróm (molekulová hmotnosť = 159,8, d = 3,102 133 ml (2,58 mol)
Do 5-litrovej nádoby sa pridal roztok zlúčeniny 2. Pridalo sa približne 10% brómu a reakčná zmes bola miešaná, až kým sa červené sfarbenie po 45 minútach nerozptýlilo. Zvyšok Br2 sa pridával počas 60 minút.
Reakcia bola exotermické a teplota stúpla približne na 32 °C.
I ·
Z reakcie sa uvoľňoval plynný HBr, takže vystupujúci prúd plynu bol pred vypustením do atmosféry premývaný vodným NaOH.
Reakčná zmes zrela 2 h pri 30 °C, keď HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Pridávanie mierneho nadbytku Br vedie k čiastočnej oxidácii sírnika na sulfoxid.
-21 MeS
O
O
II
Br
Reakcia bola ukončená pridaním 1,6 I H2O a výsledných 1820 ml organickej fázy sa použilo priamo na oxidáciu (95%-ný výťažok).
4-metylsulfonyl-a-brómizobutyrofenón (4)
4-tiometyl-a-brómizobutyrofenón (3) vODCB
990 ml roztok (približne 1,27 mol) dihydrovolframan sodný (molek. hmotnosť = 329,86) 4,50 g (0,014 mol) Aliquat 336 (molekulová hmotnosť = 404) 22 g (0,054 mol) peroxid vodíka, 30% (molekulová hmotnosť = 34) 390 ml (3,44 mol)
K roztoku zlúčeniny 3 v ODCB v 2-litrovej reakčnej nádobe vybavenej ohrievacím plášťom, kondenzátorom spätného toku a ventilom na dne sa v dusíkovej atmosfére pridal roztok Na2WO4 a Aliquat 336 v 30 ml H2O. Heterogénna reakčná zmes sa ohrievala za prudkého miešania na 35 °C a pridalo sa približne 30 ml H2O2.
Oxidácia bola extrémne exotermická. Po indukčnom čase asi 3 min teplota rýchlo vystúpila na 50 až 65 °C.
Zvyšok H2O2 sa pridával počas 1 h. Na konci pridávania HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes sa ohrievala na 80 °C, spodná organická fáza sa odstránila a chladila 1 h na 6 °C.
Produkt sa vyzrážal približne pri 50 °C bez hrubých čiastočiek.
Kaša sa prefiltrovala a premyla s 250 ml ODBC a 300 ml hexánu a trikrát s 200 ml 60 °C H2O.
Po vysušení sa získalo 378 g zlúčeniny 4 (výťažok 97%, celkový výťažok približne 91% z tioanizolu) vo forme bieleho prášku.
-22Príprava kyseliny izopropoxyoctovej
| Materiál | množstvo | mol | ekvivalent |
| chlóroctan sodný (98%) | 159 g | 1,34 | 1,00 |
| hydroxid sodný (97%) | 60 g | 1,45 | 1,08 |
| izopropanol | 6I | ||
| kone. kyselina chlorovodíková (-12,1 M) | 125 ml | 1,50 | 1,12 |
| chlorid sodný | -90 g | ||
| t-butymetyléter (MTBE) | 2,5 I | ||
| toluén | 0,6 I | ||
| produkt | |||
| kyselina izopropoxyoctová | 158 g | 1,34 | 1,00 |
Do 5-litrovej nádoby vybavenej mechanickým miešadlom, termočlánkom a vstupom pre dusík sa pridali 2,0 I izopropanolu (K. F. 220 pg/ml) a hydroxidu sodného (60 g, 1,45 mol). Zmes sa ohrievala do spätného toku, až kým sa tuhý hydroxid sodný nerozpustil.
Po spätnom toku po dobu 3 h sa získal homogénny roztok.
Roztok sa ochladil na -70 °C a pridal sa toluén (150 ml). Destiloval sa až kým sa nezískal -1 I destilátu. Pridala sa zmes IPA/toluénu (85:15, 1 I) a - 1 I kvapaliny sa oddestiloval (opakovane 3-krát). Na konci destilácie (-4 I získaného destilátu) sa roztok nariedil s IPA na objem ~3,0 I.
Destilát sa otestuje, aby sa stanovilo množstvo odstránenej vody. Ak odstránená voda je <76% teoretického množstva ( K.F. IPA plus K.F. v NaOH plus 1 generovaný ekvivalent), potom destilácia by mala pokračovať. Roztok sa potom ochladil na 60 až 70 °C a 5 minút sa v dávkach pridával chlóroctan sodný (159 g,
1,34 mol). Počas tohto pridania nebol pozorovaný nijaký exoterm.
Zmes sa ohrievala do spätného toku 3 h a odobrala sa vzorka kaše na testovanie. Po reakcii nasledovala 1HNMR. Odobrala sa alikvotná časť (-0,2 ml) zmesi a odparila sa dosucha. Zvyšok sa rozpustí v D2O na stanovenie pomocou 1HNMR. Reakcia sa považuje za ukončenú, keď východzí materiál je <3% v porovnaní s produktom.
-23δ 3,82 (s), i-PrO-CH2-CO2δ 4,03 (s), CI-CH2-CO2_ δ 3,90 (s), HO-CH2-CO2_ produkt východzi materiál produkt hydrolýzy
Reakcia bola zastavená pridaním 600 ml vody a skoncentrovala sa za zníženého tlaku (0,15.105 Pa až 0,2.105 Pa (150 až 200 mbar), 50 až 60 °C), kým sa nezískalo -2,5 I destilátu. Pridala sa ešte voda (400 ml) a roztok sa destiloval pri normálnom tlaku až kým teplota várky nedosiahla —103 °C (-1 I roztoku sa ponechal, ~3 I rozpúšťadla sa odstránili). Roztok sa schladil na 10 až 20 °C a neutralizoval sa pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (125 ml, 1,5 mol).
Počas pridávania kyseliny sa môže vyžadovať externé chladenie. Konečné pH by malo byť >2,3, výhodne -2.
Pridal sa MTBE (800 ml). Vodný roztok sa nasýtil chloridom sodným (-90 g) a dvojfázová zmes sa miešala 0,5 h pri 10 až 15 °C. Vrstvy sa odseparovali a vodná vrstva sa spätne vyextrahovala pomocou 2 x 600 ml MTBE. Organické vrstvy sa skombinovali a premyli s 2 x 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného.
pH druhého roztoku soli by malo byť >2,5.
Roztok sa sušil 14 hodín nad molekulárnymi sitami 4A (100 g) a prefiltroval sa. Sitá boli premyté s 3 x 150 ml MTBE. MTBE sa odstránil za zníženého tlaku (-0,2.105 Pa (-200 mbar), 45 až 50 °C). Získala sa kyselina izopropoxyoctová ako svetložltá kvapalina.
Výťažok: 118 g, 75%-ný výťažok v prepočte na zostávajúci MTBE (1NNMR).
Esterifikácia
MeO2S
DIEA, EtOH
MeO2S
| Materiál | množstvo | mol | ekvivalent |
| brómsulfón | 50,0 g | 0,16 | 1,00 |
| kyselina izopropoxyoctová | 23,2 g | 0,20 | 1,20 |
| diizopropyletylamín | 48,5 ml | 0,28 | 1,70 |
| etanol (200 proof) | 450 ml | ||
| produkt | |||
| ester | 56,0 g | 0,16 | 1,00 |
Do 1-litrovej nádoby vybavenej mechanickým miešadlom, vstupom pre dusík a termočtánkom sa postupne pridal bezvodý etanol (450 ml, K.F. <100 pg/ml), kyselina izopropoxyoctová (23,2 g), diizopropyletylamín (48,5 ml) a brómsulfón (50,0 g). Zmes sa ohrieva do spätného toku, až kým sa nestanoví brómsulfón (HPLC, reakčný čas 12 až 14 hodín).
Reakcia sa považuje za ukončenú, ak brómsulfón je <0,05 A% v porovnaní s produktom.
Po ukončení reakcie sa roztok nechal vychladnúť a kryštalizovať pri 42 °C. Kryštalizácia sa okamžite začala a zmes sa ochladila na 1’C a nechala sa dozrieť 1 h. Výsledný ester sa prefiltruje a premyje s etanolom (0 °C, premytie s 50 ml). Po vysušení vo vákuovej peci sa biely kryštalický materiál použil ako to je uvedené v ďalšom kroku.
Výťažok; 41,5 g, 74 %. Čistota: 99 A% pri 210 nm. Straty ml sú v typickom prípade 4 až 6 %.
Kryštalizácia esteru 6
ester medziprodukty (7a)
| Materiál | množstvo | mol | ekvivalent |
| ester | 5500 g | 16,1 | 1,00 |
| DBU | 3670 g | 24,1 | 1,50 |
| trifluóroctan izopropylnatý | 3010 g | 19,3 | 1,20 |
| acetonitril ' | 35 I | ||
| voda | 60 I | ||
| produkt | |||
| 7a | 5220 g | 16,1 | 1,00 |
Do 10O-litrovej nádoby vybavenej mechanickým miešadlom, vstupom pre dusík a termočlánkom sa postupne pridal bezvodý acetonitril (32,2 I, K.F. <100 pg/ml), trifluóroctan izopropylnatý (3010 g, 19,3 mol) a DBU (3670 g, 24,1 mol). Roztok sa miešal pri ~20 °C 15 minút a pridal sa ester (5500 g, 16,1 mol). Roztok sa ohrieval do spätného toku v dusíkovej atmosfére a postup reakcie bol kontrolovaný pomocou HPLC.
Reakcia sa považuje za ukončenú, ak vrcholy medziproduktov sú <0,2 A% v porovnaní s produktom.
Po ukončení reakcie sa roztok ochladil na ~40 °C a prefiltroval sa (1 μ in-line kapsula). Roztok sa potom skoncentroval pri 40 až 50 °C za zníženého tlaku až kým sa nezískalo ~20 I destilátu. Pomaly sa pridala voda (35 I) pri ~45 °C. Potom ako sa pridalo ~13 I vody, roztok sa zakalil (40 až 45 °C) a pridali sa ~2 g kryštalického la ako kryštálové zárodky. Zmes sa nechala zrieť 30 minút a pridala sa zostávajúca voda. Zmes sa nechala zrieť 6 hodín pri ~20 °C a potom sa prefiltrovala. Tuhá látka sa premyla s 2 x 6,5 I zmesi 1:4 MeCN/voda a 3 x 6,5 I vody. Produkt bol vysušený na vzduchu a vysušený vo.vákuu (35 °C, 0,2.105 Pa (200 mbar)).
Výťažok: ~4800 g, 92 %. Čistota: >99,9 ICAP pri 210 nm. TG: 0,1 %.
Príklad 2 (alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny 4)
4-tiometoxy-izobutyrofenón (2)
-26tioanizol 1 (molekulová hmotnosť = 124,2, d = 1,058) 2,34 kg (18,86 mol) izobutyrylchlorid (molekulová hmotnosť = 106,55, d = 1,017) 2,421 kg (22,73 mol) chlorid hlinitý (98%, molekulová hmotnosť = 133,34) cyklohexán
3,03 kg (22,73 mol) 20 I
Do 10O-litrového reaktoru s vnútornými chladiacimi/vyhrievacími cievkami a výstupným ventilom na dne sa pridal v dusíkovej atmosfére AlCb a cyklohexán. Prudko miešaná kaša sa ochladila na 7 °C a počas 30 minút sa pridal izobutyrylchlorid, pričom teplota sa udržiavala na 7 až 12 °C.
Pridávanie izobutyrylchloridu bolo mierne exotermické a viedlo ku vzniku číreho roztoku.
Komplex AICI3/izobutyrylchlorid sa nechal zrieť 30 minút pri 10 °C. Použilo sa účinné chladenie a k reakčnej zmesi sa 30 minút pridával tioanizol 1, pričom vnútorná teplota sa udržiavala na 8 až 12 °C.
Pridávanie tioanizolu bolo veľmi exotermické a viedlo ku vzniku sýtožltej kaše. Acylácia bola sprevádzaná uvoľňovaním plynného HCI, takže výstupný prúd plynu bol pred vypustením do atmosféry premývaný vodným NaOH. Pri teplotách nižších ako približne 5 °C reakcia neprebiehala dostatočne rýchlo.
Reakcia sa ohrievala 2 hodiny na 19 °C a potom sa nechala zrieť ďalšie 2 hodiny pri 22 °C.
Reakčná zmes bola v tomto bode hustá žltá kaša, HPLC analýza zastaveného alikvótu (EtOAc/H2O) ukazovala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes sa ochladila na 10 °C a počas 45 minút sa pridalo 8 I H2O.
Pridávanie bolo extrémne exotermické, a obzvlášť počiatočné pridávanie vyžadovalo dôkladné monitorovanie teploty.
Do reakčnej nádoby sa pridalo 32 I EtOAc a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Vodná fáza sa odstránila a organická fáza sa premyla dvakrát s 8 I približne 1 N vodného HCI a raz s 8 I H2O. Organický roztok sa vysušil nad Na2SO4 pre ďalšiu reakciu.
-274-tiometoxy-a-brómbutyrofenón (3)
4-tiometoxy-butyrofenón 2 približne 31 mol v 32 I cyklohexánu a 32 I EtOAc bróm (molekulová hmotnosť = 159,8, d = 3,102) 5,20 kg (32,5 mol)
Do 10O-litrového reaktora s vnútornými chladiacimi/ohrievacími cievkami a ventilom na dne sa pridal roztok zlúčeniny 2. Pomaly, počas 90 minút sa k roztoku pridal bróm.
Reakcia bola exotermická a teplota stúpla približne na 35 °C. Pri teplotách pod 15 °C brómovanie prebiehalo veľmi pomaly.
Z reakcie sa uvoľňoval plynný HBr, takže výstupný prúd plynu sa pred vypustením do atmosféry premýval vodným NaOH.
Roztok zlúčeniny 2 v EtOAc/cyklohexáne nebolo potrebné pred brómovaním vysušiť. Zistilo sa, že vznik zlúčeniny 3 vo vodnom nasýtenom systéme prebiehal rovnako dobre, a že nadbytočný Br2 oxidoval sírnik na sulfoxid.
Na konci pridávania HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes sa premyla s 15 I H2O, 8 I nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a dvakrát so 4 I H2O.
4-metylsulfonyl-a-brómizobutyrofenón 4
4-tiometoxy-a-brómbutyrofenón 3 približne 15,5 mol približne v 16 I cyklohexánu a 16 I EtOAc dihydrovolframan sodný (molekulová hmotnosť = 329,86) 51 g (0,155 mol)
Aliquat 336 (molekulová hmotnosť = 404) 190 g (0,47 mol) peroxid vodíka, 30% (molekulová hmotnosť = 34) 4,8 I (42,5 mol)
K roztoku zlúčeniny 3 v EtOAc a cyklohexáne v 10O-litrovej reakčnej nádobe s vnútornými ohrievacími/chladiacimi cievkami, dvojitými refluxnými kondenzátormi a ventilom na dne sa v dusíkovej atmosfére pridali 2 I H2O, Na2WO4 a Aliquat 336.
-28Heterogénna reakčná zmes sa ohrievala za prudkého miešania na 59 °C a pridalo sa približne 300 ml H2O2.
Oxidácia bola extrémne exotermická. Po indukčnej perióde približne 3 min teplota rýchlo stúpla na 65 °C. Pri tejto teplote začal spätný tok.
Zvyšok H2O2 sa pridával 1 h rýchlosťou, ktorá udržiavala jemný reflux. Na konci pridávania sa reakčná zmes nechala zrieť 1 hodinu pri 62 °C, keď HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Vodná fáza sa odstránila pri 62 °C a organická fáza sa premyla dvakrát pri 62 °C so 4 I Η2Ο. Pri atmosférickom tlaku sa z roztoku destiláciou odstránilo 5 I rozpúšťadla.
Počas destilácie vnútorná teplota stúpla na 75 °C. Destilácia roztok azeotropicky vysušovala a tým zjednodušila vysušovanie izolovanej zlúčeniny 4.
Roztok sa ochladzoval 3 hodiny na 10 °C.
Produkt precipitoval približne pri 50 °C bez zárodkov kryštálov.
Kaša sa prefiltrovala a premyla s 8 I EtOAc/cyklohexánu 50/50 a s 8 I cyklohexánu. Po vysušení v prúde N2’ sa získalo 3,79 kg zlúčeniny 4 ako bieleho prášku.
Spracovaním rovnako veľkej várky za tých istých podmienok sa získalo 3,75 kg zlúčeniny 4.
Príklad 3
4-tiometoxy-izobutyrofenón (2) tioanizol 1 (molekulová hmotnosť = 124,2, d = 1,058) 2,34 kg (18,86 mol) izobutyrylchlorid (molekulová hmotnosť = 106,55, d = 1,017) 2,421 kg (22,73 mol) chlorid hlinitý (98%, molekulová hmotnosť = 133,34) 3,03 kg (22,73 mol) cyklohexán 201
Do 100-litrového reaktora s vnútornými chladiacimi/ohrievacími cievkami a s výstupným ventilom na dne sa v dusíkovej atmosfére pridal AICI3 a cyklohexán.
-29Prudko miešaná kaša sa ochladila na 7 °C a počas 30 min sa pridával izobutyrylchlorid, pričom teplota sa udržiavala na 7 až 12 °C.
Pridávanie izobutyrylchloridu bolo mierne exotermické a viedlo ku vzniku číreho roztoku.
Komplex AICI3/izobutyrylchlorid sa nechal zrieť 30 minút pri 10 °C. Použilo sa účinné chladenie a k reakčnej zmesi sa 30 min pridával tioanizol, pričom vnútorná teplota sa udržiavala na 8 až 12 °C.
Pridávanie tioanizolu bolo veľmi exotermické a viedlo ku vzniku sýtožltej kaše. Acylácia bola sprevádzaná uvoľňovaním plynného HCI, takže výstupný prúd plynu bol pred vypustením do atmosféry premývaný vodným NaOH. Pri teplote približne pod 5 °C reakcia neprebiehala dostatočne rýchlo.
Reakcia bola 2 h ohrievaná na 19 °C a nechala sa potom zrieť ďalšie 2 hodiny pri 22 °C.
Reakčná zmes bola v tomto bode hustá žltá kaša, HPLC analýza zastaveného alikvotu (EtOAc/H2) ukázala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes sa ochladila na 10 °C a 8 I H2O sa pridávalo počas 45 minút.
Pridávanie bolo extrémne exotermické a zvlášť počiatočné pridávanie vyžadovalo dôkladné monitorovanie teploty.
Do reakčnej nádoby sa pridalo 32 I EtOAc a reakčná zmes sa miešala 30 minút. Vodná fáza sa odstránila a organická fáza sa premyla dvakrát s 8 I približne 1 N vodného HCI a raz s 8 I H2O. Organický roztok sa vysušil nad Na2SO4 pre ďalšiu reakciu.
4-tiometoxy-a-brómbutyrofenón (3)
4-tiometoxy-butyrofenón 2 približne 31 mol v 32 I cyklohexánu a 32 I EtOAc bróm (molekulová hmotnosť = 159,8, d = 3,102) 5,20 kg (32,5 mol)
Do 100-litrového reaktora s vnútornými chladiacimi/ohrievacími cievkami a ventilom na dne sa pridal roztok zlúčeniny 2. K roztoku sa počas 90 min pomaly pridával bróm.
-30Reakcia bola exotermická a teplota stúpla približne na 35 °C. Pri teplotách pod 15 °C brómovanie prebiehalo veľmi pomaly.
Z reakcie sa uvoľňoval vodný HBr, takže vystupujúci prúd plynu bol pred vypustením do atmosféry premývaný vodným NaOH.
Roztok zlúčeniny 2 v EtOAc/cyklohexáne nebolo potrebné pred brómovaním vysušiť. Zistilo sa, že vznik zlúčeniny 3 vo vodnom nasýtenom systéme prebiehal rovnako dobre, a že nadbytočný Br2 oxidoval sírnik na sulfoxid.
Na konci pridávania HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes sa premyla s 15 I H2O, 8 I nasýteného vodného roztoku NaHCO3 a dvakrát so 4 I H2O.
4-metylsulfonyl-a-brómizobutyrofenón (4)
4-tiometoxy-a-brómbutyrofenón 3 približne 15,5 mol približne v 16 I cyklohexánu a 16 I EtOAc dihydrovolframan sodný (molekulová hmotnosť = 329,86) 51 g (0,155 mol) l
Aliquat 336 (molekulová hmotnosť = 404) 190 g (0,47 mol) peroxid vodíka, 30% (molekulová hmotnosť = 34) 4,8 I (42,5 mol)
K roztoku zlúčeniny 3 v EtOAc a cyklohexáne v 10O-litrovej reakčnej nádobe s vnútornými ohrievacími/chladiacimi cievkami, dvojitými refluxnými kondenzátormi a ventilom na dne sa v dusíkovej atmosfére pridali 2 I H2O, Na2WO4 a Aliquat 336. Heterogénna reakčná zmes sa ohrievala za prudkého miešania na 59 °C a pridalo sa približne 300 ml H2O2.
Oxidácia bola extrémne exotermická. Po indukčnej perióde približne 3 min teplota rýchlo stúpla na 65 °C. Pri tejto teplote začal spätný tok.
Zvyšok H2O2 sa pridával 1 hodinu rýchlosťou, ktorá udržiavala jemný reflux. Na konci pridávania sa reakčná zmes nechala zrieť 1 hodinu pri 62 °C, keď HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Vodná fáza sa odstránila pri 62 °C a organická fáza sa premyla dvakrát pri 62 °C so 4 I H2O. Pri atmosférickom tlaku sa z roztoku destiláciou odstránilo 5 I rozpúšťadla.
-31 Počas destilácie vnútorná teplota stúpla na 75 °C. Destilácia roztok azeotropicky vysušovala a tým zjednodušila vysušovanie izolovanej zlúčeniny 4.
Roztok sa 3 hodiny ochladzoval na 10 °C.
Produkt precipitoval približne pri 50 °C bez zárodkov kryštálov.
Kaša sa prefiltrovala a premyla s 8 I EtOAc/cyklohexánu 50/50 a s 8 I cyklohexánu. Po vysušení v prúde N2 sa získalo 3,79 kg zlúčeniny 4 ako bieleho prášku.
Spracovaním rovnako veľkej várky za tých istých podmienok sa získalo 3,75 kg zlúčeniny 4.
Zlúčenina 7a
4-metylsulfonyl-a-brómizobutyrofenón 4 (molekulová hmotnosť = 305,2) 3,63 kg (11,9 mol) kyselina 3-fluórfenyloctová (molekulová hmotnosť = 154,1) 5a 2,02 kg (13,1 mol) diizopropyletylamín (molekulová hmotnosť = 129,2, d = 0,742) 3,52 I (20,2 mol) etanol, formálne 200 proof 24 I
Do 50-litrovej nádoby sa v dusíkovej atmosfére pridala zlúčenina 4 a 5a. Pri 22 °C sa pridal EtOH a DIEA, a výsledná kaša sa ohrievala 16 hodín na 72 °C.
Reakcia sa stala homogénnou pri 60 °C. Počas reakcie sa zlúčenina 7a vyzrážala z reakčnej zmesi.
HPLC analýza supernatantu ukázala ukončenie reakcie.
Roztok sa ohrieval pri spätnom toku 1 h a počas 30 minút sa pridalo 1,2 I ,H2O. Kaša sa potom chladila 6 h na 15 °C, prefiltrovala sa a premyla s 8 I EtOH/H2O 95/5, s 8 I EtOH/H2O 50/50 a s 8 I EtOH. Výsledný biely kryštalický produkt sa vysušil v prúde N2 s výťažkom 3,34 kg zlúčeniny 7a (78%-ný výťažok).
Príklad 4
4-tiometyl-izobutyrofenón (2)
-32Tioanizol 1 (molekulová hmotnosť = 124,2, d = 1,058) Izobutyrylchlorid (molekulová hmotnosť = 106,55, d = 1,017) chlorid hlinitý (98%, molekulová hmotnosť = 133.34) orto-dichlórbenzén
312 g (2,51 mol) 286 ml (2,61 mol) 345 g (2,59 mol) 11
Do 5-litrovej nádoby sa v dusíkovej atmosfére pridal AICI3 a ODCB. Prudko miešaná kaša sa ochladila na 8 °C a počas 30 min sa pridával izobutyrylchlorid, pričom teplota bola udržiavaná na 10 až 15 °C.
Pridávanie izobutyrylchloridu bolo mierne exotermické.
Komplex AICI3/izobutyryIchlorid sa nechal zrieť 30 minút pri 7 °C. Použilo sa účinné chladenie a tioanizol 1 sa pridával do reakčnej zmesi po dobu 120 minút, pričom vnútorná teplota bola udržiavaná na 8 až 13 °C.
Pridanie tioanizolu bolo vysoko exotermické. Po pridaní približne polovice tioanizolu 1 vznikla hustá žltá zrazenina. Zrazenina bola sprevádzaná exotermom. V reakcii vzniká plynný HCI, takže vystupujúci prúd plynu musí byť pred vypustením do atmosféry,premývaný vodným NaOH.
Reakcia bola ohrievaná 1 h na 16 °C.
Reakčná zmes bola v tomto bode hustá žltá kaša. Analýza uhaseného alikvotu (EtOAc/H2O) pomocou HPLC ukázala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes bola schladená na 10 °C a 1,6 I 5%-ného vodného HCI sa pridalo počas 45 minút.
Pridávanie bolo extrémne exotermické a zvlášť počiatočné pridanie vyžadovalo dôkladné monitorovanie teploty.
Dvojfázová zmes bola prudko miešaná 60 minút. Spodná organická fáza sa odstránila.
Kvantitatívny test organickej fázy ukázal 98%-ný výťažok.
4-tiometyl-a-brómizobutyrofenón (3)
4- tiometyl-izobutyrofenón 2 2,46 mol v ODCB bróm (molekulová hmotnosť = 159,8, d = 3,102133 ml (2,58 mol)
-33Do 5-litrovej nádoby sa pridal roztok 2. Pridalo sa približne 10% brómu a reakčná zmes bola miešaná, až kým sa červené sfarbenie po 45 minútach nerozptýlilo. Zvyšok Br2 sa pridával 60 minút.
Reakcia bola exotermická a teplota stúpla približne na 32 °C.
Z reakcie sa uvoľňoval plynný H Br, takže vystupujúci prúd plynu bol pred vypustením do atmosféry premývaný vodným NaOH.
Reakčná zmes zrela 2 h pri 30 °C, keď HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Pridanie mierneho nadbytku Br vedie k čiastočnej oxidácii sírnika na sulfoxid
8.
Reakcia bola ukončená pridaním 1,6 I H2O a výsledných 1820 ml organickej fázy sa použilo priamo na oxidáciu (95%-ný výťažok).
4-metylsulfonyl-a-brómizobutyrofenón (4)
4-tiometyl-a-brómizobutyrofenón 3 vODCB dihydrovolframah sodný (molekulová hmotnosť = 329,86) Aliquat 336 (molekulová hmotnosť = 404) peroxid vodíka, 30% (molekulová hmotnosť = 34)
990 ml roztok (približne 1,27 mol)
4,50 g (0,014 mol) g (0,054 mol)
390 ml (3,44 mol)
K roztoku zlúčeniny 3 v ODCB v 2-litrovej reakčnej nádobe vybavenej ohrievacím plášťom, kondenzátorom spätného toku a ventilom na dne sa v dusíkovej atmosfére pridal roztok Na2WO4 a Aliquat 336 v 30 ml H2O. Heterogénna reakčná zmes sa ohrievala za prudkého miešania na 35 °C a pridalo sa približne 30 ml H2O2.
-34Oxidácia bola extrémne exotermická. Po indukčnom čase asi 3 min teplota rýchlo vystúpila na 50 až 65 °C.
Zvyšok H2O2 sa pridával počas 1 h. Na konci pridávania HPLC analýza ukázala ukončenie reakcie.
Reakčná zmes sa ohrievala na 80 °C, spodná organická fáza sa odstránila a ochladila na 6 °C počas 1 h.
Produkt sa vyzrážal približne pri 50 °C bez hrubých čiastočiek.
Kaša sa prefiltrovala a premyla s 250 ml ODBC a 300 ml hexánu a trikrát s
200 ml 60 °C H2O.
Po vysušení sa získalo 378 g zlúčeniny 4 (výťažok 97 %, celkový výťažok približne 91 % z tioanizolu) vo forme bieleho prášku.
Zlúčenina 7a
4-metylsulfonyl-a-brómizobutyrofenón 4 28,37 g (0,093 mol) (molekulová hmotnosť = 305,2) kyselina 3-fluórfenyloctová (molekulová hmotnosť = 154,1) 5a 15,8 g (0,102 mol) diizopropyletylamín (molekulová hmotnosť = 129,2, d = 0,742) 28 ml (0,16 mol) etanol, 2 BAT 160 ml
Do 500-mililitrovej nádoby sa v dusíkovej atmosfére pridala zlúčenina 4 a 5a. Pri 22 °C sa pridal EtOH a DIEA, a výsledná kaša sa ohrievala 14 hodín na 76 °C.
Reakcia sa stala homogénnou pri 60 °C. Počas reakcie sa zlúčenina 7a vyzrážala z reakčnej zmesi.
Kaša sa ochladzovala 4 hodiny na 25 °C, prefiltrovala a premyla sa so 150 ml 2BAT EtOH. Výsledný biely kryštalický produkt sa vysušil v prúde N2 s výťažkom 25,02 g zlúčeniny 7a.
Príklad 5
Zlúčenina A (R = etyl)
-35K roztoku 4-metylsulfonyl-a-brómizobutyrofenónu (814 mg, 2,67 mmol) v 13 ml etanolu sa pridá 2,54 g tuhého K2CO3. Reakčná zmes sa po 3 hodinách prefiltruje a organický filtrát sa odparí s výťažkom 744 mg zlúčeniny A (R = etyl) vo forme číreho oleja.
1H NMR (CDCI3) 7,9 (2H, d), 7,5 (2H, d), 3,9 (1H, dt), 3,2 (1 H,), 2,5 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,0 (3H, t), 0,8 (3H, s).
Claims (24)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca IIOCH3S(O)2 oMe kdeR1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z (a) lineárneho alebo rozvetveného C1-6 alkylu, (b) mono-, di- alebo trisubstituovaného fenylu alebo naftylu, kde substituenty sa volia zo skupiny (1) vodík, (1) halogén, (2) alkoxy, s (3) CN, (4) C-)_3 fluóralkyl, (5) Ci_3 alkyl, (6) -CO2H, vyznačujúci sa tým, že (a) na tioanizol vzorca 1Me (1) v nereaktívnom rozpúšťadle a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, sa pôsobí izobutyrylchloridomMe,Me'-37za vzniku zlúčeniny 2 (b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), v prítomnosti druhého rozpúšťadla, ako je napríklad octan (c) na zlúčeninu 3 v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4MeOoS (4) (d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5O (5) v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca 6MeO2SMe MeOR1 (6) (e) na zlúčeninu 6 v aprotickom rozpúšťadle sa pôsobí silnou zásadou za vzniku cyklickej zlúčeniny vzorca 7-38CH3S(O)2Me4~Me (7)R10 ktorá po dehydratácii v prítomnosti dehydratačného činidla poskytne zlúčeninu vzorca I.
- 2. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca IR1R1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z (a) lineárneho alebo rozvetveného alkylu, (b) mono-, di- alebo trisubstituovaného fenylu alebo naftylu, kde substltuenty sa volia zo skupiny:(1) vodík, (2) halogén, (3) C-i_3 alkoxy, (4) CN, (5) Ci_3 fluóralkyl, (6) C^s alkyl, (7) -CO2H, vyznačujúci sa tým, že (a) na zlúčeninu 6-39(6) v aprotickom rozpúšťadle sa pôsobí silnou zásadou za vzniku cyklickej zlúčeniny vzorca 7CH3S(O)2 (7) ktorá po dehydratácii v prítomnosti dehydratačného činidla poskytne zlúčeninu vzorca I.
- 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že dehydratačným činidlom je trifluóroctan izopropylnatý.
- 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že aprotickým rozpúšťadlom je acetonitril.
- 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že silnou zásadou je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én.
- 6. Spôsob podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že dehydratačným činidlom je trifluóroctan izopropylnatý; aprotickým rozpúšťadlom je acetonitril; a silnou zásadou je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa tý m, že R1 je izopropyl.
- 8. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca I podľa nároku 2 alebo 7, vyznačujúcisatým, že (d) na zlúčeninu 4Μ^ε-θ-^,ΒΓMe Me (4) v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5HOOA^O'R1 (5) v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca 6 {6)Me Me (e) na zlúčeninu 6 v aprotickom rozpúšťadle sa pôsobí silnou zásadou za vzniku cyklickej zlúčeniny vzorca 7CH3S(O)2 (7) ktorá po dehydratácii v prítomnosti dehydratačného činidla poskytuje zlúčeninu vzorca I.
- 9. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca I podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že (c) na zlúčeninu 3Me MeMeS (3)-41 v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4MeO2SMe Me (4) (d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5HOR1 (5) v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca 6O (6) (e) na zlúčeninu 6 v aprotickom rozpúšťadle sa pôsobí silnou zásadou za vzniku cyklickej zlúčeniny vzorca 7CH3S(O)2 (7) ktorá pó dehydratácii v prítomnosti dehydratačného činidla poskytuje zlúčeninu vzorca I.
- 10. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca I podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že (b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), v prítomnosti druhého rozpúšťadla, ako je napríklad octan etylnatý, za vzniku zlúčeniny 3MeS (3) (c) na zlúčeninu 3 v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4MeO2S (4) (d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5 (5)HO KR1 v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca 6MeO2SOO ť // (6)Me Me (e) na zlúčeninu 6 v aprotickom rozpúšťadle sa pôsobí silnou zásadou za vzniku cyklickej zlúčeniny vzorca 7-43(7)CH3S(O)2 ktorá po dehydratácii v prítomnosti dehydratačného činidla poskytuje zlúčeninu vzorca I.
- 11. Zlúčenina vzorca alebo kdeR1 sa volí zo skupiny pozostávajúcej z (a) lineárneho alebo rozvetveného Ci_e alkylu, (b) mono-, di- alebo trisubstituovaného fenylu alebo naftylu, kde substituenty saI volia zo skupiny:(1) vodík, (2) halogén, (3) C!_3 alkoxy, (4) CN, (5) Ci_3 fluóralkyl, (6) C^ alkyl, (7) -CO2H.-4412. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R1 je izopropyl.
- 13. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca la (la)X je H, fluór- alebo chlór-, kde sú 1, 2 alebo 3 skupiny X;vyznačujúci sa tým, že (a) na tioanizol Me-S_A // (1) v nereaktívnom rozpúšťadle a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, sa pôsobí izobutyrylchloridomMeV-cociMe za vzniku zlúčeniny 2 (b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), v prítomnosti druhého rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny 3-45MeS (3) alebo na zlúčeninu 2 sa pôsobí chloračným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), v prítomnosti druhého rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny 3 (c) na zlúčeninu 3 alebo 3a v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4E* alebo (4) (4a) (d) na zlúčeninu 4 alebo 4a v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5a x^_/-CH2C00H v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca la (5a) (la)-4614. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca la4) v nereaktívnom rozpúšťadle a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, sa pôsobí izo butyrylchloridomMeMe \-COCI za vzniku zlúčeniny 2 (2) (b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle, prítomnosti druhého rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny 3MeS (3)-47(c) na zlúčeninu 3 v nereaktívnom rozpúšťadle sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4MeO2S (4) (d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5a xVy CH2C00H (5a) kde X je F alebo Cl;v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca la (la)
- 15. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca la (la) kde X je fluór- alebo chlór-;vyznačujúci sa tým, že (d) na zlúčeninu 4-48(4)MeO2S v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5a xWCH2C00H kde X je F alebo Cl;v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca la (5a) (la)
- 16. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca la podľa (la) (3)-49v nereaktívnom rozpúšťadle, sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4MeO2S (4) a(d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5a // ch2cooh (5a) v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca la (la)
- 17. Spôsob prípravy fenylových heterocyklických zlúčenín vzorca la podľa nároku 16 (la) kde X je fluór- alebo chlór-;vyznačujúci sa tým, že (b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle, v prítomnosti druhého rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny 3 (3) (c) na zlúčeninu 3 v nereaktívnom rozpúšťadle, sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4 (4)Me Me a(d) na zlúčeninu 4 v alkanolovom rozpúšťadle sa pôsobí zlúčeninou 5a x4_/-CH2COOH (5a) v prítomnosti vhodnej zásady, za vzniku zlúčeniny vzorca la (la)
- 18. Spôsob podľa nároku 14, 15, 16 alebo 17, vyznačujúci že X je 3-fluór.sa tým,-51 (4)
- 19. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca 4 alebo 4a alebo (4a) vyznačujúci sa tým, že (a) na tioanizol vzorca 1Me-S // (D v nereaktívnom rozpúšťadle a v prítomnosti Lewisovej kyseliny, sa pôsobí izó^ butyrylchloridomMe.V-cociMe za vzniku zlúčeniny 2 (b) na zlúčeninu 2 sa pôsobí bromačným činidlom alebo s chloračným činidlom v nereaktívnom rozpúšťadle, v prítomnosti druhého rozpúšťadla, za vzniku zlúčeniny 3 alebo 3a-52(c) na zlúčeninu 3 alebo 3a v nereaktívnom rozpúšťadle (ako bolo definované vyššie), sa pôsobí oxidačným činidlom, voliteľne v prítomnosti vhodného katalyzátora, za vzniku zlúčeniny 4 alebo 4a (4a)
- 20. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že nereaktívne rozpúšťadlo je cyklohexán alebo orto-dichlórbenzén.
- 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že Lewisova kyselina je chlorid hlinitý.I·
- 22. Spôsob podľa nároku 19, vyznačuj úci sa tým, že bromačným činidlom je bróm.
- 23. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že oxidačným činidlom je peroxid vodíka.
- 24. Spôsob podľa nároku 19, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že X je 3-fluór.
- 25. Zlúčenina, ktorou jeMeS(O)2 (A) kde R je Ci_e alkyl.
- 26. Zlúčenina podľa nároku 25, kde R je etyl.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1864496P | 1996-05-31 | 1996-05-31 | |
| GBGB9613110.7A GB9613110D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-06-21 | Process for making phenyl heterocyclic useful as cox-2 inhibitors |
| US2810896P | 1996-10-09 | 1996-10-09 | |
| US2810996P | 1996-10-09 | 1996-10-09 | |
| GBGB9622816.8A GB9622816D0 (en) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| GBGB9622831.7A GB9622831D0 (en) | 1996-11-01 | 1996-11-01 | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
| PCT/US1997/009193 WO1997045420A1 (en) | 1996-05-31 | 1997-05-27 | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK164698A3 true SK164698A3 (en) | 1999-07-12 |
Family
ID=27547262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1646-98A SK164698A3 (en) | 1996-05-31 | 1997-05-27 | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0906300B1 (sk) |
| JP (1) | JP3149192B2 (sk) |
| KR (1) | KR20000016043A (sk) |
| CN (1) | CN1219931A (sk) |
| AT (1) | ATE212019T1 (sk) |
| AU (1) | AU713380B2 (sk) |
| BR (1) | BR9709264A (sk) |
| CA (1) | CA2255635A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ391498A3 (sk) |
| DE (1) | DE69709639T2 (sk) |
| EA (1) | EA199801084A1 (sk) |
| ES (1) | ES2169399T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970289A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9902443A3 (sk) |
| NZ (1) | NZ332637A (sk) |
| PL (1) | PL330227A1 (sk) |
| SK (1) | SK164698A3 (sk) |
| WO (1) | WO1997045420A1 (sk) |
| YU (1) | YU53998A (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998041516A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-24 | Merck Frosst Canada & Co. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors |
| US6071954A (en) * | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
| GB2330833A (en) * | 1997-10-29 | 1999-05-05 | Merck & Co Inc | PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS |
| JP2002506024A (ja) * | 1998-03-13 | 2002-02-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 急性冠動脈虚血症候群および関連状態に対する併用療法および組成物 |
| FR2799462B1 (fr) | 1999-10-08 | 2004-05-28 | Merial Sas | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 |
| ATE342722T1 (de) | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
| JP6204583B2 (ja) | 2014-05-15 | 2017-09-27 | 富士フイルム株式会社 | α−ブロモアセトフェノン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6027694A (en) * | 1993-01-15 | 1994-08-15 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
| CA2161789A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Jacques Yves Gauthier | 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| US5585504A (en) * | 1994-09-16 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge |
| EP0799218B1 (en) * | 1994-12-21 | 2003-02-19 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors |
-
1997
- 1997-05-26 HR HR9622816.8A patent/HRP970289A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 NZ NZ332637A patent/NZ332637A/en unknown
- 1997-05-27 BR BR9709264A patent/BR9709264A/pt unknown
- 1997-05-27 CZ CZ983914A patent/CZ391498A3/cs unknown
- 1997-05-27 CN CN97194963A patent/CN1219931A/zh active Pending
- 1997-05-27 WO PCT/US1997/009193 patent/WO1997045420A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 HU HU9902443A patent/HUP9902443A3/hu unknown
- 1997-05-27 EP EP97927840A patent/EP0906300B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 AU AU32203/97A patent/AU713380B2/en not_active Ceased
- 1997-05-27 JP JP54295397A patent/JP3149192B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 EA EA199801084A patent/EA199801084A1/ru unknown
- 1997-05-27 SK SK1646-98A patent/SK164698A3/sk unknown
- 1997-05-27 PL PL97330227A patent/PL330227A1/xx unknown
- 1997-05-27 ES ES97927840T patent/ES2169399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 CA CA002255635A patent/CA2255635A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-27 AT AT97927840T patent/ATE212019T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 KR KR1019980709608A patent/KR20000016043A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-27 DE DE69709639T patent/DE69709639T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-27 YU YU53998A patent/YU53998A/sr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ332637A (en) | 2000-06-23 |
| CA2255635A1 (en) | 1997-12-04 |
| PL330227A1 (en) | 1999-05-10 |
| CZ391498A3 (cs) | 1999-04-14 |
| AU3220397A (en) | 1998-01-05 |
| ATE212019T1 (de) | 2002-02-15 |
| KR20000016043A (ko) | 2000-03-25 |
| WO1997045420A1 (en) | 1997-12-04 |
| CN1219931A (zh) | 1999-06-16 |
| AU713380B2 (en) | 1999-12-02 |
| ES2169399T3 (es) | 2002-07-01 |
| HUP9902443A2 (hu) | 2001-04-28 |
| EP0906300A1 (en) | 1999-04-07 |
| HRP970289A2 (en) | 1998-04-30 |
| JPH11511753A (ja) | 1999-10-12 |
| YU53998A (en) | 1999-11-22 |
| BR9709264A (pt) | 1999-08-10 |
| DE69709639T2 (de) | 2002-08-08 |
| DE69709639D1 (de) | 2002-02-21 |
| EA199801084A1 (ru) | 1999-04-29 |
| EP0906300B1 (en) | 2002-01-16 |
| HUP9902443A3 (en) | 2001-05-28 |
| JP3149192B2 (ja) | 2001-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5883267A (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors | |
| CN111511357B (zh) | 用于制备他品洛夫的方法 | |
| JPH0753725B2 (ja) | ４ｈ―１―ベンゾピラン―４―オン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する抗炎症剤 | |
| EA002427B1 (ru) | Способ получения диарилпиридинов, полезных в качестве ингибиторов cox-2 | |
| US6080876A (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as COX-2 inhibitors | |
| SK164698A3 (en) | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors | |
| HUT64952A (en) | Benzofuranyl-methyl-thio-alkane-carboxylic acid derivatives and thiophenyl ones | |
| US3468939A (en) | 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds | |
| JPH02180873A (ja) | ４，５―ジクロロ―６―エチルピリミジンの製造方法 | |
| LU83183A1 (fr) | Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| CA1238342A (en) | Omega-/2,4-dihalobiphenylyl/oxo alkanoic acids and a process for their preparation | |
| JP2765001B2 (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| JP2002506851A (ja) | カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法 | |
| GB2330833A (en) | PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS | |
| FR2487346A1 (fr) | Derives de la 4-oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoleine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| SK62293A3 (en) | Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives | |
| JPS5821626B2 (ja) | チカンサクサンユウドウタイ ノ セイゾウホウ | |
| JP3148226B2 (ja) | イソキサゾール―４，５―ジカルボン酸ジエステルの製法及びこの種のジエステル | |
| WO2003042193A1 (en) | Process for preparing 5-methylisoxazole-4-carboxylic-(4'-trifluoromethyl)-anilide | |
| JPH06329657A (ja) | クロマンカルボン酸誘導体の製法 | |
| JPH0931023A (ja) | ２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸エステル及びその新規中間体の製法 | |
| JP3953141B2 (ja) | ５−メチル−１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸類及びその新規中間体の製法 | |
| CH496639A (fr) | Procédé de préparation des aryl halogénocarbonyl cétènes | |
| JPH04316568A (ja) | 共役γ−ヒドロキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする制ガン剤 | |
| Abu-Hatab et al. | Synthesis and Reactions of Some New 4-Substituted-3-Alkoxy-2-Butenoic Acid Ester Derivatives |